国外医学药学分册 2007 年 4 月第 34 卷第 2 期 107 do) 基团后, 替加环素与核糖体靶位的亲和性比米诺环素与四环素提高 5 倍, 并且由于 9 位替代基团形成的空间位阻作用, 使细菌对之不易产生耐药性 [1~3] ( 图 1) 图 1 替加环素利用质粒含四环素特异性外排转座子基

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解凌
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1 106 甘氨环素类药物替加环素的研究进展任少华 ( 浙江省丽水市中心医院, 浙江丽水 ) 摘要 : 由于导致严重感染的多药耐药菌发生率上升, 临床迫切需要寻求新型抗菌药物, 尤其需要能够有效克服现有耐药机制的全新药物替加环素为新型抗菌甘氨环素类药物, 即米诺环素的衍生物, 能够克服与四环素类绝大部分相关的耐药机制体外试验显示替加环素尽管对铜绿假单胞菌无效, 对变形杆菌属的作用较差, 但对耐万古霉素肠球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐青霉素肺炎链球菌和其他多药耐药革兰阴性菌均具有良好活性 Ⅲ 期临床试验已就替加环素治疗由多药耐药菌引起危及生命的感染的作用进行了研究, 其抗菌谱新颖广阔, 具有良好的临床应用前景关键词 : 感染 ; 细菌 ; 替加环素 ; 甘氨环素类中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 : (2007) Advancesinthestudyoftigecycline anovelglycylcycline RENShao hua (LishuiCentralHospital,Lishui323000,China) Abstract:Newantimicrobialagentsareurgentlyneededforclinicaluseduetotheincreasingincidenceof seriousandlife threateningdiseasescausedbymultidrug resistantbacteria.theneedtodevelopnew agentsthatefectivelyovercomeexistingmechanismsofresistancetocurentlyavailabledrugshasbecome paramount.tigecycline,thefirstinanewclasofantimicrobials,theglycylcyclines,isananalogueof minocyclinewithadditionalpropertiesthatnegatemostmechanismsmediatingresistancetothetetracy clines.invitrotesting,resistancetotigecyclinebypseudomonasaeruginosaandreducedsusceptibility amongproteusspeciesdooccur,butithasrevealedthattigecyclinehasactivityagainstvancomycin re sistantenterococi,methicilin resistantstaphylococusaureus,penicilin resistantstreptococuspneumoni aeandmanyspeciesofmultidrug resistantgram negativebacteria.tigecyclineisbeingevaluatedinmul ticentrephaseⅢ clinicaltrialsfortreatmentofmanyseriousandlife threateninginfectionsinwhichmul tidrug resistantbacterialorganismsmaybefound.tigecyclineappearstoholdpromiseasanovelexpand edspectrumantibiotic. Keywords:infection;bacteria;tigecycline;glycylcyclines 替加环素 (tigecycline) 是 9 叔丁基甘氨酰胺米诺环素衍生物, 为第一个甘氨环素类抗菌药物, 于 1995 年 6 月得到美国 FDA 批准上市虽然其结构类似米诺环素, 但是分子结构改变后不仅其抗菌活性大大提高, 而且与其他四环素类药物比较, 细菌对收稿日期 : 作者简介 : 任少华, 男, 主任医师, 研究方向 : 呼吸系统感染性疾病的临床研究和防治,Tel: ,E mail: rs@sina.com 之不易产生耐药性 [1,2] 本文就替加环素的临床研究进展作一介绍 1 化学结构和药理学替加环素相对分子质量 u, 分子式 C 29 H 39 N 5 O 8 与米诺环素相同, 替加环素与细菌 30S 核糖体结合, 阻断 trna 的进入通过终止氨基酸进入肽链最终阻止蛋白合成而且, 在米诺环素 9 位分子上添加叔丁基甘氨酰胺 (dimethylglycylami

2 国外医学药学分册 2007 年 4 月第 34 卷第 2 期 107 do) 基团后, 替加环素与核糖体靶位的亲和性比米诺环素与四环素提高 5 倍, 并且由于 9 位替代基团形成的空间位阻作用, 使细菌对之不易产生耐药性 [1~3] ( 图 1) 图 1 替加环素利用质粒含四环素特异性外排转座子基因 tet (B),tet(C) 和 tet(k) 等的大肠埃希菌 KAM3 (acrb) 衍生菌对替加环素的活性进行测定, 结果表明, 其对所有耐四环素菌株均具有强大抗菌活性, 对变异耐药菌和非耐药菌的最低抑菌浓度 (MIC) 也相同其抗菌活性的维持与替加环素在低水平下也不能为 Tet 外排转座子摄取相关 [1~3] 对 acrab,acref 和 bcr 等多药耐药基因的作用进行的研究证明, 替加环素为 acrab 和 acref 的底物, 后者属于耐药结节分化家族的多成分转座子 [4] 在对此类多药耐药外排蛋白菌株进行的测试中, 替加环素的 MIC 提高了 4 倍有报道指出, 奇异变形菌肺炎克雷伯菌摩氏摩根菌和肠杆菌属对替加环素的敏感性降低与 acrab 多药外排泵有关 [1,4] 另一研究认为, 外排泵区域间的改变可能会在将来引起对甘氨环素的耐药实验证明, 很难产生对替加环素耐药的突变菌, 而且突变菌株对替加环素的敏感性改变微乎其微因此, 临床发生对替加环素显著耐药性的可能性很小, 因为按照现有对耐药性的理解, 细菌发生对替加环素的耐药性需要发生极其显著的突变才有可能 [2,4] 2 药代动力学和药效学替加环素的血浆蛋白结合率为 71% ~89%, 与其他四环素类相比较, 分布容积达 7~9L kg -1, 血清峰浓度为 0.6~1.5mg L -1, 谷浓度 0.13mg L -1,AUC 曲线 5mg h L -1 代谢不完全, 只有很少部分经葡萄糖醛酸结合反应代谢其作用与 P450 同工酶系统无关, 因此不影响与这些酶功能有关的其他药物的作用 [1,4] 药物半衰期 36h,59% 以原型通过胆道排泄, 其中尿液排泄占 22% 在胆囊, 肺和结肠的药物浓度比血清高, 而在骨和关节液中的浓度比血清低药代动力学研究表明, 不同年龄性别和人种无需调整剂量 [1,3] 与正常对照比较,Child Pugh 肝功能损害分级轻度损害患者的药代动力学并不发生改变中度肝功能损害的药物半衰期延长 23%, 重度损害患者的半衰期延长 43%, 清除率降低 55% 因此, 轻中度肝功能损害患者无需调整剂量 ; 而发生重度肝功能损害时, 可首次给予 100mg 负荷剂量, 然后为 25mg,q12h [5] 与健康对照比较, 肌酐清除率 <30mL min -1 患者的 AUC 增加 40%, 而峰浓度 (c max ) 无变化接受血液透析的晚期肾衰竭患者的 c max 升高 60%, 而 AUC 仅增加 20% 因此, 二者均不需要调整剂量 [1,5] 药效学研究显示, 替加环素的抗菌活性呈时间依赖性, 即某药物浓度超过最低抑菌浓度时间达到给药间期的 50% 时可取得理想的临床疗效一项体外研究就替加环素联合不同抗菌药物对耐万古霉素金黄色葡萄球菌的活性进行了观察, 以替加环素联合利奈唑胺最强有关药物不良反应的有限资料显示, 该药使用安全, 耐受性良好最常见不良反应为恶心呕吐和头痛, 偶有需要停药 [4,6] 静脉滴注替加环素 3mg kg -1 剂量后, 对肺炎链球菌和大肠埃希菌的抗生素后效应 (PAE) 分别为 9h 和 5h 对多种细菌的 PAE 均明显超过米诺环素, 范围在 0 6~2h [4,5] 3 体外抗菌活性 3 1 对革兰阴性菌的抗菌活性多项研究显示, 替加环素对肠杆菌科细菌具有高度活性, 不论其是否产生超广谱 β 内酰胺酶 (ESBL) 而且, 浓度 2mg L -1 时即极有活性, 浓度 4mg L -1 时 99% 细菌均被成功抑制但对奇异变形菌和吲哚阳性变形菌的活性低, 前者活性降低与 AcrAB 多药外排泵相关此外, 铜绿假单胞菌存在多药外排泵介导的耐药性, 替加环素对之无效, 或逊于其他甘氨环素类多西环素和米诺环素对表达 MexAB OprM 和 MexCD OprJ 铜绿假单胞菌的活性均优于替加环素 [1,4,6] 替加环素对其他非发酵革兰阴性菌也具较好抗菌作用, 包括乙酸钙不动杆菌 (MIC<8mg L -1, 敏感度 >90%) 和嗜麦芽寡养单胞菌 ( 敏感度 > 90%) 虽然, 对后者的作用不及米诺环素, 但优于阿米卡星, 头孢他啶和替卡西林 / 克拉维酸 [1~4] 一

3 108 项研究显示, 鲍氏不动杆菌对替加环素的敏感度为 92%, 而对亚胺培南仅为 20% [4,7] 替加环素对 2 种常见的呼吸道病原菌流感嗜血杆菌和粘膜炎莫拉菌也具有良好活性, 不论其是否产生 β 内酰胺酶, 对啮蚀艾肯菌, 单核细胞增生李斯特菌, 多杀巴斯德菌, 宋内志贺菌和脑膜炎奈瑟球菌等也有良好活性 [4,6] 3 2 对革兰阳性菌的抗菌活性包括对甲氧西林敏感或耐药的金黄色葡萄球菌耐糖肽类金黄色葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌肺炎链球菌 β 溶血性链球菌和对万古霉素敏感或耐药肠球菌等株从临床分离的病原菌的一系列研究表明, 替加环素对耐甲氧西林敏感, 对耐药的金黄色葡萄球菌的 MIC 90 为 0 5mg L -1, 对糖肽类中介的葡萄球菌 (GISS)MIC 90 为 0 5mg L -1 (0 0625~2mg L -1 ), 最低杀菌浓度 (MBC) 为 0 25~2mg L -1[1~3,8,9] 众多学者认为, 替加环素应作为治疗多药耐药金黄色葡萄球菌感染的推荐药物, 包括对糖肽类中介的葡萄球菌 [1~4,8,9] 替加环素对凝固酶阴性葡萄球菌 ( 包括耐甲氧西林菌株 ) 的 MIC 90 为 0 5~1 0mg L -1 体外粘附细胞生物膜模型研究表明, 根据粘附细胞生物膜的记录, 对表皮葡萄球菌的 MBC 为 1~8mg L -1, 对游离生长菌株的 MBC 为 0 12~32mg L -1, 其杀菌活性比万古霉素和达托霉素强 4 倍替加环素对大环内酯类或 β 内酰胺类敏感性降低或耐药的肺炎链球菌具有高度活性对 8500 株对青霉素敏感或耐药菌和 405 株 β 溶血性链球菌的 MIC 90 25mg L -1 另一研究显示, 米诺环素和多西环素对 201 株肺炎球菌的活性不及替加环素, 后者具有杀菌活性 (MIC ~0 5 mg L -1 ) 耐红霉素的 107 株化脓性链球菌和 98 株无乳链球菌, 分别表达最常见耐药基因大环内酯外排基因 mef(a)erm(b) 基因, 对四环素的耐药率分别为 89 8% 和 76 5%, 后者并表达对四环素和米诺环素均耐药的 tet(m) 基因而替加环素对之均敏感,MIC 90 为 0 06mg L -1[4,6,8,9] 许多研究表明, 替加环素是对肠球菌属最有效的抗生素, 且不论其对万古霉素敏感或耐药与否, MIC 90 通常为 0 25~0 5mg L -1 对屎肠球菌和粪肠球菌具有同等活性 37 株耐万古霉素肠球菌的测试结果显示, 替加环素联合使用奎奴普丁未呈现任何协同作用或拮抗作用另一项有关替加环素对耐万古霉素肠球菌活性的研究显示, 包括粪肠球菌屎肠球菌铅黄肠球菌和鹑鸡肠球菌不论其是否对四环素耐药, 均被替加环素有效抑制 ( 0 03~1 mg L -1,MIC mg L -1 ) 55 株耐四环素肠球菌 (MIC>8mg L -1 ) 均被 0 5mg L -1 浓度的替加环素所抑制但替加环素未呈现杀菌活性 (MBC >32mg L -1 ) [4,9,10] 替加环素联合其他抗菌药物对 2 株耐万古霉素屎肠球菌和 3 株对 GISS 试验结果显示, 替加环素能抑制全部菌株, 加用万古霉素庆大霉素利福平和多西环素不能提高替加环素的杀菌活性仅联合庆大霉素能提高替加环素对 3 株金黄色葡萄球菌的活性 [1,4,6,9] 3 3 对厌氧菌的抗菌活性体外研究证明, 替加环素对脆弱拟杆菌的活性大于克林霉素米诺环素曲伐沙星头孢西丁, 但逊于亚胺培南和哌拉西林 / 他唑巴坦而且绝大部分拟杆菌属, 包括卵形拟杆菌普通拟杆菌多形拟杆菌单形拟杆菌迪氏拟杆菌和脆弱拟杆菌对替加环素高度敏感 (MIC 90 =0 05mg L -1 ) [1,4] 替加环素对消化链球菌属具有高度的抗菌活性,MIC 4mg L -1 对各种接受测试的产气荚膜梭菌艰难梭菌双路普雷沃尔菌疮疱丙酸杆菌和具核梭杆菌等均非常敏感一项研究显示替加环素对艰难梭菌的活性最好, 甚至超过甲硝唑 [1,3,4,6] 3 4 对非典型病原体的活性替加环素对肺炎支原体的活性强于米诺环素或四环素 ( 替加环素 MIC 90 =0 25mg L -1 ) 对人支原体的 MIC 90 仅 0 5mg L -1 但对解脲支原体的活性低于米诺环素和四环素体外活性研究显示, 替加环素对肺炎衣原体和沙眼衣原体的活性强大对 76 株快生长型分支杆菌非常有效, 尤其是龟分支杆菌和脓肿分支杆菌, 但对慢生长型分支杆菌无效 [1,4] 4 临床试验随机双盲对照研究显示,546 名复杂性皮肤和皮下组织感染患者随机接受替加环素 100mg d -1 ( 首剂 100mg 然后 50mg 静脉注射,bid) 或万古霉素 2g d -1 (1g,iv,bid) 和氨曲南 4g d -1 (2g,iv, bid), 共 14d 一级终点为临床修正的意向性治疗 (c mitt) 人群和给予末次剂量后 12~91d 治愈访视的临床可评价 (CE) 人群的临床反应 c mitt 人

4 国外医学药学分册 2007 年 4 月第 34 卷第 2 期 109 群的临床反应率两组近似, 分别为 84 3% 和 86 9%;CE 人群分别为 89 7% 和 94 4% 病原体清除率两组分别为 84 8% 和 93 2% 两组的药物不良反应率也相近, 替加环素组的恶心和呕吐发生率较高, 而万古霉素和氨曲南组皮疹和转氨酶升高较多见 [1,4,11] Babinchak 等对欧洲南非亚洲及太平洋地区共 94 个中心的 817 名患有复杂性腹腔感染的住院患者进行了随机双盲试验, 旨在比较替加环素与亚胺培南 / 西司他丁的疗效结果显示替加环素组和亚胺培南 / 西司他丁组的临床总治愈率和细菌总清除率分别为 91 3%(n=404) 和 89 9%, 替加环素组单一细菌感染患者的治愈率为 94 5%, 复杂性细菌感染患者的治愈率为 89 7%, 亚胺培南 / 西司他丁组分别为 92 2% 和 88 7% 两组治疗过程中不良反应发生率相近 (P>0 05), 替加环素组的主要不良反应为恶心和呕吐此试验结果表明, 替加环素治疗复杂性腹腔感染与亚胺培南 / 西司他丁疗效相当 [1,4,11,12] [8] LaPlante 等就阿贝卡星替加环素达托霉素和万古霉素对 GISS 和异质性 GISS(hGISS) 的活性进行了研究 hgiss 包含对万古霉素敏感菌株及对万古霉素敏感性下降的亚群 47 株 hgiss 和 GISS 分离自世界各地, 其中绝大部分为金黄色葡萄球菌 (35 株 ), 包括 GISS25 株 ( 万古霉素 MIC8mg L -1 ),hgiss22 株 (46 8%)( 万古霉素 MIC4mg L -1 ) 阿贝卡星达托霉素替加环素和万古霉素的 MIC 90 分别为 2(0 25~4),1(0 0625~2),0 5 (0 0625~2), 和 8(4~8)mg L -1 替加环素的剂量为 25mg 或 50mg, 首次剂量均加倍, 静脉注射 q12h 7~14d 3 周后随访的一级终点临床治愈率替加环素 25mg 组 78%,50mg 组为 85% 疗程结束时细菌清除率两组分别为 62% 和 74% 5 不良反应一项对照试验显示, 与接受万古霉素和氨曲南的对照组比较, 替加环素组恶心呕吐的发生率升高, 分别为 29 5% 和 15 8%,19 7% 和 10 8%, 差异性极其显著 (P<0 001) 注射部位疼痛静脉炎皮肤瘙痒和皮疹等也显著升高药物安全性为 D 类, 孕妇忌用由于与四环素的结构相似, 对骨和牙齿可能会有影响, 因此也不宜应用于儿童一般不影响与其他药物同时应用但与地高辛同时应用可引起后者 c max 降低, 但 AUC 无变化, 与华法林同时应用可引起后者水平升高有可能降低避孕药物的作用 [1,2,4] 6 结语替加环素可以作为多药耐药菌一线药物治疗失败后的选择, 而且还是对青霉素过敏或不能耐受其他药物治疗患者新的治疗选择主要不良反应表现在消化系统, 并有可能因此限制应用目前主要应用于皮肤皮下组织和腹腔的复杂性感染 [1~4] 此外, 替加环素对几乎所有常见的引起社区获得性肺炎 (CAP) 和健康护理相关性肺炎 (HCAP) 的病原体都具有良好活性, 极有可能在这些领域得到更加广泛的应用 [14] 由于该药对铜绿假单胞菌和变形菌属缺乏活性, 因此, 不宜用于革兰阴性菌感染的经验性治疗参考文献 [1] KasbekarN.Tigecycline:anewglycylcyclineantimicrobialagent [J].AmJHealth SystPharm,2006,63(13): [2] RubinsteinE,VaughanD.Tigecycline:anovelglycylcycline [J].Drugs,2005,65(10): [3] BauerG,BerensC,ProjanSJ,etal.Comparisonoftetracycline andtigecyclinebindingtoribosomesmappedbydimethylsulphate anddrug directedfe 2+ cleavageof16srrna[j].jantimicrob Chemother,2004,53(4): [4] PankeyGA.Tigecycline[J].JAntimicrobChemother,2005,56 (3): [5] MeagherAK,AmbrosePG,GraselaTH,etal.Thepharmacoki neticandpharmacodynamicprofileoftigecycline[j].clininfect Dis,2005,41(Suppl5):S333-S340. [6] HobanDJ,BouchilonSK,JohnsonBM,etal.Invitroactivityof tigecyclineagainst6792gram negativeandgram positiveclinical isolatesfrom theglobaltigecyclineevaluationandsurveilance Trial(TESTProgram,2004)[J].DiagnMicrobiolInfectDis, 2005,52(3): [7] Pachon IbanezME,Jimenez MejiasME,PichardoC,etal.Ac tivityoftigecycline(gar 936)againstAcinetobacterbaumanni strains,includingthoseresistanttoimipenem[j].antimicrob AgentsChemother,2004,48(11): [8] LaPlanteKL,RybakMJ.Clinicalglycopeptide intermediatestaphy lococcitestedagainstarbekacin, daptomycin, and tigecycline [J].DiagnMicrobiolInfectDis,2004,50(2): [9] GarisonMW,NeumilerJ,SeterSM.Tigecycline:aninvesti gationalglycylcyclineantimicrobialwithactivityagainstresistant Gram positiveorganisms[j].clinther,2005,27(1): [10] SaderHS,JonesRN,DowzickyMJ,etal.Antimicrobialactivity ( 下转第 114 页 )

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目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5

目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 2014 年安医大一附院病原菌分布及药物敏感性分析编者 : 沈继录编审 : 王中新徐元宏 1 目录一 2014 年全院 5533 株细菌分布及前 10 位主要细菌耐药性结果二按照标本类型 ( 或感染部位 ) 进行的病原菌构成及药敏分析 1 呼吸道标本病原菌构成及药敏分析 2 尿液标本病原菌构成及药敏分析 3 血流骨髓标本病原菌构成及药敏分析 4 皮肤软组织标本病原菌构成及药敏分析 5 伤口引流液标本病原菌构成及药敏分析