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1 本藥須由醫師處方使用 貝樂克貝樂克 貝樂克膜衣錠 0.5 毫克 1 毫克 貝樂克口服液劑 0.05 毫克 / 毫升 Brclude* Tblets 0.5 mg, 1 mg Brclude* Orl Solution 0.05 mg/ml (entecvir) 0.5 毫克衛署藥輸字第 號 1 毫克衛署藥輸字第 號 0.05 毫克 / 毫升衛署藥輸字第 號 警語 B 型肝炎的嚴重急性惡化 合併感染人類免疫不全病毒及 B 型肝炎病毒的病患 乳酸酸血症及肝腫大乳酸酸血症及肝腫大 曾有患者停止抗 B 型肝炎治療 ( 包括 entecvir) 以後 B 型肝炎發生嚴重急性惡化的報告 停止抗 B 型肝炎治療之後, 應以臨床及實驗室追蹤檢查密切監測患者的肝功能, 至少持續幾個月 適合的話, 可能需要恢復抗 B 型肝炎治療 [ 請見警告及注意事項 (5.1)] 目前的臨床經驗建議, 若在未曾接受治療的 HIV( 人類免疫不全病毒 ) 感染患者身上, 使用 以治療其慢性 B 型肝炎病毒 (HBV) 感染, 則可能促成其發展出對 HIV 核酸反轉錄酶抑制劑之抗藥性 同時感染 HIV/HBV 且未接受高效抗反轉錄病毒療法 (HAART) 的病人不建議使用 進行治療 [ 請見警告及注意事項 (5.2)] 核苷類似物單獨使用或與抗反轉錄病毒劑併用曾有發生乳酸性酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝腫大之報告, 包括死亡案例 [ 請見警告與注意事項 (5.3)] 1 適應症 治療有 B 型肝炎病毒複製跡象的成人慢性 B 型肝炎患者 說明 : 在開始以 進行治療前, 應考慮以下幾點 : 此適應症是以未曾接受核苷治療與具 lmivudine 抗藥性 HBeAg 陽性或 HBeAg 陰性之慢性 B 型肝炎病毒感染尚有代償性肝功能之受試者的組織學 病毒學 生化學及血清學反應為基礎 [ 請見臨床試驗 (14)] 從一項針對罹患慢性 B 型肝炎病毒感染且肝臟功能代償不全 (Decompensted Liver Disese) 的成人受試者所進行的對照試驗, 取得病毒 生化 血清以及安全性資料 [ 請見 不良反應 (6.1) 以及臨床試驗 (14.1)] 針對部分曾接受 lmivudine 治療且同時感染人類免疫缺乏病毒 /B 型肝炎病毒的成人受試者, 取得病毒 生化 血清以及安全性資料 [ 請見警告與注意事項 (5.2) 和臨床試驗 (14.1)] 並未在罹患肝功能失償 (decompensted liver disese) 的患者中評估 1

2 2 用法用量 應空腹服用 ( 飯前至少 2 小時及飯後至少 2 小時 ) 2.1 建議劑量 肝臟尚具代償能力 (Compensted Liver Disese) 對於未曾接受核苷治療的成人和 16 歲以上青少年, 治療慢性 B 型肝炎病毒感染的 建議劑量是 0.5 毫克每日一次 對於在 lmivudine 治療期間有 B 型肝炎病毒血症跡象或 lmivudine 或 telbivudine 抗藥性突變 rtm204i/v 含或不含 rtl180m rtl80i/v 或 rtv173l 的成人和青少年中 ( 至少 16 歲 ), 建議劑量 是每日一次 1 毫克 肝臟功能代償不全 (Decompensted Liver Disese) 對於慢性 B 型肝炎病毒感染以及肝臟功能代償不全的成人肝病患者, 建議劑 量為 1 毫克, 每日一次 口服液劑 口服液劑每毫升含有 0.05 毫克 因此 10 毫升口服液劑提供 entecvir 0.5 毫克的劑量,20 毫升提供 entecvir 1 毫克的劑量 2.2 腎功能不全 在腎功能不全的患者, 由於肌酸酐廓清率降低, 因此 entecvir 的擬似口服廓清率降低 [ 請見臨床藥理學 (12.3)] 建議肌酸酐廓清率低於 50 ml/min 的患者調整劑量, 包括接受血液透析或連續移動性腹膜透析 (CAPD) 的病患在內, 如表 1 所示 表 1: 用於腎功能不全患者之建議劑量 肌酸酐廓清率 (ml/min) 一般劑量 (0.5 mg) Lmivudine 治療無效或肝臟功能代償不全 (1 mg) mg 每日一次 1 mg 每日一次 30 至 < mg 每日一次或 0.5mg 每 48 小時 0.5 mg 每日一次或 1mg 每 48 小時 10 至 <30 <10 b 血液透析或 CAPD 0.15 mg 每日一次或 0.5mg 每 72 小時 0.05 mg 每日一次或 0.5 mg 每七日 對於小於 0.5mg 的劑量, 建議使用貝樂克口服液劑 b 血液透析後給藥 0.3 mg 每日一次或 1mg 每 72 小時 0.1 mg 每日一次或 1 mg 每七日 2

3 2.3 肝功能不全 肝功能不全患者無須調整劑量 2.4 治療期間 目前仍不瞭解使用 治療慢性 B 型肝炎病毒感染之患者的最佳治療期程, 以及治療與長期結果 ( 例如 : 硬化與肝細胞瘤 ) 間的關係 3 劑型與劑量 0.5 毫克的 膜衣錠, 為白色至灰白色, 三角形, 一面刻有 BMS, 另一面則為 毫克的 膜衣錠, 為粉紅色, 三角形, 一面刻有 BMS, 另一面則為 1612 口服溶液 0.05-mg/mL 為立即可用, 具有橙香, 透明無色至淡黃色的水溶液 4 禁忌 曾對 entecvir 或產品中任何成分過敏的患者, 不得使用 5 警語與注意事項 5.1 B 型肝炎的嚴重急性惡化 曾有患者停止抗 B 型肝炎治療 ( 包括 entecvir 治療 ) 後 B 型肝炎急性惡化的報告 [ 請見不良反應 (6.1)] 停止抗 B 型肝炎治療以後至少幾個月, 應藉由臨床及檢驗追蹤密切監測患者的肝功能 適合的話, 可能需要恢復抗 B 型肝炎治療 3

4 5.2 合併感染人類免疫不全病毒與 B 型肝炎病毒的患者 尚未評估使用 於同時感染 HIV/HBV 且未同時接受有效的 HIV 治療之患者身上 目前的臨床經驗告訴我們, 若在未曾接受治療的 HIV ( 人類免疫不全病毒 ) 感染患者身上, 使用 以治療其慢性 B 型肝炎病毒感染, 則可能促成其發展出對 HIV 核酸反轉錄酶抑制劑之抗藥性 [ 請見臨床藥理學 (12.4)] 因此, 並不建議使用, 治療同時受到人類免疫不全病毒 /B 型肝炎病毒感染且並未使用 HARRT 的患者 在開始進行 治療之前, 應先對所有病患進行 HIV 抗體測試 目前未有任何試驗研究 是否可治療 HIV 感染, 亦不建議此種用藥方式 5.3 乳酸酸血症及併發脂肪變性的嚴重肝腫大 單獨使用核苷酸類似物或合併使用抗反轉錄病毒劑, 包含, 均曾出現乳酸酸血症及併發脂肪變性的嚴重肝腫大, 包括致命案例 大部分案例均發生於女性患者 可能的危險因子包括肥胖與過長的核酸暴露 使用核苷酸類似物於已知有任何肝病風險的患者時, 應特別小心 ; 不過, 在不具已知危險因子的患者中, 亦曾發生上述病症 乳酸酸血症與 Brclude 的使用關聯曾被報導, 通常與肝臟功能代償不全 其他嚴重醫療狀況, 或藥物暴露有關 肝臟功能代償不全的患者出現乳酸酸血症的風險可能較高 對於任何經由臨床或實驗室發現顯示具有乳酸酸血症或顯著肝毒性的患者 ( 可能包括肝腫大及脂肪變性, 即使未出現明顯的轉氨酶濃度上升 ), 應暫停 治療 6 不良反應 下述不良反應則在其他節討論, 其標題為 : 停止治療後肝炎惡化 [ 請見警語, 警告與注意事項 (5.1)] 乳酸酸血症及併發脂肪變性的嚴重肝腫大 [ 請見警語, 警告與注意事項 (5.3)] 6.1 臨床試驗 因為臨床試驗進行時的各項條件有很大不同, 臨床試驗中觀察到的藥物不良反應率無法直接和另一藥物的臨床試驗得到的數據相比較, 且也可能與臨床實務中觀察到的比率不相符 肝臟尚具代償能力對副作用的評估乃是根據四個臨床試驗 (AI AI AI 和 AI463027), 其中包含 1720 名接受 0.5 mg/ 日 (n = 679) 1 mg/ 日 (n = 183) 或 lmivudine (n = 858) 雙盲治療最多 2 年的慢性 B 型肝炎病毒且肝臟尚具代償能力的肝病受試者 在 AI 和 AI 試驗中, 接受 治療的患者治療期中位數為 69 週, 接受 lmivudine 治療者為 63 週 ; 在 AI 和 AI 試驗中, 接受 治療者的治療期中位數為 73 週, 接受 lmivudine 治療者為 51 週 在這些臨床試驗中, 4

5 和 lmivudine 的安全性差不多 在 AI 試驗所招募合併感染 HIV/HBV 的患者中 (n=51), 1 mg 在 24 週雙盲治療期間的安全性與安慰劑組 (n=17) 相似, 也與在未感染 HIV 的患者中所見到的安全性相似 在 AI 試驗中,24 週的盲化測試, 針對同時感染 HIV/HBV 的受試者, 接受 1mg (n=51) 者與接受安慰劑 (n=17) 者所得到的安全性資料十分相近 ; 此結果並與非 HIV 感染之受試者相近 [ 請見警告與注意事項 (5.2)] 接受 治療的受試者最常見 不論其嚴重程度 ( 3%), 且至少與研究藥物可能相關的不良反應為頭痛 疲倦 頭暈和噁心 在使用 lmivudine 治療的受試者中最常見的不良反應為頭痛 疲倦和頭暈 在這四個臨床試驗中,1% 接受 治療的患者和 4% 接受 lmivudine 治療的患者因為副作用或實驗室檢驗結果異常而停止治療 表 2 列出比較 與 lmivudine 的四個臨床試驗中, 於治療期間出現且被認為至少可能與治療相關的中 - 重度臨床不良反應 表 2: 在 2 年期的四個 Entecvir 臨床試驗中出現的中 - 重度 ( 等級 2 至等級 4) 臨床不 良反應 未曾接受核苷治療 b Lmivudine 治療無效 身體系統 / Lmivudine Lmivudine 0.5 mg 100 mg 1 mg 100 mg 不良反應 n=679 n=668 n=183 n=190 任何等級 2 至 4 的不良反應 15% 18% 22% 23% 胃腸腹瀉 <1% 0 1% 0 消化不良 <1% <1% 1% 0 噁心 <1% <1% <1% 2% 嘔吐 <1% <1% <1% 0 一般疲倦 1% 1% 3% 3% 神經系統頭痛 2% 2% 4% 1% 頭暈 <1% <1% 0 1% 嗜眠 <1% <1% 0 0 精神障礙失眠 <1% <1% 0 <1% 包括可能 很可能 確定或不知道是否與治療有關之副作用 b AI 和 AI 試驗 c 包括 AI 試驗和 AI 試驗的 1-mg 及 lmivudine 治療組, A 試驗是第二期多中心 隨機 雙盲試驗, 在 lmivudine 治療期間病毒血症復發的 患者中, 比較三種 劑量 ( mg) 每日一次和繼續使用 lmivudine 100 mg 每日一次長達 52 週的效果 c 5

6 實驗室檢驗異常表 3 列出比較 與 lmivudine 的四個臨床試驗中, 擷選於治療期間內出現的治療緊急實驗室異常 表 3: 檢驗 在四個 Entecvir 臨床試驗治療期間 報告的檢驗異常擇要 未曾接受核苷治療 0.5 mg n=679 b Lmivudine 100 mg n=668 Lmivudine 治療無效 1 mg n=183 c Lmivudine 100 mg n=190 任何 3 至 4 級檢驗異 d 35% 36% 37% 45% 常 ALT 值 > 10 x ULN 且 > 2 x 基線值 2% 4% 2% 11% ALT 值 > 5.0 x ULN 11% 16% 12% 24% 白蛋白 < 2.5 g/dl <1% <1% 0 2% 總膽紅素 >2.5 x ULN 2% 2% 3% 2% 脂酶 2.1 x ULN 7% 6% 7% 7% 肌酸酐 > 3.0 x ULN 證實肌酸酐增加 0.5 mg/dl 高血糖, 空腹 > 250 mg/dl 糖尿 血尿 e f 1% 1% 2% 1% 2% 1% 3% 1% 4% 3% 4% 6% 9% 10% 9% 6% 血小板 < 50,000/mm 3 <1% <1% <1% <1% 在治療期間, 除了白蛋白 ( 治療期間任何一次檢驗值 <2.5 g/dl) 證實肌酸酐增加 0.5 mg/dl 以及 ALT 值 >10 x ULN 且 >2 x 基線值以外, 所有的參數值從基線值惡化到第三級或第四級 b AI 和 AI 試驗 c 包括 A 試驗和 AI 試驗的 1-mg 及 lmivudine 治療組, AI 試驗是第二期多中心 隨機 雙盲試驗, 在 lmivudine 治療期間病毒血症復發的患者中, 比較三種 劑量 ( mg) 每日一次和繼續使用 lmivudine 100 mg 每日一次長達 52 週的效果 d 包括血液學 常規化學 腎與肝功能檢查 胰臟炎酵素與尿液分析 e f 等級 3 = 3+, 大量, 500 mg/dl; 等級 4 = 4+, 顯著的, 重度 等級 3 = 3+, 大量 ; 等級 4 = 4+, 顯著的, 重度, 許多 ULN = 正常值上限 在這些試驗內使用 治療的受試者中, 在治療時出現的 ALT 濃度上升超過正常 上限 (ULN)10 倍且高於 2 倍基期濃度, 一般可隨治療持續而獲得緩解 這些症狀惡化的現象 6

7 大多伴有病毒量降低 2 log 10 /ml, 而後者發生在 ALT 升高之前或同時 在治療期間應該定期監測肝功能 停止治療後肝炎惡化 [ 請見 警語與注意事項 (5.1) ] 在第三期臨床試驗中, 有一次族群 (subset) 患者若可達到計畫書定義的治療反應, 便允許他們在 52 週停止治療 肝炎惡化或 ALT 濃度驟升 (ALT flre) 的定義為濃度上升超過正常上限 (ULN)10 倍且高於 2 倍基期濃度 針對所有停止治療的受試者 ( 無論原因為何 ), 表 4 列出各試驗中發生 ALT 濃度驟升的受試者比例 Lmivudine 治療無效的患者有資格停止治療的人數很少, 因此無法確定停止治療後肝炎突發的比率 如果不管治療反應就停用, 停止治療後肝炎突發的比率會更高 [ 也請見 警語與注意事項 (5.1) ] 表 4: 未曾接受核苷治療 在 AI 及 AI 和 AI 試驗中, 在治療後的追蹤期間肝炎惡化的比例 ALT 值升高 > 10 x ULN 且 > 2 x 參考值 Lmivudine HBeAg-positive 4/174 (2%) 13/147 (9%) HBeAg 陰牲 24/302 (8%) 30/270 (11%) Lmivudine 治療無效 6/52 (12%) 0/16 接受 治療的患者從停止治療到肝炎惡化的時間中位數為 23 週, 接受 lmivudine 治療者則為 12 週 肝臟功能代償不全 AI 試驗是一個隨機 開放性試驗, 在慢性 HBV 感染以及出現肝臟功能代償不全 ( 定義為 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 分數等於或大於 7) 的成人患者中, 比較 1 mg 每日一次與 defovir dipivoxil 10 mg 每日一次治療共 48 週的效果 [ 請見 臨床研究 (14.1) ] 102 位接受 治療的受試者中, 在 48 週期間最常見 任何嚴重度的不良反應, 不管其真正造成之原因, 為週邊水腫 (16%) 腹水(15%) 發燒(14%) 肝性腦病變(10%) 以及上呼吸道感染 (10%) 未列於表 2 但於 48 週期間曾觀察到的其他臨床不良反應包括血中重碳酸鹽濃度下降 (2%) 以及腎功能衰竭 (< 1%) 相較於肝臟尚具代償能力受試者之比率, 在罹患肝臟功能代償不全疾病, 尤其是達到 Child-Turcotte-Pugh (CTP) C 級疾病的受試者中, 觀察到的嚴重肝臟不良事件發生率較高 ( 造成之原因不拘 ) 因此, 應密切監測此患者族群的臨床及實驗室參數 102 位接受 治療的受試者中有 18 位 (18%) 受試者以及 89 位接受 defovir dipivoxil 治療的受試者中有 18 位 (20%) 於治療期的前 48 週內死亡 大部分死亡案例 ( 組內共 11 人 defovir dipivoxil 組內共 16 人 ) 的造成原因與肝臟相關, 例如肝功能衰竭 肝性腦病變 肝腎症候群以及上消化道出血 在 48 週期間, 接受 7

8 治療的受試者罹患肝癌 (HCC) 的比例為 6% (6/102) 接受 defovir dipivoxil 治療的受試者則為 8% (7/89) 在 48 週期間, 治療組內有 5% 受試者因不良反應而停止接受治療 在 48 週期間, 兩治療組內均無受試者於接受治療期間出現肝臟發炎的現象 (ALT > 2 X 基線值且 > 10 X 正常上限值 ) 在 48 週期間,102 位接受 治療的受試者中有 11 位 (11%) 受試者以及 11/89 (13%) 位接受 defovir dipivoxil 治療的受試者, 其血清肌酸酐濃度增加 0.5 mg/dl 合併感染 HIV/HBV 在 AI 試驗中,24 週的盲化測試, 針對同時感染 HIV/HBV 的受試者, 接受 1mg (n=51) 者與接受安慰劑 (n=17) 者所得到的安全性資料十分相近 ; 此結果並與非 HIV 感染之受試者相近 [ 請見警告與注意事項 (5.2)] 6.2 上市後經驗 在上市後 的使用, 曾出現以下不良反應 因為這些反應係來自未知大小之族群的自主性報告, 因此無法可靠地估計發生率或建立與 暴露間的因果關係 免疫系統疾病 : 類過敏性反應 代謝與營養疾病 : 曾出現乳酸酸血症, 通常與肝臟功能代償不全 其他嚴重醫療狀況, 或藥物暴露有關 肝臟功能代償不全的患者出現乳酸酸血症的風險可能較高 肝膽疾病 : 轉氨酶濃度增加 皮膚與皮下組織疾病 : 禿頭, 皮疹 7 藥物交互作用 Entecvir 主要由腎臟排除 [ 請見臨床藥理學 (12.3)], 因此 若與會減低腎功能或 競爭主動腎小管分泌的藥物併用, 可能會造成 entecvir 或併用藥物的血清濃度升高 Entecvir 與 lmivudine defovir dipivoxil 或 tenofovir disoproxil fumrte 併用不會引起顯著的藥物交互作用 與其他經由腎臟排除或已知會影響腎功能的藥物併用的影響尚未經評估, 因此當 與此類藥物併用時, 應密切監測患者有無不良反應 8 用於特殊族群 8.1 懷孕 懷孕用藥分級 C 級在孕婦中並無適當且具有良好對照的 研究 當妊娠大鼠與兔子接受 28 倍與 212 倍之人體最高暴露劑量的 entecvir 時, 並無胚胎毒性的現象 因為動物生殖研究未必能預測人體的反應, 所以只有在明確需要本藥, 並且審慎考慮利弊得失之後, 方能於懷孕期間使用 (entecvir) 8

9 已在大鼠與兔子中進行胚胎發生的毒性試驗 當妊娠大鼠與兔子接受的 entecvir 約為 28 倍 ( 大鼠 ) 與 212 倍 ( 兔子 ) 之人體最高暴露劑量 ( 人體最高建議劑量 (1 mg/dy) 下的暴露劑量 ) 時, 並無胚胎毒性的現象 在大鼠, 當母體暴露量是人體暴露量的 3100 倍時, 觀察到母體毒性 胚胎 - 胎兒毒性 ( 吸收 ) 胎兒體重較輕 尾巴與脊椎畸形 骨化減少( 脊椎 胸骨節與指骨 ) 以及多餘的腰椎與肋骨 在兔子, 當母體暴露量是人體暴露量的 883 倍時, 觀察到胚胎 - 胎兒毒性 ( 吸收 ) 骨化減少( 舌骨 ) 第 13 肋骨的發生率增加 在出生時與出生後的試驗中, 當大鼠之 entecvir 口服暴露劑量高於人體的 94 倍時, 在後代中並未出現不良反應 目前對孕婦還沒有適當且控制良好的研究 8.2 分娩與生產 沒有在孕婦進行的研究, 也沒有 對 HBV 母子垂直感染之影響的資料 因此應該採取適當的介入方法, 防止新生兒感染 HBV 8.3 授乳的母親 目前並不清楚 是否會分泌至人類乳汁中 ; 然而,entecvir 確實會分泌至哺乳大鼠的乳汁中 因為許多藥物會分泌到人類乳汁中, 且因為 在哺乳時的潛在嚴重不良反應, 在考量 B 型肝炎治療對母親的重要性以及哺乳的已知效益後, 應決定是否終止哺乳或停止使用 8.4 兒童之使用 Entecvir 用於 16 歲以下兒童患者的安全性與療效尚未確立 8.5 老年人之使用 的臨床試驗所包含的 65 歲以上老年人不夠多, 因此無法確定他們的反應是否不同於年輕人 Entecvir 主要由腎臟排除, 功能不全患者對它產生毒性反應的危險性比較大 由於老年人比較可能有腎功能減退的情況, 故應小心選擇劑量, 監測腎功能可能有幫助 [ 請見用法用量 (2.2)] 8.6 種族 / 民族群 的臨床試驗包含的少數種族 / 民族 ( 黑人 / 非裔美國人 拉丁美洲人 ) 不夠多, 因此無法決定他們對本藥的治療反應是否不同 Entecvir 的藥動學沒有顯著的種族差異 9

10 8.7 腎功能不全 對於肌酸酐廓清率 <50 ml/min 的患者, 包括接受血液透析或 CAPD 治療中的患者, 建議調整 的劑量 [ 請見用法用量 (2.2) 及臨床藥理學 (12.3)] 肝臟移植患者 : 用於接受肝臟移植者的安全性與療效不明 對於曾經接受或正在接受可能會影響腎功能的免疫抑制劑 ( 例如 cyclosporine 或 tcrolimus) 治療的肝臟移植患者, 如果需要 治療, 則在開始 治療之前與治療期間, 均應小心監測評估其腎功能 [ 請見用法用量 (2.2) 以及臨床藥理學 (12.3)] 10 過量 沒有患者服用 entecvir 過量的經驗 健康的受試者接受高達 40 mg 之單一劑量或高達 20 mg/ 日的多劑量長達 14 天之後, 副作用並未增加 如果發生過量, 必須監測患者有無中毒跡象, 需要時給予標準的支持性治療 投予 entecvir 1 mg 單一劑量之後, 歷時 4 小時的血液透析約可除去 13% 的 entecvir 劑量 11 成分 是 (entecvir) 的商標名, 它是一種對 B 型肝炎病毒 (HBV) 具有選擇性活性的鳥嘌吟核苷 (gunosine) 類似物 Entecvir 的化學名為 2-mino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy- 3- (hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6h-purin-6-one, monohydrte 其分子式為 C 12 H 15 N 5 O 3 H 2 O, 分子量為 Entecvir 結構式如下 : Entecvir 是白色至灰白色結晶粉末, 略溶於水 (2.4 mg/ml),25 ± 0.5 C 時飽和水溶液的酸鹼度為 7.9 BAMCLUDE 膜衣錠的 entecvir 含量有 0.5 mg 和 1 mg 兩種 BAMCLUDE 0.5 mg 與 1 mg 膜衣錠均含有下列非活性成分 : 單水乳糖 微晶性纖維素 交聯聚乙烯吡咯烷酮 (crospovidone) 聚乙烯吡咯烷酮(povidone) 以及硬脂酸鎂(mgnesium sterte) 膜衣部份含二氧化鈦 (titnium dioxide) 羥丙甲纖維素(hypromellose) 聚乙二醇 400 (polyethylene glycol 400) 油酸聚醇山梨酯 80 (polysorbte 80, 只有 0.5 mg 錠含此成分 ) 及紅色氧化鐵 ( 只有 1 mg 錠含此成分 ) 口服液為即用型溶液, 每毫升含有 entecvir 0.05 mg 10

11 口服液含下列非活性成分 : 麥芽糖醇 (mltitol) 檸檬酸鈉 檸檬酸 對羥基苯 甲酸甲酯 (methylprben) 對羥基苯甲酸丙酯 (propylprben) 和橘子香料 12 臨床藥理學 12.1 作用機轉 Entecvir 是一種抗病毒藥物 [ 請見臨床藥理學 (12.4)] 12.3 藥動學 Entecvir 的單一劑量與多劑量藥動學已在健康受試者與慢性 B 型肝炎患者做過評估 吸收 在健康受試者口服投予 entecvir 之後,entecvir 的最高血漿濃度於 0.5 至 1.5 小時之間出現 投予多次 mg 的每日劑量之後, 穩定狀態 C mx 和濃度時間曲線下面積 (AUC) 的增加與劑量成正比 每日投予一次,6-10 天後可達穩定狀態, 大概有 2 倍的蓄積 以 0.5 mg 的口服劑量而言, 穩定狀態 C mx 為 4.2 ng/ml, 波谷血漿濃度 (C trough ) 為 0.3 ng/ml 以 1 mg 的口服劑量而言, 穩定狀態 C mx 為 8.2 ng/ml, 波谷血漿濃度 (C trough ) 為 0.5 ng/ml 在健康受試者, 與口服液比較, 錠劑的生體可用率為 100% 口服液和錠劑可以彼此互換 食物對口服吸收之影響 :Entecvir 0.5 mg 與標準的高脂食物 (945 kcl, 脂質 54.6 g) 或清淡食物 (379 kcl, 脂質 8.2) 併服, 結果吸收比空腹服用時略微延遲 ( 餐後是 小時, 空腹是 0.75 小時 ),C mx 降低 44%-46%,AUC 減少 18%-20% [ 請見用法用量 (2)] 分佈 口服投予後, 根據 entecvir 的藥動學性質估計其擬似分佈體積超過全身水分, 表示 entecvir 廣泛分佈於組織內 Entecvir 在體外與人類血清蛋白質結合的比率大概是 13% 代謝與排除 對人類和大白鼠投予 14 C-entecvir 之後, 沒有觀察到氧化或乙醯化代謝產物, 有少量的第二階段代謝產物 ( 尿苷酸和硫酸結合物 ) Entecvir 不是細胞色素 P450 (CYP450) 酵素系統的受質 抑制劑或誘發劑 [ 請見藥物交互作用 ] 達到最高濃度之後,entecvir 的血漿濃度呈雙指數下降, 終端排除半衰期約 小時 以每天一次的方式給藥, 觀察到的藥物蓄積指數約為 2 倍, 表示有效蓄積半衰期約 24 小時 Entecvir 主要由腎臟排除, 穩定狀態時以原型在尿中回收的約為投予劑量的 62%-73% 腎 廓清率與劑量無關, 在 360 至 471 ml/min 的範圍內, 推測 entecvir 進行腎絲球過濾和腎小 管分泌 [ 請見藥物交互作用 (7)] 11

12 特殊族群 性別 :Entecvir 的藥動學沒有顯著的性別差異 種族 :Entecvir 的藥動學沒有顯著的種族差異 老年人 : 對年輕和年老的自願受試者投予 1-mg 的單一口服劑量之後, 評估年齡對 entecvir 藥動學的影響 Entecvir 在老年受試者的 AUC 比年輕受試者大 29.3% 老年人與年輕人之間的不同很可能是腎功能的差別造成的 的劑量調整依據應該是患者的腎功能, 而不是年齡 [ 請見用法用量 (2.2)] 兒童 : 本藥尚未在兒童進行藥動學研究 腎功能不全 : 在具有不同程度腎功能不全的患者 ( 無慢性 B 型肝炎感染 ), 包括接受血液透析 或連續可活動性腹膜透析 (CAPD) 治療的患者, 投予 entecvir 1-mg 單一劑量之後, 研究 entecvir 的藥動學, 結果列於表 5 [ 請見用法用量 (2.2)] 表 5: C mx (ng/ml) (CV%) Entecvir 在不同程度腎功能的受試者的藥動學參數 未受損 >80 基線肌酸酐廓清率 (ml/min) 輕微受損 >50 80 中度受損 腎功能群 嚴重受損 <30 嚴重受損用 血液透析治療 嚴重受損用 CAPD 治療 n=6 n=6 n=6 n=6 n=6 n= (30.7) (37.2) (22.7) (33.8) (56.4) (29.7) AUC (0 T) (ng h/ml) (CV) 27.9 (25.6) 51.5 (22.8) 69.5 (22.7) (31.5) (28.4) (11.6) CLR (ml/min) (SD) (101.8) (78.1) (31.6) 40.3 (10.1) NA NA CLT/F (ml/min) (SD) (153.7) (62.6) (60.1) 血液透析後立即給藥 CLR = 腎廓清率 ;CLT/F = 擬似口服廓清率 (29.1) 50.6 (16.5) 35.7 (19.6) 在施行血液透析之前 2 小時投予 Entecvir 1 mg 的單一劑量以後, 血液透析在 4 小時內約移除 13% 的 entecvir 劑量 連續可活動性腹膜透析 (CAPD) 在七天內約除去 0.3% 的劑量 [ 請見用法用量 (2.2)] 肝功能不全 :Entecvir 用於中重度肝功能不全 (Child-Turcotte-Pugh B 級或 C 級 ) 患者 ( 無慢性 B 型肝炎病毒感染 ) 的藥動學, 已在投予 Entecvir 1 mg 的單一劑量之後進行研究 Entecvir 12

13 的藥動學在肝功能不全患者與健康的對照組受試者相似, 因此肝功能不全患者無須調整 的劑量 肝臟移植後 : 用於接受肝臟移植者的安全性與療效不明 然而, 一個小型的 實驗性研究顯示, 肝臟移植後接受 cyclosporine A (n=5) 或 tcrolimus 穩定劑量的 HBV 感染者 (n=4), 其 entecvir 暴露量約為腎功能正常的健康受試者的 2 倍 這些患者的 entecvir 暴露 量增加乃是腎功能改變造成的 在 entecvir 和 cyclosporine A 或 tcrolimus 之間發生藥動學 交互作用的可能性尚未經正式評估 對於曾經接受或正在使用可能會影響腎功能的免疫抑制 劑 ( 例如 cyclosporine 或 tcrolimus) 的肝臟移植患者, 在開始使用 治療以前和 治療期間均應審慎評估其腎功能 [ 請見使用於特殊族群 (8.7)] 藥物交互作用 曾在體外及活體內試驗評估 entecvir 的代謝 Entecvir 不是細胞色素 P450 (CYP450) 酵素系統的受質 抑制劑或誘發劑 Entecvir 在大約比人體濃度高 10,000 倍的濃度下, 對人的主要 CYP450 酵素 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4 2B6 和 2E1 均無抑制作用 Entecvir 在大約比人體濃度高 340 倍的濃度下, 也不會誘發人的主要 CYP450 酵素 1A2 2C9 2C19 3A4 3A5 和 2B6 同時投予被 CYP450 酵素系統代謝 抑制或誘發 CYP450 酵素系統的藥物不會影響 Entecvir 的藥動學 同樣地,CYP 受質的藥動學也不會被同時投予 entecvir 所影響 在 entecvir 與下列藥物的交互作用研究中,entecvir 和同時投予藥物的穩定狀態藥動學都沒有改變 lmivudine defovir dipivoxil 及 tenofovir disoproxil fumrte [ 請見藥物相互作用 (7)] 12.4 微生物學 作用機轉 Entecvir 是一種鳥嘌吟核苷類似物, 對 HBV 反轉錄酶 (rt) 具有抑制活性, 它在多種細胞都能有效磷酸化, 形成有活性的三磷酸型式, 其在細胞內的半衰期為 15 小時 藉著與天然受質三磷酸去氧鳥嘌吟競爭, 三磷酸 entecvir 在功能上抑制 HBV 反轉錄酶的三種活性 :(1) 鹼基引發,(2) 從前基因體信使核糖核酸 (mesenger RNA) 反轉錄複製 HBV 負股, 和 (3) HBV 正股 DNA 的合成 三磷酸 entecvir 是細胞 DNA 聚合酶 α β δ 及粒線體 DNA 聚合酶 γ 的弱抑制劑,K i 值從 18 至 > 160 µm 不等 13

14 抗病毒活性 在轉殖野生型 HBV 的人類肝臟 HepG2 細胞, 當 entecvir 的濃度為 µm 時 ( 減少 50%, EC 50 ) 可抑制 HBV DNA 的合成 Entecvir 抑制 lmivudine 抗藥性 HBV (rtl180m rtm204v) 之 EC 50 的中位數為 µm ( 範圍 µm) 同時投予 HlV 核苷 / 核苷酸反轉錄酶抑制劑 (NRTIs) 與 不可能減少 對 HBV 或這些藥物對 HIV 的抗病毒活性 在體外 HBV 組合測定中, bcvir didnosine lmivudine stvudine tenofovir 或 zidovudine 在寬廣的濃度範圍內, 不會拮抗 entecvir 的抗 HBV 活性 在 HIV 抗病毒測定中,entecvir 在大於 100 倍 entecvir(1mg) C mx 時, 不會拮抗這六種 NRTIs 或 emtricitbine 對 HIV 的細胞培養抗病毒活 性 對 HIV 的抗病毒活性 藉由數種不同的細胞與檢驗條件, 廣泛分析 entecvir 對來自實驗室或臨床上第一型 HIV(HIV-1) 分離株之抑制活性, 所得到的 EC 50 值介在 到 >10µM 之間 ; 檢測中使用的 病毒量減低, 會觀察到較低的 EC 50 值 在細胞培養中發現, 在微莫耳濃度的條件下對具 M184I 取代之 HIV 反轉錄酶有抑制效果的 entecvir, 高濃度時仍保有其抑制力 entecvir 對 具 M184V 取代的 HIV 變異株不具敏感性 抗藥性 細胞培養 以細胞為基礎的檢測顯示,lmivudine 抗藥性病毒株對 entecvir 的表現感受性降低了 8 ~ 30 倍 Entecvir 表現感受性進一步的降低 (> 70 倍 ) 需要 HBV 反轉錄酶有原發性 lmivudine 抗 藥性胺基酸取代 (rtm204i/v 含或不含 rtl180m), 另外還需要在 rtt184 rts202 或 rtm250 殘 基有取代, 或聯合這些取代伴有或未伴有 rti169 取代 臨床試驗 未曾接受核苷治療的患者 : 於未曾接受核苷治療的 562 名以 治療 96 週的受試者中, 針對其可評估的樣本 (>300 copies/ 毫升血清 HBV DNA) 進行基因型評估 (AI463022, AI 與長期追蹤試驗 AI463901) 在第 96 週時, 在 2 名受試者 (2/562 = <1%) 的 HBV 中證實出現 rts202g 加上 rtm204v 和 rtl180m 胺基酸取代, 其中 1 名出現病毒性反彈 ( 病毒量從最低點增加 1 個對數 ) 此外, 在 3 名 (3/562 = <1%) 出現病毒性反彈的受試者中, 在其 HBV 出現 rtm204i/v 和 rtl180m rtl80i 或 rtv173l 胺基酸取代 ( 在 rtt184 rts202 或 rtm250 未出現改變的情況下, 造成對 entecvir 表型敏感性下降 ) 對於持續治療超過 48 週的受試者, 有 75% (202/269) 在投藥結束時 ( 長達 96 週 ) 的 HBV DNA <300 copies/ml 在長期追蹤試驗中, 對之前 96 週內未達試驗定義之完全反應的 HBeAg 陽性 (n=243) 及陰性 (n=39) 初次接受治療的受試者, 提供持續性的 entecvir 治療 HBeAg 陽性的完全反應指的是血清 B 型肝炎病毒 DNA <0.7 MEq/mL ( 約 7 x 10 5 copies/ml) 與 HBeAg 消失 ; 而 HBeAg 陰性的完全反應指的是 B 型肝炎病毒 DNA<0.7 MEq/mL 與 ALT 轉為正常 受試者每天接受 1 毫克 entecvir 一次, 長達 144 週 在這 282 位受試者中, 共有 141 位 HBeAg 陽性與 8 位 HBeAg 陰性受試者進入長期追蹤試驗, 並接受 entecvir 抗藥性的評估 在這 149 位進入長 14

15 期追蹤試驗的受試者中, 在 144 週,192 週, 與 240 週時, 分別有 88% (131/149),92% (137/149), 與 92% (137/149) 之受試者的血清 HBV DNA <300 copies/ml 比較可評估之分離株與其個別之基期分離株的基因型, 並未找到與基因取代有關的新興 entecvir 抗藥性 在 與 240 週, 出現 rtt184 rts202 或 rtm250 之 entecvir 抗藥性相關取代的累積百分比 ( 在出現 rtm204v 與 rtl180m 取代下 ), 分別為 0.2% 0.5% 1.2% 1.2% 與 1.2% Lmivudine 治療無效的患者 : 在 lmivudine 治療無效的 HBV(AI AI AI 及重複試驗 AI463901) 中, 針對以 治療 96 週的 190 名受試者可評估的樣本進行基因型評估 在第 96 週,rtM204I/V 和 rtl180m rtl80v 或 rtv173l/m 胺基酸取代且與 rts202 rtt184 或 rtm250, 含或不含 rti169 變化取代相關的抗藥物出現於 22 名受試者的 HBV(22/190 = 12%), 其中 16 名出現病毒性反彈 ( 病毒量從最低點增加 1 個對數 ),4 名從未達到 <300 copies/ 毫升 其中 4 名受試者的 HBV 在基期時具有 entecvir 抗藥性的取代而必須在 entecvir 治療上作進一步變更 除了這 22 名受試者外,3 名受試者在 rtm204i/v 和 rtl180m rtl80v 或 rtv173l/m 出現的同時出現病毒性反彈 將出現抗藥性取代 (n=19) 且發生病毒性反彈的受試者分離, 其 entecvir EC 50 相較於參考值的改變幅度中位數分別為基期的 19 倍及發生病毒性反彈時的 106 倍 對於持續治療超過 48 週的受試者, 有 40% (31/77) 在投藥結束時 ( 長達 96 週 ) 的 HBV DNA <300 copies/ml 對 lmivudine 治療無效且在 96 週未達試驗定義之完全反應的受試者 (n=157), 提供持續性的 entecvir 治療 受試者每天接受 1 毫克 entecvir 一次, 長達 144 週 在這些受試者中, 共有 80 位受試者進入長期追蹤試驗, 並接受 entecvir 抗藥性的評估 在 144 週 192 週與 240 週 ( 包括投藥結束 ), 分別有 34% (27/80) 35% (28/80) 與 36% (29/80) 的 B 型肝炎病毒 DNA < 300 copies/ml 在 週, 出現 rtt184 rts202 或 rtm250 之 entecvir 抗藥性相關取代物的累積百分比 ( 出現 rtm204i/v 含或不含 rtl180m 取代 ) 分別為 6.2% 15% 36.3% 46.6% 與 51.5% 在使用 entecvir 時, 6 位受試者的 B 型肝炎病毒出現 rta181c/g/s/t 胺基酸取代物, 且其中 4 位在 rtt184 rts202 或 rtm250 出現與 entecvir 抗藥性有關的取代, 且 1 位在基期曾出現 rtt184s 取代 在基期時之 B 型肝炎病毒出現 rta181 取代的 7 位受試者中, 有 2 位在基期時, 亦於 rtt184 rts202 或 rtm250 出現取代, 且另外有 2 位是在使用 entecvir 治療時, 出現這些取代 交叉抗藥性曾在 HBV 核苷類似物之間觀察到交叉抗藥性 以細胞為基礎的檢測顯示,entecvir 抑制有 lmivudine 抗藥性突變 rtm204v/i 含或不含 rtl180m 之 HBV 複製的作用比抑制野生型病毒複製的作用弱 8 至 30 倍 與 lmivudine 和 telbivudine 抗藥性相關的 rtm204i/v 含或不含 rtl180m rtl80i/v 或 rtv173l, 同樣造成對 entecvir 表型敏感性下降 在臨床試驗中尚未證實 entecvir 在對抗帶有 defovir 抗藥性相關的 HBV 取代的療效 從 lmivudine 治療無效, 用 entecvir 治療也失敗之患者得到的 HBV 分離株在體外對 defovir 有感受性, 但對 lmivudine 仍有抗藥性 出現與 defovir 抗藥性相關取代之重組 HBV 基因體, 不論是在 rtn236t 或 rta181v, 在細胞培養中對 entecvir 敏感度分別有 0.3 和 1.1 倍的改變 15

16 13 非臨床毒理學 13.1 致癌性及致突變性 對小鼠和大鼠進行 entecvir 的長期口服致癌性試驗,entecvir 的暴露量高達人體使用最高劑量 1 mg/ 日之暴露量的 42 倍 ( 小鼠 ) 和 35 倍 ( 大鼠 ) 在小鼠和大鼠實驗中,entecvir 的致癌性結果是陽性 在小鼠 雄小鼠和雌小鼠在暴露量相當於人體暴露量的 3 倍和 40 倍時, 肺腺瘤的發生率增加 雄小鼠和雌小鼠在暴露量相當於人體暴露量的 40 倍時, 肺癌的發生率增加 雄小鼠在暴露量相當於人體暴露量的 3 倍, 雌小鼠的暴露量相當於人體暴露量的 40 倍時, 肺腺瘤和肺癌的複合發生率增加 在肺部腫瘤發生之前, 肺細胞會先增生, 這種現象在接受 entecvir 的大鼠 狗或猴子身上並未見到, 證實在小鼠觀察到的肺腫瘤可能是物種特異性事件這個結論 雄小鼠在暴露量相當於人體暴露量的 42 倍時, 肝細胞癌的發生率增加, 肝腺瘤和肝癌的複合發生率也會增加 雌小鼠在暴露量相當於人體暴露量的 40 倍時, 血管腫瘤 ( 卵巢和子宮的血管瘤, 以及脾臟的血管肉瘤 ) 的發生率增加 在大鼠, 雌大鼠在暴露量相當於人體暴露量的 24 倍時, 肝細胞腺瘤的發生率增加 ; 腺瘤和癌瘤的複合發生率也會增加 雄大鼠和雌大鼠在暴露量相當於人體暴露量的 35 倍和 24 倍時, 會誘發腦神經膠質瘤 雌大鼠在暴露量相當於人體暴露的 4 倍時, 會發生皮膚纖維瘤 這些囓齒類動物致癌性研究的觀察結果能否預測人體反應仍未知 Entecvir 在人類淋巴細胞培養中會導致染色體斷裂 Entecvir 在用沙門氏桿菌 (S. typhimurium) 和大腸桿菌 (E. coli) 菌株, 伴有或沒有代謝性活化所做的 Ames 氏細菌逆突變測試 哺乳動物細胞基因突變測試及黃金鼠 (Syrin hmster) 胚胎細胞轉型測試這三種體外測試中都沒有致突變性 Entecvir 在大鼠口服微核試驗和口服 DNA 修復試驗中也是陰性 在長達 4 週的 entecvir 生殖毒性試驗中, 給予動物的劑量高達 30 mg/kg, 其全身暴露量高於人體最高建議劑量 (1 mg/dy)90 倍的公鼠與母鼠中, 並未觀察到影響生殖力的證據 在齧齒目動物與狗的毒性試驗中, 在達到或超過人體暴露量 35 倍時, 可觀察到睪丸細精管的退化 猴子則沒有明顯的睪丸變化 14 臨床試驗 的安全性與療效曾在三個第三期活性對照臨床試驗進行評估 [ 請見臨床研究 (14.1 和 14.2)] 這些臨床試驗包含 1633 名 16 歲以上有 B 型肝炎病毒複製跡象 ( 用 bdna 雜交法或 PCR 法可檢測到血清 HBV DNA) 的慢性 B 型肝炎患者 ( 血清 HBsAg 陽性至少六個月 ) 受試者的 ALT 值持續大於或等於正常值上限 (ULN) 的 1.3 倍, 而且肝組織切片有慢性發炎, 符合慢性病毒性肝炎的診斷 另一個針對 191 位感染 HBV 且肝臟功能代償不全的肝病受試者的試驗以及一個針對 68 位合併感染 HBV 與 HIV 受試者的試驗亦進行 的安全性與療效評估 [ 請見臨床研究 (14.1)] 14.1 第 48 週時的結果 的安全性與療效曾在三個第三期活性對照臨床試驗進行評估 這些臨床試驗包含 1633 名 16 歲以上有 B 型肝炎病毒複製跡象 ( 用 bdna 雜交法或 PCR 法可檢測到血清 16

17 HBV DNA) 的慢性 B 型肝炎患者 ( 血清 HBsAg 陽性至少六個月 ) 受試者的 ALT 值持續大於或等於正常值上限 (ULN) 的 1.3 倍, 而且肝組織切片有慢性發炎, 符合慢性病毒性肝炎的診斷 的安全性與療效也曾在一個包含 68 名合併感染 HBV 和 HIV 之患者的臨床試驗進行評估 未曾接受核苷治療, 肝臟尚具代償能力的肝病受試者 HBeAg 陽性 :AI 試驗是一個多國 隨機 雙盲臨床試驗, 針對 709 名 (715 人被隨機分組 ) 未曾接受核苷治療 肝臟尚具代償能力 血中可檢測到 HBeAg 的慢性 B 型肝炎病毒受試者, 比較 0.5 mg 每日一次和 lmivudine 100 mg 每日一次治療 52 週的療效 患者的平均年齡為 35 歲,75% 是男性,57% 是亞洲人,40% 是白種人,13% 以前接受過 α 干擾素治療 患者在基線 Knodell 壞死發炎指數的平均值為 7.8, 以 Roche COBAS Amplicor PCR 檢測法測得血清 HBV DNA 的平均值為 9.66 log 10 copies/ml, 血清 ALT 值的平均值為 143 U/L 在 89% 患者收集到成對且適當的肝組織切片樣本 HBeAg 陰性 ( 抗 Hbe- 陽性 /HBV DNA- 陽性 ):AI 試驗是一個多國 隨機 雙盲臨床試驗, 在 638 名 (648 人被隨機分組 ) 未曾接受核苷治療 HBeAg 陰性 (HBeAb 陽性 ) 肝臟尚具代償能力 慢性 B 型肝炎病毒受試者中, 比較 0.5mg 每日一次和 lmivudine 100 mg 每日一次治療 52 週的效果 患者的平均年齡為 44 歲,76% 是男性,39% 是亞洲人,58% 是白種人,13% 以前接受過 α 干擾素治療 患者在基線 Knodell 壞死發炎指數的平均值為 7.8, 以 Roche COBAS Amplicor PCR 檢測法測得血清 HBV DNA 的平均值為 7.58 log 10 copies/ml, 血清 ALT 值的平均值為 142 U/L 在 88% 患者收集到成對且適當的肝組織切片樣本 在 AI 和 AI 臨床試驗中, 在肝臟組織學的改善 ( 定義為第 48 週時 Knodell 壞死發炎指數降低 2 分,Knodell 纖維化指數未惡化 ) 這個主要療效指標方面, 並在病毒量降低和 ALT 值正常化的次要療效測量值方面, 的效果都比 lmivudine 好 組織學的改善和 Ishk 纖維化計分的變化列於表 6 某些病毒學 生化及血清學結果測量值列於表 7 表 6: AI 與 AI 試驗中未曾接受核苷治療的患者第 48 週時組織學的改善和 Ishk 纖維化計分的變化 組織學的改善 (Knodell 指數 ) 改善 b AI 試驗 (HBeAg 陽性 ) 0.5 mg n=314 Lmivudine 100 mg n=314 AI 試驗 (HBeAg 陰性 ) 0.5 mg n=296 Lmivudine 100 mg n=287 72% 62% 70% 61% 無改善 21% 24% 19% 26% Ishk 纖維化計分 改善 c 39% 35% 36% 38% 17

18 表 6: AI 與 AI 試驗中未曾接受核苷治療的患者第 48 週時組織學的改善和 Ishk 纖維化計分的變化 AI 試驗 (HBeAg 陽性 ) 0.5 mg n=314 Lmivudine 100 mg n=314 AI 試驗 (HBeAg 陰性 ) 0.5 mg n=296 Lmivudine 100 mg n=287 無變化 46% 40% 41% 34% 惡化 c 漏失第 48 週組織切片 8% 10% 12% 15% 7% 14% 10% 13% 有可評估的基線組織學的患者 ( 基線 Knodell 壞死發炎指數 2) b Knodell 壞死發炎指數比基線值降低 2 分, 而且 Knodell 纖維化計分未惡化 c 以 Ishk 纖維化計分來說, 改善 = 比基線值降低 1 分, 惡化 = 比基線值升高 1 分 *p<0.05 表 7: AI 與 AI 試驗中, 未曾接受核苷治療的患者第 48 週的病毒學 生化及血清學指標 AI 試驗 (HBeAg 陽性 ) 0.5 mg n=354 B 型肝炎病毒去氧核醣核酸 (HBV DNA) Lmivudine 100 mg n=355 AI 試驗 (HBeAg 陰性 ) 0.5 mg n=325 Lmivudine 100 mg n=313 檢測不到的比例 (< 300 copies/ml) 67% 36% 90% 72% 從基線值變化的平均值 (log 10 copies/ml) ALT 值正常化 ( 1 x ULN) 68% 60% 78% 71% HBeAg 血清轉陰 21% 18% NA NA Roche COBAS Amplicor PCR 檢測法 [ 最低定量濃度 (LLOQ = 300 copies/ml)] *p<0.05 組織學改善與基線 HBV DNA 或 ALT 值無關 Lmivudine 治療無效且肝臟尚具代償能力的肝病且肝臟尚具代償能力的肝病受試者 AI 試驗是一個多國 隨機 雙盲 臨床試驗, 以 286 名 (293 人被隨機分組 ) lminudine 治療無效且肝臟尚具代償能力的慢性 B 型肝炎病毒受試者為對象 接受 lmivudine 的患者進入研究時, 或者改用 1 mg 每日一次 ( 既無清洗期, 亦無重疊期 ), 或者繼續接受 lmivudine 100 mg 每日一次治療 52 週 患者的平均年齡為 39 歲, 76% 是男性,37% 是亞洲人,62% 是白種人,52% 以前接受過 α 干擾素治療 先前 lmivudine 治療期的平均值是 2.7 年, 研究性線性探針檢測 (line probe ssy) 顯示,85% 的患者在基線已有 lmivudine 抗藥性突變 患者在基線 Knodell 壞死發炎指數的平均值為 6.5, 以 Roche 18

19 COBAS Amplicor PCR 檢測法測得血清 HBV DNA 的平均值為 9.36 log 10 copies/ml, 血清 ALT 值的平均值為 128 U/L 在 87% 患者收集到成對且適當的肝組織切片樣本 在肝臟組織學改善的共同主要指標 ( 用第 48 週的 Knodell 指數 ) 方面, 的療效比 lmivudine 好 這些結果和 Ishk 纖維化計分的變化列於表 8 某些病毒學 生化及血清學指標列於表 9 表 8: AI 試驗中,Lmivudine 治療無效的患者第 48 週的組織學改善和 Ishk 纖維化計分變化 組織學的改善 (Knodell 指數 ) 改善 b 1 mg n=124 Lmivudine 100 mg n=116 55% 28% 無改善 34% 57% Ishk 纖維化計分 改善 c 34% 16% 無變化 44% 42% 惡化 c 11% 26% 漏失第 48 週組織切片 11% 16% 有可評估的基線組織學的患者 ( 基線 Knodell 壞死發炎指數 2) b Knodell 壞死發炎指數比基線值降低 2 分, 而且 Knodell 纖維化計分未惡化 c 以 Ishk 纖維化計分來說, 改善 = 比基線值降低 1 分, 惡化 = 比基線值升高 1 分 *p<0.01 表 9: HBV DNA A 試驗中,Lmivudine 治療無效的患者第 48 週的某些病毒學 生化及血清學指標 1 mg n=141 Lmivudine 100 mg n=145 檢測不到的比例 (< 300 copies/ml) 19% 1% 從基線值變化的平均值 (log 10 copies/ml) ALT 值正常化 ( 1 x ULN) 61% 15% HBeAg 血清轉化 8% 3% Roche COBAS Amplicor PCR 檢測法 (LLOQ = 300 copies/ml) *p< 組織學改善與基線 HBV DNA 或 ALT 值無關 19

20 肝臟功能代償不全的受試者 AI 試驗是一個隨機 開放性試驗, 在 191 位 ( 共 195 位隨機分配受試者 ) HBeAg 呈陽性或陰性 慢性 HBV 感染以及肝臟無明顯代償能力 ( 定義為 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 分數等於或大於 7) 的成人患者中, 比較 1 mg 每日一次與 defovir dipivoxil 10 mg 每日一次的治療效果 受試者為未曾接受過 HBV 治療或曾接受過以 lmivudine 或 interferonα 為主的治療 在 AI 試驗中, 共有 100 位受試者隨機分配至接受 治療 91 位受試者至接受 defovir dipivoxil 治療 在試驗期間, 兩位隨機分配至接受 defovir dipivoxil 治療的受試者實際上接受 的治療 受試者的平均年齡為 52 歲,74% 是男性,54% 是亞洲人,33% 是白種人,5% 是黑人 / 非裔美國人 基期時, 以 PCR 測量受試者的平均血清 HBV DNA 為 7.83 log 10 copies/ml, 且平均 ALT 濃度為 100 U/L;54% 的受試者為 HBeAg- 陽性 ;35% 有基因證據顯示具 lmivudine 抗藥性 基期的平均 CTP 分數為 8.6 第 24 週與第 48 週指定試驗指標的結果列於表 10 表 10: 肝臟功能代償不全的受試者第 24 週與第 48 週的特定指標 第 24 週 第 48 週 1 mg n=100 Adefovir Dipivoxil 10 mg n=91 1 mg n=100 Adefovir Dipivoxil 10 mg n=91 B 型肝炎病毒去氧核醣核酸 (HBV DNA) 檢測不到的比例 (< 300 copies/ml) 49%* 16% 57% 20% 從基線起算, 變化量的平均值 (log 10 copies/ml) CTP 分數穩定或改善 終末期肝病模型 (MELD) 分數從基線起算, 變化量的平均值 b c -4.48* % 71% 61% 67% HBsAg 消失 1% 0 5% 0 正常化 : d ALT 值 ( 1 X ULN) 46/78 (59%)* 28/71 (39%) 49/78 (63%)* 33/71 (46%) 白蛋白 ( 1 X LLN) 20/82 (24%) 14/69 (20%) 32/82 (39%) 20/69 (29%) 膽紅素 ( 1 X ULN) 12/75 (16%) 10/65 (15%) 15/75 (20%) 18/65 (28%) 20

21 凝血酶原時間 ( 1 X ULN) 9/95 (9%) 6/82 (7%) 8/95 (8%) 7/82 (9%) Roche COBAS Amplicor PCR 檢測法 (LLOQ = 300 copies/ml) b 定義為 CTP 分數比基線更低或無變化 c MELD 分數的基線平均值 : 為 17.1,defovir dipivoxil 為 15.3 d 分母為在基線時數值異常的病患 * p<0.05 ULN = 正常值上限 LLN= 正常值下限 合併感染人類免疫不全病毒與 B 型肝炎病毒的受試者 AI 試驗是一個隨機 雙盲 安慰劑對照試驗, 在 68 名合併感染 HIV 和 HBV, lmivudine 治療無效 ( 在接受含 lmivudine 的高效能抗反轉錄病毒治療 [Highly Active Antiretrovirl Therpy,HAART] 期間復發病毒血症 ) 的患者中比較 和安慰劑的效果 這些患者繼續接受 HAART 治療 (lmivudine 的劑量為 300 mg/ 日 ), 並且被分配到添加 1 mg 每日一次 (51 名患者 ) 或安慰劑 (17 名患者 ) 治療 24 週, 接著是另外 24 週的開放性治療期, 這時所有的患者都要接受 治療 在基線以 PCR 檢測法測得患者的血清 HBV DNA 平均值為 9.13 log 10 copies/ml 百分之九十九的患者在基線是 HBeAg 陽性, 血清 ALT 值的平均值為 71.5 U/L HIV RNA 值的中位數在 24 週盲性治療期間保持穩定, 大約是 2 log 10 copies/ml 表 10 中列出第 24 週時的病毒學與生化學試驗終點 對於同時感染 HIV/HBV 而未曾接受 lmivudine 治療的患者, 目前尚無資料 目前尚未針對同時感染 HIV/HBV 且未接受有效 HIV 治療的病人使用 進行研究 [ 請見警告與注意事項 (5.2)] 表 11: HBV DNA b AI 試驗第 24 週的病毒學和生化指標 1 mg n=51 安慰劑 n=17 檢測不到的比例 (< 300 copies/ml) 6% 0 從基線值變化的平均值 (log 10 copies/ml) ALT 值正常化 ( 1 x ULN) 34% c 8% c 所有的受試者也接受包含 lmivudine 之 HAART 治療 b Roche COBAS Amplicor PCR 檢測法 (LLOQ = 300 copies/ml) c 在基線 ALT 異常 (> 1 x ULN) 而達到 ALT 正常化患者的百分比 (n = 35 for 與 n = 12 for 安慰劑 ) * p<

22 對於初始接受 的患者, 在開放性治療期的最後 ( 第 48 週 ),8% 的患者藉由 PCR 檢測法有 HBV DNA<300 copies/ml,hbv DNA 在基線平均改變為 log 10 copies/ml, 且 37%ALT 在基線 ALT 異常的患者成為 ALT 正常化 ( 1X ULN) 週後治療追蹤 最適當的治療期間未知 按照第三期臨床試驗計畫書的強制標準, 治療 52 週之後, 要根據第 48 週時按照 HBV 病毒學抑制 ( 用 bdna 檢測法,<0.7 MEq/mL) 和 HBeAg 消失 ( 在 HBeAg 陽性患者 ) 或 ALT 值正常化 ( 在 HBeAg 陰性患者,<1.25 x ULN) 的定義, 停用 或 lmivudine 達到病毒抑制但未達血清反應 (HBeAg- 陽性 ) 或 ALT < 1.25 倍 ULN (HBeAg- 陰性 ) 的受試者, 繼續接受盲性投藥直到第 96 週或達到反應標準 這些本試驗計畫書所使用的特定受試者治療準則, 並不適合作為臨床實務的準則 達到病毒抑制但未達血清反應 (HBeAg- 陽性 ) 或 ALT < 1.25 倍 ULN (HBeAg- 陰性 ) 的受試者, 繼續接受盲性投藥直到第 96 週或達到反應標準 這些本試驗計畫書所使用的特定受試者治療準則, 並不適合作為臨床實務的準則 未接受過核苷治療的患者 : 臨床試驗 AI 中 HBeAg 陽性的患者,243 位 (69%) 接受 治療的患者與 164 位 (46%) 使用 lmivudine 的患者, 持續接受雙盲的治療直到第 96 週, 這些持續接受雙盲治療到第二年的病患,180 位 (74%) 使用 的病患與 60 位 (37%) 使用 lmivudine 的病患在結束治療時 ( 至多 96 週 ), 達到 HBV DNA < 300 copies/ml 的標準 ( 聚合酶連鎖反應法 ),193 位 (79%) 使用 的病患達到 ALT 1 x ULN; 相較於使用 lmivudine 的患者只有 112 位 (68%) 達到標準 此外,26 位 (11%) 使用 的患者與 20 位 (12%) 使用 lmivudine 的患者, 出現 HbeAg 血清轉化的現象 初次接受核苷治療的 HBeAg 陽性患者,74 位 (21%) 使用 的患者與 67 位 (19%) 使用 lmivudine 的患者於第 48 週時達到所需標準後停藥, 停藥後持續追蹤 24 週 使用 且達到標準的患者, 在追蹤期過後有 26 位 (35%) 的 HBV DNA < 300 copies/ml,55 位 (74%) 的 ALT 1 X ULN,56 位 (76%) 保持 HBeAg 血清轉化現象 使用 lmivudine 且達到標準的患者, 在追蹤期過後有 20 位 (30%) 的 HBV DNA < 300 copies/ml,41 位 (61%) 患者的 ALT 1 X ULN, 有 47 位 (70%) 保持 HBeAg 血清轉化現象 初次接受核苷治療的 HBeAg 陰性患者 (AI 試驗 ) 當中,26 位 (8%) 使用 的患者與 28 位 (9%) 使用 lmivudine 的患者, 持續接受雙盲治療至第 96 週 在這一小群接受持續治療到第二年的患者中,22 位使用 與 16 位使用 lmivudine 的患者, 在結束治療後 ( 最多 96 週 ) 達到 HBV DNA < 300 copies/ml ( 聚合酶連鎖反應法 ) 的標準, 此外也分別有 7 位與 6 位患者在結束治療後達到 ALT 1 X ULN 的標準 初次接受核苷治療的 HBeAg 陰性患者中,275 位 (85%) 使用 與 245 位 (78%) 使用 lmivudine 的患者於第 48 週時達到規定的標準後停藥, 停藥後持續追蹤 24 週 這群病人中, 每治療分組中只有很少的患者在追蹤期過後達到 HBV DNA < 300 copies/ml 的標準 ( 聚合酶連 鎖反應法 ),126 位 (46%) 使用, 與 84 位 (34%) 使用 lmivudine 的病患, 達到 ALT 1 x ULN 的標準 肝臟切片檢查結果 : 自未曾接受過核苷治療的樞紐試驗 AI (HBeAg 陽性 ) 與 AI (HBeAg 陰性 ) 中篩選出參加長期研究的 57 位病患來評估長期肝臟組織學結果 在樞 22

23 紐試驗中,Entecvir 劑量為每天 0.5mg( 平均暴露 85 週 ); 在接續的長期試驗中, 每天 1 mg( 平均暴露 177 週 ), 並且, 在長期試驗中有 51 個病人最初也接受 Lmivudine( 中位數期間 29 週 ) 在這些病人中,55/57(96%) 有以前述定義之組織學改善, 並且 50/57(88%) 在 Ishk 纖維化計分產生 1 分的減少 對於基線值 Ishk 纖維化計分 2 的病人,25/43(58%) 產生 2 分的減少 所有後期肝纖維化或肝硬化 ( 基線值在 Ishk 纖維化計分為 4,5,6) 病人 (10/10) 產生 1 分的減少 ( 自基線值減少的中位數為 1.5 分 ) 在長期切片檢查時, 所有病人達到 HBV DNA<300 copies/ml 且 49/57(86%) 的病人達到血清 ALT 1 x ULN 所有 57 位病人仍然為 HBsAg 陽性 具 Lmivudine 抗藥性的患者 : 在含有 lmivudine 抗藥性的病患當中 (AI 試驗 ),77 位 (55%) 使用 與 3 位 (2%) 使用 lmivudine 的患者, 持續接受雙盲治療至第 96 週, 結束療程後, 這些使用 的患者中有 31 位 (40%) 達到 HBV DNA < 300 copies/ml 的標準, 有 62 位 (81%) 達到 ALT 1 x ULN, 有 8 位 (10%) 患者仍保持 HBeAg 血清轉化的現象 14.3 特殊族群合併感染人類免疫不全病毒與 B 型肝炎病毒的患者 AI 試驗是一個隨機 雙盲 安慰劑對照試驗, 在 68 名合併感染 HIV 和 HBV, lmivudine 治療無效 ( 在接受含 lmivudine 的高效能抗反轉錄病毒治療 [Highly Active Antiretrovirl Therpy,HAART] 期間復發病毒血症 ) 的患者中比較 和安慰劑的效果 這些患者繼續接受 HAART 治療 (lmivudine 的劑量為 300 mg/ 日 ), 並且被分配到添加 1 mg 每日一次 (51 名患者 ) 或安慰劑 (17 名患者 ) 治療 24 週, 接著是另外 24 週的開放性治療期, 這時所有的患者都要接受 治療 在基線以 PCR 檢測法測得患者的血清 HBV DNA 平均值為 9.13 log10 copies/ml 百分之九十九的患者在基線是 HBeAg 陽性, 血清 ALT 值的平均值為 71.5 U/L HIV RNA 值的中位數在 24 週盲性治療期間保持穩定, 大約是 2 log10 copies/ml 表 10 中列出第 24 週時的病毒學與生化學試驗終點 對於同時感染 HIV/HBV 而未曾接受 lmivudine 治療的患者, 目前尚無資料 目前尚未針對同時感染 HIV/HBV 且未接受有效 HIV 治療的病人使用 進行研究 [ 請參閱警告與注意事項 (5.2)] 16 如何供藥 / 存放與操作 (entecvir) 錠劑與口服液有下述強度與型態的防孩童開啟塑膠瓶可供選擇 : 產品劑量與劑型 0.5 毫克膜衣錠 1.0 毫克膜衣錠 說明 白色至灰白色 三角形, 一面刻有 BMS, 另一邊則為 1611 粉紅色 三角形, 一面刻有 BMS, 另一邊則為 1612 數量 30 錠 30 錠 0.05 毫克 / 毫升的 260 毫升瓶裝 可立即使用 具有橙香 透明無色至淡 210 毫升 23

24 口服液 黃色的水性溶液 貝樂克口服液劑係即用型產品, 不建議用水或任何其他溶劑或液體產品稀釋或混合 每一瓶口服液劑附送一量匙, 每一毫升劃一刻度直到 10 毫升 貯存貝樂克膜衣錠應儲存於 30 C 以下 貝樂克口服液劑應存放於外盒包裝中,30 C 以下避光儲存 藥瓶開啟後, 口服液劑最多可 用到藥瓶上標示的有效期限 超過有效期限後, 應丟棄藥瓶及其內容物 USPI B1 USPI Dec2010+LT Histology 製造廠 :Bristol-Myers Squibb Compny 廠址 :4601 Highwy 62 Est, Mount Vernon, Indin 47620, USA 藥商 : 台灣必治妥施貴寶股份有限公司地址 : 台北市健康路 156 號 5 樓電話 :(02)