第 卷 赵晓丹 崔海煜 刘海妮 等 肺癌患者高危型人乳头瘤病毒感染现状及其相关分子机制 死亡率居第一位 女性发病率居第二位 低于乳腺 % 癌 死亡率位居首位 迄今为止 肺癌的发病原因仍然尚未明确 尽管吸烟被公认为是引起肺癌最主要的因素 然而全球的肺癌病例统计结果显示 约有 的男性肺癌患者和 的女性肺

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1 第 卷第 期 年 月!"#!# $%# 综述与介评 肺癌患者高危型人乳头瘤病毒感染现状及其相关分子机制 赵晓丹 崔海煜 刘海妮 肖 彤 于 燕 西安交通大学医学部公共卫生学院 陕西西安 5 摘要 肺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤 其发病率和病死率均高居各类恶性肿瘤之首 已经成为了一个严重的公共健康问题 肺癌的发生要求多重因素 多个基因 多个阶段的协同作用 除了众所周知的吸烟 病毒感染与肺癌的关系越来越受到人们的关注 其中高危型人乳头瘤病毒 &'#'&'231 被认为是肺癌的重要危险因素 高危型 11) 感染与肺癌发生发展关系的研究 是肺癌的早期诊断 有效治疗的新途径 但其确切机制尚有待进一步的探讨 本文就高危型人乳头瘤病毒感染和肺癌的分子流行病学研究做一综述 关键词 肺癌 高危型人乳头瘤病毒 分子流行病学 中图分类号 文献标志码 ( 文章编号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肺癌是目前全球发病率与病死率最高的肿瘤 严重地危害着人类的健康 探讨肺癌的病因是实现早诊早治 继而降低肺癌发病率和病死率的重要基础 许多研究认为人类乳头瘤病毒 &'#'&'23 1 是肺癌的危险因素 尤其高危型 1 11) 感染与肺癌的关系随着研究的不断深入而日益受到人们的重视 然而 检测方法 样 ()*+*,((---)(./()(* 收稿日期 %% 修回日期 %% 基金资助 年西安交通大学国家级大学生创新训练资助项目 *)) 通信作者 于燕 副教授 硕士生导师 $%&''#&'!"# 作者简介 赵晓丹 % 女 汉族 西安交通大学医学部 级学生 $%&'4!3#'"& 本量 地区分布等差异的存在导致 1 感染与肺癌的相关性研究结果存在明显差异 本文对肺癌患者高危型 1 感染现状与相关分子病因研究综述如下 肺癌流行病学现状与分类根据世界卫生组织 年 月发布的资料提示 肺癌的发病率和病死率高居世界范围内各类恶性肿瘤之首 因肺癌死亡的人数超过了乳腺癌 前列腺癌和结直肠癌死亡人数的总和 俨然已成为一个严重 的公共健康问题 此外 抽样调查显示 我国肺癌发病率呈现出逐年上升的趋势 年平均增长 其中男性为 女性为 肺癌的发病率及死亡率已居所有恶性肿瘤之首 其中男性发病率和!"#$%&'&!'&'!"#

2 第 卷 赵晓丹 崔海煜 刘海妮 等 肺癌患者高危型人乳头瘤病毒感染现状及其相关分子机制 死亡率居第一位 女性发病率居第二位 低于乳腺 % 癌 死亡率位居首位 迄今为止 肺癌的发病原因仍然尚未明确 尽管吸烟被公认为是引起肺癌最主要的因素 然而全球的肺癌病例统计结果显示 约有 的男性肺癌患者和 的女性肺癌患者 即 的肺癌患者的患病与吸烟因素无关 如果将其分类 非吸烟者的肺癌将成为世界第七大常见患癌死亡原因 位列于宫颈癌 胰腺癌与前列腺癌之前 肺癌依据其临床治疗模式被大致分为小细胞型肺癌.,. 和非小细胞型肺癌 *.,. 非小细胞型肺癌又进一步分为鳞状细胞癌.. 腺癌 (. 以及大细胞型肺癌 其中大细胞型肺癌可能是其他类型癌的未分化形式 代表性较差 其诊断标准尚不统一 所以目前针对肺癌病因的研究中鳞状细胞癌与腺癌的报道较多 虽然大细胞癌 低分化癌 未分化癌和其他不能被归于非小细胞型肺癌亦有少量报道 但由于代表性较差 样本量较少 存在着研究的局限性 按癌症发生的部位分 发生在肺段支气管口以上的较大支气管的癌肿靠近肺门 称为中心型肺癌 而发生在肺段支气管以下较小支气管者称为周围型肺癌 结合目前的临床资料 中心型肺癌人乳头瘤病毒 检出率高于周围型肺癌.63 感染与肺癌的关系 1 是球形 /*( 病毒 属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒 ( 属 它能引起人体皮肤 黏膜的鳞状上皮的增殖 1 /*( 包括了 个早期调控基因 $$$$$$5 和 个晚期基因,,1 有着可以选择性地感染鳞状上皮和黏膜上皮的特点 特殊的 1 类型与鳞癌及宫颈 阴道和外阴等的异型增生有关 目前发现了超过 种人类乳头瘤病毒的基因型 但是大量研究结果提示其中只有小部分与肿瘤的发生有关 根据其与人类肿瘤的关系 1 可分为高危型 11) 111 中危型 1 11 和低危型 11 人们普遍认为高危型 1 的感染与宫颈癌 膀胱癌 大肠癌等癌症关系密切 中危型 1 的感染与介于良性与恶性之间的病变的发生有关 低危型 1 则与尖锐湿疣等良性皮肤疾病相关 大部分 1 感染是一过性的 既没有症状也不产生严重的后果 只有那些高危型 1 的持续感染才与肿瘤的发生有关 而且持续性高危型 1 感染者也仅有少部分会发生癌变 在 1 尚未被发现以前 性行为一直被错认为 5% 是宫颈癌的危险因素 直到 1''! 等提出一个新的观点 宫颈癌的发生也许与通过生殖器上疣传播的乳头瘤病毒有关 并且在 ) 年通过杂交已知的人乳头瘤病毒 /*( 与宫颈癌组织 /*( 成功发现了两种高危型人乳头瘤病毒亚型 11) 之后 人们才意识到宫颈癌的发生与 1 的感染之间或许存在关系 而这 种病毒亚型随后被证实存在于大部分宫颈癌组织中 基于以往的流行病学资料以及实验室证据 人乳头瘤病毒的感染是宫颈癌的主要病因已得到全世界的公认 但人乳头瘤病毒与其他癌症 例如头颈部癌 食管癌 皮肤癌等是否存在着关系仍有着很大的争议性 其中 1 作为嗜上皮病毒 与肺癌的发生发展之间的关系亦引起了人们的重视 5 年 '## 首次报道了 = 5 肺鳞癌周围的支气管上皮内有与生殖道湿疣相似的形态学改变 他还发现 的支气管鳞状上皮组织活检有 1 感染的形态学改变 因此提出了在支气管鳞癌的发生中 1 可能起着一定作用这一假说 )5 年 '## 等报道了利用 11 11)1/*( 混合型探针 对 例支气管鳞癌组织进行原位杂交检测 1 /*( 序列 检出率为 人类首次确定了支气管鳞癌中 1 /*( 的存在 % '## 等的研究认为 多种理化因素 包括吸烟 空气污染等 会引起支气管发生鳞状上皮化生 进而使支气管形成与宫颈上皮移行带相类似的两型上皮交界区域 而这一区域正是 1 感染的首选目标 1 从该区侵入 引起鳞状上皮化生继而发生 肿瘤 戚好文等对 5 例肺癌病理标本进行研究后发现黏膜慢性炎症 1 感染检出率为 鳞状上皮化生 1 感染检出率为 ) 而肺鳞癌则为 )1 始终与支气管黏膜慢性炎症 鳞状上皮化生到肺鳞癌的过程相伴行 且 1 感染呈上升趋势 提示 1 感染可能在肺鳞癌发生过程中起着作用 #2'3'# 等的荟萃分析结果显示 肺癌患者的 1 检出率从 到 5) 不等 远东地区较欧洲国家高 '## 综合世界各地 篇相关文献进行荟萃分析 发现其阳性率从 至 不等 欧洲和美国的检出率分别为 5 与 而亚洲的平均检出率为 5 其中日本冲绳以及中国台湾台中地区检出率高达 ) 而在欧洲南部检出率较低 一个 ) 例肺癌的大样本研究显示 例 1 /*( 阳性 平均阳性率为 51 检出率最!"#$%&'&!'&'!"#

3 第 卷 高 其次为 1) 该结果显示高危型人乳头瘤病毒的感染可能与肺癌的发生密切相关 在世界范围内 肺癌患者中 1 的检出率有着很大的差异 由于肺癌患者的 1 检出率差距很大 从 '## 提出肺癌的发生可能与 1 感染存在关系这一假说并且确认了肺癌组织中 1 /*( 的存在开始 这一假说就备受争议 有人认为这种现象可能是 1 检测方法 地区分布 样本量等存在差异造成的 例如 1 病毒整合到宿主细胞基因组的过程中, 基因以及 $ 基因的可能会部分丢失 这样常常用于. 扩增的通用引物 ++ 所匹 配的模板丰度不够 扩增效率就相对不足 但 '## 和 ' 5 的荟萃分析结果提示 不同地理位置和组织学类型对肺癌患者 1 实际感染率的影响显著性高于检测方法的差异 即地理分布和肺癌病理类型的不同 相较于 1 检测方法本身 可以更好地用于解释 1 在肺癌组织中的检出率的不同 由此进一步证实 1 感染在肺癌发生 发展过程中起着重要作用 )63 在肺癌发生中的可能机制 )(63 产生的 &+&5 癌蛋白 使 3/) 突变或失活 抑制 $4 转录调节信号 1 /*( 在良性病变中多以游离态存在 $$5 癌蛋白表达水平较低且半衰期较短 所以其降解速度快 导致一般 $$5 癌蛋白难以被检测出来 而研究发现在高危型 1 感染继而致癌的过程中 $ 基因是多位点整合在宿主细胞基因组 /*( 中的 其序列的完整性始终得以保存 高危型 111) 等 在整合到基因组的过程中 由于常在 $ 或 $ 处发生断裂 所以丢失了, 区 这意味着在高危型 1 致癌过程中 调节 $ 癌蛋白表达的 $ 基因常发生丢失和灭活 而 $$5 区往往得以保留而导致 $$5 癌蛋白持续表达和过度表达 其中 $ 癌蛋白是 1 早期区亚基因编码的病毒癌基因蛋白 含有 ) 个氨基酸 分子量为 常见于与 1 有关的恶性肿瘤中 $ 癌蛋白具有使正常细胞转化为恶性细胞 加强其他基因转化的能力 并且还可以与 蛋白结合 使后者发生泛素介导的降解 无法行使上述的正常的抑癌功能 继 ) 而导致细胞发生恶变 除此之外 $ 癌蛋白还能促进凋亡的蛋白 '' 或 "%&" 经 *<%( 激酶信号系统 通过激活端粒酶等多种途径来抑制凋亡 $ 癌蛋白的这些特点构成了宿主细胞发生恶性转化的关键因素 与 $ 癌蛋白不同 当被 1 感染的角质形成细胞进行分化时 1 产生的 $5 癌蛋白通过抑制 信号 使处于静止状态的感染细胞重回增殖状态 从而达到即使病毒基因得以复制 又引起细胞永 生化的效果 除了使抗癌蛋白 失活 $5 癌蛋白同时还可与细胞增殖周期相关因子 例如 ""#( "! 等结合 致使细胞在发生有丝分裂的过程中 中心体合成出现异常 细胞分裂周期发生紊乱 最终导致细胞的恶变与肿瘤的生长 研究还发现 1 $$5 基因往往存在着同步表达 且二者具有相互协同细胞转化的作用 许春雷 等的研究结果提示 1 型 $ 及 $5 蛋白可能通过相互协同作用 在肺癌恶变过程及维持肿瘤细胞的恶性表型方面发挥重要作用 亦有观点认为 1 感染与 基因的突变有关 并通过该途径诱发恶变 是一种肿瘤抑制基因 定位于 5 号染色体短臂 带 在正常细胞中处于低表达状态 而在癌变细胞中则发生异常高表达 野生型的 可以监控 /*( 复制过程的损伤程度 如果损伤较小 会促使细胞进行自我修复 而如果损伤程度较大可直接诱导细胞发生凋亡 而 突变会导致细胞失去 /*( 修复和细胞凋亡的能力 突变型 亦可以作为癌基因促进细胞的恶性转化 其蛋白产物 还可阻止野生型 的负性调节作用 所以 的突变会使细胞即使在 /*( 损伤程度较大的情况下仍然具有启动细胞周期从而使细胞快速大量增殖的能力 导致细胞发生恶性转 % 化 另外 有研究显示 1 感染与 突变可能提示患者的预后情况 因为 蛋白的异常表达与 基因突变有着良好的相关性 所以用免疫组织化学法检测到 蛋白表达即可认为突变型 基因的存在 被认为是 基因突变的标志 由于在鳞状细胞癌中 的表达和 1 感染有着很高的同时表达率 研究分析了 1 感染 的表达与肺癌的淋巴结转移与 ;* 分期之间的关系 结果显示 1 感染与 的表达同时存在的患者 其淋巴结转移阳性率以及 ;* 分期均较高 提示 1 感染与 突变的肺癌患者预后不良 但亦有学者研究了肺癌细胞中 1 感染与突变型 蛋白积聚的关系 研究显示 1 感染并非通过诱导 突变 而是与 蛋白结合 并抑制其修复活性而导致恶变 即 1 通过感染后过度表达的 $ 癌蛋白与 蛋白结合使其降解而发挥致癌作用 同时 1 亦可感染已发生 突变的细!"#$%&'&!'&'!"#

4 第 卷 赵晓丹 崔海煜 刘海妮 等 肺癌患者高危型人乳头瘤病毒感染现状及其相关分子机制 胞 而诱发细胞的恶变 $5 癌蛋白被认为主要通过使抗癌蛋白 失活发挥其致癌效应 基因在细胞周期调控中有着非常重要的作用 基因编码的蛋白质为 它是细胞周期和细胞分化中重要的转录调节因子 以其磷酸化和去磷酸化的形式决定着转录因子 $< 的活性 在细胞周期调控中处于中心环节 抑制细胞从 0 期进入 期 抑制细胞增殖 诱导细胞调亡在控制细胞进入细胞分裂周期及脱离细胞周期进入分化状态 5 中起关键作用 从而调控细胞的生长和分化 由此可见 $ 和 $5 癌蛋白的合成是癌细胞转化和发展必不可少的条件 1 产生的 $$5 癌蛋白 可促进 突变或失活 同时抑制 基因对细胞周期的调控 在 1 阳性的肺癌组织中发现 $$5 基因转录产物是支持此机制学说的有力证据 ). 端粒酶的激活 端粒在保持染色体稳定性和细胞活性方面起着重要作用 端粒的长度可以反映细胞的寿命 端粒的长度随着细胞的 /*( 的复制次数的增加而减少 当端粒长度缩短到一定程度时 细胞的复制能力就会受到限制 进而导致细胞的衰老 然而端粒酶具有能延长已缩短的端粒从而增强细胞增殖能力的功能 端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制 在肿瘤中则被重新激活 端粒酶可以参与细胞的恶 ) 性转化 人们发现遗传异常的支气管癌早期端粒酶逆转录酶 &'#&'3 23 '#3"'3 ;$; 转录已被激活 ;$; &*( 的高表达使支气管鳞状细胞癌流行病学相对风险提高 进而推测 1 癌蛋白可能是通过激活 ;$; 来诱发细胞癌 变 )()2$ 与 &2$ 血管内皮生长因子 2'3"' #!''"$0< 是重要的血管再生因子 与肿瘤的转移密切联系 $0< 通过与其特异性受体结合引起一系列的信号转导 释放多种细胞因子与生长因子 刺激血管内皮细胞增殖和迁移 促进新生血管生成 在肿瘤的生长和转移中起重要的作用 $0< 除了可以通过上述机制通过其受体诱导肿瘤的血管生成 还可以通过其受体诱导肿瘤外周形成新的淋巴管 促进癌细胞通过淋巴管转移到淋巴结 发生淋巴结转移 因此 $0< 被公认为是肿瘤发生转移的一个重要指标 表皮生长因子受体!&''" "$0< 作为一种跨膜受体 是细胞增殖和信号传导的受体 它的高表达可以促使肿瘤血管生成 促进肿瘤细胞的增殖 黏附 侵袭 转移 多数上皮恶性肿瘤中往往同时伴有 $0< 的过度表达 刘娟等研究发现 1: 的 *.,. 组中 $0< 的阳性表达率为 5 明显高于 1 的 5 两组间有显著性的统计学差异 表明 1 的感染和 $0< 的表达在肺癌的发生和淋巴结转移中存在相关性 在 1: 的 *.,. 组中 $0< 表达率为 1 的 *.,. 组中为 ) 两组间亦有显著的统计学的差异 又进一步说明 1 感染和 $0< 的表达存在相关性 该研究结果提示 1 的感染可能通过促进 $0< 和 $0< 的表达 增强淋巴管生成的能力 进而使肺癌患者淋巴结转移发生的概率大大增加 通过这些可以推测预防 1 的感染 可能对于降低肺癌的患病率及减少肺癌早期转移的可能性方面有着重要的意义 另外 ;# 等发现 $ 基因阳性的肿瘤组织较阴性肺癌组织中有着更高的 $0< 突变率 提示 1) 可能有着诱导 $0< 发生突变作用 )(16# 基因 <1-; 基因位于染色体 区域 覆盖染色体 上的脆弱位点 <() 断裂点及 1 整合点 脆弱位点与肿瘤的发生一直 是人们关注的热点 葛云洁等的实验中 肺癌标本中 <1-; 基因缺失率达 5 ) 而正常肺组织未检测到缺失 且肺癌中 <1-; 基因缺失与 1 阳性表达亦有显著的相关性 <1-; 基因缺失与 1 阳性表达二者呈正相关 可见在非小细胞肺癌的发生和演化中 <1-; 基因表达的降低或缺失具有重要作用 另外 王秀红等的研究发现肺癌组中 1 阳性组 <1-; 蛋白异常表达率高达 ) 明显高于 1 阴性组 ) 提示 *.,. 组织中 <1-; 蛋白的异常表达与高危 1 感染密切相关 1 感染可能诱导脆性部位 <( 处形成裂隙或断裂点 从而为 1 癌基因整合入宿主细胞 /*( 提供了机会 而 1 癌基因整合往往导致 <1-; 基因片断丢失 使其蛋白表达异常 丧失其抑癌特性和促凋亡活性 最终导致 *.,. 的发生 )(/&. 与 " 蛋白 $<% 是转录因子的重要成员之一 它通过与控制细胞周期的重要基因的启动子结合而参与细胞增殖 分化和凋亡的调节过程 蛋白的磷酸化水平可以调控 $<% 的转录活性 游离的 $<% 作为 0 期转换的终极效应因子发挥作用 22# 是目前发现的最强的凋亡抑制因子 -( 主要表达于处于增殖发育状态的细胞中 在多数成人体内已经分化成熟的正常组织中难以检测!"#$%&'&!'&'!"#

5 第 卷 到 22# 的存在 但在某些恶性肿瘤组织中 22# 蛋白会明显表达 利用 22# 的表达水平在癌组织和相应的正常组织中存在差别这一特性 22# 蛋白目前被看作是一种肿瘤标志物 并被视为抗癌治疗的靶点 同时 22# 的表达与 $<% 的蛋白水平和活性状态密切相关 22# 可能是 $<% 调节细胞增殖 凋亡和分化的靶基因之一 两者在非小细胞型肺癌中表达协同抑制肿瘤细胞凋亡 孔令慧等研究提示在高危型 1 感染的非小细胞肺癌中 $ 蛋白使 失活 减弱过表达的 $<% 蛋白诱导的细胞凋亡作用 使肿瘤细胞凋亡减少而持续增殖 而且在肺良性病变组织中未被检测到 22# 表达 而 *.,. 中 22# 表达阳性率 为 5, 等发现在 1 阳性的鳞状细胞癌 22# 亦呈高表达 可见 在非小细胞肺癌中 1 感染可能与 22# 蛋白表达上调有关 以上结果均提示 失活或 $<% 过表达可诱导细胞凋亡 但此凋亡作用可因 缺失或失活而被减弱或抑制 综上所述 1 感染与肺癌发生发展关系的研究 是肺癌的早期诊断 有效治疗的新途径 也可为肺癌的预防性疫苗研制提供了科学依据 但其确切 详尽机制还有待进一步探讨 参考文献 钱桂生 余时沧 # 肺癌流行病学最新资料与启示 # 中国结核与呼吸杂志 ))# 陈万青 张思维 邹小农 # 中国肺癌发病死亡的估计和流行趋势研究 # 中国肺癌杂志 ))# 陈万青 张思维 郑荣寿 等 # 中国肿瘤登记地区 5 年肿瘤发病和死亡分析 # 中国肿瘤 # ('+'( $'"($("#"!1(".(.$'(. # (.$'"5)#!'") $("* '/((!#*$!'") $("* '/((! *!"!/.("%/!,"&/&!'#"(*!") # 郭峰杰 范亚光 乔友林 等 # 中国肺癌杂志 # 与肺癌关系的研究进展 # 55&'#!)"!(((.&((() *&( /$(".(.$' #(.$'$555# )&'( +$1$'/ #$("# %(%"!('&,'! (.$'.(".('.!(()%'$("$.$.(.$' 1!%(%"$,'! ),,$'$/$!/'(%*.'$/! #'!. (".().6))))#!*('#$0%$!,%(%"!('&%'$$.$ /$(".(.$'1!%$().$""$)$'$),'!.$'.(".(.$'#)5# '4($ 3#!)"!(!&.*(/$ $!%"(. 1'!.*(" $%*$"&$%!'!,(.($#$%'(!5)# '($3'4($ # &( %(%"!('& 1'!.*("2&(!&.$".('.!( #(.$)5 )# '4($3#,$.!()"&/.(.$'#"(*!" )))# '4($3#%*$"(""$!&//$$!,(.!)"!(!&!'/,!&)."!$"(!.($)0*($1'!.*("2&(!&.$".('.!(#$%'(!)# 戚好文 陈卫强 李焕章 # 人乳头瘤病毒 在原发性肺癌组织中的表达 # 第四军医大学学报 5# '(( (!"(/#&(%(%"!('&%$ () ) %'(' "&/.(.$'( $(((" # ('.!/$$55)# 陆兴热 # 肺癌组织中人乳头瘤病毒感染发现及研究现状 # 健康之路 5)# 5'4($3('#$$.!!, *&( %(%"!('&"&/.(.$'$(.'$$0 () $(((" #.(.$' '$$('.*)# ).*$,,$'# *$!.!%'!$ $.!)$) 1 *&( %(%"!('&%$())%'!!$*$)$/'()(!!,% #$"5# ('.+#/*"/*!,*$,'.$&'!, *&(&!&' '!"!/ #(&'$$$0(.$')5)))# 许春雷 赵光明 千新来 等 # 人乳头瘤病毒 型 和 5 癌蛋白在肺癌中的表达检测 # 中国肺癌杂志 5# $*(('$'!/('(/( $("#% &(!(( %!1"$%'$).!'!,'$%!$!.*$!*$'(% $((..!"!'$.(".(.$'#(.$'# "*()()$' 3$$,$ $ ("# &( %(%"!('&() &(!"&/.(.$','! 1&.*$'#'*(.$'55# 蒋春樊 刘娟 吕彦 等 # 感染 蛋白 连环素蛋白表达与非小细胞肺癌的相关性研究 # 肿瘤 5# 郭峻莉 吴翠环 袁春艳 等 # 感染与 % 蛋白及 糖蛋白表达在非小细胞肺癌中的关系及其临床意义 # 肿瘤 5# "$#'$$.$!,*&(%(%"!('&()(1!(" %%'!$(..&&"(!"&/.('.!(#*!'(- ))5)# & (/ & $ ("# /,.(.$!, *&( %(%"!('&),$.!(!.(!0*%&(! "&/.('.!(#"$%'55# 5 王新允 李玉皓 秦建文 等 # 和 1 基因产物在非小细胞肺癌的表达 # 中国癌症杂志 # ) 李刚 何丽 唐旭东 # 人乳头状瘤病毒感染与肺癌关系的研究进展 # 生命科学 # (&$4!&"!'(!'($("#$"!$'$*!'$/() $"!$'($ '$$'$ '(.'%($ $-%'$! %'$($ 1'!.*(""$!#"(.$'$5)# 刘娟 吴翠环 吕彦 等 # 非小细胞肺癌中 感染与 表达的相关性研究 # 肿瘤 55))# &/&*$/$("#!.(!!,$%)$'(" /'!0*,(.!''$.$%!' &(! 0* *&( %(%"!('& )!.!%'!$$-%'$!!(".$""&/.(.$' #(.$')55# 葛云洁 刘学东 # 基因在肺癌中的缺失与 感染的研究 # 中国肿瘤临床与康复 # 王秀红 吴翠环 黄邦杏 等 # 感染 蛋白表达与非小细胞肺癌的相关性研究 # 中国组织化学与细胞化学杂志 5)# 孔令慧 # 和 &' 蛋白在非小细胞肺癌中的表达及其与 感染的相关性研究 # 中国癌症杂志 ))#!&!(%!($"$("# () &' $-%'$! $%*$"("!'(".('.!/$$ ( '$"(!*% #'(".!"555#!"#$%&'&!'&'!"#

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