結合動態可靠度與馬可夫預防維護模型於肝臟治療之研究 A Study of Markovian Preventive Maintenance Model Combined with Dynamic Reliability for Liver Treatment 研究生 : 官海葳 指導教授 : 童超塵

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1 國立雲林科技大學工業工程與管理研究所碩士論文 Graduate School of Industrial Engineering and Management National Yunlin University of Science & Technology Master Thesis 結合動態可靠度與馬可夫預防維護模型於肝臟治療之研究 A Study of Markovian Preventive Maintenance Model Combined with Dynamic Reliability for Liver Treatment 官海葳 Hai-Wei Kuan 指導教授 : 童超塵博士 Advisor: Chau-Chen Torng, Ph.D. 中華民國 102 年 1 月 January 2013

2 結合動態可靠度與馬可夫預防維護模型於肝臟治療之研究 A Study of Markovian Preventive Maintenance Model Combined with Dynamic Reliability for Liver Treatment 研究生 : 官海葳 指導教授 : 童超塵 Hai-Wei Kuan Chau-Chen Torng 國立雲林科技大學 工業工程與管理研究所碩士班 碩士論文 A Thesis Submitted to Institute of Industrial Engineering and Management National Yunlin University of Science & Technology in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree of Master of Science in Industrial Engineering and Management January 2013 Douliu, Yunlin, Taiwan, Republic of China 中華民國 102 年 1 月 2

3 結合動態可靠度與馬可夫預防維護模型於肝臟治療之研究 學生 : 官海葳 指導教授 : 童超塵 國立雲林科技大學工業工程與管理研究所 摘要 肝病為台灣人之國民病, 根據統計, 自 1981 年起, 慢性肝炎及肝硬化造成死亡人數之排名皆名列前 10 名, 癌症死亡中, 肝癌更是名列前茅, 加上肝病治療費用又高, 因此找出肝病治療方式, 減少治療成本至關重要 本研究將馬可夫預防維護模型用於醫療上, 並結合動態可靠度概念, 找出最佳肝病治療方式, 以減少病患在醫療上花費之成本, 期望本研究建構之肝病治療馬可夫預防維護模型更適合於臨床上使用 關鍵字 : 馬可夫預防維護模型 肝臟疾病 動態可靠度 治療成本 i

4 A Study of Markovian Preventive Maintenance Model Combined with Dynamic Reliability for Liver Treatment Student:Hai-Wei Kuan Advisor:Chau-Chen Torng Department of Industrial Engineering & Management, National Yunlin University of Science and Technology Abstract Liver disease is a Taiwanese nationals disease, according to statistics, since 1981, chronic hepatitis and cirrhosis caused deaths rankings are ranked in the top 10. In cancer deaths, liver cancer is among the best, and the cost of treatment for liver disease are high,therefore find the treatment of liver diseases, and reduce the cost of treatment is essential. In this study, using Markovian preventive maintenance model for medical, and combined with the concept of dynamic reliability to find the best treatment of liver diseases, in order to reduce patients spend on medical costs. In this study, expectations constructed the treatment of liver diseases Markovian preventive maintenance model is more suitable for clinical. Keywords: Markovian preventive maintenance model, Liver disease, Dynamic reliability, Cost of treatment ii

5 目錄 摘要... i Abstract... ii 目錄... iii 表目錄... iv 圖目錄... v 一 緒論 研究背景與動機 研究目的 研究流程... 4 二 文獻探討 肝臟疾病與治療方式 肝臟疾病種類 肝臟疾病之治療方式 可靠度理論 可靠度之定義 動態可靠度模式 馬可夫鏈理論 馬可夫鏈之定義 馬可夫狀態之分類 馬可夫過程之預防維護模型 馬可夫決策過程在醫療之應用 小結 三 研究方法 符號定義與說明 馬可夫預防維護模型基本假設與建構 模型基本假設 馬可夫預防維護模型建構 成本模式 四 預期結果及待完成事項 參考文獻 iii

6 表目錄 表 1 吳學者之馬可夫預防維護狀態說明 表 2 蔡學者之馬可夫預防維護狀態說明 表 3 馬可夫決策過程模型應用於醫療之相關文獻 表 4 馬可夫預防維護模型各狀態名稱及說明 表 5 肝病惡化狀態轉移之定義 表 6 肝病康復狀態轉移之定義 iv

7 圖目錄 圖 1 浴缸曲線... 3 圖 2 研究流程圖... 5 圖 3 B 型肝炎演進比率圖... 8 圖 4 C 型肝炎演進比率圖... 9 圖 5 肝硬化合併症之關係圖 圖 6 可靠度架構 圖 7 失效率整體架構 圖 8 馬可夫過程狀態轉移圖 圖 9 轉移路徑範例 圖 10 馬可夫預防保養模型 圖 11 馬可夫預防維護模型 圖 12 肝病之馬可夫預防維護模型 圖 13 肝病之治療成本項目 v

8 一 緒論 隨著科技的進步以及時代的變遷, 國民生活水準之提高, 民眾的生活及環境衛生品質也不斷在改善 而現代人類對於健康的概念, 已不同於早期醫學上所定義的 健康就是沒有疾病 這麼單純 ( 蔡佳憓, 2004) 尤其多數學生忙於課業 上班族忙於事業, 長期處在壓力大的環境中生活, 除了透過均衡飲食保養外, 亦可接受定期健康檢查, 以了解及確保自己的身體狀況, 及早發現問題, 進行預防維護動作 1.1 研究背景與動機 肝若是好的, 人生是彩色的 ; 肝若是不好, 人生是黑白的, 這是一句大家熟悉的廣告台詞, 更突顯了肝臟的重要性 根據統計, 我國自 1981 年起, 因慢性肝炎及肝硬化造成死亡人數之排名皆名列前 10 名, 肝癌在癌症死因內更名列前茅, 依行政院衛生署統計資料顯示, 我國在 2011 年因慢性肝病及肝硬化而死亡的人數達 5153 人, 而因肝和肝內膽管癌的死亡人數更多達 8022 人 就治療成本方面, 以肝庇護劑 (silymarin UDCA) 治療肝硬化之病患, 其肝病合併食道靜脈瘤者, 每增加存活一年約需耗費 1,887,229 元的 UDCA 治療費用及 1,589,679 元的 silymarin 治療費用 ( 張榮叁, 2007) 如此高的死亡人數及龐大的治療費用, 突顯了對肝臟進行維護的重要性 肝臟是人體中最大的一個臟器, 由無數個肝小葉聚集而成, 其大小與重量足以與大腦匹敵, 主要是身體內以代謝功能為主, 除了具有將體內的阿摩尼亞轉變成尿素排出體外及將酒精分解成水分及二氧化碳的解毒機能外, 亦有儲存醣原 ( 肝醣 ) 分解及合成蛋白質之機能, 並將代謝過程中最終產物 膽汁進行分泌及排 1

9 泄, 是維持人體生命活動中不可或缺的器官 ( 田澤潤一, 2006) 慢性肝病( 慢性肝炎 肝硬化及肝癌 ) 為國人健康大敵, 有許多種病毒可以引起肝炎, 其中主要變化在肝臟的有五個, 即是 A B C D E 型肝炎病毒, 其中,B C D 型肝炎病毒會導致慢性肝炎 肝硬化 肝癌 ( 台南市衛生局, 2007) 一般常見之檢驗肝病與否的指標分別為 天冬氨酸轉氨酶,Aspartate Aminotransferase,AST 及 丙氨酸氨基轉氨酶,Alanine Aminotransferase,ALT 兩種,AST 及 ALT 正常的指數範圍分別為 0 40 IU/L 及 0 45 IU/L, 若指標超出這些範圍則可能需再作進一步觀察, 以了解肝臟究竟有何問題及肝臟在現階段之功能如何 (Melissa Palmer, 2001) 另外, 肝臟是人類身體器官中唯一有再生功能器官, 即使正常肝細胞低於 25%, 仍可再生成正常之肝臟, 因此在肝臟生病時, 對其進行適當的治療方式, 避免其完全喪失功能更顯得重要 馬可夫過程 (Markov Process) 為隨機過程 (Stochastic process) 的一種, 由俄國數學家 A. A. Markov 於 1907 年提出, 是從一項已知的情況來推估未來的情況 Alagoz et al. (2004) 使用馬可夫決策過程模式得到移植肝臟患者最佳的移植時間點 ;Hsieh & Meng (2007) 將馬可夫決策過程模式應用在泌尿科, 以協助診斷及找出最佳治療時機 ;Kim et al. (2009) 使用馬可夫決策過程訂定接受放射性治療的癌症病患之治療策略 李國誌 (2011) 利用馬可夫決策模型找出 B 型肝炎病患之最佳回診策略 由於病患的健康狀況因人而異, 每位病患經檢查後發現罹患之肝病也會不同, 例如病患第一次檢查時就已經是罹患肝硬化末期或是肝癌, 而馬可夫決策過程可以指定病患一開始的所有的健康狀態, 使能夠確定及推估關於病患的資訊, 因此從上述的研究可發現馬可夫決策過程已逐漸使用在醫療研究中 可靠度工程始源於第二次世界大戰, 德國最早使用於軍事科技武器系統之發 展以解決機械方面之問題, 但縱使科技日益進步, 許多產品 / 設備皆具有較高的可 2

10 靠度, 但仍免除不了產品 / 設備因退化而降低性能的情況發生, 因此適當的維護策略不但可延長產品 / 設備之壽命, 亦可提高可靠度, 提升效率及安全性, 更可降低成本 ( 蔡燕純, 2004) 一般而言, 設備維護之種類主要可分為失效前維護及失效後維護兩種, 其中失效前維護又包括預知維護 (Predictive Maintenance,PDM) 及預防維護 (Preventive Maintenance,PM) 兩種, 而矯正維護 (Corrective Maintenance,CM) 則是屬於失效後維護 ( 顧尚芳, 2003), 因此有良好的維護計畫, 使得產品 / 設備壽命延長, 降低成本, 提升效率是我們所注重及關心的 在可靠度中, 常使用浴缸曲線 (bathtub curve) 來表示一系統或設備的壽命週期及施效率之關係 ( 如圖 1), 亦可將其概念與人體結合, 就適應期 ( 早夭期 ) 而言, 好比剛出生之新生兒在初期因抵抗力弱, 體內容易被病毒侵入, 導致其生病 而在平穩期就好比青壯年時的人類, 體內已存有抗體, 不易生病, 而至磨耗期 ( 老化期 ) 時, 身體上之機能已逐漸退化, 因此本研究將可靠度之概念結合至肝病之治療 圖 1 浴缸曲線 (NIST, 2012) 另外, 許芳勳 (2001) 探討動態可靠度模型之應用, 在其研究過程中利用蒙地卡羅模擬法來模擬材料強度在隨機應力分布的使用條件下退化過程及其動態可靠度, 經由不同實例證實動態可靠度模型可通用於各種不同狀況之數據, 並可由嵌合的參數說明動態可靠度退化過程中之各種物理現象 吳權泰 (2003) 以動態可靠度為中 3

11 心, 利用馬可夫過程探討系統預防維護作業 然而機器的退化與人類的器官退化概念有許多相似之處, 亦是會隨著時間降低器官之正常功能運作, 降低其安全性, 因此本研究欲將可靠度中設備維護的觀念套用至人體的肝臟, 使用馬可夫預防維護模型, 找出肝臟在壽命週期內可以利用適當的治療方式, 有效地達到延長人體肝臟之壽命及降低肝臟在治療方面花費之成本 1.2 研究目的肝臟疾病包括急性及慢性肝炎 猛爆性肝炎 肝硬化等眾多種類, 由於每種肝病的症狀及其所造成之副作用都不同, 因此每種肝病都有屬於其適合的治療方式 根據本研究第一節之研究背景與動機, 將研究目的歸納如下 : 1. 使用不同肝病的治療方式來建構人體肝臟之馬可夫預防維護模型, 並找出肝臟在壽命週期內, 其功能無法正常運作情況下之最適當的治療方式, 以有效地達到延長人體肝臟之壽命 2. 加入成本的概念, 獲取肝臟之最佳治療方式, 使得治療成本最小化, 降低病患之肝臟在治療方面的花費 1.3 研究流程本研究流程第一章確定研究主題, 明列出本研究之背景動機與目的, 發展出最適當之肝病治療方式的馬可夫預防維護模型, 達到延長肝臟壽命及最小化治療成本, 降低病患在醫療之花費 第二章將探討與整理肝病種類與治療方式 馬可夫預防維護模型等相關之文獻 第三章為建構肝病治療方式之馬可夫預防維護模型 第四章則將建立之馬可夫模型給予參數進行模擬分析 第五章為最後的結論與建議 本研究流程如圖 2 所示 4

12 確定研究主題 相關文獻探討 1. 肝臟疾病與治療方式 2. 可靠度理論 3. 馬可夫鏈理論 模型建構 建構肝病治療方式之馬可 夫預防維護模型 模型之模擬分析 1. 模型模擬分析 2. 成本模式分析 結論與建議 圖 2 研究流程圖 5

13 二 文獻探討 本研究首先探討台灣常見之肝臟疾病與其治療的方式, 得到肝臟病彼此間的轉移機率以及常使用的治療方式, 以建構馬可夫預防維護模型 2.2 節首先簡介可靠度之定義, 接著回顧本文使用之動態可靠度模式 2.3 節首先探討馬可夫鏈之定義及其分類, 其次介紹本文使用之馬可夫預防維護模型, 最後則回顧馬可夫決策過程應用於醫療上之文獻 2.1 肝臟疾病與治療方式肝細胞好比一間化學工廠, 其扮演著營養代謝與解毒有害物質之工作, 然而罹患肝病後, 肝細胞會相繼遭受破壞, 使得膽汁流動不佳, 除非大多數的肝細胞已壞死, 否則肝臟並不會出現自覺症狀, 是因為肝臟具有預備能力與再生能力, 因此肝臟又被稱為 沉默臟器 當肝臟之機能下降後, 無法進行排毒工作, 導致有害物質傳至腦部, 危害生命安全, 所以肝臟對人體之重要性可想而知 ( 中嶋俊彰, 2004) 根據統計, 我國自 1981 年起, 因慢性肝炎及肝硬化造成死亡人數之排名皆名列前 10 名,2011 年因慢性肝病及肝硬化而死亡的人數達 5153 人, 而因肝和肝內膽管癌的死亡人數更多達 8022 人 ( 行政院衛生署, 2012) 而我國之健康大敵為慢性肝病, 包括慢性肝炎 肝硬化及肝癌 ( 台南市衛生局, 2007) 另外, 台灣肥胖人數眾多, 當三酸甘油酯超過肝細胞的 30% 以上時, 則會罹患脂肪肝, 因此本研究針對 B 型肝炎 C 型肝炎 脂肪肝 肝硬化及肝癌五種台灣常見之肝臟病進行探討 6

14 2.1.1 肝臟疾病種類一 B 型肝炎 (Hepatitis B,HBV) B 型肝炎是由於肝臟內的 B 型肝炎病毒發炎而導致, 最早醫學界將感染 HBV 稱為 血清肝炎 (serum hepatitis), 直到 1963 年科學家將其命名為 B 型肝炎病毒 (Melissa Palmer, 2001) 估計全世界有三億 B 型肝炎帶原者, 大多集中於亞洲 太平洋地區, 而台灣罹患 B 型肝炎比率約為 15-20%,B 型肝炎帶原者約為三百萬人 ( 徐士哲, 2011) 感染途徑可分為水平感染及垂直感染兩種, 水平感染主要是藉由輸血 注射 刺青等接觸帶原者的血液時所引起之感染 ; 而垂直感染則是因為母親生產時, 嬰兒通過產道, 直接傳染給嬰兒 ( 中嶋俊彰, 2004) 感染 B 型肝炎的人, 血液中會出現 HBe 抗原 +, 若持續六個月以上者, 稱為 B 型肝炎病毒帶原者, 由圖 3 可看出, 新生兒感染 B 型肝炎病毒後只有小於 10% 之機率可復原, 有 90% 會演變成慢性感染, 其 GOT 及 GPT 值會持續異常, 並有 30-40% 會轉移至慢性肝炎, 其中一年約有 2% 帶原者會爆發肝硬化, 肝硬化患者中, 一年約有 3-10% 會轉換成肝癌 7

15 圖 3 B 型肝炎演進比率圖 ( 徐士哲, 2011) 二 C 型肝炎 (Hepatitis C,HCV) 在 1989 年,C 型肝炎病毒由華裔科學家辨識出來, 與 B 型肝炎病毒相似, 帶原者大多集中於亞洲 太平洋地區, 多半是由於輸血 輸入血液製品 刺青 母子垂直感染所致 ( 徐士哲, 2011), 而其感染途徑可分成 輸血後肝炎 及 散發性肝炎 兩種 散發性肝炎多半是因為接種預防疫苗或是進行針灸治療, 使得血液遭受感染 相較於 B 型肝炎病毒,C 型肝炎病毒在母子互相感染之機率僅只有 2%, 因此多半是由輸血或血液感染所造成的感染 ( 中嶋俊彰, 2004) 由圖 4 可看出,C 型肝炎感染者中, 有 25% 經輸血後感染可治癒, 而有 40% 非輸血原因感染可治癒, 相較於輸血後肝炎, 散發性肝炎較容易治癒原因是由於進入體內之病度量較少 剩餘病患的 GOT 及 GPT 正常值將會中止, 成為無症候性帶原者, 之後隔 10 年會演變成 C 型慢性肝炎, 由於 C 型肝炎不 8

16 同於 B 型肝炎, 病毒不會自然停止增值現象, 因此每隔 10 年就有一定比率之 病患會轉換成肝硬化及肝癌 圖 4 C 型肝炎演進比率圖 ( 中嶋俊彰, 2004) 三 脂肪肝當一個人體重增加時, 身體任一部位都可能囤積脂肪, 因此肝臟上也可能會積存脂肪 脂肪肝在醫學上的名詞為 皮脂腺病 (steatosis), 大部分情況下是可以挽救, 不至於演變成肝硬化之肝病 (Melissa Palmer, 2001) 當肝臟過度囤積三酸甘油酯超過肝細胞之 30% 以上時, 就判定為脂肪肝, 造成期之主要原因為肥胖 飲酒及糖尿病等因素 若幾乎全年度酒不離口的人, 其 γ GTP 值超過正常上限值兩倍或 GOT 值明顯上升時, 就有可能會罹患脂肪肝, 據統計酒精性脂肪肝病患中, 大約有 80% 並未感染 HCV 及 HBV, 表示單就飲酒就可能罹患脂肪肝, 亦會使罹患肝硬化風險提高 ( 中嶋俊彰, 2004 Coates, 9

17 1986) 四 肝硬化若肝炎一再復發, 那麼受破壞之肝細胞會逐漸被比較硬的纖維性細胞所取代, 這種結果會形成我們稱的肝硬化, 造成肝硬化之因素有許多, 包括藥物 飲酒或營養失調等因素, 然而肝硬化多數是由肝炎病毒所引起, 尤其是 C 型肝炎病毒 以血液為例, 若血清白蛋白之含量降低, 或 GOT 及 GPT 值出現逆轉, 即 GOT 值高於 GPT 值, 則表示病患有肝硬化的傾向 ( 田澤潤一, 2006) 肝硬化患者根據 Child-Pugh 分級又分成 Child A Child B 及 Child C 三個級別 (Child and Turcotte, 1964), 最初使用來預測手術中的死亡機率, 目前則是使用於治療肝硬化患者及醫師判斷患者移植肝臟之依據指標 而肝硬化之病患若引發其他合併症包括腹水 肝性腦症及食道靜脈瘤, 圖 5 為肝硬化合併症之關係圖, 且若病患經診斷後判定為肝硬化患者起, 三年內腹水 肝性腦病及食道靜脈瘤的發病頻率分別為 60.6% 36.8% 及 24.4%, 若肝硬化患者之肝臟一再受損, 則有極大可能使得肝細胞異常增加, 進而轉變為肝癌 圖 5 肝硬化合併症之關係圖 ( 中嶋俊彰, 2004) 10

18 五 肝癌 肝癌可分成兩種, 一為發生在肝臟之 原發性肝癌, 二為發生在其他器官後轉移至肝臟的 轉移性肝癌 ( 中嶋俊彰, 2004), 原發性肝癌又可分成肝細胞癌和肝內膽管癌兩種, 大多屬前者, 而當肝癌已惡化至腹部出現疼痛等症狀時, 表示已經進入後期, 治癒機率極低, 這也是肝癌死因位居前面之原因 ( 陳志義, 陳孟平, 2012), 根據統計, 有 60-90% 的肝癌患者都有肝硬化的情況, 民國 99 年, 在台灣地區國人十大死因是以惡性腫瘤居首, 而惡性腫瘤中, 肝癌更是位居第二的常見死因 若以人數來計算, 每天有超過七千人死於肝癌, 其中肝癌是國人男性癌症死亡原因首位 ( 趙子傑, 2012) 導致肝癌之原因有很多, 包括慢性肝病 生活習慣 黃麴毒素 (Aspergillus flavus) 及藥物等, 而在開發較落後之國家罹患肝癌之病例相對得高 患有 B 型肝炎 C 型肝炎及肝硬化之病患, 需定期接受影像診斷或 AFP 之檢查, 同時亦須控制 GOT 及 GPT 直, 以及早發現肝癌細胞, 通常被診斷罹患 C 型肝硬化的病患, 在 5 年 10 年以及 15 年內之致癌率分別為 20% 50% 及 70% ( 中嶋俊彰, 2004) 因此, 平時多注意自己生活及飲食習慣 定期檢查, 及早發現病情, 治癒愈容易 肝臟疾病之治療方式一 B 型肝炎治療方式根據衛生署統計, 台灣地區有三百萬以上之 B 型肝炎帶原者, 即每五位成年人中, 就有一位是 B 型肝原帶原者, 比例非常高, 可說是世界之冠 有研究發現 B 型肝炎病患藉由藥物治療可有效抑制病毒量, 有效的降低因惡化演變成肝硬化或肝癌的機率 (Liaw, 2005) 目前常使用來治療 B 型肝炎之藥物為干擾素及干安能, 說明分別如下 ( 陳志義, 陳孟平, 2012): 11

19 1. 干擾素 : 需長期在病患之肌肉上注射, 花費上也較干安能高, 治療之副作用也較大, 許多肝硬化或須接受器官移植 化學治療之患者都因干擾素產生之副作用太大, 而不適合使用 另外, 干擾素無法將 B 型肝炎病毒完全清除, 因此儘管 e 抗體出現, 病患依然是帶原者 2. 干安能 : 為一種口服之藥物治療, 和干擾素相較下, 其治療費用較便宜, 治療效果也較佳, 產生之副作用也較小, 但不容易完全消除潛藏在肝臟細胞核內的 B 型肝炎病毒, 因此需長期服用, 且停藥後可能會再復發或出現抗藥性等等之問題 二 C 型肝炎治療方式在早期, 肝癌病患中之 B 型肝炎病患各佔 90% 以上, 而現今 B 型肝炎及 C 型肝炎各佔 46%, 原因是由於 B 型肝炎已有疫苗可以預防, 然而 C 型肝炎迄今仍無疫苗可以對抗 目前常使用來治療 C 型肝炎方法為干擾素合併口服抗病毒藥物 Ribavirin, 說明如下 ( 陳志義, 陳孟平, 2012): 1. 干擾素 : 病患須連續注射六個月, 每週注射三次, 初期約有 50% 病患會有效, 但停藥後約有 50% 的復發機率, 因此長期治療的有效比率只有 25% 然而接受干擾素治療會引起副作用, 包括發燒 食慾不振 疲倦等類似感冒之症狀, 另有 30% 會腹瀉 15% 有精神上副作用 15% 會掉頭髮等副作用 2. Ribavirin: 為一種口服藥物, 經由腎臟排泄, 期可能會產生溶血之副作用, 使得紅血球數量減少, 甚至有貧血現象, 因此患有貧血 冠狀動脈心臟疾 12

20 病的患者, 不宜接受此方式治療 三 脂肪肝治療方式引起脂肪肝之原因有許多, 例如肥胖 糖尿病 血脂肪過高 長期飲酒等, 其中以肥胖為最常見之原因 ( 陳志義, 陳孟平, 2012) 若是因為肥胖之因素, 則要限制飲食的卡洛里, 加上搭配適度的運動可以提升效果 ; 若是因長期飲酒, 則要少量飲酒甚至禁酒 在治療藥物方面有大豆油磷脂質所製成的 Polyenephosphatidyl, 簡稱 EPL, 其能使肝細胞膜的功能趨於正常 ( 中嶋俊彰, 2004) 四 肝硬化治療方式肝硬化大部分是因 B 型肝炎 C 型肝炎等疾病遷延不癒轉化而成的, 肝硬化的診斷方式是以腹部超音波或是肝切片, 在初期時對於肝細胞已纖維化但肝臟並沒發炎之病患, 會建議採以定期追蹤方式 肝硬化有七成都併存酒精性肝硬化, 因此首先就是要戒酒, 病患實行後存活率高於七成, 除戒酒外, 也會搭配干擾素合併療法, 病會視情況來使用免疫抑制劑來抑制肝硬化繼續惡化 ( 陳志義, 陳孟平, 2012) 被檢查出患有肝硬化之患者, 已有 70% 皆有食道靜脈瘤, 其可透過食道靜脈瘤結紮術 (EVL) 來治療 ( 中嶋俊彰, 2004), 其他合併症狀如腹水等則由醫生診斷, 給予不同之治療方式 若經醫師判斷需藉由肝臟移植之病患, 則直行肝臟移植 ( 王鴻源, 2011) 五 肝癌治療方式台灣地區有 300 多萬人為 B 型肝炎帶原者, 有 30 多萬人為 C 型肝炎帶原者, 而肝炎遷延不癒, 則會轉變成肝硬化, 然而肝硬化的病患每年有 5% 之機 13

21 會轉換成肝癌 肝癌之初期症狀並不明顯, 等到病患感到疲憊 沒食慾等狀況, 通常以屬肝癌末期, 目前治療方式取決於肝臟功能的好壞及腫瘤大小, 若腫瘤小且肝功能不錯, 則可選擇進行手術切除 ( 陳志義, 陳孟平, 2012); 但若無法進行手術切除之病患, 則可考慮進行肝動脈栓塞術 經皮酒精注射治療及無線射頻電熱療法 標靶藥物治療等方式, 說明如下 ( 林錫銘, 2001): 1. 肝動脈栓塞術 (TAE): 是利用血管攝影之技術, 由病患之股動脈置入一根導管至肝動脈, 再將栓塞的物質注入肝動脈內, 使得肝癌細胞無法取得養份而壞死 2. 經皮酒精注射治療 (PEIT): 在腹部超音波檢查下, 經局部麻醉針準確的插入腫瘤內, 接著再將高濃度的酒精緩緩注入肝癌部位, 使得肝癌細胞脫水及肝癌凝結性壞死 3. 無線射頻電熱療法 (RFA): 在腹部超音波檢查下, 將治療探針引入肝癌細胞內, 再經由探針釋放電流產生熱能, 使癌細胞凝結性壞死 4. 標靶藥物治療 : 蕾莎瓦 (sorafenib), 屬肝癌晚期之病患治療,2012 年 8 月衛生署核定使用, 並將其納入健保給付項目 ( 洪紹仁, 2012) 2.2 可靠度理論可靠度工程始源於第二次世界大戰, 德國人首先使於在改善火箭問題上, 約於 1950 年, 美國軍方開始重視可靠度之問題 雖然可靠度之技術在電子設備問題上發展較完善, 但最初是以機械系統為主, 爾後逐漸發展至真空管為主之電子裝備, 直到 1950 年後才被半導體取代 ( 張起明, 1999) 本節共分成兩小節, 首先回顧可靠度定義之文獻, 接著回顧本研究所使用之動態可靠度方法 可靠度之定義 1952 年美國國防部成立 電子機器可靠度諮詢委員會小組 (Advisory Group on the Reliability of Electronic Equipment,AGREE), 其將可靠度定義為 產品 系 14

22 統或設備於既定的時間內, 在指定的環境條件下工作 執行特定性能或功能時, 此產品 系統或設備圓滿成功達成任務的機率 即稱之, 因此由上述這段, 我們得知可靠度是由使用條件 功能 時間及成功機率四個要素所構成 ( 柯煇耀, 1997) 在統計學上, 系統可靠度可定義為在某一指定條件下, 時間經過 t 後而為失效之機率, 系統於時間 t 之可靠度函數 R(t) 如下式 (1); 而當系統在經過時間 t 後, 無法在指定的狀態下成功達成任務時, 則稱為 失效率, 失效率函數 λ(t) 如下式 (2) 所示 : R(t) = λ(t) = t f(t)dt f(t) = f(t) 1 F(t) R(t) (1) (2) 可靠度之問題可以兩個方向來討論, 分別為靜態可靠度及動態可靠度, 如圖 6 所示 靜態可靠度包括可靠度設計分析 設計最佳化以及容差選取最佳化, 並建立一失效方程式來分析失效機率 ; 而動態可靠度主要是討論隨時間變化之可靠度, 包括損傷累積過程以及適應過程 ( 吳權泰, 2003) 本研究主要以動態可靠度模式為基礎, 建構出馬可夫預防維護之模型, 動態可靠度如 小節所示 圖 6 可靠度架構 ( 修改許芳勳, 2001 ) 15

23 2.2.2 動態可靠度模式由於一般機械零件是以強度 應力干擾理論 (strength-stress interference theory, SSI) 來計算其可靠度, 接著再加入 Weibull 分佈模式求得特徵壽命, 由於此方法計算繁雜, 因此 Wang K.S. et al. (1993) 提出修改後的動態可靠度理論, 其包含系統失效率與可靠度間的關係 動態可靠度模式分成以下三種 : 一 微分型動態可靠度模式 (Differential-Equation Model,DE Model) 假設由兩個因子控制失效率的變化程度, 一為人機介面的適應性 (adaptability), 另一個為系統退化性 (degradability), 並假設系統失效率的變化與之前失效率有關, 關係式如下式 (3) 所示 ( 許芳勳, 2001): dh(t) dt = a 0 + a 1 [1 R(t)] (3) 其中,h 為系統失效率 ;R 為系統可靠度 ;a 0 為適應性參數 ;a 1 為退化性參數 楊萬騏 (1993) 利用微分型動態可靠度模式來分析零件磨耗, 並將平均故障間格時間 (MTBF) 與 Weibull 分佈做比較, 發現動態可靠度有不錯的適用性, 且計算過程較簡單 二 代數型動態可靠度模式 (Algebraic-Equation Model,AE Model) 主要是針對無適應期的零件 ( 如潛變 疲勞等 ), 其強度會隨著時間而降低, 進而提升失效率, 其失效率與可靠度關係式如下式 (4) 所示 ( 許芳勳, 2001): h(r) = A 0 + A 1 [1 R(t)] (4) 其中,h 為系統失效率 ;R 為系統可靠度 ;A 0 為適應性參數 ;A 1 為退化性參數 許多學者將代數型動態可靠度模式應用於分析疲勞 潛變 裂紋成長上, 亦將平均故障間格時間 (MTBF) 與 Weibull 分佈做比較, 發現也有不錯的效果 ( 王碩銘, 1994;K.S. Wang et al., 1996) 爾後, 許芳勳 (2001) 以 AE 模型為基礎, 建立一套適用於各種失效模式且完整 16

24 的動態可靠度模型, 並證實此一模型對較複雜之退化系統, 能較清楚描述動態可 靠度等相關之現象, 因此本研究以許芳勳 (2001) 提出之動態可靠度模型為基礎, 發 展出馬可夫預防維護模型 許多動態可靠度模式是由浴缸曲線發展而來, 但都是以數學模式來建立, 失 效率與可靠度關係式表示如下 : dr dt = hr (5) 由上式可看出失效率與可靠度之乘積為可靠度的退化速率 (R), 故討論動態可靠度時應將可靠度 時間及失效率三者一同討論 因此許學者利用客觀的推理方法建構一失效函數, 並使其能適用於整個壽命週期之動態可靠度模式, 模式中將失效分成主 客觀方面探討, 如下圖 7 所示 : 圖 7 失效率整體架構 ( 修改許芳勳, 2001) 由上圖可看出, 不可預測之失效 : 主要是因為系統本身的瑕疵以及環境中不 可預測的改變所造成 客觀環境造成的退化 : 可分成損傷累積過程及適應過程, 詳細說明如下 ( 許芳勳, 2001): 17

25 1. 不可預測之失效 : 由客觀環境改變造成之失效, 如颱風 地震等, 或是因為新系統在製造時的瑕疵, 使得內部存在不可預期的主觀缺陷而造成失效, 若以肝臟為例, 客觀環境改變可能是因為長期飲酒或是工作環境 ( 長期輪班 ) 所致, 而新系統本身存在缺陷可能是生產時, 經由產道感染之帶原體病毒 這些情況會使系統在使用時產生隨機的失效, 因此假設失效的發生為一 Poisson 分配, 失效率可由常數 e 表示, 如下式 : h e = e,e > 0 (6) 2. 損傷累積過程 : 外在的負荷持續作用使系統強度退化進而失效, 許多機械系統的失效都具有損傷累積過程, 如磨耗 裂紋 潛變等, 而損傷累積過程與無記憶效應的 Poisson 分配不同, 其強調損傷記憶效應, 即系統可靠度隨著時間退化, 而其失效率也會隨時間因記憶效應而增加, 若以肝臟為例, 則為肝臟功能隨著時間慢慢退化, 而肝臟不能正常運作之機率也會隨著記憶效應而增加 失效率函數如下式表示 : h c = c(1 R) n,c > 0, n > 0 (7) 其中, c 與損傷累積失效過程的可靠度退化速率有關, 視為一強度退化係數 ; n 與可靠度退化初始點有關, 可視為損傷記憶特徵 3. 適應過程 : 此過程是藉由配對的次系統或零件之間彼此磨合或適應, 進而使得失效率下降, 而隨著彼此適應, 強度也會下降, 換句話說, 即失效率會隨著可靠度下降而降低, 若以肝臟為例, 病患之肝臟隨著治療方式而適應, 其功能不能正常運作之機率也會隨著下降 失效率函數可寫作下式 : 18

26 h a = ar m,a > 0, m > 0 (8) 其中, a 為適應強度, 即熟練度 ; m 為適應特性參數, 即經驗度 整體之失效率函數則為上述三項之累積, 如下式所示 : h(r) = h e + h c + h a = e + c(1 R) n + ar m (9) 2.3 馬可夫鏈理論馬可夫鏈 (Markov Chain) 為隨機過程 (Stochastic process) 的一種, 由俄國數學家 A. A. Markov 於 1907 年提出, 爾後於 1923 年, 馬可夫過程 (Markov Process) 由 N. Wienner 建立, 至今已廣泛應用於氣象預測 統計科學 可靠度 醫學等各類科學上, 本節共分成四小節, 首先說明馬可夫鏈定義, 其次介紹馬可夫鏈之分類, 接著回顧馬可夫預防維護模型以及馬可夫決策過程應用於醫療之文獻 馬可夫鏈之定義馬可夫鏈為一種離散時間的隨機過程, 若隨機過程有下式 (10) 之馬可夫性質 ( Markovian property ), 則稱為馬可夫鏈或是馬可夫過程 (Erhan Cinlar, 1975) P{X n+1 = j X 0,, X n } = P{X n+1 = j X n } j E, n N (10) 表示在目前及所有過去事件之條件下, 未來任何事件發生之機率街與過去無關 ( 即獨立 ), 僅與目前狀態相關, 則此條件機率就稱為轉移機率 (transition probabilities), 如式 (11) 所示 (Erhan Cinlar, 1975): P{X n+1 = j X n = i} = P(i, j), i, j Ε (11) 馬可夫鏈可用圖形化來表現, 即狀態轉移圖 (transition diagram), 如圖 8, 節點 表示系統中的狀態, 分為肝癌初期與肝癌末期, 箭號 則用來表示肝癌初期狀 19

27 態可以連結至肝癌末期狀態, 也有可能停留在原狀態, 而由肝癌初期轉移至肝癌 末期的機率則稱為狀態轉移機率 圖 8 馬可夫過程狀態轉移圖 而通常轉換機率常使用下矩陣式來表示, 並稱此為單接轉換機率矩陣 (one-step transition probability matrix), 並且不論單階或是 n 階轉換機率矩陣, 各列的機率總 和皆為 1 ( 廖慶榮, 2006) P 11 P 12 p = [ P s1 P s2 P 1s P ss ] (12) 馬可夫狀態之分類馬可夫鏈之結構分類大致上可分成下述三類 ( 廖慶榮, 2006): 1. 若一馬可夫鏈只有一個類別, 則稱此鏈為不可縮減的 (irreducible), 即所有狀態都可以經由轉移後互相通達, 以圖 9 來說明, 狀態 1 及狀態 2 可互相到達, 而狀態 4 及狀態 5 則否, 因此狀態 1 及狀態 2 為同一類別, 狀態 3 及狀態 4 為同一類別, 狀態 5 則單獨為一類別, 而馬可夫鏈有兩個以上之類別就不為不可縮減的 2. 若 P ii = 1, 則稱狀態 i 為吸態 (absorbing state), 表示進入狀態 i 後將永遠不會離開該狀態, 以圖例說明, 狀態 4 進入狀態 5 後就不會離開狀態 5, 因此狀態 5 為吸態 3. 若某一狀態 i 可到達狀態 j, 但無法至狀態 j 回到狀態 i, 則狀態 i 為暫態 (transient state), 如果一狀態為暫態, 表示此狀態是暫時的, 不管經由多少週 20

28 期, 都會離開而不再返回, 由下圖 9 可看出, 狀態 3 及狀態 4 可能會轉移至狀態 5 而不再返回, 因此為暫態 4. 非暫態之狀態即為再生態 (recurrent state), 若一狀態為再生態, 表示此狀態總會再返回到該狀態, 在圖 9 中, 狀態 1 狀態 2 及狀態 5 經轉移後皆會再回到該狀態, 因此為吸態 圖 9 轉移路徑範例 ( 廖慶榮, 2006) 馬可夫過程之預防維護模型吳權泰 (2003) 以馬可夫模型為基礎, 將許芳勳 (2001) 提出之動態可靠度概念引入, 建構出馬可夫預防維護模型, 並求得經預防維護模型所回復之效果以及平均壽命 模型共分成五個狀態, 分別為正常狀態 檢查與保養狀態 更換與保養狀態 退化狀態及意外失效狀態, 如圖 10 所示, 各狀態及狀態間轉換關係之說明如下 : 圖 10 馬可夫預防保養模型 ( 吳權泰, 2003) 21

29 表 1 吳學者之馬可夫預防維護狀態說明 狀態編號 狀態名稱 狀態說明 1 系統正常 系統可達到所要求之功能狀態 2 檢查作業與保養作業 系統正在執行檢查作業, 並進行例行的保養工作, 如 : 潤滑 補充因操作而消耗之消耗品等 3 更換作業與保養作業 經檢查後的系統, 發現已不能藉由一般保養作業恢復正常功能, 因此需更換少部分零件, 並進行調整 4 退化失效 系統經長時間使用, 磨耗及累積之損傷使系統失效 5 意外失效 及不可預知失效, 如製造時的瑕疵或天然災害造成之意外失效 由圖可看出, 狀態 1 至狀態 2 為一系統正常狀態轉移至檢查與保養作業, 若經保養可恢復正常, 則狀態就回復至狀態 1, 但若無法經由保養作業將系統恢復正常, 則需要藉由更換作業 ( 轉移至狀態 3) 或是讓系統運轉至其失效 ( 轉移至狀態 4) 另外, 狀態 3 為更換與保養作業, 在此狀態可使系統恢復至正常運作 ( 狀態 1) 或是直到系統運轉至失效 ( 狀態 4) 而由狀態 1 轉移至狀態 5 為意外失效, 表示可能系統在製造時就已有瑕疵存在, 或是因環境改變造成系統失效 研究結果發現, 在系統運作初期時, 保養作業對系統之可靠度有較大的改善, 但經數次保養作業後, 對系統之回復效果會下降, 則需採行更換作業 蔡燕純 (2004) 以許芳勳 (2001) 提出之動態可靠度模型的退化模式以及相關維護 活動, 結合吳權泰 (2003) 提出之馬可夫預防維護模型, 並加入成本之概念, 最小化 22

30 壽命週期單位時間內的維護成本, 並以此為目標決定系統的最佳維修週期 模型共分成五個狀態, 分別為操作狀態 保養狀態 保養後未能回復狀態 定期修理狀態以及經修理後未能回復狀態, 如圖 11 所示, 各狀態及狀態間轉換關係之說明如下 : 表 2 蔡學者之馬可夫預防維護狀態說明 狀態編號 狀態名稱 狀態說明 1 操作 系統可達到所訂定之功能狀態 2 保養 對已退化的系統進行例行的保養工作, 如 : 潤滑 2 f 經保養未能 回復 經保養後的系統仍不能藉由一般保養恢復正常功能 3 定期修理 對已退化的系統進行定期的修理工作, 並將經保養後無 法回復功能之系統嘗試以修理方式將其修復 3 f 經修理未能 回復 經修理後的系統仍不能藉由修復使其功能恢復正常 圖 11 馬可夫預防維護模型 ( 蔡燕純, 2004) 23

31 由上圖可看出, 狀態 1 至狀態 2 為一系統之操作狀態轉移至保養狀態, 若經保養可恢復正常, 則狀態就回復至狀態 1, 但若無法經由保養作業將系統恢復正常, 則會轉移至狀態 2 f, 此時會有一個預防修理之週期為 t = nd 轉移至修理狀態( 狀態 3) 後, 系統可能會藉由修復回復正常操作 ( 狀態 1) 或是轉移至經修理後未能恢復之狀態 ( 狀態 3 f ), 最後則只有進行預防更換一途, 以確保系統之安全性及其經濟性 研究結果發現, 模型考慮成本之情況下, 可得到最佳預防修理之週期, 達到節省成本之目的, 並可觀察出在參數的範圍內, 系統最佳更換的時機 馬可夫決策過程在醫療之應用在國內及國外, 數學模式愈來愈普使用在醫學研究上, 而應用馬可夫決策過程於醫療之研究亦愈來愈廣泛, 相關文獻整理與比較如表 3 所示, 而簡單敘述研各學者之研究內容如下 : 1. 劉翊民 (1999) 利用馬可夫鏈模式來預估血液透析 腹膜透析 腎臟移植及死亡四者之間的轉移機率, 並預估未來腎病的發生率, 以推估十年後, 即在 2010 年時, 腎臟專科醫師人力方面是否足夠 2. Alagoz et al. (2004) 認為最佳的活體肝臟移植時間可以提高病患在換肝後之其肝臟之壽命品質, 因此建立一馬可夫決策過程 (Markov decision processes,mdp) 找出最佳肝臟移植之時間點, 模型過程中的狀態為病患之健康狀態, 並加入臨床之數據驗證提出之模型為最佳策略, 即可幫助不同健康狀態病患找出其最佳移植肝臟之時間點 3. 決策分析 (Decision Analysis,DA) 和馬可夫決策過程模型方法廣泛應用於泌尿學上 Hsieh & Meng(2007) 提出之研究中, 首先定義決策分析, 並藉由決策分析轉換成馬可夫決策過程, 以決定病患之最佳治療時間點, 亦將此一模式提供給相關科別之醫師及在學學生參考及教育訓練 4. 郭明正 (2008) 針對 B 型肝炎高盛行社區中 40 歲以上的民眾, 利用馬可夫 24

32 決策分析模式比較三種不同肝癌篩檢的策略, 並建立不同的篩檢策略決策樹模型, 以進行成本效果之分析, 研究結果顯示, 民眾自 50 歲開始的篩檢年齡以及兩年一次的篩檢間隔, 為最佳的篩檢成本效果 5. Zeynep et al. (2010) 認為 Alagoz et al. (2004) 提出之馬可夫決策過程方法中, 包括會病患懇求優先移植等各種問題, 為一項明顯的缺失, 因此提出一逆馬可夫決策過程 (Inverse Markov Decision Process) 來推估病人的肝臟移植優先順序以及最佳移植之時機點 6. Kirkizlar et al. (2010) 利用馬可夫決策過程方法來計算最具成本效益之病人回診策略, 其以 C 型肝炎病患為例, 若病患對自身病情有基本的認識, 可能會影響病患之長期檢驗的成本效益, 文中最後以一醫學數據證明其提出方法的實用性 7. Alagoz et al. (2010) 提出一個在建構及評估上經修正之馬可夫決策過程方法 (MDPs), 將此一新方法用於找出肝臟最佳移植之時機點, 並與之前提出之 MDP 模型, 使用同一數據做比較, 研究結果發現, 提出之新方法 (MDPs) 亦能找出最佳肝臟移植時機點, 而在計算時間上較之前提出之 MDP 模型方法短 8. 李國誌 (2012) 利用馬可夫決策過程來訂定 B 型肝炎病患最佳回診策略, 文中訂定定期檢查成本及延遲懲罰成本來建立演算法, 最佳化 B 型肝炎病患之回診策略 研究結果發現不同的病患群體之間, 具有不同的最佳回診策略, 以輔助醫師自行調整參數, 決定病患最佳回診週期 25

33 表 3 馬可夫決策過程模型應用於醫療之相關文獻 作者 研究對象 研究結果 劉翊民 (1999) 腎臟病患 預測出 2010 年腎病發生率 Alagoz et al. (2004) 肝臟移植病患 得到肝臟移植最佳時間點 Hsieh & Meng (2007) 泌尿科病患 得到病患最佳治療之時間點 郭明正 (2008) 肝癌病患 得到最佳的篩檢成本 Zeynep et al. (2010) 肝臟移植病患 找出病人的肝臟移植優先順序以及 最佳移植之時機點 Kirkizlar et al. (2010) C 型肝炎病患得到最具成本效益之病人回診策略 Alagoz et al. (2010) 肝臟移植病患 利用最小計算時間, 找出最佳肝臟 移植時機點 李國誌 (2012) B 型肝炎病患得到病患最佳回診週期 2.4 小結 Hsieh & Meng (2007) 提及馬可夫決策過程可以指定病患一開始的所有的健康狀態, 使能夠確定及推估關於病患的資訊,Bonino et al. (1986) 研究結果發現肝炎病患之病情會隨時間慢慢惡化, 表示病患之病情是一個隨時間變動之不確定性序列, 符合馬可夫鏈之性質 可靠度問題又可分成靜態可靠度及動態可靠度兩種, 許多動態可靠度概念都是由浴缸曲線衍伸而來 ( 許芳勳, 2001), 其包括不可預測之失效 退化及適應過程, 與人體器官概念相似, 加上肝臟對人體極為重要, 且因肝臟而死亡的人數及治療時所花費的醫療成本均高, 因此本研究以動態可靠度概念結合馬可夫預防維護模型, 建構肝病治療之馬可夫預防維護模型 26

34 三 研究方法 本研究以蔡燕純 (2004) 提出之馬可夫預防維護模型為基礎, 其文中以機器維護方式建構馬可夫預防維護模型, 然而對機器維護使之恢復至可正常運作狀態好比對人類之器官做治療, 讓器官之功能得以正常運作, 因此本研究以台灣常見之肝病的治療方式為依據, 如慢性 B 型肝炎 慢性 C 型肝炎 脂肪肝 肝硬化及肝癌之治療方式, 並加入動態可靠度之概念建構肝病治療方式之馬可夫預防維護模型 本章節首先介紹所使用之符號及其定義,3.2 節將與前台大醫院新竹分院肝膽腸胃科醫師 洪紹仁訪談內容建構馬可夫預防維護模型, 最後 3.3 節則探討成本模式 3.1 符號定義與說明 肝臟馬可夫預防維護模型之各狀態名稱及說明如表 4 所示 : 表 4 馬可夫預防維護模型各狀態名稱及說明 狀態編號 狀態名稱 說明 N 功能正常 肝臟功能可正常運作 C m B m C 型肝炎藥物治療 B 型肝炎藥物治療 C 型肝炎之患者可藉由 C 型肝炎的藥物, 包括干擾素等進行治療 B 型肝炎之患者可藉由 B 型肝炎的藥物, 包括干安能 干擾素等進行治療 R&A 脂肪肝治療脂肪肝炎之患者可藉由減重或禁酒進行治療 B 型肝炎 C 型肝炎病患無法經由治療使肝臟 Child A 肝硬化初期治療 功能恢復正常運作, 進而轉換成肝硬化初期 或經檢查已屬肝硬化初期之患者, 可藉由 Child A 之治療方式治療 27

35 表 4 馬可夫預防維護模型各狀態名稱及說明 ( 續 ) 肝硬化初期病患轉換成肝硬化中期或經檢查 Child B Child C 肝硬化中期治療 肝硬化末期治療 已屬肝硬化中期之患者, 可藉由 Child B 之治療方式治療肝硬化中期病患轉換成肝硬化末期或經檢查已屬肝硬化末期之患者, 可藉由 Child C 之治療方式治療 E s 手術切除肝癌病患接受手術切除之治療 T s 肝臟移植肝硬化病患或肝癌病患經由肝臟移植來治療 T m PEIT TAE RFA 肝癌標靶藥物治療經皮酒精注射治療 (percutaneous ethanol injection therapy,peit) 肝動脈栓塞術 (transcatheter arterial embolization,tae) 無線頻率電熱療法 (radiofrequency ablation,rfa) 肝硬化末期患者或 B 型肝炎患者因病情況惡化轉換為肝癌時, 進行之肝癌標靶藥物治療不願接受手術或不需經手術切除或經醫師判斷需使用此方式治療之肝癌患者, 藉由 PEIT 治療使肝臟回復正常運作不願接受手術或不需經手術切除或經醫師判斷需使用此方式治療之肝癌患者, 藉由 TAE 治療使肝臟回復正常運作不願接受手術 不需經手術切除或經醫師判斷需使用此方式治療之肝癌患者, 藉由 RFA 治療使肝臟回復正常運作, 28

36 由於本研究馬可夫預防維護模型狀態眾多, 因此首先將各狀態轉移以表格形 式定義,i 表示肝病的狀態退化,j 表示肝病的狀態康復, 如下表 5 及表 6 所示 : 表 5 肝病惡化狀態轉移之定義 符號 轉移前狀態 轉移後狀態 i = 1 正常 C 型肝炎藥物治療 i = 2 正常 B 型肝炎藥物治療 i = 3 正常 脂肪肝治療 i = 4 Child A Child B i = 5 Child B Child C i = 6 B 型肝炎藥物治療 肝癌標靶藥物治療 i = 7 B 型肝炎藥物治療 經皮酒精注射治療 i = 8 B 型肝炎藥物治療 肝動脈栓塞術 i = 9 B 型肝炎藥物治療 無線頻率電熱療法 i = 10 B 型肝炎藥物治療 手術切除 i = 11 Child C 肝癌標靶藥物治療 i = 12 Child C 經皮酒精注射治療 i = 13 Child C 肝動脈栓塞術 i = 14 Child C 無線頻率電熱療法 29

37 表 6 肝病康復狀態轉移之定義 符號 轉移前狀態 轉移後狀態 j = 1 C 型肝炎藥物治療 正常 j = 2 B 型肝炎藥物治療 正常 j = 3 脂肪肝治療 正常 j = 4 Child C Child B j = 5 Child C Child A j = 6 肝癌標靶藥物治療 Child C j = 7 經皮酒精注射治療 Child C j = 8 肝動脈栓塞術 Child C j = 9 無線頻率電熱療法 Child C j = 10 肝癌標靶藥物治療 B 型肝炎藥物治療 j = 11 經皮酒精注射治療 B 型肝炎藥物治療 j = 12 肝動脈栓塞術 B 型肝炎藥物治療 j = 13 無線頻率電熱療法 B 型肝炎藥物治療 j = 14 手術切除 正常 各公式之符號如下定義 : 1. e i : 狀態轉移之不可預測的失效, i = 1,2,3 2. c i : 狀態轉移之強度退化係數, i = 1,2,,14 3. n i : 狀態轉移之損傷記憶特徵, i = 1,2,,14 4. a j : 狀態轉移之熟練度,j = 1,2,,14 5. m j : 狀態轉移之經驗度,j = 1,2,,14 6. T L : 肝臟之壽命週期 7. T N : 平均功能正常運作時間 30

38 8. T M : 平均肝炎藥物治療時間 9. T F : 平均脂肪肝治療時間 10. T C : 平均肝硬化治療時間 11. T R : 平均痊癒治療時間 12. T D : 平均延緩治療時間 13. C M : 藥物治療成本 14. C C : 肝硬化治療成本 15. C R : 痊癒治療成本 16. C D : 延緩治療成本 17. δ k : 治療成本決策變數 δ k = { 0, 治療肝病時未使用該治療方式 1, 治療肝病時有使用該治療方式,k = 1,2,, 馬可夫預防維護模型基本假設與建構 模型基本假設本研究建構肝臟之馬可夫預防維護模型, 基本假設說明如下 : 1. 慢性肝病為台灣之健康大敵 ( 台南市衛生局, 2007), 包括慢性肝炎 肝硬化及肝癌, 其中慢性肝炎又分成 A B C D 及 E 五種, 以慢性 B 型肝炎及慢性 C 型肝炎佔較多數 另外, 由於台灣人口長期飲酒及肥胖人數眾多, 因此本研究以台灣常見之 B 型肝炎 C 型肝炎 脂肪肝 肝硬化及肝癌為基礎, 建構馬可夫預防維護之模型 2. 肝炎三部曲為 肝炎 - 肝硬化 - 肝癌, 許多文獻及書籍認為由肝炎直接演變成為肝癌之機率不高, 但僅只有 B 型肝炎轉移至肝癌有文獻提及, 而 C 型肝炎則無, 因此本研究並不考慮由 C 型肝炎治療直接轉換成肝癌治療之過程, 僅考慮並假設 C 型肝炎治療轉變成肝硬化各階段之治療, 最後才轉變至肝癌 31

39 治療 3. 本研究不考慮病患因肝病導致死亡之狀況, 因此病患因手術失敗或突發性惡化造成之死亡意外狀況並不列入考慮, 僅假設病患皆可藉由手術切除或延緩治療, 使肝臟功能恢復正常 馬可夫預防維護模型建構本研究以蔡燕純 (2004) 提出之馬可夫預防維護模型為基礎, 並將其文中考慮之機器維護方式做修正, 以人體器官肝臟疾病為例, 將台灣常見之肝病及其常使用之治療方式建構馬可夫預防維護模型, 並以 肝炎 肝硬化 肝癌 三部曲為治療前後之依據, 並根據與前台大醫院新竹分院肝膽腸胃科洪紹仁醫師討論肝病彼此間的轉變關係, 將模型分成 13 個狀態來建構模型, 如圖 12 所示 : 圖 12 肝病之馬可夫預防維護模型 由上圖可看出, 肝臟之功能處於正常運作 (N) 狀態下, 可能因為某些原因導致 32

40 其功能喪失, 而轉移成需要治療的三個狀態, 分別是 B 型肝炎藥物治療 (B m ) C 型肝炎藥物治療 (C m ) 及脂肪肝治療 (R&A) 脂肪肝主要是由於病患肥胖或是長期飲酒所造成, 因此只要經減重或禁酒就可使肝臟恢復正常功能之運作, 然而 B 型肝炎及 C 型肝炎藥物治療有可能會因治療無效或器官狀況退化而導致轉成肝硬化初期治療 (ChildA), 其中 B 型肝炎有機率會跳過肝硬化直接轉移至肝癌, 因此在治療方面可能直接由 B 型肝炎藥物治療轉移至肝癌的痊癒治療 延緩治療或是手術切除治療 (E s ), 手術切除治療後則有一定機率會回正常狀態, 亦有可能最後須轉移植肝臟移植 肝硬化共分成三階段, 分別是初期 (ChildA) 中期(ChildB) 及末期 (ChildC), 也因每個階段的病情不同, 而治療方式也不同, 但經由各期治療後則可能會轉移至前一期 在肝硬化末期, 治療無法有效抑制肝硬化狀況繼續惡化, 則可進行肝臟移植 (T s ), 但若演變成肝癌時, 就會使狀態轉移至延緩治療, 延緩治療包括無線頻率電熱療法 (RFA) 經皮酒精注射治療(PEIT) 肝動脈栓塞術(TAE) 及標靶藥物治療 (T m ) 四種 經延緩治療之病患在治療完畢後並不會直接轉回至正常狀態, 僅抑制病毒擴大及成長, 因此治療後會轉移至肝硬化的三個階段 ; 而若經由手術切除之病患, 將其肝細胞切除後則可能使肝臟恢復正常運作, 或是得進一步接受肝臟移植, 一旦病患移植新肝臟, 則病患之原肝臟壽命週期就結束 各狀態之間的說明如下 : 1. 正常狀態轉移至 C 型肝炎 B 型肝炎及脂肪肝治療狀態 (N C m N B m 及 N R&A) 系統功能由正常運作狀態轉移至 C 型肝炎 B 型肝炎及脂肪肝治療的速率為不可預測的失效 (e i ) 與損傷累積過程之總和, 其中不可預測的失效可能是因為新生兒時期就已有帶原體存在體內, 而損傷累積過程則是因為外在負荷持續作用導致之退化, 包括長期飲酒 作息不正常 暴飲暴食等 正常狀態轉移至 C 型肝炎 B 型肝炎藥物及脂肪肝治療之轉移速率如下式 (13) 式(14) 33

41 及式 (15) 所示 : P N Cm = e 1 + c 1 (1 P N ) n 1 (13) P N Bm = e 2 + c 2 (1 P N ) n 2 (14) P N R&A = e 3 + c 3 (1 P N ) n 3 (15) 2. C 型肝炎 B 型肝炎及脂肪肝治療狀態轉移至正常狀態 (C m N B m N 及 R&A N) 由 C 型肝炎 B 型肝炎及脂肪肝治療狀態轉移至系統功能正常運作狀態的完成速率與熟練度 (a 1 a 2 a 3 ) 與經驗度 (m 1 m 2 m 3 ) 有關, 當系統功能處於正常運作狀態之機率愈高, 即肝臟之累積損傷程度較少時, 由 C 型肝炎 B 型肝炎藥物治療及脂肪肝治療狀態回至正常運作狀態的速率愈快, 其轉移速率分別如下式 (16) 式(17) 及式 (18) 所示 : m P Cm N = a 1 P 1 N (16) m P Bm N = a 2 P 2 N (17) m P R&A N = a 3 P 3 N (18) 3. C 型肝炎及 B 型肝炎藥物治療狀態轉移至肝硬化初期治療狀態 (C m Child A 及 B m Child A) 肝炎病患多數會經由肝硬化階段, 才會轉換成肝癌, 因此經 C m 及 B m 治療方式無法使肝臟之功能恢復正常運作, 則會使 B 型肝炎及 C 型肝炎藥物治療狀態轉移至肝硬化初期治療狀態, 其轉移速率根據和諧條件分別如下式 (19) 及式 (20) 所示 : m P Cm Child A = 1 a 1 P 1 N (19) 10 m P Bm Child A = 1 a 2 P 2 N c i (1 P Bm ) n i i=6 (20) 34

42 4. 肝硬化各期治療狀態間之轉換 (Child A Child B Child B Child C Child C Child B Child C Child A 及 Child B Child A) 肝硬化初期治療轉移至肝硬化中期治療或肝硬化中期治療轉移至肝硬化末期治療為一損傷累積過程, 在損傷累積過程中, 隨肝臟可靠度之退化, 失效率會因記憶效應而增加, 即肝臟之功能隨時間退化, 導致肝功能喪失之病毒會隨其退化而累積 而經肝硬化各期治療後, 會抑制肝細胞繼續破壞, 因此會使末期之治療康復成中期或是初期, 而中期之患者轉移至初期之轉移機率是根據和諧條件而得, 各轉移速率如下所示 : P Child A Child B = c 4 (1 P Child A ) n 4 (21) P Child B Child C = c 5 (1 P Child B ) n 5 (22) m P Child C Child B = a 4 P 4 Child B (23) m P Child C Child A = a 5 P 5 Child A (24) P Child B Child A = 1 c 5 (1 P Child B ) n 5 (25) 5. B 型肝炎藥物治療狀態轉移至肝癌標靶藥物治療 PEIT 治療 TAE 治療 RFA 治療或手術切除狀態 (B m T m B m PEIT B m TAE B m RFA 及 B m E s ) B 型肝炎之病患由 B 型肝炎藥物治療轉移至肝癌之延緩治療或痊癒治療為一損傷累積過程, 即肝臟之功能隨時間退化, 導致功能喪失的癌細胞會隨其退化而累積擴大, 以致需藉由延緩治療使肝細胞不繼續擴大或經手術切除癌細胞來治療, 各轉移速率如下所示 : P Bm T m = c 6 (1 P Bm ) n 6 (26) P Bm PEIT = c 7 (1 P Bm ) n 7 (27) P Bm TAE = c 8 (1 P Bm ) n 8 (28) 35

43 P Bm RFA = c 9 (1 P Bm ) n 9 (29) P Bm E s = c 10 (1 P Bm ) n 10 (30) 6. 肝硬化末期治療狀態轉移至肝癌標靶藥物治療 PEIT 治療 TAE 治療 RFA 治療 手術切除或肝臟移植狀態 (Child C T m Child C PEIT Child C TAE Child C RFA Child C E s 及 Child C T s ) 肝硬化末期之病患由 Child C 治療狀態轉移至肝癌之延緩治療為一損傷累積過程, 即肝臟之功能隨時間退化, 導致功能喪失之癌細胞會隨其退化而累積擴大, 以致需藉由延緩治療使肝細胞不繼續擴大或經手術切除癌細胞來治療 而由 Child C 治療狀態轉移至肝臟移植是根據和諧條件而得, 各轉移速率如下所示 : P Child C Tm = c 11 (1 P Child C ) n 11 (31) P Child C PEIT = c 12 (1 P Child C ) n 12 (32) P Child C TAE = c 13 (1 P Child C ) n 13 (33) P Child C RFA = c 14 (1 P Child C ) n 14 (34) m P Child C Ts = 1 a 4 P 4 m Child B a 5 P 5 Child A c i (1 P Child C ) n i i=11 (35) T m 治療狀態 PEIT 治療狀態 TAE 治療狀態及 RFA 治療狀態轉移至肝硬化末期治療狀態 (T m Child C PEIT Child C TAE Child C 及 RFA Child C) 由肝癌延緩治療狀態轉移至肝硬化末期治療狀態的完成速率與熟練度 (a 6 a 7 a 8 及 a 9 ) 與經驗度 (m 6 m 7 m 8 及 m 9 ) 有關, 經醫師判斷須經此四種方式其一治療之病患, 當病患之肝臟的累積損傷程度較少, 即肝臟細胞受侵害程度較低時, 由肝癌延緩治療狀態回復至 Child C 治療的速率愈快, 各轉移速率分別如下所示 : 36

44 m P Tm Child C = a 6 P 6 Child C (36) m P PEIT Child C = a 7 P 7 Child C (37) m P TAE Child C = a 8 P 8 Child C (38) m P RFA Child C = a 9 P 9 Child C (39) 8. T m 治療狀態 PEIT 治療狀態 TAE 治療狀態及 RFA 治療狀態轉移至肝硬化中期治療狀態 (T m Child B PEIT Child B TAE Child B 及 RFA Child B) 由肝癌延緩治療狀態轉移至肝硬化中期治療狀態的完成速率與熟練度 (a 10 a 11 a 12 及 a 13 ) 與經驗度 (m 10 m 11 m 12 及 m 13 ) 有關, 經醫師判斷須經此四種方式其一治療之病患, 當病患之肝臟的累積損傷程度較少, 即肝臟細胞受侵害程度較低時, 由肝癌延緩治療狀態回復至 Child B 治療的速率愈快, 各轉移速率分別如下所示 : m P Tm Child B = a 10 P 10 Child B (40) m P PEIT Child B = a 11 P 11 Child B (41) m P TAE Child B = a 12 P 12 Child B (42) m P RFA Child B = a 13 P 13 Child B (43) 9. T m 治療狀態 PEIT 治療狀態 TAE 治療狀態及 RFA 治療狀態轉移至肝硬化初期治療狀態 (T m Child A PEIT Child A TAE Child A 及 RFA Child A) 由肝癌延緩治療狀態轉移至肝硬化初期治療狀態的轉移機率根據和諧條件而得, 各轉移速率分別如下所示 : m P Tm Child A = 1 a 6 P 6 m Child C a 10 P 10 Child B (44) m P PEIT Child A = 1 a 7 P 7 m Child C a 11 P 11 Child B (45) m P TAE Child A = 1 a 8 P 8 m Child C a 12 P 12 Child B (46) 37

45 P RFA Child A = 1 a 9 P Child C m 9 a 13 P Child B m 13 (47) 10. 肝癌手術切除狀態轉移至肝臟移植或正常狀態 (E s T s 及 E s N) 最後, 由肝癌手術切除狀態轉移至正常狀態的完成速率與熟練度 (a 14 ) 與經驗度 (m 14 ) 有關, 當病患的累積損傷程度較少, 即進行肝臟受細胞侵害之程度較小時, 經手術切除回復至正常狀態的速率愈快 另外, 經由手術切除轉移至肝臟移植之轉移機率是根據和諧條件而得, 轉移速率分別如下所示 : m P Es T s = 1 a 14 P 14 N (48) m P Es N = a 14 P 14 N (49) 肝臟達到移植治療的時間, 也就是病患之肝臟達到須更換新肝臟的時間為 T, 而病患肝臟之壽命週期 (T L ) 中的平均功能正常運作時間 (T N ) 平均肝炎藥物治療時 間 (T M ) 平均脂肪肝治療時間 (T F ) 平均肝硬化治療時間 (T C ) 平均痊癒治療時間 (T R ) 及平均延緩治療時間 (T D ) 如下所示 : T T N = P N (t) dt (50) 0 T T M = P Bm (t) dt 0 T T F = P R&A (t) dt 0 T T C = P Child A (t) dt 0 T + P Cm (t) dt 0 T 0 T 0 + P Child B (t) dt + P Child C (t) dt (51) (52) (53) T T R = P Es (t) dt 0 T + P Ts (t) dt (54) 0 T T D = P Tm (t) dt 0 T + P PEIT (t) dt 0 T + P TAE (t) dt 0 T + P RFA (t) dt 0 (55) 肝臟之壽命週期 (T L ) 則為平均功能正常運作時間 (T N ) 平均肝炎藥物治療時間 (T M ) 平均脂肪肝治療時間 (T F ) 平均肝硬化治療時間 (T C ) 平均痊癒治療時間 (T R ) 38

46 及平均延緩治療時間 (T D ) 五個之總和, 如下式 (56) 所示 : T L = T N + T M + T F + T C + T R + T D (56) 3.3 成本模式通常對機器維護之目的是為了延長其壽命, 並提高可靠度, 而對肝臟做治療不外乎也是期望延長壽命, 亦希望肝臟在其壽命週期中所花費之治療成本最少, 本研究考慮模型中所有治療中所花費的治療成本項目如圖 13 所示 : 圖 13 肝病之治療成本項目 本研究之治療成本包括藥物治療成本 肝硬化治療成本 痊癒治療成本及延緩治療成本, 而各項成本細項的說明如下 : 1. 藥物治療成本 (C M ) 包括 B 型肝炎藥物治療成本 (C Bm ) C 型肝炎藥物治療成本 (C Cm ) 肝癌標靶藥物治療成本 (C Tm ), 假設 T 為肝臟達到移植治療的時間, 即肝臟須更換的時間 而 δ k 屬於決策變數, 當治療肝病時有使用該治療方式, 則為 1, 反之則為 0 因此肝臟之藥物治療成本為如下式(57), 決策變數如式 (58) 所示 : 39

47 T T T C M = δ 1 C Bm P Bm (t)dt + δ 0 2 C Cm P Cm (t)dt + δ 0 3 C Tm P Tm (t)dt (57) 0 δ k {0,1},k = 1,2,3 (58) 2. 肝硬化治療成本 (C C ) 包括 Child A 治療成本 (C Child A ) Child B 治療成本 (C Child B ) 及 Child C 治 療成本 (C Child C ),T 及 δ k 之定義如上, 肝硬化之治療成本及決策變數如下式 : T C C = δ 4 C CChild A P Child A (t)dt 0 T + δ 5 C CChild B P Child B (t)dt 0 + T δ 6 C CChild C P Child C (t)dt 0 (59) δ k {0,1},k = 4,5,6 (60) 3. 痊癒治療成本 (C R ) 包括手術切除成本 (C ES ) 及肝臟移植手術成本 (C TS ) 兩種,δ k 之定義如第一 點所列, 痊癒治療成本及決策變數如式 (61) 式 (62) 所示 : T C R = δ 7 C Es P Es (t)dt 0 + δ 8 C Ts (61) δ k {0,1},k = 7,8 (62) 4. 延緩治療成本 (C D ) 包括經皮酒精注射治療成本 (C PEIT ) 及肝動脈栓塞術療成本 (C TAE ) 及無 線頻率電熱療法治療成本 (C RFA ) 三種,δ k 之定義如第一點所列, 因此肝臟之延 緩治療成本及決策變數如下式所示 : T C D = δ 9 C PEIT P PEIT (t)dt 0 T + δ 10 C TAE P TAE (t)dt 0 T δ 11 C RFA P RFA (t)dt (63) 0 δ k {0,1},k = 9,10,11 (64) 40 +

48 由上述定義之四種成本, 假設肝臟之壽命週期為 T L, 得到肝臟之壽命週期成本如 式 (65) 所示 : C = 1 T L (C M + C C + C R + C D ) (65) 因此, 本研究結合動態可靠度概念來建構肝臟治療之馬可夫預防維護模型, 找出病患之最佳肝臟的治療方式, 有效延長病患肝臟壽命, 並加入成本模式, 降 低病患於醫療上之花費 41

49 四 預期結果及待完成事項 第一章, 首先敘述本研究之動機及目的, 探討為何以肝臟作為研究主題, 並闡明結合動態可靠度及馬可夫預防維護模型之構想及研究目的 第二章, 回顧台灣常見之肝病及其治療方式, 亦探討各學者提出之動態可靠度及馬可夫預防維護模型的文獻 第三章首先與醫師討論肝病的演變及治療方式之關係, 接著將討論結果建構出馬可夫預防維護模型, 以找出最佳治療方式, 並加入成本模式, 使治療成本最小化 而本研究結合動態可靠度與馬可夫預防維護模型於肝臟疾病, 有以下兩點期望達成之項目 : 1. 藉由本研究提出之肝臟疾病馬可夫預防維護模型, 找出肝臟在壽命週期內, 造成功能無法正常運作之最適當治療方式, 以有效達到延長病患肝臟之壽命 2. 加入成本概念, 獲取肝臟治療最佳方式, 最小化治療成本, 降低病患於醫療上之花費 本研究建構肝臟疾病馬可夫預防維護, 後續研究需有下列兩項進行項目 : 1. 收集與分析各種肝病之健保資料庫數據, 包括 B 型肝炎 C 型肝炎 脂肪肝 肝硬化及肝癌 2. 將建構之模型進行模擬分析, 找出最佳治療方式及最小化治療成本, 並與醫師討論, 期望結果可以被醫學界所接受 42

50 參考文獻 1. AlagozH.,Schaefer, A. J. and Roberts, M. S.O.,Hsu,. (2010). Markov Decision Processes: A Tool for Sequential Decision Making under Uncertainty. Medical Decision Making, Vol.30, no.4, pp AlagozL. M.,Schaefer, A. J. and Roberts, M. S.O.,Maillart,. (2004). The optimal timing of living-donor liver transplantation. Management Science, pp ChildTurcotte, J.G.C.G.,. (1964). Surgery and portal hypertension. Major Probl Clin Surg, Vol.1, pp CoatesHalliday, M., Rankin, J., Feinman, S. and Fisher, M.R.,. (1986). Risk of fatty infiltration or cirrhosis of the liver in relation to ethanol consumption: a case-control study. Clinical and investigative medicine. Medecine cliniqueet experimentale, Vol.9, no.1, pp Erhan Cinlar. (1975). Introduction to stochastic process. Englewood Cliffs,New Jersey: Prentice-Hall. 6. K.S. Wang, S.T. Chang, Y.C. Shen. (1996). Dynamic reliability models for fatigue crack growth problem. Engineering Fracture Mechanics Vol. 54, No. 4, pp KimA. and Phillips, M.M.,Ghate,. (2009). A Markov decision process approach to temporal modulation of does fractions in radiation therapy planning. Physics in Medicine and Biology,Vol.54, pp KirkizlarFaissol, D. M., Griffin, P. M., Swann, J.L.E.,. (2010). Timing of testing and treatment for asymptomatic diseases. Mathematical Biosciences 226, pp Kuo-Shong Wang, Eang-Hao Wan, Wan-Gye Yang. (1993). A preliminary investigation of new mechanical product development based on reliability theory. Reliability Engineering & System Safety,Volume 40, Issue 2, pp LiawF.Y. (2005). Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. New York: Thieme-Stratton, Vol.25, pp Melissa Palmer. (2001). 肝病全書 :A B C D 十大肝炎及肝癌. 台北市 : 原水 文化出版社. 12. Michael H. HsiehV. MengMaxwell. (2007). Decision Analysis and Markov Modeling in Urology. The Journal of Urology,Volume 178, Issue 5, pp NIST. (2012). Engineering statistics handbook. USA: National Institute of Standards and Technology. 14. Zeynep ErkinD. B., Lisa M. M., Andrew J. S. and Mark S. R.Matthew. (2010). Eliciting Patients' Revealed Preferences: An Inverse Markov Decision Process 43

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