耐药性分析 2016 年第一季度细菌耐药性分析 根据卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 ( 卫办医政发 号 ) 要求, 医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 要求, 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 2016 年第 1 季度 ( 统计数据为 2015 年 12

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2 耐药性分析 2016 年第一季度细菌耐药性分析 根据卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 ( 卫办医政发 号 ) 要求, 医疗机构要按照 抗菌药物临床应用指导原则 要求, 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 2016 年第 1 季度 ( 统计数据为 2015 年 12 月 26 至 2016 年 3 月 25 日 ) 病房样本送检数为 1605 例, 检出病原菌 552 株, 病原菌检出率为 34.4%, 其中革兰阴性菌 400 株, 革兰阳性菌 152 株, 前 5 位病原菌检出部位见表 1 门诊标本检出病原菌 47 株, 其中大肠埃希菌 22 株, 金黄色葡萄球菌 6 株, 粪肠球菌 4 株, 肺炎克雷伯氏菌 4 株, 铜绿假单胞菌 2 株, 鲍曼不动杆菌 1 株, 其他 8 株 病房常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率见附表 临床选择抗菌药物时, 可以选择附表中致病菌细菌耐药率低于 30% 的抗菌药物 ; 如果细菌耐药率超过 30% 应引起医生注意, 需要预警 ; 对主要目标细菌耐药率超过 40% 的抗菌药物, 应慎重经验用药 ; 对主要目标细菌耐药率超过 50% 的抗菌药物, 应参照药敏试验结果选用 ; 对主要目标细菌耐药率超过 75% 的抗菌药物, 应暂停该类抗菌药物对此细菌的临床应用, 根据追踪细菌耐药监测结果, 再决定是否恢复其临床应用 如 : 对大肠杆菌耐药率超过 30%, 需要预警的抗菌药物有 : 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢吡肟 头孢曲松 米诺环素 ; 耐药率超过 50% 抗菌药物有 : 莫西沙星 四环素 复方新诺明 环丙沙星 头孢唑啉 左旋氧氟沙星 庆大霉素, 用以上药物时应参照药敏试验结果选用 ; 本月耐药率超过 75% 抗菌药物有 : 氨苄西林 哌拉西林, 应暂停该类抗菌药物对此细菌的临床应用, 根据追踪细菌耐药监测结果, 再决定是否恢复其临床应用 临床在治疗感染性疾病时, 应根据药敏试验结果选药, 当有多种药物同时对该病原菌敏感时, 应首选我院抗菌药物分级管理目录中 非限制使用 的抗菌药物, 次选 限制使用 的抗菌药物, 最后选择 特殊使用 的抗菌药物 2 / 34

3 表 1 :2016 年 1 季度医院感染各部位主要病原体在总病原菌中的构成比 % 细菌痰尿 阴道 分泌 物 伤口 分泌 物 血液脓汁分泌物胸水 引流 液 胆汁 腹水 关节 腔液脑脊液其他合计 大肠埃希菌 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷伯菌 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 / 34

4 表 2 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 1 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 大肠埃希菌 %R 氨苄西林 81.2 哌拉西林 77.8 莫西沙星 72.3 四环素 69.5 复方新诺明 69.4 环丙沙星 64.3 头孢唑啉 61.6 左旋氧氟沙星 61.5 庆大霉素 51 头孢呋辛 47.2 头孢噻肟 45.5 头孢吡肟 35.4 头孢曲松 33.3 米诺环素 33.3 氯霉素 28.1 氨苄西林 / 舒巴坦 22.2 氨曲南 21.2 头孢他啶 8.1 头孢西丁 6.9 阿莫西林 / 克拉维酸 4.1 阿米卡星 2 哌拉西林 / 他唑巴坦 2 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 亚胺培南 0 美洛培南 0 厄他培南 0 头孢哌酮 0 多粘菌素 B 0 4 / 34

5 表 3 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 1 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 肺炎克雷伯菌 %R 氨苄西林 76.6 氯霉素 29.2 四环素 29.2 莫西沙星 24.1 头孢唑啉 21.9 复方新诺明 19.7 头孢噻肟 14.9 头孢呋辛 14.6 哌拉西林 13.4 环丙沙星 12.1 氨苄西林 / 舒巴坦 10.4 头孢西丁 8.3 头孢他啶 7.6 左旋氧氟沙星 7.6 庆大霉素 7.5 氨曲南 7.5 哌拉西林 / 他唑巴坦 6 头孢吡肟 6 阿莫西林 / 克拉维酸 4.5 美洛培南 1.5 阿米卡星 1.5 米诺环素 0 厄他培南 0 亚胺培南 0 头孢曲松 0 替卡西林 / 克拉维酸 0 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 多粘菌素 B 0 5 / 34

6 表 4 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 1 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 铜绿假单胞菌 %R 替卡西林 / 克拉维酸 38.9 氨曲南 25 头孢吡肟 14.6 头孢他啶 12.5 亚胺培南 10.4 美洛培南 10.4 左旋氧氟沙星 8.5 哌拉西林 4.2 环丙沙星 2.1 哌拉西林 / 他唑巴坦 2.1 多粘菌素 B 0 头孢哌酮 0 阿米卡星 0 庆大霉素 0 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 6 / 34

7 表 5 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 1 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 金黄色葡萄球菌 %R 青霉素 G 100 红霉素 62.5 复方新诺明 32.1 克林霉素 32.1 氨苄西林 28.8 苯唑西林 26.4 阿莫西林 / 克拉维酸 25.9 头孢西丁 25 妥布霉素 25 环丙沙星 24.1 庆大霉素 23.2 四环素 22.2 阿米卡星 5.6 利福平 3.6 左旋氧氟沙星 0 夫西地酸 0 甲氧苄啶 0 呋喃妥因 0 利奈唑胺 0 万古霉素 0 替考拉宁 0 奎奴普丁 / 达福普汀 0 7 / 34

8 表 6 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 1 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 鲍曼不动杆菌 %R 氯霉素 100 氨曲南 100 头孢噻肟 100 头孢曲松 100 替卡西林 / 克拉维酸 100 环丙沙星 86.9 阿莫西林 / 克拉维酸 86.6 哌拉西林 / 他唑巴坦 85.9 庆大霉素 85.9 头孢吡肟 85.9 美洛培南 84.7 亚胺培南 84.7 哌拉西林 84.7 左旋氧氟沙星 57.6 头孢他啶 56.5 阿米卡星 51.8 复方新诺明 49.4 氨苄西林 / 舒巴坦 48.2 四环素 46.3 米诺环素 33.3 多粘菌素 B 0 头孢哌酮 / 舒巴坦 0 8 / 34

9 表 7 常见病原菌对临床常用抗菌药物的耐药率 (%) 2016 年第 1 季度 ( 病房 ) 抗生素名称 MRSA %R 苯唑西林 100 阿莫西林 / 克拉维酸 100 头孢西丁 100 青霉素 G 100 氨苄西林 100 红霉素 90.9 环丙沙星 54.5 克林霉素 54.5 妥布霉素 50 四环素 45.5 庆大霉素 45.5 阿米卡星 27.3 复方新诺明 27.3 利福平 18.2 利奈唑胺 0 万古霉素 0 替考拉宁 0 9 / 34

10 临床药学 高血压特殊并发症药物治疗原则 高血压是常见慢性病, 是以动脉血压持续升高为特征的 心血管综合征, 主要并发症包括脑卒中 心肌梗死 心力衰竭和慢性肾脏病 (CKD) 等, 致残率及致死率高 近年来, 高血压治疗药物进展不断, 但高血压药物临床应用仍有诸多不合理之处, 因此也影响了患者治疗的依从性 持续性和血压控制率 基于此,2015 年由国家卫生计生委合理用药专家委员会及中国医师协会高血压专业委员会联合制定了 高血压合理用药指南 该指南的推出是为了给高血压诊治提供规范可行的方案, 指导临床医师合理用药, 改善高血压患者治疗依从性和持续性, 提高血压控制率, 预防与高血压相关的心脑血管疾病和 ( 或 ) 肾脏并发症的发生和进展, 同时也考虑患者合并的疾病状态 本文就该指南中关于高血压特殊并发症的药物治疗原则进行分析与解读 1 高血压伴冠心病高血压患者冠心病的患病率是血压正常者的 3~4 倍, 冠心病是高血压患者最常见的并发症之一 高血压降压治疗目标是最大限度地降低长期心血管发病和死亡的总体风险 高血压伴冠心病患者, 应根据两种疾病的病理生理 血流动力学和患者的整体情况, 有选择地进行个体化治疗 其治疗与单纯高血压或冠心病明显不同, 一种疾病的诊治, 可因伴随的另一种疾病而变得复杂, 对高血压伴冠心病患者而言, 需注意 降压又护心 1.1 血压目标 2015 年美国心脏学会 / 美国心脏病学会 / 美国高血压学会联合发布 冠心病患者高血压治疗的科学声明 ( 简称 声明 ), 年龄 >80 岁, 血压 <150/90mmHg (Ⅱa/B), 其他年龄冠心病合并高血压人群血压 <140/90mmHg(Ⅰ/A), 包括急性冠状动脉综合征 (Ⅱa/B) 心力衰竭 (Ⅱb/C) 心肌梗死后 脑卒中 ( 包括短暂性脑缺血发作 ) 动脉粥样硬化以及外周血管病患者血压 <130/80 mmhg(Ⅱ a/c) 声明也特别放宽了老年患者的降压目标值 中国高血压防治指南 2010 推荐, 高血压伴冠心病患者目标血压 <130/80 mmhg 研究发现, 年龄 60 岁人群舒张压与冠心病发生风险呈负相关, 脉压增大是冠 10 / 34

11 心病最强的预测指标之一 因此, 冠心病患者的降压问题值得充分关注 重要脏器均有最低灌注压,J 曲线也应客观存在 当冠状动脉灌注维持在高于冠状动脉自动调节的最低限度时, 舒张压的降低才可改善心血管预后 冠状动脉狭窄血流动力学更复杂, 冠状动脉灌注取决于心肌内壁张力 降压药物对这些变量的影响 冠状动脉狭窄的严重程度等 舒张压降至低于自动调节下限的水平可致冠状动脉血流减少, 心血管疾病发生率增加 舒张压与冠状动脉事件的关系有 J 型曲线 现象 但缺乏健康人或高血压伴冠心病人群关于自动调节低限的舒张压水平的数据, J 型曲线 存在争议 冠心病二级预防, 一般目标血压 <140/90 mmhg 有心肌缺血的冠心病, 血压应缓慢降低, 尤其年龄 >60 岁者舒张压降低 <60mmHg 时 ;>80 岁, 血压目标 <150/80 mmhg ;60~79 岁保留 <140/90 mmhg 但实际上, 比较不同靶目标血压值的随机对照研究很少,2015 年美国心脏学会科学年会公布了收缩期血压干预试验 (Systolic Blood Pressure Intervention Trial,SPRINT) 研究结果显示, 强化降压组和标准降压组患者实际达到的平均血压水平分别为 121.5mmHg 与 mmhg,sprint 研究再次论证了积极降压治疗可以为高血压患者带来显著的临床获益 尽管 SPRINT 研究的确切临床含义尚待深入分析, 但该研究结果无疑为积极的降压治疗策略增添了一个分量较重的砝码 1.2 高血压和冠心病患者中心血管事件的预防降压治疗主要获益来源于血压降低本身 高血压并发症一级预防, 没有证据支持任何一类降压药物启动治疗优于另一类 相反, 二级预防并非所有类型药物均可同样获益 一项荟萃了 147 项临床研究的资料显示, 除 β 受体阻滞剂在心肌梗死后以及钙通道阻滞剂 (CCB) 预防卒中有额外的益处, 其他类降压药物在同等降压的情况下, 预防冠心病和卒中的作用相似 与安慰剂相比, 收缩压每降低 10 mmhg, 舒张压每降低 5 mmhg, 冠心病减少 22%, 卒中减少 41% 噻嗪类和噻嗪样利尿剂氯噻酮和吲哒帕胺, 对降压和预防心脑血管事件非常有效 醛固酮受体拮抗剂螺内酯和依普利酮对有轻度症状或严重慢性心力衰竭 心肌梗死后心力衰竭均有保护作用 血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 可减少缺血性心脏病事件 预防 / 改善心力衰竭和 CKD 的进展, 被推荐用于心肌梗死后 缺血性心脏病 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (ARB) 可替代不能耐受 ACEI 的治疗 ACEI 与 ARB 联 11 / 34

12 用有更多不良反应, 获益并不增加 β 受体阻滞剂具有异质性, 对阻力血管 心脏传导和收缩力有不同作用 CCB 具有异质性, 对心脏传导和心肌收缩力有不同的影响 二氢吡啶类 CCB( 如氨氯地平 ) 对心血管具有保护作用 非二氢吡啶类 CCB( 如维拉帕米 地尔硫卓 ) 是 β 受体阻滞剂的一种替代, 但不推荐作为二级预防, 因其预防心力衰竭相对缺乏获益 肾素抑制剂 ( 如阿利吉仑 ) 可降低血压, 但对心血管疾病未显示保护作用, 存在安全问题, 包括肾功能不全 高血钾 低血压和过多的脑卒中 2 高血压伴心房颤动高血压是新发心房颤动最重要的危险因素 高血压通过血流动力学改变和肾素 - 血管紧张素 醛固酮系统 (RAAS) 的过度激活引起心房结构重构和电重构, 为心房颤动的发生和维持提供病理生理基础 尤其左心室肥厚和左心房扩大是新发心房颤动的独立危险因素 控制血压在逆转心室肥厚的同时, 心房颤动的发生率也会下降 心房颤动显著增加心源性脑栓塞的发生风险, 并使心血管事件的发生率和死亡率增加 2.5 倍 高血压也增加了慢性心房颤动患者脑卒中与动脉栓塞的发生风险 国际主要指南对高血压伴心房颤动患者的降压目标均无特殊推荐 中国高血压防治指南 2010 指出, 中国人群目标血压为 140/90 mmhg, 65 岁老年患者的收缩压应控制为 < 150 mmhg, 高于此值即应启动降压治疗 高血压与出血性脑卒中发生风险密切相关 合并心房颤动的高血压患者, 如应用了抗凝药物, 血压控制显得尤为重要 亚洲人对华法林敏感, 与西方人相比, 出血风险 ( 尤其是颅内出血风险 ) 较高 日本 BAT 研究是一项前瞻性 多中心 观察性队列研究, 结果显示口服抗凝药物治疗患者预测颅内出血的血压界值 > 130/81 mmhg 2015 年台湾指南推荐, 接受抗凝药物治疗的患者血压应控制为 < 130/80 mmhg 高血压伴心房颤动患者的降压治疗原则包括降低血压和左心房负荷 ACEI 和 ARB 推荐用于预防心房颤动的发生和进展, 单药控制不良时, 优先推荐 ACEI/ARB 与 CCB 或噻嗪类利尿剂联用 3 高血压伴心力衰竭流行病学资料显示高血压是心力衰竭最常见的潜在病因 心力衰竭是各种心脏疾病的严重和终末阶段, 其在各年龄段的病残率和病死率均高于其他心血管疾病 降压治疗可大幅降低高血压患者心力衰竭的发生率, 也可减少伴心力衰竭患者的心 12 / 34

13 血管事件, 降低病死率, 改善预后 全身神经内分泌的过度激活与高血压密不 可分, 也是导致和促进心脏病理性重构进而发展为心力衰竭的关键机制, 其中 RAAS 和交感神经系统过度激活发挥重要作用 因此, 在高血压的临床治疗中, 降压达标同时有效抑制 RAAS 和交感神经活性, 是预防和治疗高血压伴心力衰竭的基础 在高血压伴心力衰竭患者群中, 尚无随机对照研究 头对头 比较不同降压药物或不同血压控制水平对心血管转归的影响 现有指南建议均基于流行病学数据 高血压或心力衰竭临床试验的亚组分析及专家建议 中国高血压防治指南 2010 : 对既往曾患心力衰竭, 或目前仍有心力衰竭症状与体征, 或左心功能障碍但尚未出现心力衰竭症状和体征, 或合并左心室肥厚的高血压患者, 应积极控制高血压, 血压控制目标均为 < 130/80 mmhg 3.1 射血分数下降的心力衰竭国内外指南均推荐高血压伴心力衰竭的药物选择原则 : 优先选择 ACEI 或 ARB β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂 推荐采取联合治疗,ACEI 或 ARB 与 β 受体阻滞剂联用, 或 ACEI 或 ARB 与 β 受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂联用 在上述联合药物治疗下, 血压仍不能控制, 需应用 CCB, 可选用氨氯地平或非洛地平 需要指出的是, 大规模的试验研究指出 RAAS 抑制剂和 β 受体阻滞剂对心力衰 竭预后的用药剂量远大于高血压用药剂量 但在射血分数下降的心力衰竭的治疗中, 应由常规降压治疗剂量的 1/8~1/4 起始, 缓慢递增, 以避免出现心力衰竭 心动过缓和低血压 直至达到抗心力衰竭的目标剂量或患者最大耐受剂量, 最终应用的剂量往往会明显高于高血压治疗中的剂量 3.2 射血分数保留的心力衰竭因心力衰竭住院的患者至少 50% 均为舒张功能受损即射血分数保留的心力衰竭患者 高血压是左室射血分数保留的心力衰竭最常见的潜在病因 高血压引起舒张功能下降主要因为心肌肥厚和心肌纤维化, 因此降压能够逆转心肌肥厚和心肌纤维化 除此之外, 如心房颤动等快速性心律失常诱发心力衰竭, 潜在的心肌缺血也增加心力衰竭的发生风险,RAAS 抑制剂可降低射血分数保留的心力衰竭患者的死亡率 对射血分数保留的心力衰竭患者, 需积极控制高血压, 将血压水平降至 <130/80 mmhg,5 类降压药物均可使用, 优先选用 β 受体阻滞剂 ACEI 或 ARB, 水钠潴留时可选用利尿剂 4 高血压伴卒中 13 / 34

14 血压与卒中发病危险呈对数线性关系, 脑血管病的发病 复发和预后均与高血压密切相关 然而过度降压又可导致低灌注性脑损害, 促进卒中恶化, 是卒中后认知功能障碍的重要原因 卒中后患者的降压治疗策略取决于卒中的类型和分期 急性卒中的降压治疗仍有争议 国内外指南建议在急性卒中发病 72 小时内如收缩压 >220 mmhg 或舒张压 > 120mmHg, 应于 24 小时后使血压逐渐降低 15%~25% 卒中后患者长期的血压控制和降压达标依然十分重要 2014 年日本高血压学会 (Japanese Society of Hypertension,JSH) 指南提出脑血管病慢性期血压应控制在 140/90 mmhg 以下 中国高血压防治指南 2010 指出, 卒中后高血压患者的血压目标值一般 < 140/90 mmhg, 如患者不能耐受, 则应降至可耐受的最低水平 中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 (2010) 指出, 在参考年龄 基础血压 平时用药 可耐受性的情况下, 缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作患者降压目标一般应 140/90 mmhg, 理想降压目标应 130/80 mmhg 有 3 项试验入选既往卒中患者, 提示强化血压控制能够减少卒中和心血管事件, 但血压并未达到 130 mmhg 因此, 国内外及中国台湾指南均推荐稳定性脑血管病患者血压目标值 < 140/90mmHg 5 高血压伴 CKD CKD 是继发性高血压最常见的原因, 高血压又可导致肾损伤, 而肾小球滤过率 (GFR) 降低和蛋白尿增加全因死亡 心血管死亡和终末期肾病的发生 既往指南均推荐 CKD 患者的血压目标值 <130/80 mmhg, 而实际上少有证据支持 几项研究中严格的血压控制与血压 < 140/90 mmhg 相比并未显示更多获益 合并蛋白尿者较低的血压 (< 130/80 mmhg) 也仅带来肾脏结局事件的减少 3 项血压控制与糖尿病肾病相关的大型临床研究显示,ARB 阻止蛋白尿的发展或延缓糖尿病肾病的进展, 但这种肾脏保护作用独立于血压水平, 获益组患者收缩压 >130 mmhg 对于估算肾小球滤过率(eGFR) 正常的糖尿病患者, 更加严格的血压控制 (119/67 mmhg.. 134/73 mmhg) 与显著的肾损伤有关 因此,2 ~ 4 期 CKD 患者目标血压值为 < 140/90 mmhg 尚无随机对照研究评估透析患者的血压靶目标值 血压目标值应个体化, 基于患者心脏和神经系统状态 并发症 年龄以及其他临床情况来确定 美国肾脏病指南 (K/DOQI) 提出, 患者透析前和透析后的血压应 14 / 34

15 分别 < 140/90mmHg 和 < 130/80 mmhg 2015 年中国台湾新指南推荐, 终末期肾病患者血压靶目标值 < 150/90 mmhg, 持续透析者血压靶目标值透析前应 < 140/90 mmhg, 透析后应 < 130/80 mmhg CKD 患者降压药物的选择除普遍适用的降压疗效 安全性和依从性外, 还需综合考虑患者是否合并糖尿病和蛋白尿, 心 肾保护作用以及对特殊人群如血液透析 肾移植 儿童 老年 CKD 患者的药物选择注意事项 可选择的药物主要包括 ACEI ARB CCB 噻嗪类利尿剂 β 受体阻滞剂等 高血压患者若出现肾功能受损的早期表现, 如微量白蛋白尿或血肌酐水平轻度升高, 应积极控制血压, 在患者能够耐受的情况下, 可将血压降至 < 130/80 mmhg ( 年轻伴大量蛋白尿者 ), 必要时可联用 2 ~ 3 种降压药物, 其中应包括 1 种 RAAS 抑制剂 对于高血压伴 CKD, 尤其是伴肾功能不全的患者, 饮食及血压控制最为重要 若患者肾功能明显受损, 如血肌酐 > μ mol/l 或 egfr< 30 ml/(min 1.73m2) 或有大量蛋白尿, 此时应给予二氢吡啶类 CCB, 噻嗪类利尿剂可改为袢利尿剂 ( 如呋塞米 ) 对于终末期肾病未透析者一般不使用 ACEI 或 ARB 及噻嗪类利尿剂, 可给予 CCB 袢利尿剂等降压治疗, 必要时增加 α /β 受体阻滞剂 对维持性血液透析患者, 应密切监测血钾和血肌酐水平, 降压目标 < 140/90 mmhg 6 小结有效选择和合理使用抗高血压药物, 管理好患者的血压是提高血压控制率的重要环节 当高血压伴冠心病 心力衰竭 心房颤动 卒中及 CKD 等并发症时更需汇总分析, 合理使用降压药物, 将血压控制在合理范围内, 提高高血压患者血压达标率, 以期预防与高血压相关的心脑血管疾病和 ( 或 ) 肾脏并发症的发生及进展, 延缓靶器官损害, 减少心血管事件 参考文献略 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 药师, 我在吃中药, 这些药可以一起吃吗? 我们在临床上经常会遇见很多患者正在服用中药的情况, 而患者也会经常问医生, 我吃的中药影不影响你治疗啊? 对于这个问题我想很多医生回答不上来, 有些医生会说你把药都停了吧, 有些医生可能会视而不见 那么, 中药到底与我们心血 15 / 34

16 管医生的常规治疗有冲突吗? 面对这么常见而又被漠视的问题, 我想非常有必要总结一下 以便我们今后再遇到上述问题不在 尴尬 由于中药广泛, 不能穷尽, 那么我只把患者常用的中药做初步总结, 欢迎各位界友补充 1 拜阿司匹林: 1 含有白芍中药 : 白芍总苷体外对以 ADP( 二磷酸腺苷 ) PagVR( 血小板聚集蛇毒试剂 ) 诱导的家兔血小板聚集均有明显的抑制作用, 因此与抗血小板聚集药物如阿司匹林联用时, 有增加出血的风险, 应避免联用 含有白芍的药物有丹栀逍遥丸 红花逍遥丸 三九胃泰颗粒 金相舒肝片等 2 含有甘草药物 : 甘草在体内常水解生成甘草次酸和葡萄糖醛酸, 甘草次酸的化学结构 药理作用与肾上腺皮质激素相类似, 如与水杨酸类药物联用可加重或增加消化系统疾病的风险, 有报道甘草与阿司匹林联用时可加重刺激胃肠黏膜炎性水肿 因此应避免二者同时使用 常用药物有加味左金丸 舒肝颗粒等 含有青皮中药 : 青皮为含酸的中药, 与阿司匹林合用时会发生中和反应, 影响药物吸收, 降低疗效 2 β 受体阻滞剂 : 比索洛尔 美托洛尔 普萘洛尔均经过 CYP2D6 系统代谢, 而中药牡丹皮 黄连 大黄 羌活均经过 CYP2D6 系统代谢, 因此与上述中药联用将增加 β 受体阻滞剂的 血药浓度, 应避免联用 3 调脂类药物: 阿托伐他汀等调脂类药物需要经过 CYP3A4 系统代谢, 会与相同代谢途径的中药五味子 吴茱萸 吴茱萸 羌活 白芷产生相互作用, 影响调脂类药物代谢, 升高其血药浓度, 应谨慎联用 4 硝酸酯类药物: 1 硝酸酯类药物与葛根素联合有报道可使患者心率 血压下降, 应谨慎联用 2 华山参片中的华山参有阻断 M 受体作用可使舌下含化的硝酸甘油崩解减慢, 影响其吸收, 故不能联用 3 硝酸酯类药物与中药复方丹参 川芎嗪 参麦注射液均有协同作用, 且上述中药能够对抗硝酸酯类药物耐药, 适合联用 5 抗凝药: 16 / 34

17 1 肝素与当归 三棱中药制剂联用时可产生过度抗凝的效果, 应避免联用 2 香豆素类抗凝药如华法林禁与酱豆 缬草 ( 复方缬草酊 复方丹参糖浆 ) 联用, 酱豆可增强香豆素类抗凝药药效, 而缬草可减弱香豆素类抗凝药物药效, 应避免联用 冠心病常用药物拜阿司匹林 β 受体阻滞剂调脂类药物 ( 阿托伐他汀 ) 硝酸酯类药物抗凝药 ( 肝素 华法林 ) 需谨慎联用的中药白芍 甘草 青皮牡丹皮 黄连 大黄 羌活五味子 吴茱萸 羌活 白芷葛根素 华山参片当归 三棱 酱豆 缬草 人参 丹参 三七 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 青霉素过敏, 急性鼻窦炎该怎么用抗菌药? 病例资料患者, 男,12 岁, 因双侧鼻塞 流涕 1 周, 持续性咳嗽 1 天前来就诊 自述最近 1~2 天鼻涕有轻微脓性 否认发热 视觉改变 鼻出血 头痛症状 专科检查 : 鼻粘膜水肿 发炎伴有鼻甲肥大, 脓性分泌物量少 耳镜检查正常 扁桃体未见肥大 化脓 鼻后滴流 其他检查均正常 临床诊断为 : 急性细菌性鼻窦炎 急性鼻窦炎是鼻窦黏膜的一种急性化脓性炎症, 常继发于急性鼻炎 急性鼻窦炎多由上呼吸道感染引起, 细菌与病毒感染可同时并发 所有人群均易发生急性鼻窦炎, 低龄 年老体弱者更多见 该病影响病患的生活质量, 可能会导致下呼吸道感染, 严重者有可能引起眼眶 颅内并发症 下列药物中哪个为最合适的药物? A. 阿莫西林 / 阿莫西林 - 克拉维酸钾 B. 阿奇霉素 C. 左氧氟沙星 D. 克林霉素 17 / 34

18 E. 头孢地尼指南怎么说? 对无青霉素过敏的儿童, 普遍的共识认为阿莫西林 / 阿莫西林 - 克拉维酸钾是首选方案 美国感染病学会 2012 年的指南 : 推荐阿莫西林 / 阿莫西林 - 克拉维酸钾用于儿童和成人急性细菌性鼻窦炎 (ABRS) 的治疗 美国儿科学会 2013 年儿童 ABRS 指南 : 推荐阿莫西林或者阿莫西林 - 克拉维酸钾, 同时该指南并不认可其他辅助治疗的作用, 比如鼻腔类固醇激素或者盐水的冲洗治疗 中华医学会 抗菌药物临床应用指导原则 : 急性细菌性鼻窦炎常继发于病毒性上呼吸道感染, 病原菌以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌最为常见, 两者约占病原菌的 50% 以上 ; 卡他莫拉菌在成人和儿童中各约占病原菌的 10% 和 20% 初治宜口服阿莫西林 如当地流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌产内酰胺酶菌株多见时, 也可选用阿莫西林 / 克拉维酸钾口服 疗程 10~14 天, 以减少复发 青霉素过敏怎么办? 该患者给予阿莫西林后很快出现皮疹 考虑为青霉素过敏, 立即停药后, 下列药物中哪个为最合适的替代药物? A. 阿奇霉素 B. 万古霉素 C. 头孢泊肟 D. 左氧氟沙星 E. 复方新诺明非青霉素类方案由于氟喹诺酮的肌肉骨骼系统潜在风险, 儿童禁用 万古霉素主要适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它细菌所致的严重感染, 对革兰氏阴性菌无效, 而且有严重的肾毒性和耳毒性, 不宜使用 由于复方新诺明 阿奇霉素的长期大量使用, 其在几种呼吸系统疾病中耐药率明显升高, 不推荐两者中任何一种单用用于替代方案 美国儿科学会指南建议由于头孢菌素和青霉素的交叉过敏反应风险很低, 第二 18 / 34

19 三代头孢菌素如头孢呋辛 头孢泊肟可作为替代用药方案 中华医学会 抗菌药物临床应用指导原则 : 青霉素过敏患者除有青霉素过敏休克史者外, 确有用药指征时可慎用头孢菌素类 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 复方丹参滴丸与复方丹参片, 能互相替代吗? 复方丹参滴丸和复方丹参片都是治疗冠心病的常用药物, 均具有扩张冠脉 增加冠脉血流量 改善血管微循环, 及心肌缺血保护作用, 药品说明书上的适应症也完全相同 但是, 两种药物的有效成分和功效有较大区别, 并不能互相替代 一 主要有效成分不同丹参的有效成分包括水溶性成分和脂溶性成分两大类 丹参素是主要的水溶性成分, 丹参酮是主要的脂溶性成分 复方丹参滴丸的主要成分是丹参素 三七总皂苷和冰片 ; 复方丹参片的主要成分是丹参酮 三七粉和冰片 在复方丹参滴丸中, 几乎检测不到丹参酮 ; 复方丹参片中的丹参素含量约为复方丹参滴丸中丹参素含量的 1/2 二 主要成分的功效不同丹参素和丹参酮, 虽然均具有扩张冠脉 增加冠脉血流量 改善血管微循环, 及心肌缺血保护作用, 但是两种成分的药理作用又有明显区别 : 1. 丹参素作用特点 : 丹参素具有的扩张心脑血管 清除氧自由基, 抑制脂质过氧化, 降低血脂, 改善微循环, 抑制血小板聚集, 防止动脉粥样硬化作用均高于脂溶性的成分丹参酮 2. 丹参酮作用特点 : 丹参酮对多种革兰阳性菌有较强的抑制作用, 应用丹参酮制剂治疗痤疮的机制之一就是依赖于丹参酮强大的抗菌作用 2015 年, 研究发现, 丹参酮 ⅡA 作为植物性激素有望通过激素代替疗法治疗心血管疾病, 改善绝经后女性心血管疾病的病情 三 抗心绞痛的起效时间不同 19 / 34

20 复方丹参片是采用丹参酮 三七粉 冰片直接压片而成 无论是素片或糖衣片, 崩解时间都在 30 分钟以上, 不能缓解冠心病 心绞痛的急性发作 复方丹参滴丸是采用丹参素 三七总皂苷 冰片制成的滴丸剂, 舌下含服, 吸收较快, 可用于心绞痛急性发作 滴丸溶化时间在 3 分钟内, 缓解心绞痛时间 3~8 分钟 四 两种药物的副作用不同复方丹参片中的冰片用量大, 对胃肠道的刺激较重, 伴有胃炎 胃寒 胃溃疡 十二指肠球部溃疡的患者不易接受 复方丹参滴丸中冰片的用量相对减少, 舌下含服可通过粘膜直接吸收, 对伴有胃部不适的心脑血管疾病患者可采用舌下含服给药方式 但是, 复方丹参滴丸中的丹参素的抗血小板聚集和促进纤维蛋白降解作用较强, 导致出血的风险较大 因此当与华法林 阿司匹林 氯吡咯雷等药物合用时, 注意监测凝血指标 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 血栓防治 : 复方丹参滴丸 or 阿司匹林? 还是同时吃? 对心血管病患者来说, 复方丹参滴丸和阿司匹林都是常用药, 一个是中药, 一个是西药, 都可用于冠心病的治疗 那么这两个药之间是否可以相互替代? 同时吃效果会不会更好? 这是很多心血管病患者经常提出的问题 一 复方丹参滴丸能代替阿司匹林吗? 两种药不属于同一类药物, 在临床应用中不能互相替代 一是因为, 两种药作用机制不同 阿司匹林通过不可逆地抑制环氧合酶 -1(COX-1) 的合成, 阻断血小板血栓素 A2 的生成, 从而发挥抗血小板聚集作用 复方丹参滴丸不具有抑制环氧合酶 -1 的作用, 可能是通过抑制血小板内磷酸二酯酶 (camp) 等途径, 发挥抗血小板的活化和聚集 二是因为, 两种药适应症不同 每日小剂量阿司匹林 (75~150mg), 用于降低心血管危险因素者心肌梗死发作的风险 预防心肌梗死复发 降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险 降低短暂性脑缺血发作及其继发脑卒中的风险 中风的二级预防等 20 / 34

21 复方丹参滴丸, 由丹参 三七 冰片组成, 具有增加冠状动脉血流量 抗血小板聚集 抗氧化等作用 用于气滞血瘀所致的胸痹, 症见胸闷 心前区刺痛 ; 冠心病心绞痛见上述证候者 复方丹参滴丸在治疗稳定型心绞痛方面有较肯定的疗效 因此, 从作用机制上 临床适应症上, 两种药都不能相互替代! 复方丹参滴丸在心肌梗死 脑卒中的预防方面缺乏循证医学依据 二 复方丹参滴丸能用于阿司匹林抵抗患者吗? 目前已有的临床数据, 尚不能证明复方丹参滴丸可用于阿司匹林抵抗患者 阿司匹林是缺血性心脑血管疾病治疗中抗血小板药物的基石 全球有 100 多项大规模随机对照试验证实 : 作为心血管疾病的一 二级预防药物, 阿司匹林可使非致死性心血管事件减少 25%-30%, 致死性事件减少 15%-20% 然而, 阿司匹林的抗血栓作用存在个体差异, 并非服用阿司匹林的所有患者都能获益 : 平均约有 24% 的服用阿司匹林患者, 不能预防血栓事件的发生, 或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成, 这一现象被称为阿司匹林抵抗 (Aspirin resistance,ar) 考虑到血栓形成与多种因素有关, 以及复方丹参滴丸与阿司匹林有不同作用机制, 国内有学者开展了复方丹参滴丸干预阿司匹林抵抗的研究 几个小样本临床研究发现, 复方丹参滴丸可增强阿司匹林的敏感性, 两药可能有一定的协同抗血小板作用 但是, 两者合用的抗血栓效果和安全性, 缺乏大样本随机对照临床试验和长期随访的进一步验证 需要特别提醒的是, 阿司匹林抵抗不应影响阿司匹林的应用, 已应用阿司匹林的患者无需通过实验室检测有无抵抗来决定治疗策略 作为患者, 按照医嘱 规律地服用阿司匹林, 注意观察有无便血 出血, 定期进行便潜血 血常规检查, 才是安全 有效预防心脑血管疾病的最佳选择 三 复方丹参滴丸和阿司匹林能同时吃吗? 复方丹参滴丸和阿司匹林存在药动学 药效学相互作用, 合用可增加出血风险 在药动学方面, 动物实验表明, 复方丹参滴丸可增加阿司匹林的肠道吸收, 其原因可能与复方丹参滴丸中含有冰片, 具有促进药物吸收作用有关 ; 在药效学方面, 如上所述, 复方丹参滴丸可以增强阿司匹林的敏感性, 两药可能有一定的协同抗血小板作用 21 / 34

22 因此, 两种药能否同时吃, 必须由医生根据患者临床需要, 并权衡出血风险后来决定 总之, 已经发生过心脑血管疾病的患者 发生心脑血管疾病风险高的人群, 都该有规律地服用阿司匹林 患者随便增加复方丹参滴丸不可取, 擅自用复方丹参滴丸替换阿司匹林更是人命关天的大事 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 药品安全 加拿大警示阿立哌唑的冲动控制行为障碍风险 ( 加拿大卫生部 ) 2015 年 11 月 2 日, 加拿大卫生部发布信息, 称实施了一项安全性审查, 以评价阿立哌唑 ( 在加拿大的商品名包括 Abilify 和 Abilify Maintena) 与个体无法控制其冲动的某些行为 冲动控制行为, 即无法控制的赌博 ( 病理性赌博 ) 和性行为 ( 性欲亢进 ) 之间的潜在关联 在加拿大的使用情况阿立哌唑是一种用于治疗成人精神分裂症的药物, 用于治疗以下疾病 : 成人及 13 岁青少年的躁狂抑郁症 (I 型双向情感障碍 ), 该病特征为周期性心境激越 ( 躁狂 ) 和抑郁 ; 成人及 15 岁青少年的精神分裂症, 该疾病是一种影响区分真实与非真实能力的脑病 ; 与其他药物联合治疗成人抑郁症 阿立哌唑产品以片剂 (Ablify) 和注射剂 (Ablify Maintena) 处方药上市 Ablify 于 2009 年 9 月上市, 每年的处方总量估计由 2010 年的 3000 份增加至 2013 年的超过 100 万份 ;Ablify Maintena 于 2014 年 3 月上市 安全性审查结果对该安全性审查的分析考虑了来自科学和医学文献 加拿大国内和国际不良反应报告以及本品在加拿大国内和国际上已知使用情况的信息 在审查中, 加拿大卫生部收到了 5 份疑似与阿立哌唑相关的病理性赌博和 / 或性 22 / 34

23 欲亢进报告 在对这些病例进行审查时, 由于信息有限, 无法得出关于该药物如何起作用的结论 在对科学和医学文献的审查中, 在全球确定了 18 例病理性赌博病例, 其中 14 例在阿立哌唑治疗停止或减量后, 冲动行为消退或改善 在文献报告的与阿立哌唑相关的 6 例性欲亢进病例中,5 例存在相同结果 审查结论和控制措施根据审查结果, 加拿大卫生部认为, 使用阿立哌唑与病理性赌博或性欲亢进的风险之间可能存在关联性 鉴于阿立哌唑在加拿大的广泛应用, 加拿大卫生部更新了所有阿立哌唑产品 ( 包括 Ablify 和 Ablify Maintena) 在加拿大的处方信息, 增加了病理性赌博风险的警告信息, 并纳入性欲亢进的副作用 ( 上市后药品不良反应信息 ); 同时公开发布了产品安全信息更新内容 与加拿大市场上的所有健康产品一样, 加拿大卫生部将继续对阿立哌唑的有关副作用信息进行监测, 以发现和研究潜在风险 在确定了任何新的风险后, 加拿大卫生部将及时采取适当措施 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 美国通报使用含碘造影剂婴儿甲状腺活性降低病例 (FDA 网站 ) 015 年 11 月 17 日, 美国食品药品监督管理局 (FDA) 通报了在使用含碘造影剂 ( 也称 显影剂 ) 进行 X 线和其他医学影像学检查后的婴儿中报告了甲状腺活性降低的罕见病例 在所有报告的病例中, 婴儿均为早产儿或患有其他严重基础医学疾病 FDA 根据现有证据认为, 该罕见事件为暂时事件, 可不经治疗自行消退, 也无任何长期影响 FDA 批准了对所有含碘造影剂 (ICM) 产品标签的变更, 以纳入这些病例的相关信息 但不建议变更当前处方 给药方式剂量或监测方案 FDA 将继续对该问题进行评价, 若有更多信息将及时公布 并要求 ICM 产品的生产商开展一项研究, 以进一步探索该安全性问题 23 / 34

24 患儿父母和监护人如要获得更多信息或对他们的孩子接受 ICM 产品存在疑问或问题, 应联系孩子的医疗保健专业人士 婴儿通常不会表现任何明显的甲状腺活性降低的体征 医疗保健专业人士应继续遵循 ICM 产品的说明书推荐使用方法, 并继续根据自己的临床判断决定是否有必要对甲状腺活性进行检查 ICM 是用于患者在进行医学影像学检查 ( 如 X 线或计算机断层 (CT) 扫描 ) 时增强分辨血管和器官能力的含碘药物 必要时, 这些影像学检查可提供更多细节以帮助医疗保健专业人士诊断出患者的潜在疾病 对 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 数据库进行检索, 在 1969 至 2012 年间, 共确认 10 例不足 4 月龄接受 ICM 的婴儿中甲状腺活性降低的病例 FAERS 仅包含提交至 FDA 的报告, 故可能还有其他相关的未知病例 除了 ICM, 某些婴儿还接受了已不推荐用于幼小婴儿的外用碘制剂, 这可能会诱发他们甲状腺活性降低 所有这些婴儿均在接受 ICM 后 1 个月内被诊断为甲状腺活性降低 部分婴儿接受了治疗并好转, 而部分婴儿未经治疗也可好转 FDA 将继续评价该安全性问题, 若有更多信息将及时公布 并要求生产商开展研究旨在确定使用 ICM 时甲状腺活性降低的发生频率有多高 持续时间有多长 是否需要治疗 含碘造影剂 (ICM) 的相关信息 ICM 是在进行医学影像学检查时用于增强分辨血管和器官能力的含碘药物, 也称为 显影剂 或 X 线染料 使用 ICM 的检查包括血管 关节 器官和脊椎部位的 X 线检查 ; 以及某些计算机断层 (CT) 扫描 ICM 产品可静脉注射 口服或经直肠给药 ICM 常见不良反应包括面部潮红 恶心或呕吐 轻度瘙痒和皮疹 提供给父母和监护人的信息 在使用含碘造影剂进行常规影像学检查时, 如 X 线和计算机断层 (CT) 扫描的婴儿中报告了甲状腺活性降低的罕见病例 甲状腺是一个位于颈部释放激素的腺体 根据现有证据认为, 该罕见甲状腺活性降低事件通常为暂时事件, 可不经治疗自行消退, 也无任何长期影响 婴儿通常不会表现任何明显的甲状腺活性降低的体征 如果您的孩子接受过或将要接受含碘造影剂 (ICM) 产品和 / 或您对 ICM 有疑问或顾虑, 请与您孩子的医疗保健专业人士讨论 提供给医疗保健专业人士的信息 24 / 34

25 在接受含碘造影剂 (ICM) 给药后的婴儿中报告了罕见的提示甲状腺功能低下或一过性甲状腺功能抑制的甲状腺功能检查结果 有些婴儿患者由于甲状腺功能低下需要接受治疗 应继续遵循 ICM 产品的说明书标签使用方法 目前, 暂不建议对当前 ICM 给药规范进行变更, 或对患者进行任何额外常规检查或随访 医疗保健专业人士应继续根据自己的临床判断决定是否有必要对甲状腺功能进行检查 相关证据对 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 数据库进行了一项检索, 在 1969 年 ( 数据库启用 ) 至 2012 年 2 月 14 日期间, 共报告了 11 例使用含碘造影剂 (ICM) 后甲状腺功能低下的病例, 其中 10 例为不足 4 月龄的婴儿,1 例为成人 10 例婴儿病例中 1, 有 7 例曾在医学文献中进行报告 2 10 例婴儿中 6 例为足月产伴严重心脏畸形,4 例为早产儿 这些婴儿中的甲状腺功能低下发生于 ICM 经静脉给药 (n = 7) ICM 经直肠给药 (n = 1) ICM 经直肠和血管给药 (n = 1) 以及母亲接受 ICM 静脉注射后经乳汁给药 (n = 1) 后 ICM 给药后作出甲状腺功能低下诊断的平均时间为 15 天 ( 范围为 7-30 天 ) 在 10 例病例中,4 例还报告合并接受了外用碘制剂 在婴儿中, 可经多种来源发生碘全身吸收, 包括外用碘制剂, 也可导致甲状腺功能低下 10 例病例中 8 例报告了临床结局, 另 2 例未报告预后情况 10 例婴儿中 4 例由于甲状腺功能低下接受了治疗 该 4 例病例中,2 例的治疗分别持续了 6 个月和 10 个月 ;1 例病例未说明疗程 ; 另一例病例中的婴儿在接受甲状腺功能低下治疗期间死于其他原因 2014 年的一份文献中报告了 3 例伴有先天性心脏病的婴儿在暴露于 ICM 和手术敷料中的碘后发生了甲状腺功能低下 其中 1 例婴儿的甲状腺功能自行改善 ; 另 1 例从出生后 14 天至约 23 天接受了甲状腺激素替代治疗 ; 第 3 例在 15 个月时接受了 甲状腺激素替代治疗参考文献 3 1. Ahmet A, Lawson ML, Babyn P, Tricco AC. Hypothyroidism in neonates post-iodinated contrast media: a systematic review. Acta Paediatr 2009;98: / 34

26 2. Hallett A, Evans C, Moat S, Barton J, Warner J, Gregory JW. Hypothyroidism in preterm infants following normal screening. Ann Clin Biochem 2011;48: Thaker VV, Leung AM, Braverman LE, Brown RS, Levine E. Iodine-induced hypothyroidism in full-term infants with congenital heart disease: more common than currently appreciated? J Clin Endocrinol Metab 2014;99: ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 美国通报长期使用氯吡格雷未改变患者总体死亡风险 (FDA 网站 ) 美国食品药品监督管理局 (FDA) 曾于 2014 年 11 月 16 日发布药物安全性通讯, 提示初步试验数据显示长期抗血小板治疗的患者有临床获益, 但非心血管死亡风险升高 因此 FDA 针对长期抗血小板治疗开展了评估工作 评估结果未发现氯吡格雷对冠状动脉疾病患者或具有冠状动脉疾病风险患者的总体死亡率存在良好或不良影响的证据, 也未发现对癌症影响的证据 长期使用血液稀释药物波立维 ( 氯吡格雷 ) 未升高或降低心脏病患者或具有心脏病风险患者的总体死亡风险 此外, 双重抗血小板治疗 (DAPT)1 试验和多项其他临床试验的评价结果也未表明氯吡格雷增加了癌症或癌症所致死亡的风险 FDA 同时提示由于可能导致心脏病发作和血栓风险升高, 故患者不应停用氯吡格雷或其他抗血小板药物 如果对氯吡格雷有任何疑问或顾虑, 请咨询医疗保健专业人士 医疗保健专业人士在开始治疗前应考虑现有抗血小板药物的获益和风险 在双重抗血小板治疗 (DAPT) 的大型临床试验中, 为了研究报告的氯吡格雷治疗后死亡和癌症相关死亡风险的升高,FDA 审查了 DAPT 试验及可获得有关死亡率 癌症所致死亡或将癌症报告为不良事件等数据的其他大型长期氯吡格雷临床试验的结果 2-13 DAPT 试验在行药物洗脱冠脉支架放置术患者中, 将接受双重抗血小板 12 个月治疗 ( 氯吡格雷 [ 波立维 ] 或普拉格雷 [Effient] 联合阿司匹林 ) 与 30 个月治疗进行对比 与接受氯吡格雷 12 个月治疗的患者相比, 接受 30 个月治疗的患者心脏病发作和支架血栓形成的发生率降低, 但主要由癌症或外伤所致的死亡率升高 26 / 34

27 FDA 进行了荟萃分析, 对其他多项长期临床试验的结果进行了研究, 以评估氯吡格雷对全因死亡率的影响 结果表明, 长期 ( 12 个月 ) 使用氯吡格雷联合阿司匹林进行双重抗血小板治疗与短期 ( 6 个月 ) 使用氯吡格雷联合阿司匹林或阿司匹林单药治疗相比, 未显示改变总体死亡风险 而且, 长期治疗时癌症相关死亡风险或癌症相关不良事件也未明显增加 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 澳大利亚警示含穿心莲产品的严重过敏反应风险 (TGA 网站 ) 澳大利亚医疗产品局 (TGA) 于 2015 年 10 月 8 日发布信息, 称经对穿心莲的安全性评价后发现其存在潜在的过敏反应风险, 包括严重的过敏反应, 警示消费者和医护人员使用含中药成分穿心莲相关产品的过敏反应 2002 年 12 月至 2014 年 4 月期间,TGA 共收到与含穿心莲产品相关的 43 例过敏反应报告和 78 例其它过敏样反应报告 TGA 经过安全性评估认为, 穿心莲可能导致这些不良反应或在这些不良反应中起促进作用, 包括用于多成分制剂时 穿心莲在一些营养补充剂中作为一种草药成分使用, 属于爵床科, 穿心莲传统上用于缓解发热 缓解感冒症状 缓解咽喉痛 缓解胃肠道紊乱和急性腹泻 辅助轻度呼吸道感染的恢复 含穿心莲的产品列于澳大利亚治疗用品登记册 (Australian Register of Therapeutic Goods,ARTG), 适应症比较宽泛 目前在澳大利亚, 将穿心莲用于药物尚无限制或在标签上进行警示 TGA 目前正考虑是否需要进一步采取措施, 与此同时将继续监测含有穿心莲的产品 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 美国警告钠 - 葡萄糖共同转运体抑制剂与血液中酸过多和严重尿路感染风险 (FDA 网站 ) 美国食品药品管理局 (FDA) 通过对一类称为钠 - 葡萄糖共同转运体 (SGLT2) 抑 27 / 34

28 制剂的特殊类别 2 型糖尿病药物的一项安全性审查, 决定在药物标签中加入有关患者血液中酸过多和严重尿路感染风险的警告 这两种疾病均可导致住院 FDA 在 2015 年 5 月发布了一项药物安全性通讯, 警告患者使用 SGLT2 抑制剂时有酮症酸中毒的风险, 并提示将继续评估该安全性问题 通过对 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 数据库 2013 年 3 月至 2015 年 5 月数据的评估, 发现了在接受 SGLT2 抑制剂治疗的 1 型或 2 型糖尿病患者中有 73 例酮症酸中毒病例 酮症酸中毒的症状包括恶心 呕吐 腹痛 疲倦和呼吸困难 ;FDA 还确定了在 2013 年 3 月至 2014 年 10 月报告至 FAERS 的 19 例危及生命的血液感染 ( 尿脓毒症 ) 和肾脏感染 ( 肾盂肾炎 ) 病例, 这些病例在 SGLT2 抑制剂治疗时以尿路感染起病 所有 19 例患者均住院, 少数患者需要在重症监护室住院或接受透析以治疗肾功能衰竭 因此,FDA 在所有 SGLT2 抑制剂的标签中增加了一项新的警告和注意事项, 以描述这些安全性问题, 并提供处方和监测建议 FDA 还要求 SGLT2 抑制剂的生产商实施一项加强药物警戒的上市后研究, 要求生产商对接受该药治疗的患者中酮症酸中毒的自发性上市后报告进行分析, 包括在 5 年期间内专门随访以收集附加的信息 背景 :SGLT2 抑制剂是一类处方药, 被 FDA 批准与饮食和运动同时使用, 以降低 2 型糖尿病成人患者的血糖 SGLT2 抑制剂类药物包括 canagliflozin dapagliflozin 和 empagliflozin 建议 : 如果患者出现酮症酸中毒的任何症状应立即停止服用 SGLT2 抑制剂并就医 健康卫生专业人员对服用 SGLT2 抑制剂时出现提示性症状的患者应评估其是否存在酮症酸中毒和尿路感染 即使血糖水平并不很高也可能发生与使用 SGLT2 抑制剂相关的酮症酸中毒 如果怀疑酮症酸中毒, 应停用 SGLT2 抑制剂并及时开始治疗 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 美国取消对含罗格列酮糖尿病药物的风险评估和减低策略 (FDA 网站 ) 美国食品药品管理局 (FDA) 正在取消对以 Avandia Avandamet Avandaryl 和其他通用名获批的含罗格列酮的 2 型糖尿病药物的风险评估和减低策略 (REMS), 不 28 / 34

29 再需要 REMS 来确保罗格列酮药物的获益大于其风险 2013 年, 在确定数据未显示罗格列酮药物与 2 型糖尿病标准药物二甲双胍和磺酰脲类相比升高心脏病发作的风险后,FDA 要求取消对罗格列酮药物的处方和配药限制 FDA 还要求药品生产商向卫生医疗专业人员提供有关罗格列酮药物的心脏病风险知识的教育培训 生产商已满足上述要求 FDA 对这些药物继续进行了监测, 未发现新的相关安全性信息 背景 :2 型糖尿病是一种可导致严重并发症如肾功能衰竭 失明和早死的疾病 罗格列酮可与食物和运动联合用于控制本病成人患者的血糖 FDA 建议 : 不再需要 REMS 来确保罗格列酮药物的获益大于其风险 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 澳大利亚评估质子泵抑制剂与心血管风险升高的关系 (TGA 网站 ) 澳大利亚医疗产品管理局 (TGA) 审查并评估了近期的两项有关使用质子泵抑制剂与心肌梗死风险升高之间关联的研究, 发现两项研究均不能充分证明升高的风险与使用这些药物的患者人群相关 目前无需采取进一步措施 质子泵抑制剂 (PPI) 是一类减少胃酸产生的药物, 包括埃索美拉唑 兰索拉唑 奥美拉唑 泮托拉唑和雷贝拉唑 Charlot 及其同事在 2010 年的一项研究中发现在高危 ( 心肌梗死后 ) 人群中使用 PPI 可引起心血管不良结局的风险升高 1 在该项基于链接丹麦数据集的全国范围的队列研究中, 受试者均为首次心肌梗死出院后的患者 (N = 56,406) 主要结局为复合出院 30 天时的心血管死亡或由于卒中或心肌梗死再次住院的结局 结果表明服用 PPI 的患者的主要结局增加了 29% 研究发现不同类型的 PPI 之间不存在显著性差异 在讨论部分,Charlot 及其同事声明他们 怀疑在接受 PPI 治疗的所有患者中心血管风险的升高可通过未测量或测量不全的合并症基线的差异进行解释 显著的缺失信息包括患者的吸烟状态 血脂水平和体重指数 (BMI) Shah et al 在 2015 年的一项研究中发现在一般人群中使用 PPI 可引起急性心肌梗死的风险升高 2 在该项基于美国患者临床记录的数据挖掘研究中, 采用了两种来 29 / 34

30 源的电子健康记录 另外, 作者还在一个 1503 例患者中检验了使用 PPI 与心血管死亡率之间的关联性, 这些患者在两家医院之一接受了选择性的冠状动脉造影检查 该数据挖掘研究纳入了伴有胃食管返流病诊断的年龄在 18 岁以上的患者 关注药物为 PPI(N = 104,860), 以 H2 拮抗剂 (N = 12,796) 为对照组 主要关注结局为心肌梗死 该研究发现在服用 PPI 的患者中心肌梗死的比值比升高 ( 两个数据集中的比值比分别为 1.16 [95% CI ] 和 1.19 [95% CI ]) 该队列研究在中期 5.2 年的随访期内共累积了 58 例心血管死亡事件, 包括心肌梗死 心跳骤停 卒中 心力衰竭或动脉瘤破裂 采用 Cox 比例风险模型的校正分析 ( 校正年龄 性别 人种 胆固醇水平 收缩压 降压药的使用和吸烟情况 ) 获得的 PPI 使用者与非使用者相比的心血管死亡风险比为 2.00 [95% CI , p=0.031] 在该文献中的数据挖掘方法并未考虑重要的混杂因素, 如 BMI 社会经济状态或实验室检查结果 尽管合并用药和疾病被用作健康状况的总体代表, 但并未对个体用药和疾病进行检验 作者声明他们将结果仅视为 假设所产生 TGA 发现两项研究均非设计用于解决 PPI 使用本身为心血管风险升高标志的可能性, 因为未收集有关重要的基线危险因素的信息 另外, 在心绞痛被误诊为胃食管反流病所致的疼痛时也可能使用 PPI 由于这些局限性, 这两项研究未证实使用 PPI 时升高的心血管风险与用药的患者人群相关 已确定目前无需采取进一步措施 TGA 将继续监测该问题并鼓励卫生保健专业人员报告与使用 PPI 相关的心血管不良事件 参考文献 1. Charlot M et al. Proton-pump inhibitors are associated withincreased cardiovascular risk independent of clopidogreluse. Ann Intern Med 2010; 153: Shah NH et al. Proton pump inhibitor usage and the risk ofmyocardial infarction in the general population. PLOS ONE2015; 10(6): e ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 澳大利亚警示聚乙二醇干扰素 α -2a 与面神经麻痹的风险 30 / 34

31 (TGA 网站 ) 澳大利亚卫生保健专业人员已获悉聚乙二醇干扰素 α -2a 的产品信息已更新, 这个更新主要涉及聚乙二醇干扰素 α -2a 在上市后阶段有面神经麻痹的报告 聚乙二醇干扰素 α -2a 是一种与单支链聚乙二醇链结合的重组干扰素 α -2a, 在澳大利亚以 Pegasys 以及与利巴韦林组合以 Pegasys-RBV 上市, 适用于在特殊情形下治疗慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎 澳大利亚医疗产品管理局 (TGA) 根据上市后监测和国际不良事件报告确定了聚乙二醇干扰素 α -2a 治疗与第 VII 神经麻痹 ( 也称为贝尔麻痹 ) 之间有潜在关联 截至 2015 年 8 月 19 日,TGA 已收到了 5 份此类报告, 包括在 3 例病例中聚乙二醇干扰素 α -2a 为唯一可疑药物 根据确定的安全性问题, 同时为了与其他国际管辖区域内这些药物的信息一致, TGA 与申报者联合更新了聚乙二醇干扰素 α -2a 的产品信息, 以声明在上市后阶段内有面神经麻痹报道, 并将面神经麻痹作为上市后观察到的不良反应收载于聚乙二醇干扰素 α -2a 产品信息中 目前, 澳大利亚尚未获得 Pegasys-RBV 或其他 6 种聚乙二醇和非聚乙二醇干扰素产品的面神经麻痹报告 TGA 将继续对该问题进行监测 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 英国发布使用吗替麦考酚酯和麦考酚酸应避孕的建议 (MHRA 网站 ) 英国药品和健康产品管理局 (MHRA) 发布信息称, 吗替麦考酚酯及其活性代谢产物麦考酚酸导致严重出生缺陷的发生率和自发性流产的风险升高 吗替麦考酚酯 ( 麦考酚酸的前体药物 ) 是一种免疫抑制剂, 与环孢霉素和糖皮质激素联合使用预防肾脏 心脏或肝脏移植患者的急性移植排斥 吗替麦考酚酯是一种已知的致畸剂, 最常报告的先天性畸形为耳畸形 对全球范围内妊娠期暴露后先天性畸形病例的回顾研究证实了吗替麦考酚酯是一种强的人类致畸剂, 并显示与其他免疫抑制剂相比, 先天性畸形和自发性流产发生率升高的证据 : 暴露于吗替麦考酚酯的妊娠妇女中有 45% 49% 报告了自发性流产, 与之相比, 暴露于其他免疫抑制剂时有 12% 33% 报告了自发性流产 31 / 34

32 根据文献报告, 在妊娠期暴露于吗替麦考酚酯的妇女中,23% 27% 的新生儿发生了畸形 ( 与之相比, 全球总人群中 2% 3% 的新生儿有先天畸形 ; 在接受其他免疫抑制剂治疗的移植接受者中约有 4% 5% 的新生儿有先天畸形 ) 此前仅发现了耳畸形, 但目前前瞻性数据已发现了一系列疾病, 最常报告的畸形 ( 包括多发性畸形 ) 有 : 先天性心脏病, 如房间隔和室间隔缺损 ; 面部畸形, 包括唇裂和腭裂 小颌畸形和眼距过宽 ; 眼畸形 ; 手指畸形 ; 气管 - 食管畸形 ; 神经系统畸形, 如脊柱裂 ; 肾脏畸形 有关妊娠试验的更新建议 : 有生育能力的妇女在开始吗替麦考酚酯治疗前应获得妊娠试验阴性结果, 以排除胚胎意外暴露于麦考酚酸 建议进行两次敏感性至少为 25 miu/ml 的血清或尿妊娠试验 第二次试验应在首次试验后 8 10 天和即将开始吗替麦考酚酯治疗前实施 应根据临床需要重复进行妊娠试验 ( 如存在避孕缺口 ) 应与患者讨论所有妊娠试验的结果 假如患者怀孕不应自行停止治疗, 而应咨询医生 给医护人员的建议 : 妊娠期不应使用吗替麦考酚酯或麦考酚酸, 除非无适合的预防移植排斥的替代治疗 医生应确保服用吗替麦考酚酯和麦考酚酸的女性和男性了解 : 危害胎儿的风险 有效避孕的需要 计划妊娠和必要时调整治疗的需要 以及如果可能怀孕时立即咨询医生的需要 有生育能力的妇女应仅在妊娠试验结果阴性以排除妊娠期意外用药的情况下才能开始吗替麦考酚酯或麦考酚酸的治疗 有生育能力的妇女应仅在采取了高效避孕措施时才能给予吗替麦考酚酯或麦考酚酸的治疗 女性患者应在治疗期间和停止治疗后 6 周内采取 2 种有效避孕措施 男性患者 ( 包括已接受过输精管切除术者 ) 应在治疗期间和停止治疗后至少 90 天内使用避孕套 该建议是对这些药物的遗传毒性的预防措施 接受吗替麦考酚酯或麦考酚酸治疗的男性患者的女性伴侣应在治疗期间和末次给药后 90 天内采取高效避孕措施 32 / 34

33 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 英国警示 75 岁以上患者使用沙利度胺应降低起始剂量 (MHRA 网站 ) 2015 年 12 月 14 日, 英国药品和健康产品管理局 (MHRA) 发布信息,75 岁以上患者使用沙利度胺时应降低起始剂量 在年龄 75 岁以上的患者中, 最新推荐的沙利度胺起始剂量应为每天 100 mg, 以尽量减少药品不良反应发生的风险 在年龄 75 岁或以下的患者中推荐的沙利度胺起始剂量仍为每日 200 mg 在英国, 沙利度胺联合美法仑和泼尼松适用于年龄 65 岁或以上初次治疗多发性骨髓瘤患者的一线治疗, 或不耐受大剂量化疗患者的多发性骨髓瘤患者的一线治疗 在年龄 75 岁以上的患者中使用沙利度胺时起始剂量应改为 100 mg, 这项建议是基于两项 III 期随机研究的结果, 其中一项研究入组了年龄 65 岁或以上的患者, 另一项研究入组了年龄 75 岁或以上的患者 在入组年龄 65 岁或以上患者的 III 期研究中, 虽然 75 岁以上患者每日服用 100 mg 沙利度胺发生严重或致死性不良反应的频率高于每日服用沙利度胺 200 mg 的那些小于 75 岁或以下的患者 ( 严重反应发生率分别为 56.5% 和 46.5%, 致死性反应发生率分别为 10.3% 和 5.3%), 但是在这些年龄组之间, 未观察到特定严重不良反应的临床相关性差异, 在两组间也未发现主要死亡原因的明显差异 医疗卫生专业人员应了解并及时减小 75 岁以上患者的沙利度胺起始剂量, 值得注意的是, 即使降低沙利度胺的起始剂量, 该年龄组患者与低于该年龄组患者相比发生严重不良反应的风险也可能升高 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 英国发布双膦酸盐导致外耳道骨坏死的极罕见报道 (MHRA 网站 ) 2 英国药品和健康产品管理局 (MHRA) 发布信息称, 使用双膦酸盐时有极为罕见的 ( 少于 1/ 例患者 ) 外耳道骨坏死报道, 主要与 2 年或以上的长期治疗有关 双膦酸盐用于治疗骨质疏松 Paget 病以及作为某些癌症方案的一部分治疗, 特别是治疗转移性骨癌和多发性骨髓瘤 不同的双膦酸盐具有不同的适应症 已在英 33 / 34

34 国上市的双膦酸盐有 : 阿仑膦酸 伊班膦酸 帕米膦酸二钠 利塞膦酸钠 氯曲膦酸钠和唑来膦酸 良性特发性外耳道骨坏死是一种罕见的疾病, 可发生在未接受骨吸收抑制治疗时, 有时与局部外伤有关 与双膦酸盐治疗相关的外耳道骨坏死的证据来自临床文献和报告至药品监管部门的病例, 包括通过英国黄卡收到的一份病例证据 这些证据支持双膦酸盐与外耳道骨坏死之间存在因果关系 双膦酸盐产品信息在更新, 以纳入给医护人员和患者的建议 在全球范围内共确定了 29 份提示外耳道骨坏死与双膦酸盐相关的报告, 包括临床文献报道的 11 例病例 癌症相关性疾病或骨质疏松患者静脉注射或口服双膦酸盐均有病例报道, 目前尚无充足的证据确定癌症相关性疾病中使用更大剂量的双膦酸盐是否会增加风险 大多数病例与 2 年或以上长期使用双膦酸盐有关 大多数病例存在可能的危险因素包括使用皮质类固醇激素 化疗, 以及可能的局部危险因素如感染 耳部手术或使用棉签 与颌骨坏死相似, 在有些患者中报告了双侧外耳道骨坏死 给医护人员的建议 : 在接受双膦酸盐治疗且出现耳部症状包括慢性耳部感染的患者中, 或在疑似胆脂瘤患者中应考虑外耳道骨坏死的可能 危险因素包括使用皮质类固醇激素和化疗, 伴有或不伴局部危险因素如感染或外伤 建议患者在双膦酸盐治疗期间报告任何发生的耳部疼痛 耳部分泌物或耳部感染 报告任何疑似与双膦酸盐或其他任何药物 ( 包括地诺单抗 ) 相关的外耳道骨坏死病例 34 / 34