十一 环境致瘤因素可以导致恶性肿瘤发生的物质统称为致癌物 某些本身无致癌性的物质, 可以增加致癌物的致癌性, 这些物质称为促癌物 环境致瘤因素包括化学物质 物理致癌因素和病毒 化学物质 : 间接作用的化学致癌物常见的有多环芳烃 : 如 3,4- 苯并芘与肺癌和胃癌的发生有关 芳香胺类与氨基偶氮料 :

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1 第九次实习肿瘤 ( 三 ) 理论纲要 十 肿瘤发生的分子基础肿瘤发生的分子机制中相关因素有癌基因 肿瘤抑制基因 凋亡调节基因和 DNA 修复基因及端粒酶等 癌基因癌基因为具有潜在的转化细胞能力的基因 在某些逆转录病毒含有的能够转化细胞的 RNA 片断称为病毒癌基因 正常细胞的 DNA 中也存在与病毒癌基因几乎完全相同的 DNA 序列, 称为细胞癌基因 由于细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在, 故又称为原癌基因 原癌基因可因多种因素的作用而被激活成为癌基因 肿瘤抑制基因 肿瘤抑制基因本身也是在细胞生长与增殖的调控中起重要 作用的基因 这些基因的产物限制细胞生长, 其功能的丧失可导致细胞发生转化 肿瘤抑制基因的两个等位基因都发生突变或丢失 ( 纯合型丢失 ) 的时候, 其功能丧失 Rb 基因发生在家族性视网膜母细胞瘤中, 患儿年龄小, 双侧发病较多 p53 基因编码 p53 蛋白, 是肿瘤抑制基因 超过 50% 的人类肿瘤有 p53 基因的突变 NF1 基因编码 neurofibromin 蛋白, 其突变失活导致 I 型神经纤维瘤病 肿瘤抑制基因 APC 的失活是大肠癌发生过程中较早的一步 凋亡调节基因和 DNA 修复基因 肿瘤的生长中调节细胞凋亡的基因在某 些肿瘤的发生上也起着重要的作用 DNA 修复机制有异常时, 这些 DNA 损伤保留下来, 并可能在肿瘤发生中起作用 染色体末端存在称为端粒的 DNA 重复序列, 其长度随细胞的每一次复制逐渐缩短 许多恶性肿瘤细胞都含有端粒酶活性, 可能使其端粒不会缩短, 与肿瘤细胞的永生化有关 肿瘤发生肿瘤发生是一个多步骤的过程 目前了解的肿瘤发生的基本模式归纳如下 : 致瘤因素引起基因损伤, 激活原癌基因和 / 或灭活肿瘤抑制基因, 可能还累及凋亡调节基因和 / 或 DNA 修复基因, 使细胞出现多克隆性增殖, 在进一步基因损伤基础上, 发展为克隆性增殖, 通过演进, 形成具有不同生物学特性的亚克隆, 获得浸润和转移的能力

2 十一 环境致瘤因素可以导致恶性肿瘤发生的物质统称为致癌物 某些本身无致癌性的物质, 可以增加致癌物的致癌性, 这些物质称为促癌物 环境致瘤因素包括化学物质 物理致癌因素和病毒 化学物质 : 间接作用的化学致癌物常见的有多环芳烃 : 如 3,4- 苯并芘与肺癌和胃癌的发生有关 芳香胺类与氨基偶氮料 : 致癌的芳香胺类, 如乙萘胺 联苯胺 4- 氨基联苯等, 与膀胱癌发生有关 氨基偶氮染料可引起动物肝细胞性肝癌 亚硝胺类 : 可能引起人胃肠道癌或其它肿瘤 真菌毒素 : 主要为黄曲霉毒素, 其中黄曲霉毒素 B1 的致癌性最强, 主要诱发肝细胞性肝癌 HBV 感染与黄曲霉毒素 B1 的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素 直接作用的化学致癌物有烷化剂与酰化剂, 应用后相当长的时间以后诱发第二种恶性肿瘤 其它直接致癌物 : 金属元素对人类也有致癌的作用, 如 : 镍与鼻癌和肺癌有关 ; 镉与前列腺癌 肾癌的发生有关 ; 铬可引起肺癌 一些非金属无素和有机化合物也有致癌性, 如砷诱发皮肤癌 ; 苯致白血病等 物理致癌因素 阳光中的紫外线 (UV) 可引起皮肤鳞状细胞癌 基底细胞 癌和恶性黑色素瘤 电离辐射包括 X 射线 γ 射线以及粒子形式的辐射如 β 粒子等, 可引起癌症 病毒 DNA 肿瘤病毒中人类乳头瘤病毒中 HPV-6 和 HPV-11 与生殖道和喉等部位的乳头状瘤有关 ;HPV16 18 与宫颈原位癌和浸润癌等有关 Epstein-Barr (EB) 病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等肿瘤有关 乙型肝炎病毒 (HBV) 本身不含转化基因, HBV 感染者发生肝细胞癌的几率是未感染者的 200 倍 RNA 肿瘤病毒可分为急性转化病毒和慢性转化病毒 主要的代表是 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤 (ATL), 与人类 T 细胞白血病 / 淋巴瘤病毒 I 有关 十二 遗传与肿瘤遗传因素在一些肿瘤的发生中起重要作用 这种作用在遗传性肿瘤综合征上表现最明显 家族性视网膜母细胞瘤呈常染色体显性遗传 一些癌前病变 ( 如家族性腺瘤性息肉病 神经纤维瘤病等 ) 也以常染色体显性遗传方式出现 常染色体隐性遗传的遗传综合征如着色性干皮病 毛细血管扩张性共济失调症和 Bloom 综合征 这些遗传综合征与 DNA 修复基因异常有关 Li-Fraumeni 综合征患者

3 p53 基因异常, 易发生肉瘤 白血病和乳腺癌等 一些常见肿瘤有家族聚集倾向 十三 肿瘤免疫肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞独有的抗原, 不存在于正常细胞 肿瘤相关抗原既存在于肿瘤细胞也存在于某些正常细胞 有些抗原在胚胎组织中表达量大, 在分化成熟组织中不表达或表达量很小, 但在癌变组织中表达增加, 这种抗原称为肿瘤胚胎抗原 十四 常见肿瘤举例肿瘤可来源于上皮组织及间叶组织等 常见的上皮组织良性肿瘤有乳头状瘤和腺瘤 ; 常见的上皮组织恶性肿瘤 ( 癌 ) 包括鳞状细胞癌 腺癌 基底细胞癌 移行细胞癌 常见的间叶组织良性肿瘤有脂肪瘤 血管瘤及淋巴管瘤 平滑肌瘤及软骨瘤 常见的间叶组织恶性肿瘤 ( 肉瘤 ) 有脂肪肉瘤 纤维肉瘤及骨肉瘤等 癌与肉瘤的区别见表 5-03 各种肿瘤形态特点见实习内容 表 5-03 癌与肉瘤的比较 癌 肉瘤 组织分化 上皮组织 间叶组织 发病率 较高, 约为肉瘤的 9 倍 多见于 40 岁以上之成人 较低 有些类型主要发生在年轻人或儿童 ; 有些类型主要见于中老年 大体特点 质较硬 色灰白 质软 色灰红 鱼肉状 镜下特点 多形成癌巢, 实质与间质分界清楚, 纤维组织常有增生 肉瘤细胞多弥漫分布, 实质与间质分界不清, 间质内血管丰富, 纤维组织少 网状纤维 见于癌巢周围, 癌细胞间多无 肉瘤细胞间多有网状纤维 网状纤维 转移 多经淋巴道转移, 多经血道转移 实习目的观察常见间叶组织肿瘤的大体和镜下形态, 掌握其形态特点 生长方式和好发部位, 并注意与上皮性肿瘤做比较 实习内容及观察要点大体标本 5-17 纤维瘤 (fibroma) 常见于四肢及躯干的皮下, 有蒂或无蒂的纤维瘤, 呈圆形结节, 有包膜, 与

4 周围组织有明显的分界 可见编织状的条纹 ( 纵横交错 排列不整的纤维束 ) 5-18 脂肪瘤 (lipoma) 好发于背 检 颈及四肢近端皮下 肿瘤组织呈黄白色, 与正常脂肪组织相似, 其间常见灰白色之纤维间隔, 将它分隔成大小不等之小叶, 肿瘤周围有完整的纤维包膜 5-19 软骨瘤 (chondroma) 依其生长部位分为内生性和外生性软骨瘤 本例为外生性软骨瘤, 肿瘤周围有灰白色完整的纤维包膜, 肿瘤质地硬韧而且有弹性, 切面灰白色 半透明如软骨样, 部分已钙化, 该处呈黄白色 5-20 骨瘤 (osteoma) 好发生于头面骨及颌骨, 也可累及四肢骨, 本例发生在颅骨表面仅局部隆起, 表层被骨外膜纤维组织覆盖 ( 包膜 ) 质硬, 切面为致密的骨组织 5-21 子宫平滑肌瘤 (fibromyoma uteri) 子宫壁内有境界清楚的圆形肿瘤 切面呈灰粉色, 可见纵横交错的平滑肌纤维束 5-22 皮下的毛细血管瘤 (subcutaneous capillary hemangioma) 皮下组织有多数扩张的血管, 呈海绵状, 血管内充满暗红色的血液 5-23 肝内的海绵状血管瘤 (cavernous hemangioma of liver) 肝内的境界清楚紫红色 ( 固定后呈黑色 ) 的血管瘤, 瘤组织内含血液 由扩张的血管组成, 一般皆较小, 多在剖检时偶尔发现, 有的海绵状血管瘤较为巨大, 才能在临床上被发现 5-24 淋巴管瘤 (lymphangioma) 皮下可见许多大小不等 呈扩张状态的淋巴管, 壁菲薄, 有的标本淋巴管中含有在固定时凝固的白色物质 5-25 纤维肉瘤 (fibrosarcoma) 位于皮下圆形的纤维肉瘤, 肉眼可见假包膜, 切面呈淡粉色, 质地均匀细腻, 如鱼肉状 灰黄色部分为坏死的肿瘤组织 5-26 骨肉瘤 (osteosarcoma) 又称成骨肉瘤, 是骨组织恶性肿瘤中最常见的, 最恶性的一种, 好发生于青

5 少年四肢长骨, 下肢多于上肢, 股骨最多见, 肿瘤位于股骨下端, 向周围组织及骨髓腔生长, 呈灰褐色 质硬, 新生骨组织多与骨干垂直, 故肿瘤切面可见放射状条纹 另一标本为发生于股骨的巨大的骨肉瘤 ( 溶骨型 ) 切面见有大量坏死组织 5-27 软骨肉瘤 (chondrosarcoma) 发病部位多见于盆骨, 也可发生在股骨 胫骨等长骨和肩胛骨等处, 此标本为发生于股骨的巨大的软骨肉瘤 5-28 脂肪肉瘤 (liposarcoma) 肿瘤灰黄色, 切面除见脂肪组织外并有大量灰白色的粘液组织, 瘤体周围有假包膜 显微镜切片 5-40 纤维瘤 (fibroma) 标本为纤维瘤的一部分 其外侧有明显的纤维组织包膜, 肿瘤组织由梭形的瘤细胞及多量胶原纤维构成, 排列纵横交错呈束状 单个肿瘤细胞与正常纤维细胞相似 5-41 脂肪瘤 (lipoma) 由与正常脂肪组织相似的肿瘤细胞构成, 其外侧有明显的纤维组织包膜 5-42 毛细血管瘤 ( capillary hemangioma) 瘤组织位于真皮下, 由无数密集的毛细血管腔组成 管腔大小不等, 排列紊乱, 管腔内被以单层扁平细胞, 部分腔内含有红细胞 浸润性生长, 无包膜, 界不清 5-43 纤维肉瘤 (fibrosarcoma) 肿瘤组织排列紊乱, 实质与间质境界不清, 瘤细胞及其核多呈梭形 核仁清楚, 与成纤维细胞有些相似, 但许多瘤细胞及其核的大小与形状不一致, 核染色质的粗细及深浅亦不一致, 有多核瘤巨细胞形成, 亦有许多正常或异常核分裂象瘤细胞 瘤细胞间仅见少量胶原纤维形成 5-44 骨肉瘤 (osteosarcoma) 肉瘤细胞的背景中散在粉染均质之骨基质 称为肿瘤性类骨组织, 其中有的有钙盐沉着而形成骨小梁, 但这种骨小梁的大小 形状 钙盐含量均显示高度不规则性, 其中骨细胞亦显示异型性 ; 肉瘤细胞呈梭形 圆形 多角形, 散在有

6 瘤巨细胞者, 细胞染色深浅不一, 多数细胞核染色很深 细胞排列甚为杂乱, 疏密不均 ; 此外亦可见类似软骨的软骨肉瘤成分, 常可见到扩张的血窦 思考题病例 : 女性患者 55 岁, 右肩胛骨下方长一肿物, 椭圆形向表面突起, 活动性差, 切面灰红色, 均质细腻, 部分区域包膜完整, 镜下此瘤是纤维组织来源的肿瘤, 请你做出最可能的诊断并描述其镜下形态

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