口服氟嘧啶S-1用于
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2 目 录 1. 胃 癌 临 床 研 究 的 昔 今 与 未 来 口 服 氟 嘧 啶 S-l 用 于 胃 癌 辅 助 化 疗 比 较 卡 培 他 滨 + 顺 铂 与 卡 培 他 滨 + 顺 铂 联 合 同 期 卡 培 他 滨 化 放 疗 在 胃 癌 D2 根 治 术 后 辅 助 治 疗 疗 效 的 III 期 临 床 试 验 :ARTIST 试 验 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 应 用 于 胃 癌 患 者 D2 术 后 辅 助 化 疗 (CLASSIC) 一 项 Ⅲ 期 临 床 随 机 对 照 试 验 胃 癌 扩 大 淋 巴 结 清 扫 术 胃 或 胃 食 管 结 合 部 腺 癌 术 后 放 化 疗 与 单 纯 手 术 的 比 较 胃 癌 D2 根 治 术 加 与 不 加 腹 主 动 脉 旁 淋 巴 结 清 扫 的 比 较 经 左 胸 腹 入 路 对 比 经 腹 膈 肌 裂 孔 入 路 治 疗 贲 门 及 贲 门 下 区 胃 癌 : 一 项 随 机 对 比 研 究 围 手 术 期 化 疗 与 单 纯 手 术 对 可 手 术 切 除 的 胃 食 管 癌 疗 效 的 比 较 一 项 对 比 卡 培 他 滨 和 5- 氟 尿 嘧 啶 联 合 顺 铂 作 为 治 疗 进 展 期 胃 癌 一 线 方 案 的 随 机 非 劣 性 III 期 临 床 试 验 卡 培 他 滨 与 奥 沙 利 铂 治 疗 进 展 期 胃 食 管 结 合 部 癌 S-l 联 合 顺 铂 与 S-l 单 药 一 线 治 疗 晚 期 胃 癌 的 疗 效 比 较 (SPIRITS 研 究 ): 一 项 III 期 临 床 试 验 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 对 比 单 纯 化 疗 在 HER-2 阳 性 的 进 展 期 胃 癌 和 胃 食 管 结 合 部 肿 瘤 的 疗 效 (TOGA 试 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 对 比 单 纯 化 疗 在 HER-2 阳 性 的 进 展 期 胃 癌 和 胃 食 管 结 合 部 肿 瘤 的 疗 效 (TOGA 试 验 ):III 期 开 放 随 机 对 照 试 验 ):III 期 开 放 随 机 对 照 试 验 S-l 联 合 多 西 他 赛 治 疗 可 延 长 晚 期 胃 癌 患 者 生 存 : 一 项 随 机 研 究 START)...131
3 胃 癌 临 床 研 究 的 昔 今 与 未 来 邱 海 波 周 志 伟 根 据 全 国 肿 瘤 登 记 中 心 的 最 新 统 计, 在 我 国, 胃 癌 的 发 病 率 死 亡 率 均 居 所 有 癌 症 中 的 第 2 位 1 手 术 虽 然 是 胃 癌 唯 一 的 根 治 性 手 段, 但 Ⅱ 期 以 上 患 者 术 后 复 发 率 高, 长 期 生 存 率 仍 然 较 低 2 鉴 于 此, 学 术 界 已 经 逐 渐 达 成 共 识, 大 部 分 胃 癌 患 者 仅 靠 单 纯 手 术 无 法 达 到 根 治, 以 手 术 为 主 的 综 合 治 疗 成 为 改 善 预 后 的 关 键 手 术 联 合 化 疗 和 放 疗 的 综 合 治 疗 模 式 已 成 为 局 限 期 胃 癌 治 疗 的 公 认 模 式 本 文 将 围 绕 当 前 胃 癌 最 常 见 的 治 疗 方 式 及 不 同 发 展 阶 段 的 治 疗 对 近 年 来 及 正 在 进 行 中 的 重 要 临 床 研 究 作 梳 理 和 展 望 手 术 标 准 胃 癌 根 治 术 (D2 术 ) 是 指 胃 大 部 分 或 者 全 胃 切 除 及 清 除 胃 周 第 一 二 站 淋 巴 结 但 在 局 部 进 展 期 胃 癌 是 否 应 接 受 D2 手 术 的 问 题 上, 东 西 方 一 直 存 在 分 歧 早 期 西 方 国 家 研 究 认 为,D2 手 术 显 著 提 高 了 并 发 症 发 生 率 和 围 手 术 期 死 亡 率, 且 无 显 著 预 后 益 处 2004 年 发 表 的 意 大 利 IGCSG 研 究 结 果 似 乎 平 息 了 这 种 争 议 :D1 与 D2 手 术 的 并 发 症 发 生 率 和 围 手 术 期 3,4 死 亡 率 基 本 相 似, 显 著 低 于 早 期 欧 洲 报 道 2006 年, 来 自 我 国 台 湾 的 一 项 随 机 对 照 研 究 (RCT) 表 明,D2/D3[ 注 : 根 据 目 前 日 本 分 期 标 准 (JRSGC V2 1998), 该 研 究 中 的 D3 切 除 术 应 被 归 类 为 D2 切 除 术, 手 术 患 者 的 5 年 总 生 存 (OS) 率 显 著 优 于 D1 手 术 患 者 (59.5%vs53.6%,P=0.04) 这 项 发 表 于 柳 叶 刀 肿 瘤 学 (Lancet Oncol) 的 研 究 在 世 界 上 首 次 应 用 RCT 证 明 了 扩 大 淋 巴 结 清 扫 术 (D2/D3) 较 缩 小 淋 巴 结 清 扫 术 (D1) 有 生 存 优 势 5 至 此,D2 标 准 根 治 术 疗 效 得 到 亚 洲 国 家 及 地 区 公 认 20 世 纪 90 年 代, 日 本 胃 癌 外 科 界 曾 提 出 并 倡 导 行 D2+ 腹 主 动 脉 旁 淋 巴 结 清 扫 (D2+PAND) 然 而, 最 具 代 表 性 的 日 本 JCOG-9501 研 究 结 果 显 示, 进 展 期 胃 癌 预 防 性 D2+PAND 清 扫 的 5 年 OS 率 并 未 得 到 显 著 改 善 6 而 随 着 2010 年 荷 兰 Dutch 研 究 15 年 随 访 结 果 (D2 较 D1 的 局 部 复 发 率 和 胃 癌 相 关 死 亡 率 更 低 ) 的 发 表, 东 西 方 学 者 首 次 在 D2 标 准 胃 癌 根 治 术 上 达 成 共 识 7 为 此,2011 年 欧 洲 美 国 (NCCN) 同 时 推 荐 将 D2 作 为 有 经 验 有 资 质 的 医 疗 中 心 针 对 进 展 期 胃 癌 的 标 准 术 式 5 年 OS 率 15 年 OS 率 5 年 OS 率 图 1 多 项 研 究 结 果 提 示 D2 手 术 成 为 进 展 期 胃 癌 标 准 根 治 术 式 1
4 此 外, 对 于 贲 门 癌 的 手 术 入 路 在 外 科 界 一 直 存 在 争 议, 这 部 分 病 人 是 经 胸 手 术 切 除 还 是 经 腹 手 术 治 疗 效 果 更 佳 更 安 全 2006 年 公 布 的 III 期 研 究 JCOG 9502 (Lancet Oncol 2006) 基 本 上 给 了 业 界 满 意 的 回 答 8 该 研 究 将 贲 门 癌 ( 浸 润 食 管 下 段 不 超 过 3cm) 患 者 随 机 分 为 经 胸 腹 联 合 切 口 (LTA) 与 经 腹 经 膈 肌 (TH) 入 路 手 术, 结 果 显 示 LTA 组 的 5 年 生 存 率 明 显 低 于 TH 组, 且 LTA 手 术 并 发 症 以 及 手 术 致 死 率 均 明 显 高 于 TH, 因 此 不 推 荐 在 贲 门 癌 患 者 使 用 LTA 手 术 入 路 化 疗 及 放 疗 辅 助 治 疗 近 年 来, 研 究 者 围 绕 胃 癌 辅 助 治 疗 展 开 了 诸 多 有 益 探 索 对 于 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 在 辅 助 治 疗 中 的 作 用, 日 本 ACTS-GC 研 究 先 后 在 新 英 格 兰 杂 志 (N Engl J Med 2007) 9 和 临 床 肿 瘤 杂 志 (J Clin Oncol. 2011) 10 报 告 了 3 年 和 5 年 随 访 的 生 存 结 果, 随 后 韩 国 CLASSIC 研 究 也 先 后 在 柳 叶 刀 (Lancet 2012) 11 和 第 15 届 全 球 胃 肠 道 肿 瘤 大 会 (2013 WCGICA) 公 布 了 3 年 和 5 年 随 访 的 生 存 结 果, 奠 定 了 这 类 药 物 在 亚 洲 地 区 胃 癌 标 准 D2 根 治 术 后 辅 助 化 疗 的 地 位 这 两 项 研 究 均 是 基 于 D2 手 术 基 础 上 的 比 较 单 纯 手 术 与 手 术 + 辅 助 化 疗 的 Ⅲ 期 临 床 研 究, 入 组 患 者 均 为 Ⅱ ⅢA 及 ⅢB 期 (AJCC 6 th 版 ) 胃 癌 患 者, 例 数 也 接 近 (ACTS-GC 1059 例,CLASSIC 1035 例 ) 不 同 的 是, 前 者 研 究 组 为 S-l 单 药, 而 后 者 为 XELOX 方 案 ( 卡 培 他 滨 + 奥 沙 利 铂 ) 两 项 研 究 的 3 年 5 年 分 析 显 示,S-l 或 XELOX 方 案 辅 助 化 疗 均 能 显 著 改 善 5 年 OS 和 3 年 无 复 发 生 存 (RFS)/ 无 病 生 存 (DFS ) 相 对 而 言 S-l 辅 助 化 疗, 不 良 事 件 发 生 率 较 低 但 两 项 研 究 在 亚 组 分 析 中 都 显 示 出 了 遗 憾 的 部 分, 如 :XELOX 方 案 对 ⅢA 期 和 ⅢB 期 患 者 5 年 OS 获 益 不 明 显, 而 S-l 对 ⅢB 期 患 者 5 年 OS 无 明 显 优 势 为 进 一 步 评 价 单 药 与 双 药 联 合 辅 助 化 疗 的 优 劣, 我 中 心 牵 头 开 展 一 项 随 机 对 照 多 中 心 Ⅲ 期 CAPITAL 研 究 正 在 进 行 中 将 比 较 SOX(S-l+ 奥 沙 利 铂 ) 和 S-l 用 于 D2 根 治 术 后 辅 助 化 疗 在 5 年 OS 3 年 RFS 上 的 差 异, 该 优 效 性 研 究 计 划 入 组 724 例 患 者, 期 待 研 究 结 果 能 够 让 辅 助 化 疗 方 案 的 选 择 更 加 明 朗 而 对 于 在 标 准 D2 手 术 后 加 上 放 疗 的 辅 助 放 化 疗 能 否 进 一 步 提 高 疗 效, 研 究 者 也 进 行 了 探 索 继 美 国 INT-0116 研 究 证 实 胃 癌 术 后 辅 助 放 化 疗 的 作 用 ( 氟 尿 嘧 啶 + 亚 叶 酸 钙 联 合 放 疗 可 改 善 局 部 控 制 率 和 OS) 之 后, 韩 国 ARTIST 研 究 进 一 步 进 行 了 评 价 但 遗 憾 的 是, 该 研 究 并 未 证 明 总 体 人 群 3 年 无 病 生 存 (DFS) 的 12 显 著 改 善 不 过, 亚 组 分 析 显 示, 淋 巴 结 阳 性 组 患 者 的 生 存 得 到 改 善 因 此, 研 究 者 进 一 步 开 展 了 前 瞻 性 随 机 对 照 ARTIST-Ⅱ 研 究, 以 评 价 淋 巴 结 阳 性 患 者 是 否 能 从 辅 助 放 化 疗 中 获 益 其 结 果 值 得 期 待 围 手 术 期 治 疗 肿 瘤 的 复 发 转 移 更 主 要 是 由 于 微 转 移 灶 的 存 在 及 其 进 一 步 生 长 增 殖 虽 然 联 合 术 后 辅 助 化 疗 显 示 出 了 毋 庸 置 疑 的 重 要 作 用, 但 其 对 进 展 期 胃 癌 总 体 疗 效 的 改 善 仍 难 以 令 人 满 意 而 且, 对 胃 癌 化 疗 个 体 化 目 标 的 追 求 也 是 促 使 胃 癌 领 域 开 展 新 辅 助 化 疗 的 原 因 之 一 上 世 纪 90 年 代 末 至 今, 胃 癌 新 辅 助 化 疗 研 究 进 入 了 新 阶 段, 一 些 前 瞻 性 随 机 对 照 研 究 已 证 实 了 其 在 胃 癌 治 疗 中 的 作 用 在 该 领 域 中 首 项 获 得 阳 性 结 果 的 研 究 是 可 称 为 里 程 碑 的 MAGIC 研 究 结 果 显 示, 术 前 术 后 各 行 3 个 周 期 ECF 方 案 ( 表 柔 比 星 + 顺 铂 +5 氟 尿 嘧 啶 ) 化 疗 较 单 纯 手 术 的 5 年 OS 率 显 著 提 高 (36% vs 23%) 13 近 年 来, 一 些 反 应 率 较 高 的 方 案 受 到 关 注, 如 SOX XELOX 方 案 我 国 新 辅 助 化 疗 研 究 进 行 得 如 火 如 荼, 多 项 新 辅 助 化 疗 的 研 究 正 在 进 行 如 由 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 牵 头 国 内 20 余 家 单 位 参 与 的 比 较 SOX 方 案 围 手 术 期 治 疗 与 SOX 或 XELOX 方 案 辅 助 化 疗 的 RESOLVE 研 究, 计 划 入 组 1059 例 患 者, 研 究 终 点 是 3 年 DFS 试 图 证 明 在 分 期 较 晚 患 者 中 SOX 与 XELOX 方 案 的 非 劣 效 性, 以 及 围 手 术 期 化 疗 是 否 优 于 辅 助 化 疗 此 外, 我 中 心 牵 头 的 国 际 多 中 心 III 期 临 床 研 究 --- 中 山 大 学 5010 研 究 项 目, 对 比 术 前 放 化 疗 与 术 前 化 疗 对 于 局 部 进 展 期 胃 癌 的 治 疗 效 果, 这 项 研 究 结 果 同 样 值 得 期 待 2
5 晚 期 胃 癌 的 化 疗 由 于 我 国 早 诊 疗 率 低, 相 当 比 例 的 患 者 确 诊 时 已 经 为 晚 期, 失 去 手 术 机 会, 晚 期 胃 癌 虽 然 是 不 可 治 愈 的, 但 是 与 最 佳 支 持 治 疗 (BSC) 相 比, 化 疗 确 实 可 以 缓 解 症 状, 延 长 生 存 期, 已 成 为 晚 期 胃 癌 综 合 治 疗 中 必 不 可 少 的 重 要 组 成 20 世 纪 90 年 代 早 期, 几 项 随 机 试 验 研 究 了 蒽 环 类 药 物 丝 裂 霉 素 C 氟 尿 嘧 啶 甲 氨 蝶 呤 紫 杉 类 和 顺 铂 治 疗 胃 癌 的 疗 效 目 前, 临 床 上 对 于 进 展 期 胃 癌 通 常 采 用 联 合 化 疗, 多 数 以 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 和 ( 或 ) 顺 铂 为 基 础 在 一 项 随 机 多 中 心 III 期 临 床 研 究 (V325) 中 评 估 了 多 西 他 赛 顺 铂 和 5-FU 联 用, 在 随 访 时 间 里,DCF 方 案 组 的 反 应 率 明 显 高 于 CF 方 案 组 ( 分 别 为 37% 和 25%) 根 据 这 些 研 究 结 果,2006 年 美 国 食 品 药 品 管 14 理 局 (FDA) 批 准 DCF 方 案 用 于 治 疗 以 前 未 经 化 疗 的 晚 期 胃 癌 年,REAL-2 ML17032 SPIRITS 这 3 项 Ⅲ 期 研 究 为 氟 尿 嘧 啶 类 联 合 铂 类 药 物 一 线 治 疗 晚 期 胃 癌 提 供 了 重 要 证 据 REAL-2 研 究 是 ECF( 表 柔 比 星 + 顺 铂 + 氟 尿 嘧 啶 ),EOF( 表 柔 比 星 + 奥 沙 利 铂 + 氟 尿 嘧 啶 ),ECX( 表 柔 比 星 + 顺 铂 + 卡 培 他 滨 ),EOX( 表 柔 比 星 + 卡 培 他 滨 + 奥 沙 利 铂 )4 组 之 间 的 比 较 结 果 提 示, 含 奥 沙 利 铂 方 案 与 含 顺 铂 的 方 案 相 比, 含 卡 培 他 滨 方 案 与 含 氟 尿 嘧 啶 方 案 比 较, 均 显 示 出 延 长 总 生 存 期 的 趋 势 EOX 与 ECF 相 比, 在 总 生 存 期 方 面 有 优 15 势, 达 统 计 学 意 义 在 有 效 率 方 面,4 组 没 有 太 大 区 别 EOX 方 案 可 以 与 ECF 方 案 替 换 SPIRITS 研 究 证 明,S-l 联 合 顺 铂 (SP 方 案 ) 显 著 改 善 患 者 中 位 OS 和 PFS, 使 SP 方 案 成 为 日 本 进 展 期 胃 癌 一 线 治 疗 标 16 准 方 案 而 ML17032 研 究 结 果 则 提 示,XP 方 案 ( 卡 培 他 滨 + 顺 铂 ) 的 PFS 不 劣 于 FP 方 案 ( 氟 尿 嘧 啶 + 顺 铂 ) 17 而 对 于 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 与 紫 杉 类 药 物 的 联 合,START 研 究 提 供 了 进 一 步 的 证 据 :S-l 联 合 多 西 他 赛 (DS 方 案 ) 较 S-l 单 药 可 显 著 改 善 患 者 的 中 位 OS 和 PFS, 并 且 提 示 DS 方 案 对 于 腹 膜 转 移 的 患 者 有 更 好 的 疗 效 年 Lancet 发 布 了 ToGA 研 究 结 果, 这 项 实 验 证 实, 对 于 HER-2 阳 性 的 晚 期 胃 癌 患 者, 曲 妥 珠 单 抗 联 合 标 准 化 疗 的 疗 效 优 于 单 纯 化 疗, 显 著 延 长 晚 期 患 者 总 体 生 存 期 这 一 研 究 确 立 了 曲 妥 珠 单 抗 联 合 化 疗 19 在 HER-2 阳 性 的 晚 期 胃 或 食 管 胃 结 合 部 癌 患 者 中 的 标 准 治 疗 地 位 不 过, 目 前 晚 期 胃 癌 的 治 疗 仍 然 棘 手, 患 者 预 后 亟 待 得 到 进 一 步 的 改 善 期 待 未 来 开 展 的 研 究 能 带 来 更 多 希 望 小 结 图 2 在 晚 期 胃 癌 一 线 化 疗 中, 不 同 方 案 OS 的 差 异 综 上, 近 年 来 胃 癌 治 疗 取 得 了 一 定 进 展 虽 然 早 期 开 展 的 研 究, 无 论 是 手 术 还 是 化 疗 都 是 以 欧 美 研 究 为 主, 但 近 10 年 来, 来 自 亚 洲 的 研 究 逐 渐 占 据 了 自 己 的 一 席 之 地 我 国 学 者 在 其 中 也 发 挥 了 重 要 作 用 未 来, 期 待 我 国 高 质 量 研 究 提 供 更 多 有 力 数 据, 从 而 进 一 步 改 善 我 国 胃 癌 患 者 的 预 后 和 生 活 质 量 3
6 参 考 文 献 1. 全 国 肿 瘤 登 记 中 心 2014 年 最 新 研 究 解 析 2010 年 中 国 肿 瘤 流 行 病 谱. 中 国 医 学 论 坛 报 ;2014 年 3 月 6 日 :B4-5 版. 2. Hundahl SA, Phillips JL, Menck HR. The National Cancer Data Base Report on poor survival of U.S. gastric carcinoma patients treated with gastrectomy: Fifth Edition American Joint Committee on Cancer staging, proximal disease, and the "different disease" hypothesis. Cancer 2000;88: Degiuli M, Sasako M, Ponti A, Calvo F. Survival results of a multicentre phase II study to evaluate D2 gastrectomy for gastric cancer. British journal of cancer 2004;90: Degiuli M, Sasako M, Calgaro M, et al. Morbidity and mortality after D1 and D2 gastrectomy for cancer: interim analysis of the Italian Gastric Cancer Study Group (IGCSG) randomised surgical trial. European journal of surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical Oncology and the British Association of Surgical Oncology 2004;30: Wu CW, Hsiung CA, Lo SS, et al. Nodal dissection for patients with gastric cancer: a randomised controlled trial. The lancet oncology 2006;7: Sasako M, Sano T, Yamamoto S, et al. D2 lymphadenectomy alone or with para-aortic nodal dissection for gastric cancer. The New England journal of medicine 2008;359: Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, Sasako M, van de Velde CJ. Surgical treatment of gastric cancer: 15-year follow-up results of the randomised nationwide Dutch D1D2 trial. The lancet oncology 2010;11: Sasako M, Sano T, Yamamoto S, et al. Left thoracoabdominal approach versus abdominal-transhiatal approach for gastric cancer of the cardia or subcardia: a randomised controlled trial. The lancet oncology 2006;7: Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-l, an oral fluoropyrimidine. The New England journal of medicine 2007;357: Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-l versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011;29: Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial. Lancet 2012;379: Lee J, Lim do H, Kim S, et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: the ARTIST trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2012;30: Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. The New England journal of medicine 2006;355: Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2006;24: Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. The New England journal of medicine 2008;358: Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al. S-l plus cisplatin versus S-l alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. The lancet oncology 2008;9:
7 17. Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2009;20: Koizumi W, Kim YH, Fujii M, et al. Addition of docetaxel to S-l without platinum prolongs survival of patients with advanced gastric cancer: a randomized study (START). Journal of cancer research and clinical oncology 2014;140: Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:
8 口 服 氟 嘧 啶 S-l 用 于 胃 癌 辅 助 化 疗 Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer with S-l, an OraIFluoropyrimidine Shinichi Sakuramoto, M.D., Mitsuru Sasako, M.D., Toshiharu Yamaguchi, M.D., Taira Kinoshita, M.D., Masashi Fujii, M.D., Atsushi Nashimoto, M.D., Hiroshi Furukawa, M.D., Toshifusa Nakajima, M.D., Yasuo Ohashi, Ph.D., Hiroshi Imamura, M.D., Masayuki Higashino, M.D., Yoshitaka Yamamura, M.D., Akira Kurita, M.D., and Kuniyoshi Arai, M.D., for the ACTS-GC Group* 摘 要 背 景 口 服 氟 嘧 啶 S-I 对 晚 期 胃 癌 有 效 在 治 愈 性 切 除 术 后 胃 癌 患 者 中, 我 们 检 验 了 S-I 作 为 辅 助 化 疗 方 法 的 疗 效 方 法 我 们 将 拟 行 胃 切 除 加 扩 大 淋 巴 结 清 除 术 (D2) 的 Ⅱ 期 或 Ⅲ 期 日 本 胃 癌 患 者 随 机 分 配, 使 他 们 接 受 手 术 加 S-I 辅 助 治 疗 或 单 纯 手 术 治 疗 在 S-I 组, 术 后 6 周 内 开 始 给 予 S-I, 并 持 续 1 年 原 则 上, 治 疗 方 案 为 每 日 口 服 S-l 80mg/m 2, 连 续 用 药 4 周, 停 药 2 周, 每 6 周 为 1 个 周 期 主 要 终 点 为 总 生 存 结 果 从 年 10 月 到 2004 年 12 月, 我 们 将 529 例 患 者 随 机 分 入 S-l 组, 将 530 例 患 者 分 入 单 纯 手 术 组 根 据 独 立 数 据 与 安 全 监 测 委 员 会 的 建 议, 研 究 提 前 终 止, 因 为 在 入 组 完 成 后 1 年 进 行 的 第 一 次 中 期 分 析 显 示,S-I 组 的 总 生 存 率 显 著 高 于 单 纯 手 术 组 (P=0.002)o 分 析 随 访 数 据 显 示,S-l 组 3 年 总 生 存 率 为 80.1%, 单 纯 手 术 组 为 70.1% 与 单 纯 手 术 组 相 比,S-l 组 的 死 亡 风 险 比 为 0.68(95% 可 信 区 间 为 0.52~0.87,P=0.003)o S-l 组 相 对 常 见 的 3 级 或 4 级 不 良 事 件 ( 根 据 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 常 见 毒 性 反 应 分 级 标 准 ) 为 厌 食 (6.0%) 恶 心 (3.7%) 和 腹 泻 (3.1%) 结 论 对 于 接 受 D2 手 术 的 局 部 晚 期 胃 癌 东 亚 患 者,S-I 是 一 种 有 效 的 辅 助 治 疗 药 物 ( ClinicalTrials.gov 编 号 : NCT ) 1-6 荟 萃 分 析 已 显 示, 辅 助 治 疗 对 胃 癌 有 效 但 是, 特 定 治 疗 方 案 的 疗 效 还 未 经 大 规 模 临 床 试 验 验 证 2001 年, 协 作 组 0116(INT-0116) 研 究 的 研 究 者 报 告, 手 术 后 放 化 疗 对 胃 和 胃 食 管 交 界 处 腺 癌 患 者 有 效 7 8 此 后, 医 学 研 究 委 员 会 辅 助 胃 注 入 化 疗 (MAGIC) 研 究 显 示 围 手 术 期 化 疗 有 效 这 两 项 研 究 均 评 价 了 单 纯 局 9,10 部 手 术 后 辅 助 治 疗 的 益 处, 但 胃 癌 的 术 式 会 影 响 术 后 化 疗 的 效 果 在 日 本, 单 纯 的 胃 切 除 加 扩 大 淋 巴 结 11 切 除 术 (D2) 被 认 为 是 标 准 治 疗 S-I(TS-I, 日 本 大 鹏 药 品 工 业 株 式 会 社 ) 是 一 种 口 服 抗 癌 药 物, 由 替 加 氟 ( 一 种 可 由 细 胞 转 化 为 氟 尿 嘧 啶 的 前 休 药 物 ) 吉 美 嘧 啶 ( 一 种 二 氢 嘧 啶 脱 氢 酶 的 抑 制 剂, 可 抑 制 其 对 氟 尿 嘧 啶 的 降 解 ) 和 奥 替 拉 西 ( 可 12 抑 制 胃 肠 道 内 氟 尿 嘧 啶 磷 酸 化, 从 而 降 低 氟 尿 嘧 啶 的 胃 肠 道 毒 性 ) 按 1:0:4:1 的 摩 尔 比 例 委 员 会, 13 近 来 在 晚 期 和 复 发 性 胃 癌 患 者 中 进 行 的 两 项 II 期 临 床 研 究 表 明,S-l 单 药 治 疗 的 有 效 率 超 过 40% 14, 15 胃 切 除 不 影 响 S-l 衍 生 的 氟 尿 嘧 啶 的 药 代 动 力 学, 因 此 S-l 适 用 于 术 后 辅 助 治 疗 在 一 项 先 导 研 究 中, 我 们 已 考 察 了 胃 癌 患 者 术 后 应 用 S-l 的 可 行 性 在 这 里, 我 们 报 告 在 接 受 S2 手 术 的 II 期 或 III 期 胃 癌 患 者 中 进 行 的 大 6
9 规 模 研 究 胃 癌 TS-l 辅 助 化 疗 试 验 (ACTS-GC) 结 果 方 法 研 究 遵 守 世 界 医 学 会 赫 尔 辛 基 宣 言 和 日 本 药 物 临 床 试 验 管 理 规 范 指 南 研 究 方 案 得 到 各 参 加 的 医 院 机 构 审 查 委 员 会 的 批 准 所 有 患 者 均 签 署 了 书 面 知 情 同 意 书 指 导 委 员 会 所 有 成 员 和 资 助 方 联 合 设 计 研 究 并 收 集 数 据, 数 据 由 独 立 的 ACTS-GC 数 据 中 心 保 管 由 独 立 数 据 和 安 全 监 测 委 员 会 分 析 数 据 指 导 委 员 会 的 所 有 学 术 成 员 保 证 数 据 及 分 析 结 果 的 真 实 性 和 完 整 性 在 投 稿 前, 所 有 作 者 均 审 阅 并 同 意 了 最 终 文 稿 入 选 标 准 合 格 标 准 包 括 : 组 织 学 证 实 的 Ⅱ 期 ( 排 除 T1 病 例 ) ⅢA 期 或 ⅢB 期 胃 癌 ;D2 或 更 广 泛 淋 巴 结 清 除 的 R0 18 切 除 术 ( 无 残 余 肿 瘤 ); 无 肝 脏 腹 膜 或 远 处 转 移 ; 细 胞 学 检 查 在 腹 水 中 未 发 现 肿 瘤 细 胞 ; 年 龄 20~80 岁 ; 除 原 发 性 胃 癌 初 治 时 的 胃 切 除 外, 既 往 无 癌 症 治 疗 史 ; 器 官 功 能 良 好 [ 白 细 胞 计 数 至 少 为 4000/mm 3 或 正 常 范 围 下 限, 血 小 板 计 数 至 少 为 /mm 3, 总 胆 红 素 水 平 不 高 于 1.5mg/d1(25.7цmol/L), 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 和 丙 氨 酸 转 氨 酶 水 平 不 高 于 正 常 上 限 2.5 倍, 血 清 肌 酐 值 不 高 于 正 常 上 限 ] 根 据 日 本 胃 癌 学 会 指 南 进 行 18 临 床 分 期 和 切 除 标 本 评 价 研 究 设 计 和 治 疗 主 要 终 点 为 总 生 存, 次 要 终 点 为 无 复 发 生 存 和 S-l 安 全 性 患 者 于 手 术 后 6 周 内 由 ACTS-GC 数 据 中 心 的 工 作 人 员 通 过 电 话 或 传 真 招 募 入 组 ACTS-GC 数 据 中 心 采 用 最 小 化 方 法, 按 照 胃 癌 分 期 (Ⅱ Ⅲ A 或 Ⅲ B) 将 患 者 随 机 分 为 S-I 组 或 单 纯 手 术 组 每 家 医 院 均 采 用 Zelen 校 正 法 使 各 组 患 者 数 量 平 衡 S-I 组 患 者 连 续 4 周 每 日 2 次 口 服 S-l 40mg/m 2, 然 后 停 止 化 疗 2 周 研 究 特 别 规 定, 治 疗 期 间 体 表 面 积 小 于 1.25m 2 的 患 者 每 日 口 服 80mg, 体 表 面 积 为 1.25~1.5m 2 者 每 日 口 服 l00mg, 体 表 面 积 在 1.5m 2 以 上 者 每 日 口 服 120mg 在 术 后 1 年 重 复 采 用 该 指 导 委 员 会 所 有 成 员 和 资 助 方 联 合 设 计 研 究 六 周 治 疗 方 案 如 果 患 者 出 现 3 级 或 4 级 ( 最 高 级 ) 并 收 集 数 据, 数 据 由 独 立 的 ACTS-GC 数 据 中 心 保 管 由 独 立 数 据 和 安 全 监 测 委 员 会 分 析 数 据 指 导 血 液 系 统 毒 性 反 应, 或 2 级 3 级 4 级 非 血 液 系 统 毒 性 反 应, 则 降 低 其 每 日 剂 量, 120mg 降 为 100mg,100 mg 降 为 80 mg,80 mg 降 为 50 mg 单 纯 手 术 组 患 者 在 术 后 不 接 受 任 何 抗 癌 治 疗, 除 非 证 实 癌 症 复 发 两 组 患 者 术 后 均 接 受 5 年 随 访 根 据 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 常 见 毒 性 反 应 分 级 标 准 ( 版 本 2.0) 进 行 不 良 事 件 评 估 随 访 S-l 组 患 者 每 2 周 接 受 血 液 学 检 查 和 临 床 症 状 评 估 单 纯 手 术 组 患 者 至 少 每 3 个 月 接 受 类 似 检 查 和 评 估 术 后 1 年 内 每 3 个 月 进 行 不 良 事 件 评 估 通 过 影 像 学 检 查 确 定 病 变 复 发, 包 括 超 声 检 查 计 算 机 体 层 成 像 (CT) 胃 肠 道 系 列 X 线 摄 影 和 内 镜 检 查 在 术 后 2 年 内, 患 者 每 隔 6 个 月 接 受 至 少 一 项 上 述 影 像 学 检 查, 通 常 为 CT, 此 后 每 隔 1 年 检 查 一 次, 直 至 术 后 5 年 在 手 术, 后 第 年 时, 分 别 收 集 病 例 报 告 表, 报 告 内 容 包 括 上 述 检 查 和 评 价 结 果 以 及 患 者 生 存 情 况 患 者 临 床 医 师 内 镜 医 师 和 放 射 科 医 师 均 知 晓 患 者 手 术 后 分 组 情 况, 未 使 用 安 慰 剂 但 是, 患 者 的 复 发 和 其 他 事 件 由 指 导 委 员 会 成 员 评 价, 而 后 者 不 知 晓 分 组 情 况 7
10 * 采 用 x 方 检 验 计 算 性 别 和 胃 切 除 类 型 的 P 值 采 用 Wilcoxon 检 验 计 算 年 龄 肿 瘤 分 期 淋 巴 结 分 期 淋 巴 结 转 移 数 目 癌 症 分 期 ( 日 本 分 期 和 TNM 分 期 ) 淋 巴 结 清 除 类 型 的 P 值 * 日 本 分 期 的 淋 巴 结 分 期 定 义 是 :N o, 无 淋 巴 结 转 移 证 据 ;N 1, 第 1 组 淋 巴 结 转 移 ;N 2, 第 2 组 淋 巴 结 转 移 ;N 3, 第 3 组 淋 巴 结 转 移 第 组 是 区 域 淋 巴 结 分 类 方 法, 根 据 原 发 肿 瘤 的 部 位, 并 基 于 不 同 肿 瘤 部 位 的 淋 巴 引 流 途 径 研 究 结 果 以 及 各 站 淋 巴 结 ( 根 据 与 主 要 淋 巴 结 的 相 互 关 系 确 定 ) 转 移 相 关 生 存 率 观 察 结 果 对 其 进 行 定 义 * 日 本 分 期 的 癌 症 分 期 定 义 是 :I A 期,T 1 N 0 ;IB 期 T 1 N 1 或 T 2 N0;Ⅱ 期,T 1 N 2 T 2 N 1 或 T 3 N 0 ;III A 期,T 2 N 2 T 3 N 1 或 T 4 N 0 ;III B 期,T 3 N 2 或 T 4 N 1 ;Ⅳ 期 T 4 N 2 任 何 TN 3 或 远 处 转 移 统 计 学 分 析 21 研 究 样 本 量 是 基 于 日 本 既 往 的 研 究 结 果 决 定 的 估 计 单 纯 手 术 组 的 5 年 总 生 存 率 为 70% 我 们 计 算, 假 设 该 研 究 的 患 者 入 组 时 间 为 3 年, 并 另 外 随 访 5 年, 采 用 时 序 检 验, 按 照 双 侧 Q 水 准 5070 统 计 学 强 度 80070,S-I 组 与 单 纯 手 术 组 相 比 的 死 亡 风 险 比 若 要 达 0.70, 则 总 共 需 要 纳 入 例 患 者 在 入 组 完 成 后 1 年 和 3 年, 独 立 数 据 和 安 全 监 测 委 员 会 进 行 两 次 中 期 分 析 以 评 价 疗 效 采 用 Lan 和 22 DeMets 方 法 以 及 O'Brien-Fleming 界 值, 进 行 显 著 性 评 价 中 期 分 析 所 有 的 信 息 分 数 采 用 人 - 年 估 计 在 计 算 信 息 分 数 时, 我 们 假 定 中 期 分 析 前 尚 未 完 成 研 究 的 患 者 将 继 续 接 受 观 察 直 至 最 终 分 析 8
11 所 有 入 组 患 者, 不 论 是 否 符 合 标 准, 其 数 据 均 被 纳 入 疗 效 分 析 同 时 也 分 析 符 合 标 准 的 患 者 数 据, 以 评 价 结 果 的 稳 健 性 (robustness) 总 生 存 期 定 义 为 从 随 机 分 组 到 死 亡 的 时 间 所 有 死 亡, 包 括 其 他 疾 病 所 致 的 死 亡, 均 被 认 定 为 事 件 无 复 发 生 存 期 定 义 为 从 随 机 分 组 到 发 生 事 件 ( 复 发 或 死 亡, 无 论 其 先 后 ) 的 时 间 对 于 未 观 察 到 事 件 的 患 者, 采 用 最 后 观 察 日 期 的 数 据 进 行 分 析 S-l 组 从 手 术 到 随 机 分 组 的 中 位 时 间 为 2-8 天 ( 范 围 7~42 天 ), 单 纯 手 术 组 也 为 28 天 ( 范 围 6~42 天 ) 由 于 不 同 患 者 从 手 术 到 随 机 分 组 的 时 间 各 不 相 同, 我 们 同 时 也 从 手 术 日 开 始 计 算 总 生 存 期 在 第 一 次 中 期 分 析 时, 也 从 手 术 日 开 始 计 算 总 生 存 期 我 们 用 Kaplan-Meier 法 评 估 患 者 的 累 积 生 存 率, 采 用 分 层 时 序 检 验 法 进 行 首 次 确 证 分 析, 分 层 因 素 为 癌 症 分 期, 这 也 是 患 者 随 机 分 组 时 的 分 层 因 素 我 们 采 用 Cox 比 例 风 险 模 型 计 算 风 险 比 o 所 有 亚 组 分 析 的 P 值 均 为 双 侧 检 验, 未 进 行 多 重 检 验 校 正 op 值 小 于 0.05 表 示 有 统 计 学 显 著 性 结 果 患 者 特 征 从 2001 年 10 月 到 2004 年 12 月, 我 们 在 109 家 中 心 纳 入 例 患 者, 并 随 机 分 成 S-l 组 529 例 单 纯 手 术 组 530 例 随 机 分 组 发 现 25 例 患 者 不 符 合 标 准 (S-l 组 1 4 例, 单 纯 手 术 组 1 1 例 ), 原 因 为 : 未 进 行 腹 水 细 胞 学 检 查 (9 例 ), 存 在 胃 癌 以 外 其 他 癌 症 (5 例 ), 既 往 接 受 过 胃 癌 治 疗 (4 例 ), 入 组 时 实 验 室 检 测 值 未 达 研 究 方 案 标 准 (4 例 ), 手 术 范 围 不 够 (D1,1 例 ), 癌 症 为 Ⅳ 期 (1 例 ), 有 肿 瘤 为 T.(1 例 )o 主 要 分 析 基 于 全 部 随 机 分 组 患 者 数 据, 包 括 不 符 合 入 选 条 件 的 患 者 两 组 患 者 的 基 线 临 床 特 征 手 术 方 式 和 病 理 学 所 见 等 匹 配 均 较 好 ( 表 1) 中 期 分 析 第 一 次 中 期 分 析 数 据 来 自 2005 年 12 月 ( 即 最 后 1 例 患 者 入 组 后 1 年 ) 收 集 的 病 例 报 告 表 此 次 分 析 ( 中 位 随 访 期 2.0 年 ) 由 独 立 数 据 与 安 全 监 测 委 员 会 于 2006 年 6 月 进 行 此 次 中 期 分 析 显 示, 两 组 的 总 生 存 和 无 复 发 生 存 均 有 差 异, 而 且 无 论 是 全 部 随 机 分 组 患 者 ( 总 生 存 差 异 P=0.002, 无 复 发 生 存 差 异 P<0.001) 还 是 符 合 标 准 患 者 ( 总 生 存 差 异 P<0.001, 无 复 发 生 存 差 异 P<0.001) 均 如 此 这 些 差 异 的 显 著 性 水 平 接 近 中 期 分 析 预 定 的 差 异 阈 值 P=0.001 鉴 于 这 些 结 果, 数 据 和 安 全 监 测 委 员 会 建 议 终 止 该 研 究, 并 根 据 更 新 的 数 据 ( 来 自 2006 年 6 月 30 日 随 访 调 查 ) 发 表 研 究 结 果 不 良 事 件 和 治 疗 依 从 性 S-l 组 例 患 者 和 单 纯 手 术 组 526 例 患 者 的 数 据 被 纳 入 不 良 事 件 分 析 安 全 性 分 析 排 除 了 S-l 组 的 其 余 12 例 患 者, 因 为 这 些 患 者 在 随 机 分 组 后 并 未 接 受 S-I 治 疗, 同 时 也 排 除 了 单 纯 手 术 组 的 其 余 4 例 患 者, 因 为 这 些 患 者 在 随 机 分 组 后 要 求 改 变 治 疗 方 案 不 良 事 件 ( 根 据 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 常 见 毒 性 反 应 分 级 标 准 2.0 版 ) 包 括 白 细 胞 减 少 贫 血 血 小 板 减 少 血 清 总 胆 红 素 水 平 升 高 以 及 非 血 液 系 统 毒 性 反 应, 所 有 这 些 不 良 事 件 均 为 S-I 组 多 于 单 纯 手 术 组 o S-I 组 较 多 见 的 3/4 级 不 良 事 件 有 厌 食 恶 心 腹 泻 白 细 胞 减 少 贫 血 血 清 胆 红 ~ 砰 升 高 口 炎 和 皮 疹 ( 表 2) 9
12 * 根 据 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 常 见 毒 性 反 应 分 级 标 准 (2.0 版 ) 对 不 良 事 件 进 行 分 级 AST 表 示 天 冬 氨 酸 转 氨 酶,ALT 表 示 丙 氨 酸 转 氨 酶, 横 线 表 示 无 数 据 在 S-I 组 517 例 安 全 性 分 析 患 者 中,452 例 (87.4%) 患 者 至 少 持 续 3 个 月 治 疗,403 例 (77.9%) 至 少 持 续 6 个 月 治 疗,366 例 (70.8%) 至 少 持 续 9 个 月 治 疗,340 例 (65.8%) 持 续 治 疗 达 12 个 月 退 出 治 疗 的 原 因 包 括 : 患 者 因 不 良 事 件 或 其 他 因 素 而 拒 绝 治 疗 (71 例 ), 研 究 人 员 因 不 良 事 件 或 并 发 症 而 决 定 停 止 治 疗 (72 例 ), 检 出 癌 症 转 移 或 复 发 (25 例 ), 出 现 胃 癌 以 外 的 其 他 癌 症 (2 例 ), 入 组 后 发 现 不 符 号 标 准 (5 例 ), 转 院 (2 例 )o 在 例 S-l 治 疗 患 者 中,2 1 9 例 (2.4%) S-l 减 量 在 3 40 例 接 受 1 2 个 月 治 疗 的 患 者 中,1 58 例 (46.5%) 减 量 总 生 存 和 无 复 发 生 存 基 于 2006 年 6 月 30 日 更 新 的 随 访 数 据,S-I 组 和 单 纯 手 术 组 的 中 位 随 访 时 间 均 为 2.9 年 S-I 组 和 单 纯 手 术 组 分 别 有 7 例 和 6 例 患 者 失 访 os-i 组 有 102 例 患 者 死 亡, 单 纯 手 术 组 有 140 例 死 亡 S-l 组 和 单 纯 手 术 组 患 者 的 死 因 包 括 : 复 发 ( 分 别 为 9 6 例 和 例 ) 其 他 癌 症 (1 例 和 2 例 ) 非 癌 症 原 因 (4 例 和 7 例 ) 以 及 不 明 原 因 (1 例 和 7 例 ) S-l 组 有 133 例 出 现 复 发 性 转 移, 单 纯 手 术 组 则 有 188 例 与 单 纯 手 术 组 相 比,S-l 组 的 死 亡 风 险 比 为 0.68[95% 可 信 区 间 (CI) 为 0.52~0.87, P=0.003]o S-l 组 的 3 年 总 生 存 率 为 80.1%(95% CI 为 76.1%~84.O%), 单 纯 手 术 组 为 70.1% (95%CI 为 65.5%~74.6%, 图 IA) 与 单 纯 手 术 组 相 比,S-I 组 的 复 发 风 险 比 为 0.62(95%CI 为 0.50~0.77,P<O.001) S-I 组 的 3 年 无 复 发 生 存 率 为 72.2%(95%CI 为 67.9%~76.4%), 单 纯 手 术 组 为 59.6% (95%CI 为 54.9%~64.3%, 图 IB) 在 符 合 标 准 的 患 者 中, 与 单 纯 手 术 组 相 比,S-I 组 的 死 亡 风 险 是 0.66(95%CI 为 0.51~0.86,P=O.002) 全 部 随 机 分 组 患 者 的 结 果 都 相 似 10
13 首 次 复 发 部 位 常 见 的 首 次 复 发 部 位 是 腹 膜 血 行 转 移 部 位 和 淋 巴 结 ( 表 3) S-I 组 7 例 (1.3%) 患 者 出 现 局 部 复 发, 单 纯 手 术 组 有 1 5 例 (2.8%) 术 后 S-l 治 疗 降 低 了 腹 膜 复 发 和 淋 巴 结 复 发 的 几 率 单 纯 手 术 组 中 8 4 例 (15.8%) 患 者 出 现 腹 膜 复 发,46 例 (8.7%) 出 现 淋 巴 结 复 发 S-I 组 中 腹 膜 复 发 59 例 (11.2%), 淋 巴 结 复 发 27 例 (5.1%) 亚 组 分 析 对 于 符 合 入 选 条 件 的 患 者, 按 照 性 别 年 龄 癌 症 分 期 [ 日 本 分 期 和 肿 瘤. 淋 巴 结. 转 移 (TNM) 分 期 ] 肿 瘤 分 期 淋 巴 结 分 期 ( 日 本 分 期 18 和 TNM 分 期 ) 组 织 学 类 型 ( 图 2) 进 行 总 生 存 分 析 总 共 排 除 了 25 11
14 例 不 符 合 入 选 条 件 的 患 者 (S-I 组 1 4 例, 单 纯 手 术 组 1 1 例 ), 包 括 Ⅳ 期 患 者 治 疗 组 别 与 研 究 变 量 之 间 无 显 著 相 互 作 用 讨 论 很 少 有 大 规 模 (>500 例 患 者 ) 临 床 研 究 在 胃 癌 患 者 中 比 较 单 纯 手 术 和 术 后 辅 助 化 疗 的 疗 效 Nakajima 等 [ 日 本 临 床 肿 瘤 组 (JCOG)8801 研 究 ]20 Macdonald 等 (INT-0116 研 究 )7 以 及 Cunningham 等 (MAGIC 研 究 )8 曾 进 行 这 类 大 型 研 究 日 本 的 JCOG 8801 研 究 并 未 能 证 实 辅 助 化 疗 的 治 疗 益 处 作 者 认 为, 手 术 很 可 能 仅 仅 治 愈 T1 期 肿 瘤 患 者, 而 在 这 项 研 究 中 有 近 1/3 的 患 者 为 T1 期, 这 可 能 掩 盖 了 总 生 存 差 异 在 美 国 进 行 的 INT-0116 研 究 显 示, 辅 助 放 化 疗 延 长 了 总 生 存 期 和 无 复 发 生 存 期 INT-0116 研 究 中 的 大 多 数 患 者 接 受 了 DO 或 D1 手 术, 仅 10% 的 患 者 接 受 D2 手 术 INT-0116 研 究 中 的 患 者 特 征 与 JCOG 8801 研 究 以 及 我 们 的 研 究 均 不 同 根 据 淋 巴 结 清 除 类 型 进 行 的 受 益 分 析 表 明, 对 接 受 D2 手 术 的 患 者, 辅 助 放 化 疗 无 益 处 MAGIC 研 究 主 要 在 英 国 进 行, 其 结 果 表 明, 围 手 术 期 和 术 后 采 用 表 柔 比 星 顺 铂 和 氟 尿 嘧 啶 输 入 的 化 疗 方 案, 能 显 著 延 长 总 生 存 期 和 无 复 发 生 存 期 在 这 项 研 究 中,D2 手 术 不 是 标 准 术 式 * 有 些 患 者 首 次 复 发 的 部 位 不 止 1 处 除 了 JCOG 8801 研 究 外,JCOG JCOG 和 日 本 全 国 胃 癌 外 科 辅 助 治 疗 研 究 组 (N-SAS-GC)25 研 究 均 在 日 本 评 价 了 D2 手 术 后 铺 助 化 疗 的 效 果 这 些 研 究 每 项 仅 纳 入 了 约 200 例 患 者 尽 管 N-SAS-GC 研 究 显 示 尿 嘧 啶 一 替 加 氟 ( 一 种 口 服 氟 嘧 啶 前 体 药 物 ) 辅 助 化 疗 有 效, 但 需 要 确 证 性 研 究 验 证 由 于 日 本 的 胃 癌 发 病 率 高, 有 效 的 辅 助 化 疗 方 案 就 显 得 尤 为 重 要 我 们 决 定 在 治 愈 性 切 除 术 后 患 者 中 进 行 这 项 S-I 的 Ⅲ 期 临 床 试 验, 是 基 于 既 往 的 临 床 试 验, 这 些 试 验 表 明 S-l 单 药 能 有 效 治 疗 晚 期 胃 癌, 因 此 S-I 作 为 辅 助 化 疗 可 能 有 益 全 日 本 100 余 家 中 心 参 加 了 我 们 的 研 究 为 了 确 保 外 科 手 术 质 量 一 致, 我 们 选 择 了 每 年 胃 癌 手 术 量 至 少 达 1 00 例 的 医 院 参 加 所 有 患 者 中, 除 1 例 接 受 D1 手 术 并 因 而 不 符 合 标 准 外, 其 他 患 者 均 至 少 接 受 D2 手 术 单 纯 手 术 组 局 部 复 发 率 为 2.8% (15/530 例 ), 表 明 手 术 本 身 在 局 部 控 制 方 面 令 人 满 意 总 共 有 29% 的 患 者 接 受 了 脾 切 除,4% 的 患 者 接 受 了 胰 腺 切 除 中 位 随 访 2.9 年 后,S-I 组 总 生 存 率 高 于 单 纯 手 术 组 该 结 果 与 日 本 既 往 开 展 的 研 究 结 果 一 致 3,25 0 我 们 的 结 果 也 与 一 项 荟 萃 分 析 结 果 一 致, 该 荟 萃 分 析 显 示,S-I 治 疗 患 者 与 无 S-I 治 疗 者 相 比 死 亡 风 险 比 为 0.70~ 另 外, 术 后 S-I 辅 助 治 疗 的 疗 效 与 其 在 晚 期 胃 癌 患 者 中 的 高 有 效 率 一 致 14,15 0S-I 组 的 3 级 或 4 级 不 良 事 件 发 生 率 低 于 5%( 除 了 厌 食 发 生 率 为 6%), 而 且 S-I 治 疗 的 依 从 性 较 好 因 此, 我 们 认 为 S-l 可 用 于 胃 癌 患 者 治 愈 性 切 除 术 后 的 辅 助 化 疗 12
15 我 们 的 结 果 是 在 随 机 分 组 后 中 位 随 访 2.9 年 ( 术 后 中 位 随 访 3.0 年 ) 时 得 到 的 S-I 组 术 后 3 年 生 存 率 为 80.5%, 单 纯 手 术 组 为 70.1% 从 随 机 分 组 后 开 始 计 算 的 生 存 率 结 果 也 相 似,S-I 组 与 单 纯 手 术 组 相 比 的 死 亡 风 险 比 为 0.68(P=0.002) 到 随 访 5 年 时, 这 些 结 果 可 能 会 有 轻 微 变 化 但 是, 单 纯 手 术 组 的 事 件 数 已 经 达 到 了 5 年 预 计 量 的 近 80% 在 第 一 次 中 期 分 析 时, 估 计 最 终 分 析 时 S-I 组 的 总 生 存 显 著 优 于 单 纯 手 术 组 的 预 测 概 率 为 99.3%26 尽 管 人 们 有 时 提 示 日 本 人 和 西 方 人 的 胃 癌 在 某 些 方 面 可 能 有 差 异, 但 在 日 本 与 英 国 之 间 却 未 发 现 遗 传 因 素 的 影 响 有 任 何 显 著 性 差 异, 在 重 要 预 后 因 素 的 分 布 方 面, 日 本 和 欧 洲 各 国 也 没 有 任 何 显 著 性 差 异 另 外, 意 大 利 研 究 人 员 已 经 报 告, 有 经 验 的 中 心 施 行 保 留 胰 腺 的 D2 手 术, 能 给 患 者 带 来 生 存 获 益 30 我 们 认 为, 如 果 施 行 足 够 的 D2 手 术, 西 方 国 家 的 治 疗 转 归 将 与 日 本 相 似 我 们 也 承 认, 在 D2 手 术 不 是 标 准 术 式 的 国 家, 我 们 的 研 究 结 果 可 能 并 不 适 用 Supported by a grant from Taiho Pharmaceutical, Tokyo.Drs. Sakuramoto, Sasako, Yamaguchi, Kinoshita, Fujii, Nashi-moto, Nakajima, Imamura, Yamamura, and kurita report eceiv-ing lecture fees from Taiho Pharmaceutical; and Dr. Ohashi,consulting and lecture fees from Taiho Pharmaceutical. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported. We thank Professor J. Patrick Barron of the InternationalMedical Communications Center of Tokyo Medical University for his review of an earlier version of this manuscript. 参 考 文 献 1. Hermans J, Bonenkamp JJ, Boon MC,et al. Adjuvant therapy after curative re-section for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 1993; 11: Hermans J, Bonenkamp JJ. In reply.j Clin Oncol 1994;12: Nakajima T, Ohta K, Ohyama S, Ham-ajima N. Meta-analysis of adjuvant chemo-therapy trials for gastric cancer at the Can-cer Institute Hospital, Tokyo. In: Nakajima T, Yamaguchi T, eds. Multimodality ther-apy for gastric cancer. Tokyo: Sprinter-Ver-lag, 1999: Earle CC, Maroun JA. Adjuvant che-motherapy after curative resection for gastric cancer in non-asian patients: re-visiting a meta-analysis of randomized trials. Eur J Cancer 1999;35: Mari E, Floriani I, Tinassi A, et ai,ef-ficacy of adjuvant chemotherapy after cu-rative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomized trials.ann Oncol 2000;11: Panzini I, Gianni L, Fattori PP, et al.adjuvant chemotherapy in gastric cancer:a meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous meta-analyses Tumori 2002;88: Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al, Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocar-cinoma of the stomach or gastrocesopha-gealjunction, N Engl J Med 2001;345:725-30, 8. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al, Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesoph-ageal cancer, N EngIJ Med 2006;355:11-20, 9 Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and G.E. junction: update of the results of Intergroup Study INT-0116 (SWOG9008), Presented at the 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, Janu-ary 22-24, abstract.io.hundahl SA, Macdonald JS, Benedetti J, Fitzsimmons T. Surgical treatment vari-ation in a prospective, randomized trial of chemoradiotherapy in gastric cancer: the effect of undertreatment, Ann Surg Oncol 2002;9:278-86, 11. Nakajima T, Gastric cancer treatment guidelines in Japan, Gastric Cancer 2002;5: Shirasaka T, Shimamoto Y, Ohshimo H, et al, Development of a nove form of an oral 5-fluorouracil derivative (S-l) di-rected to the potentiation of the tumor selective cytotoxicity of 5-fluorouracil by two biochemical modulators, Anticancer Drugs 1996;7:548-57, 13
16 13. Diasio RB. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase inhibi-tion. Oncology (Williston Park) 1999;13: Suppl: Sakata Y, Ohtsu A, Horikoshi N, Sug-imachi K, Mitachi Y, Taguchi T. Late phase II study of novel oral fluoropyrim-idine anticancer drug S-l (1 M tegafur-0.4 M gimestat-l M otastat potassium) in ad-vanced gastric cancer panents. Eur J Cancer 1998;34: Koizumi W, Kurihara M, Nakano S,Hasegawa K. Phase II study of S-l, a novel oral derivative of 5-fluorouracil, in advanced gastric cancer, Oncology 2000;58: Kochi M, Fujii M, Kanamori N, et al, Effect of gastrectomy on the pharmacoki-netics of S-l, an oral fluoropirimidine,in resectable gastric cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2007;60: Kinoshita T, Nashimoto A, Yamamura Y, et al. Feasibility study of adjuvant che-motherapy with S-l (TS-l; tegafur, gimer-acil, oteracil potassium) for gastric can- cer. Gastric Cancer 2004; 7: Japanese Gastric Cancer Association. Japanese classification of gastric carcino-ma - 2nd English edition. Gastric Cancer 1998;1: Zelen M. The randomization and stratification of patients to clinical trials. J Chronic Dis 1974;27: Nakajima T, Nashimoto A, Kitamura M, et al. Adjuvant mitomycin and fluoro-uracil followed by oral uracil plus tegafur in serosa-negative gastric cancer: a ran-domised trial. Lancet 1999;354: Freedman LS. Tables of the number of patients required in clinical trials using the logrank test Stat Med 1982;1: Lan KKG, DcMets DL. Discrete scpuen-tial boundaries for clinical trials. Biometri-ka1983;70: Nashimoto A, Nakajima T, Furukawa H, et al. Randomized trial of adjuvant che-motherapy with mitomycin, fluorouracil, and cytosine arabinoside followed by oral fluorouracil in serosa-negative gastric cancer: Japan Clinical Oncology Group J Clin Oncol 2003;21: Miyashiro I, Furukawa H, Sasako M,et al. No survival benefit with adjuvant chemotherapy for serosa-positive gastric cancer: randomized trial of adjuvant che-motherapy with cisplatin followedby oral fluorouracil (UFT) in serosa-posi-tive gastric cancer. Presented at the 2005 Gastrointestinal Cancers Symposium, Hollywood, FL, January 27-29, ab-stract. 25. Kinoshita T, Nakajima T, OhashiY. Adjuvant chemotherapy with uracil-tega-fur (UFT) for serosa negative advanced gasttic cancer: results of a randomized trial by national surgical adjuvant study of gastric cancer. Prog Proc Am Soc Clin On-col 2005;23:Suppl:313s. abstract. 26. Spiegelhalter DJ, Freedman LS, Par-mar MKB. Bayesian approaches to ran- domized trials. J R Stat Soc A 1994;157: McCulloch PG, Ochiai A, O'Dowd GM, Nash JR, Sasako M, Hirohashi S.Comparison of the molecular genetics of c-erb-b2 and p53 expression in stomach cancer in Britain and Japan. Cancer 1995; 75: Bonenkamp JJ, van de Velde CJH, Kampsch6er GHM, et al. Comparison of factors influencing the prognosis of Japa- nese, German, and Dutch gastric cancer patients. World J Surg 1993;17: Bollschweiler E, Boettcher K, Hoel-scher AH, et al. Preoperative assessment of lymph nodc metastases in patients with gastric cancer: evaluation of the Maruyama computer program. Br J Surg 1992;79: Degiuli M, Sasako M, Ponti A, Calvo F. Survival results of a multicentre phase II study to evaluate D2 gastrectomy for gastric cancer. Br J Cancer 2004;90: Copyright@ 2007 Massachusetts Medical Society. 翻 译 : 冯 兴 宇 审 校 : 邱 海 波 14
17 比 较 卡 培 他 滨 + 顺 铂 与 卡 培 他 滨 + 顺 铂 联 合 同 期 卡 培 他 滨 化 放 疗 在 胃 癌 D2 根 治 术 后 辅 助 治 疗 疗 效 的 III 期 临 床 试 验 :ARTIST 试 验 摘 要 目 的 ARTIST 试 验 (Adjuvant Chemoradiation Therapy in Stomach Cancer, 胃 癌 辅 助 化 放 疗 试 验 ) 旨 在 研 究 胃 癌 D2 根 治 术 后 同 期 化 放 疗 的 意 义 本 研 究 设 计 比 较 了 术 后 卡 培 他 滨 + 顺 铂 (XP 组 ) 与 卡 培 他 滨 + 顺 铂 联 合 同 期 卡 培 他 滨 化 放 疗 (XP/XRT/XP 组 ) 的 疗 效 差 异 患 者 及 方 案 XP 方 案 组 患 者 接 受 六 个 周 期 XP 方 案 ( 卡 培 他 滨 2000mg/m 2 / 天 d 顺 铂 60mg/m 2 / 天 d1, 每 3 周 重 复 一 次 ) XP/XRT/XP 方 案 组 患 者 接 受 2 周 期 XP 方 案 化 疗 后, 予 5 周 的 同 期 卡 培 他 滨 化 放 疗 (45Gy + 卡 培 他 滨 1650/mg/m 2 / 天 ), 最 后 再 予 以 2 周 期 XP 方 案 化 疗 结 果 共 有 458 例 患 者 入 组, 其 中 228 例 随 机 分 配 至 XP 组,230 例 分 配 至 XP/XRT/XP 组 XP 组 中 有 75.4% (172/228) 的 患 者 完 成 了 整 个 治 疗 过 程,XP/XRT/XP 组 则 是 81.7%(188/230) 总 的 来 说, 同 期 化 放 疗 并 未 显 著 延 长 无 病 生 存 率 (DFS; P = ) 但 在 发 生 淋 巴 结 转 移 的 亚 组 中 (n=396),xp/xrt/xp 组 DFS 优 于 XP 组 (P = ); 且 在 多 因 素 分 析 中 也 有 显 著 的 统 计 学 差 异 (HR, ; 95% CI, ; P = ) 结 论 卡 培 他 滨 + 顺 铂 联 合 同 期 卡 培 他 滨 化 放 疗 并 未 显 著 降 低 胃 癌 D2 根 治 术 后 的 复 发 率, 但 针 对 淋 巴 结 阳 性 胃 癌 患 者 的 ARTIST-II 试 验 正 计 划 进 行 背 景 介 绍 1-2 胃 癌 是 全 球 癌 症 的 第 二 大 死 因 患 者 即 使 接 受 根 治 性 手 术 后, 局 部 复 发 与 远 处 转 移 率 仍 很 高 3-5 大 量 的 meta 分 析 显 示 术 后 辅 助 化 疗 可 使 胃 癌 患 者 生 存 获 益 6-9 尽 管 辅 助 治 疗 的 疗 效 已 获 广 泛 认 同, 但 至 今 仍 无 公 认 的 标 准 方 案, 尤 其 在 以 D2 根 治 术 为 常 规 手 术 的 国 家 更 未 获 统 一 意 见 由 于 胃 癌 术 后 易 局 部 复 发, 放 疗 (RT) 便 成 为 了 联 合 辅 助 化 疗 很 好 的 选 择 10 INT-0116 研 究 比 较 了 辅 助 化 放 疗 (CRT) 组 与 单 纯 手 术 组 的 结 果, 表 明 同 期 化 放 疗 确 实 可 给 胃 癌 患 者 带 来 生 存 获 益 : 同 期 化 放 疗 组 的 3 年 总 生 存 率 为 50%, 而 单 纯 手 术 组 则 为 41% 10 但 是 该 试 验 结 果 并 未 得 到 全 球 15
18 范 围 内 的 广 泛 认 可, 最 大 的 局 限 性 在 于 90% 的 入 组 患 者 仅 行 D0 或 D1 淋 巴 结 清 扫, 此 研 究 仅 能 说 明 对 接 受 D0 或 D1 清 扫 的 胃 癌 患 者 进 行 术 后 化 放 疗 有 助 于 改 善 生 存 期 D2 淋 巴 结 清 扫 与 D1 淋 巴 结 清 扫 在 减 少 局 部 复 发 中 的 优 劣 还 存 在 争 议 但 胃 癌 D2 根 治 术 作 为 亚 洲 和 欧 洲 最 为 广 泛 接 受 的 术 式, 其 术 后 辅 助 化 放 疗 13 所 带 来 的 生 存 获 益 需 要 被 评 估 我 们 在 最 近 的 回 顾 性 研 究 中 观 察 到 胃 癌 D2 根 治 术 后 同 期 化 放 疗 所 带 来 的 潜 在 获 益 术 后 同 期 化 放 疗 能 延 长 胃 癌 患 者 的 生 存 并 减 少 其 复 发 机 会 (5 年 总 体 生 存 率 CRT vs 非 CRT 为 57% vs 51%) 14 据 我 们 所 知,ARTIST 试 验 是 第 一 个 评 价 胃 癌 D2 根 治 术 后 同 期 化 放 疗 疗 效 的 临 床 研 究 卡 培 他 滨 联 合 顺 铂 是 目 前 亚 洲 对 失 去 手 术 机 会 的 转 移 性 胃 癌 患 者 标 准 治 疗 方 案 之 一 15, 而 卡 培 他 滨 联 合 放 疗 的 耐 受 性 及 有 16 效 性 已 在 直 肠 癌 中 有 过 报 道 因 此, 我 们 设 计 比 较 胃 癌 D2 根 治 术 后 患 者 接 受 6 周 期 XP 方 案 化 疗 与 接 受 2 周 期 XP 方 案 化 疗 联 合 同 期 卡 培 他 滨 化 放 疗 之 后 再 接 受 2 周 期 的 XP 方 案 化 疗 的 疗 效 差 异 患 者 及 研 究 方 法 本 研 究 按 照 赫 尔 辛 基 宣 言 及 其 修 订 条 款 进 行, 并 通 过 Samsung Medical Center 委 员 会 审 查 所 有 患 者 入 组 前 均 已 签 署 知 情 同 意 书, 同 时 本 研 究 已 在 clinicaltrials.gov 上 注 册 入 组 标 准 病 理 确 诊 为 胃 腺 癌 ; 手 术 完 全 切 除 (R0 切 除 ); D2 淋 巴 结 清 扫 ; 年 龄 18 岁 ; ECOG 评 分 0-1 分 ; 心 肝 肾 功 能 正 常 ; 骨 髓 功 能 正 常 (Hgb >10g/dL; 中 性 粒 细 胞 > 1500/uL; PLT > 100,000/uL) 以 下 情 况 排 除 入 组 : 由 于 其 他 疾 病 不 能 耐 受 化 疗 或 同 时 伴 发 第 二 肿 瘤 患 者 ;IA 或 IB(T2aN0) 期 患 者 ; 显 微 镜 下 切 缘 阳 性 者 ; 已 有 远 处 转 移 者 ; 接 受 D1 淋 巴 结 清 扫 术 患 者 16
19 手 术 要 求 合 格 的 手 术 要 求 肿 瘤 完 全 切 除, 切 缘 阴 性 所 有 患 者 均 行 D2 淋 巴 结 清 扫 清 扫 范 围 取 决 于 肿 瘤 所 在 位 置, 包 括 胃 周 腹 腔 干 脾 动 脉 脾 门 肝 动 脉 及 贲 门 淋 巴 结 试 验 设 计 及 治 疗 方 案 入 组 的 患 者 被 随 机 分 配 至 XP 组 或 XP/XRT/XP 组 分 层 因 素 为 肿 瘤 分 期 及 手 术 范 围 ( 部 分 胃 或 全 胃 ) 在 XP 方 案 组 中, 患 者 接 受 6 周 期 XP 方 案 ( 卡 培 他 滨 1000 mg/m 2 bid,d 顺 铂 60 mg/m 2 d1; 每 3 周 一 次 ) 在 XP/XRT/XP 方 案 组 中, 患 者 首 先 接 受 2 周 期 XP 方 案 化 疗 ( 卡 培 他 滨 1000 mg/m 2 bid,d 顺 铂 60 mg/m 2 d1; 每 3 周 一 次 ), 然 后 同 期 卡 培 他 滨 化 放 疗 (1.8 Gy/ 天, 共 45Gy, 每 周 5 天, 总 共 5 周 ; 放 疗 期 间 同 期 卡 培 他 滨 825 mg/m 2 bid), 之 后 又 是 2 周 期 的 XP 方 案 放 疗 靶 区 包 括 瘤 床 吻 合 口 十 二 指 肠 残 端 区 域 淋 巴 结, 以 及 近 切 缘 远 切 缘 周 围 的 2cm; 残 胃 不 包 含 在 放 射 野 内 除 T4 期 病 灶 外, 瘤 床 不 是 放 疗 靶 区, 因 为 R0 切 除 后 瘤 床 无 微 小 残 留 灶 放 疗 采 用 前 后 对 穿 野, 剂 量 为 1.8 Gy/25D/45Gy 剂 量 调 整 血 液 中 中 性 粒 细 胞 低 于 1500/uL 或 血 小 板 低 于 75000/uL 时,XP 方 案 组 中 的 化 疗 需 推 迟 1 周 若 一 周 后 中 性 粒 细 胞 超 过 1500/uL 或 血 小 板 计 数 超 过 75000/uL, 则 不 需 减 少 化 疗 剂 量 ; 若 中 性 粒 细 胞 低 于 1000/uL 或 血 小 板 低 于 75000/uL, 则 需 再 等 待 一 周 ; 若 中 性 粒 细 胞 为 /uL, 血 小 板 为 75000/uL 或 更 高, 卡 培 他 滨 的 剂 量 应 减 少 25% 如 果 患 者 的 恢 复 时 间 超 过 3 周, 应 停 止 治 疗, 改 为 其 他 方 案 若 已 使 用 足 够 的 止 呕 药 物 后, 仍 出 现 3 级 或 更 严 重 的 恶 心 反 应, 顺 铂 的 剂 量 应 减 少 25%; 当 出 现 2 度 或 以 上 的 骨 髓 毒 性 时, 骨 髓 抑 制 至 少 至 1 度 时 化 疗 才 能 进 行 ; 当 患 者 出 现 2 级 手 足 综 合 征 (HFS) 时, 卡 培 他 滨 的 剂 量 应 减 少 25%; 出 现 3 级 HFS 时, 卡 培 他 滨 的 剂 量 应 减 少 50% 不 良 事 件 的 判 断 根 据 第 二 版 常 用 不 良 事 件 判 断 标 准 进 行 评 估, 每 个 疗 程 均 应 进 行 评 估 ( 放 疗 期 间 每 3 周 一 次 ) 统 计 方 法 本 研 究 主 要 终 点 为 无 病 生 存 率, 次 要 终 点 为 总 体 生 存 率 复 发 率 及 毒 性 假 设 4 年 入 组 期 间 累 计 有 15% 的 失 访 率, 再 加 上 3 年 的 随 访,448 例 患 者 ( 每 组 224 例 ) 的 数 据 有 有 80% 的 机 会 可 评 估 XP 方 案 组 的 风 险 度 为 XP / XRT / XP 方 案 组 的 风 险 度 为 ( 风 险 比 [HR],1.450) (log-rank 检 验,P 值 取 双 侧 ) 预 计 当 227 例 病 人 发 生 终 点 事 件 ( 复 发 或 死 亡 ) 后, 再 对 所 有 数 据 进 行 分 析 ; 但 最 后 仅 仅 只 有 127 份 数 据 可 用 于 分 析, 因 为 不 良 事 件 的 发 生 比 预 计 的 要 少, 部 分 原 因 是 分 期 较 早 的 胃 癌 患 者 预 后 好 于 预 期 DFS 定 义 为 从 手 术 到 复 发 的 时 间, 或 到 第 二 原 发 癌 的 发 生 ( 皮 肤 基 底 细 胞 癌, 甲 状 腺 乳 头 状 癌, 宫 颈 原 位 癌 除 外 ), 或 死 亡, 视 哪 个 结 局 先 出 现 使 用 log-rank 检 验 进 行 单 因 素 分 析,Cox 回 归 进 行 多 因 素 分 析 所 有 的 P 值 均 取 双 侧 17
20 结 果 研 究 人 群 在 至 年 间, 共 有 458 例 患 者 纳 入 研 究 入 组 病 人 的 分 配 如 图 1 所 示 ; 两 组 患 者 之 间 的 临 床 病 理 资 料 并 无 差 异 ( 表 1) 治 疗 所 有 患 者 均 接 受 了 D2 根 治 术 在 XP 组 中 75.4%(172/228) 的 患 者 按 计 划 完 成 了 整 个 治 疗 过 程, XP / XRT / XP 组 则 是 81.7 %( 188/230) XP 方 案 组 中 所 使 用 的 剂 量 是 超 过 了 标 准 剂 量 的 90% 共 有 230 例 患 者 被 随 机 分 配 到 了 XP / XRT / XP 方 案 组,227 例 患 者 进 行 了 前 两 个 周 期 的 化 疗, 有 203 例 病 人 完 成 化 疗 进 入 到 XRT 治 疗 阶 段 24 例 未 进 入 XRT 阶 段 是 由 于 : 患 者 拒 绝 放 疗 (n = 17), 其 中 因 为 包 括 恶 心 在 内 的 毒 副 反 应 而 拒 绝 有 3 例, 以 及 包 括 后 续 失 访 在 内 的 其 他 原 因 (n = 4) 在 进 入 XRT 治 疗 流 程 的 203 例 患 者 中, 仅 有 3 例 未 能 完 成 5 周 的 放 疗, 其 原 因 如 下 : 心 肌 梗 死 (1 例 ), 吻 合 口 狭 窄 (1 例 ), 以 及 治 疗 过 程 中 病 人 拒 绝 进 一 步 放 疗 (1 例 ) 最 后 共 有 200 例 患 者 完 成 了 放 疗,188 例 患 者 完 成 了 最 后 两 个 周 期 的 化 疗 安 全 性 最 常 见 的 3-4 级 非 血 液 毒 性 的 不 良 事 件 是 呕 吐 口 腔 炎 手 足 综 合 征 (HFS) 腹 泻 等, 在 两 组 患 者 中 的 发 生 率 均 为 1%-12% 4 度 中 性 粒 细 胞 减 少 在 XP 方 案 组 中 的 发 生 率 为 5.7 %, 在 XP / XRT / XP 方 案 组 中 则 为 4.8%;.3 度 中 性 粒 细 胞 减 少 在 XP 方 案 组 中 的 发 生 率 为 43.6%, 在 XP / XRT / XP 方 案 组 中 则 为 35% 2-3 级 HFS 的 发 生 率 在 XP 方 案 组 和 XP / XRT / XP 方 案 组 分 别 为 13.7% 对 10.6% 仅 有 少 数 患 者 出 现 了 3 级 HFS(XP 方 案 组 为 2.2%, XP / XRT / XP 方 案 组 则 为 3.1%; 具 体 不 良 反 应 见 表 2) 两 例 在 研 究 中 出 现 的 治 疗 相 关 死 亡 已 被 记 录 : 一 例 是 XP 方 案 组 中 化 疗 期 间 中 性 粒 细 胞 减 少 所 致 的 感 染 性 休 克 ; 另 1 例 则 是 XP / XRT / XP 方 案 组 中 非 中 性 粒 细 胞 减 少 所 致 的 肺 炎 而 引 起 的 死 亡 导 致 治 疗 方 案 改 变 ( 延 迟 或 减 少 剂 量 ) 的 不 良 事 件 发 生 在 52% 的 XP 方 案 组 中 (119/228) 和 35% 的 XP / XRT / XP 方 案 组 中 (80/230) 最 常 见 的 需 调 整 剂 量 的 不 良 事 件 为 中 性 粒 细 胞 减 少 ( 在 XP 方 案 组 中 有 58 例, 在 XP / XRT / XP 组 中 有 41 例 ) 经 过 调 整 剂 量 延 迟 给 药 后, 绝 大 多 数 3-4 度 中 性 粒 细 胞 减 少 的 患 者 均 能 恢 复 正 常, 并 不 需 要 集 落 刺 激 因 子 的 刺 激, 也 未 发 生 感 染 等 并 发 症 同 时 术 后 辅 助 治 疗 后 也 并 未 增 加 如 肠 梗 阻 一 类 的 并 发 症 18
21 疗 效 在 53.2 个 月 的 中 位 随 访 时 间 后 ( 个 月 ),127 例 患 者 出 现 了 复 发 (XP 方 案 组 72 例,XP / XRT / XP 组 55 例 ) XP 方 案 组 中 3 年 DFS 率 为 74.2%, XP / XRT / XP 方 案 组 则 78.2%(P = ; 图 2A, 2B) 在 396 例 淋 巴 结 阳 性 的 亚 组 分 析 中, 同 期 化 放 疗 组 的 三 年 DFS(77.5%) 较 XP 组 (72.3%) 延 长, 具 有 统 计 学 意 义 ( p = ; 图 2) 在 包 含 肿 瘤 分 期 以 及 治 疗 方 案 (XP 方 案 与 XP / XRT / XP 方 案 ; 图 3) 的 多 变 量 分 析 中,XP / XRT / XP 方 案 组 显 著 延 长 了 DFS, 其 相 对 危 险 度 为 (95% CI: ,P = ) 到 目 前 为 止, 仅 有 108 患 者 死 亡 ; 因 此, 我 们 并 没 有 分 析 次 要 终 点 19
22 复 发 类 型 局 部 复 发 被 定 义 为 复 发 在 吻 合 口 部 位 十 二 指 肠 残 端 瘤 床 残 胃 或 照 射 野 内 的 区 域 淋 巴 结 远 处 转 移 则 定 义 为 照 射 野 外 的 淋 巴 结, 腹 膜 种 植 转 移, 肝 转 移, 或 其 他 腹 部 外 转 移 两 组 之 间 的 局 部 复 发 率 的 差 异 并 没 有 统 计 学 的 意 义 (XP 方 案 组 的 8.3 % 与 XP / XRT /XP 方 案 组 的 4.8%,P = ); 远 处 转 移 率 也 无 显 著 性 差 异 (XP 组 的 24.6%, XP/XRT/XP 组 的 20.4%,P = )( 表 3) 讨 论 总 的 来 说,ARTIST 研 究 表 明 XP 方 案 联 合 或 不 联 合 同 期 放 疗 在 胃 癌 术 后 的 辅 助 治 疗 中 均 有 着 很 好 的 耐 受 性 尽 管 整 个 研 究 过 程 中 并 发 症 的 发 生 率 相 对 较 高, 但 XP 方 案 组 仍 然 有 75% (172/228) 的 病 人 按 计 划 完 成 了 全 部 疗 程 ; 而 XP/XRT/XP 方 案 组 则 是 82%(188/230) 这 一 完 成 率 明 显 高 于 INT-0116 试 验 (64%), 而 10 INT-0116 则 是 使 用 5-Fu 亚 叶 酸 钙 加 上 同 期 放 疗 同 时,ARTIST 试 验 中 两 个 治 疗 组 中 3-4 级 不 良 事 件 的 发 生 率 均 较 低 因 此, 胃 癌 D2 根 治 术 后 使 用 XP 方 案 化 疗 或 者 联 合 放 疗 均 是 可 行 的 总 体 而 言,XRT 组 与 XP 组 的 DFS 没 有 显 著 性 差 别 部 分 学 者 认 为 D2 根 治 术 对 于 控 制 局 部 复 发 就 已 经 足 够 了, 所 以 术 后 的 辅 助 放 疗 一 直 存 在 争 议 包 括 本 研 究 在 内 的 几 个 回 顾 性 研 究 使 得 我 们 认 识 到 胃 癌 D2 根 治 术 后 辅 助 化 放 疗 的 有 效 性 和 可 行 性 ( 病 例 数 从 ) 14,17,18 一 项 比 较 胃 癌 D2 根 治 术 后 5-Fu+ 顺 铂 联 合 同 期 放 疗 与 单 纯 化 疗 的 前 瞻 性 研 究 因 为 病 例 数 太 少 而 提 前 终 止 (n=61); 其 所 得 结 论 是 DFS 差 异 无 统 计 学 19 意 义 当 然, 这 一 结 论 是 根 据 这 些 有 限 的 病 例 而 得 出 来 的 据 我 们 所 知,ARTIST 试 验 是 目 前 为 止 唯 一 关 于 胃 癌 D2 根 治 术 后 同 期 化 放 疗 的 研 究 同 时, 这 也 是 第 一 个 在 亚 洲 患 者 中 选 择 常 用 的 姑 息 化 疗 方 案 (XP 方 案 ) 的 临 床 试 验 20 以 卡 培 他 滨 为 基 础 的 同 期 化 放 疗 已 经 在 上 消 化 道 肿 瘤 和 直 肠 癌 中 证 实 有 很 好 的 耐 受 性 和 疗 效 21 同 时,XP 方 案 也 是 胃 癌 高 发 国 家 的 一 线 姑 息 化 疗 方 案 因 此, 对 XP 方 案 的 研 究 具 有 重 要 的 临 床 意 义 为 了 确 保 卡 培 他 滨 同 期 化 放 疗 的 安 全 性 和 有 效 性, 我 们 将 卡 培 他 滨 的 量 调 整 为 825 mg/m 2 bid, 同 时 配 以 总 剂 量 45 Gy/25F 的 放 疗 总 的 来 说,XP 方 案 或 者 XRT 方 案 均 有 着 较 好 的 耐 受 性 HFS 是 卡 培 他 滨 治 疗 常 见 的 不 良 反 应, 但 3 级 的 HFS 发 生 率 在 两 组 中 均 较 低 与 XRT 方 案 组 相 比 较,2 到 3 级 的 HFS 在 XP 方 案 组 中 更 容 易 出 现 出 现 这 一 现 象 可 能 是 由 于 放 疗 期 间 给 予 的 卡 培 他 滨 剂 量 较 低 (825mg/m 2,bid) 同 时, XP 方 案 组 中 3 级 HFS 的 发 生 率 (2.2%) 与 之 前 一 个 对 比 5-Fu 亚 叶 酸 钙 联 合 顺 铂 与 XP 方 案 的 三 期 临 床 研 究 是 相 似 的 (4%) 15 在 ARTIST 试 验 中,XP 方 案 组 3-4 级 中 性 粒 细 胞 减 少 的 发 生 率 (47%) 明 显 高 于 5-Fu 亚 叶 酸 钙 联 合 顺 铂 与 XP 方 案 对 比 的 三 期 临 床 研 究 (16%) 15 尽 管 这 些 试 验 中 中 性 粒 细 胞 减 少 的 发 生 率 不 相 同, 但 中 性 粒 细 胞 减 少 所 致 的 发 热 均 较 少 见 (1%) 20
23 22 虽 然 目 前 胃 癌 根 治 性 切 除 术 后 的 标 准 治 疗 方 式 未 能 达 成 一 致 意 见, 但 是 已 经 有 证 据 表 明 术 后 或 者 围 23 手 术 期 化 疗 确 实 能 带 来 生 存 获 益 CRITICS 试 验 (Chemoradiotherapy After Induction Chemotherapy of Cancer in the Stomach, 胃 癌 化 疗 诱 导 后 再 化 疗 )(NCT ) 是 对 接 受 D1 或 更 彻 底 清 扫 手 术 的 胃 癌 患 者 围 手 术 期 使 用 表 阿 霉 素 顺 铂 和 卡 培 他 滨 化 疗, 与 同 期 化 放 疗 (45Gy, 超 过 5 周 ; 顺 铂 / 每 周 ; 卡 培 他 滨 / 每 日 ) 相 比 较 而 三 期 的 CLASSIC 试 验 (Capecitabine and Oxaliplatin Adjuvant Study in Stomach Cancer, 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 在 胃 癌 辅 助 化 疗 中 的 研 究 ) 评 估 了 胃 癌 D2 根 治 术 后 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 与 观 察 组 之 间 预 后 的 差 别 24 中 期 结 果 表 明, 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 显 着 提 高 了 3 年 DFS 率 (P <0. 001;HR = 0.56; 95% CI: ); 同 时 也 有 着 提 高 整 体 生 存 率 的 趋 势 (P = ;HR=0.74;95% CI: ) 这 一 化 疗 方 案 也 没 有 出 现 新 的 或 意 外 的 副 反 应 这 些 结 果 促 进 了 以 卡 培 他 滨 为 基 础 的 辅 助 化 疗 的 应 用, 也 推 动 了 这 一 领 域 的 研 究 ARTIST 研 究 的 主 要 缺 点 是, 计 划 事 件 并 没 有 在 53.2 个 月 的 中 位 随 访 时 间 ( 个 月 ) 时 出 现 这 可 能 是 因 为 大 约 有 60% 的 入 组 患 者 为 IB 或 II 期, 因 此 比 晚 期 患 者 的 预 后 要 好 根 据 现 有 进 度, 估 计 还 需 要 增 加 8 年 的 随 访 时 间 才 能 完 成 ; 所 以 我 们 决 定 并 不 将 现 有 两 组 病 人 的 比 较 作 为 研 究 终 点 这 一 决 定 是 由 于 : 第 一, 太 多 低 复 发 风 险 的 患 者 ; 第 二, 终 点 分 析 时 终 点 事 件 发 生 太 少 ; 第 三, 收 集 计 划 的 病 例 数 所 需 要 的 随 访 时 间 太 长 虽 然 现 在 两 组 之 间 DFS 没 有 显 著 性 差 别 (P = ; 图 2A), 但 对 于 胃 癌 D2 根 治 术 后 淋 巴 结 阳 性 的 病 人 XP / XRT/ XP 方 案 组 生 存 显 著 延 长 (P = ; 图 2B) 在 多 变 量 分 析 中, 淋 巴 结 阳 性 的 病 人 在 分 期 调 整 后 XP / XRT / XP 方 案 组 DFS 明 显 延 长 了 ( 阶 段 IB 和 II, III 和 IV;P = ; HR=0.6865;95% CI: ; 图 3) 因 为 这 些 发 现 都 来 自 亚 组 分 析, 所 以 解 释 数 据 须 谨 慎 随 后 的 三 期 临 床 试 验 (ARTIST-II) 将 会 在 胃 癌 D2 根 治 术 后 淋 巴 结 阳 性 的 患 者 中 进 行 化 疗 和 化 放 疗 的 比 较, 从 而 证 明 术 后 辅 助 化 放 疗 的 意 义 术 后 化 放 疗 并 不 能 延 长 D2 根 治 术 后 的 胃 癌 患 者 的 DFS; 术 后 XP 方 案 的 耐 受 性 较 好, 这 同 之 前 的 一 些 关 于 进 展 期 胃 癌 使 用 XP 方 案 进 行 化 疗 的 研 究 是 一 致 的 ARTIST 试 验 中 的 患 者 将 继 续 随 访 观 察 复 发 和 生 存 参 考 文 献 1. Kelley JR, Duggan JM: Gastric cancer epidemiology and risk factors. J Clin Epidemiol 56:1-9, Kamangar F, Dores GM, Anderson WF: Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: Defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 24: , Yoo CH, Noh SH, Shin DW, et al: Recurrence following curative resection for gastric carcinoma. Br J Surg 87: , Landry J, Tepper JE, Wood WC, et al: Patterns of failure following curative resection of gastric carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 19: , Lim DH, Kim DY, Kang MK, et al: Patterns of failure in gastric carcinoma after D2 gastrectomy and chemoradiotherapy: A radiation oncologist s view. Br J Cancer 91:11-17, Janunger KG, Hafstro m L, Glimelius B: Chemotherapy in gastric cancer: A review and updated meta-analysis. Eur J Surg 168: , Panzini I, Gianni L, Fattori PP, et al: Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: A meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous metaanalyses. Tumori 88:21-27, Mari E, Floriani I, Tinazzi A, et al: Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: A meta-analysis of published randomised trials A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell Apparato Digerente). Ann Oncol 11: , Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, et al: Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: A meta-analysis. JAMA 303: ,
24 10. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al:chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 345: , Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, et al: Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients. Lancet 345: , Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, et al: Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: Long-term results of the MRC randomized surgical trial Surgical Co-operative Group. Br J Cancer 79: , Macdonald J: Chemoradiation of resected gastric cancer: A 10-year follow-up of the phase III trial INT0116 (SWOG 9008). J Clin Oncol 27:205s, 2009 (suppl; abstr 4515) 14. Kim S, Lim DH, Lee J, et al: An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63: , Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al: Capecitabine/ cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: A randomised phase III noninferiority trial. Ann Oncol 20: , Chan AK, Wong AO, Jenken DA: Preoperative capecitabine and pelvic radiation in locally advanced rectal cancer: Is it equivalent to 5-FU infusion plus leucovorin and radiotherapy? Int J Radiat Oncol Biol Phys 76: , Tsang WK, Leung SF, Chiu SK, et al: Adjuvant chemoradiation for gastric cancer: Experience in the Chinese population. Clin Oncol (R Coll Radiol) 19: , Tham CK, Choo SP, Poon DY, et al: Capecitabine with radiation is an effective adjuvant therapy in gastric cancers. World J Gastroenterol 16: , Kwon HC, Kim MC, Kim KH, et al: Adjuvant chemoradiation versus chemotherapy in completely resected advanced gastric cancer with D2 nodal dissection. Asia Pac J Clin Oncol 6: , Ro del C, Grabenbauer GG, Papadopoulos T, et al: Phase I/II trial of capecitabine, oxaliplatin, and radiation for rectal cancer. J Clin Oncol 21: , Vaishampayan UN, Ben-Josef E, Philip PA, et al: A single-institution experience with concurrent capecitabine and radiation therapy in gastrointestinal malignancies. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53: , Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T, et al:adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 357: , Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 355:11-20, Bang YJ, Kim YW, Yang HK, et al: Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer: Results of the phase III CLASSIC trial. J Clin Oncol 29:256s, 2011 (suppl; abstr LBA4002) 翻 译 : 马 敏 审 校 : 袁 庶 强 22
25 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 应 用 于 胃 癌 患 者 D2 术 后 辅 助 化 疗 (CLASSIC) 一 项 Ⅲ 期 临 床 随 机 对 照 试 验 Yung-Jue Bang*, Young-Woo Kim, Han-Kwang Yang, Hyun Cheol Chung, Young-Kyu Park, Kyung Hee Lee, Keun-Wook Lee, Yong Ho Kim, Sang-Ik Noh,,Jae Yong Cho, Young Jae Mok, Yeul Hong Kim, Jiafu Ji, Ta-Sen Yeh, Peter Button, Florin Sirzén, Sung Hoon Noh*, for the CLASSIC trial investigators 摘 要 背 景 胃 癌 D2 根 治 术 在 美 国 和 欧 洲 的 胃 癌 治 疗 指 南 中 被 推 荐 使 用, 而 在 东 亚 地 区 则 作 为 可 切 除 胃 癌 的 治 疗 首 选 辅 助 化 疗 被 证 实 可 以 改 善 胃 癌 患 者 术 后 的 生 存, 然 而 至 今 仍 未 有 大 样 本 的 临 床 试 验 来 深 入 探 讨 辅 助 化 疗 对 D2 根 治 术 后 患 者 的 获 益 本 研 究 旨 在 探 讨 D2 根 治 术 后 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 辅 助 化 疗 对 比 单 纯 D2 根 治 术 对 Ⅱ-ⅢB 期 胃 癌 患 者 的 生 存 获 益, 以 无 复 发 生 存 率 (DFS) 作 为 评 价 指 标 方 法 CLASSIC 研 究 是 一 项 由 韩 国 中 国 中 国 台 湾 等 地 共 37 个 医 疗 中 心 开 展 的 开 放 性 的 Ⅲ 期 平 行 随 机 对 照 试 验 D2 根 治 术 后 Ⅱ-ⅢB 期 的 胃 癌 患 者 被 随 机 分 入 研 究 组 和 对 照 组, 研 究 组 要 在 术 后 进 行 8 个 疗 程 的 辅 助 化 疗 ( 每 个 疗 程 1-14 天 口 服 卡 培 他 滨 1000 mg/m², 每 天 两 次, 再 加 上 每 次 疗 程 的 第 1 天 静 脉 注 射 奥 沙 利 铂 130 mg/m²),3 周 一 个 疗 程 对 照 组 则 为 单 纯 手 术 组, 术 后 不 加 用 任 何 辅 助 治 疗 患 者 的 随 机 化 分 组 是 由 一 套 中 央 交 互 式 计 算 机 系 统 完 成, 根 据 国 家 或 地 区 及 分 期 随 机 患 者 及 进 行 干 预 评 估 结 果 和 分 析 数 据 的 研 究 人 员 均 未 设 盲 首 要 研 究 终 点 为 3 年 无 复 发 生 存 时 间, 通 过 意 向 性 治 疗 分 析 本 次 研 究 报 告 了 CLASSIC 试 验 的 中 期 疗 效 分 析, 之 后 根 据 数 据 监 测 委 员 会 的 建 议 我 们 终 止 了 该 研 究 本 次 试 验 已 在 ClinicalTrials.gov 上 注 册 (NCT ) 结 果 1035 例 患 者 被 随 机 分 组 ( 其 中 520 例 为 术 后 辅 助 化 疗 组, 另 515 例 为 单 纯 手 术 组 ) 研 究 组 和 对 照 组 的 中 位 随 访 时 间 分 别 为 34.2( ) 月 和 34.3( ) 月 研 究 组 的 3 年 无 复 发 生 存 率 为 74%(95%CI 为 69-79%), 对 照 组 的 3 年 无 复 发 生 存 率 为 59%(95%CI 为 53-64%)( 危 险 比 HR=0.56,95% CI , p<0 0001) 研 究 组 中 发 生 3-4 级 不 良 反 应 的 概 率 为 56%(279/496), 而 对 照 组 只 有 6%(30/478) 的 患 者 发 生 术 后 辅 助 化 疗 组 中 最 为 常 见 的 几 种 不 良 反 应 为 恶 心 感 (326 例 ), 中 性 粒 细 胞 减 少 (300 例 ) 和 食 欲 下 降 (294 例 ) 结 论 资 金 D2 胃 癌 根 治 术 后 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 辅 助 化 疗 应 该 考 虑 作 为 可 切 除 胃 癌 患 者 的 治 疗 选 择 F Hoff mann-la Roche and Sanofi -Aventis 23
26 背 景 介 绍 胃 癌 是 排 名 第 二 的 癌 症 杀 手, 每 年 都 有 将 近 988,000 的 新 发 病 例 和 736,000 的 死 亡 病 例 [1] 对 于 可 切 除 胃 癌 来 说, 手 术 是 主 要 的 治 疗 手 段, 然 而, 就 胃 癌 的 治 疗 现 状 而 言, 其 复 发 率 仍 较 高 ( 进 展 期 胃 癌 约 有 40-80% 的 复 发 率 )[2-3] 在 东 亚, 尤 其 是 日 本 韩 国 等 地, 对 于 尚 局 限 的 胃 癌 病 例,D2 根 治 术 已 成 为 标 准 的 治 疗 手 段 [4-5] 然 而, 在 欧 洲, 有 两 项 分 别 在 英 国 [6] 和 荷 兰 [7] 开 展 的 随 机 对 照 研 究 显 示,D1 和 D2 术 后 患 者 的 生 存 差 异 没 有 统 计 学 意 义 然 而, 荷 兰 研 究 (Dutch Trial) 通 过 长 时 间 的 随 访 [8], 还 是 发 现 D2 术 后 患 者 的 胃 癌 相 关 的 死 亡 发 生 率 相 比 于 D1 术 后 有 明 显 的 下 降 同 样 的 研 究 结 果 也 在 台 湾 的 一 项 小 样 本 研 究 中 得 到 证 实 [9] 通 过 这 些 研 究 进 展,D2 根 治 术 已 被 欧 美 地 区 接 受, 并 写 入 了 胃 癌 治 疗 的 指 南 推 荐 使 用 [10-11] 纵 观 世 界 范 围 内 各 国 家 地 区 的 胃 癌 治 疗 模 式 尽 管 大 相 径 庭, 然 而 辅 助 化 疗 作 为 可 切 除 胃 癌 的 标 准 治 疗, 并 可 改 善 胃 癌 术 后 患 者 的 生 存 已 被 普 遍 接 受 [12-13] 在 美 国, 术 后 辅 助 治 疗 推 荐 使 用 放 化 疗 [11], 而 在 英 国 和 欧 洲 部 分 地 区 则 推 荐 围 手 术 期 化 疗 [10], 在 日 本 则 为 术 后 辅 助 化 疗 [4] 前 两 者 分 别 基 于 美 国 的 INT-0116 试 验 [14], 英 国 的 MAGIC 研 究 [15], 然 而 在 这 两 项 临 床 试 验 中, 这 种 获 益 只 在 区 域 淋 巴 结 清 扫 不 彻 底 的 情 况 才 明 显, 这 就 提 出 了 一 个 疑 问, 若 患 者 接 受 的 是 标 准 的 D2 根 治 术, 辅 助 的 放 疗 和 围 手 术 期 的 化 疗 是 否 还 有 必 要 [16-17] 日 本 的 指 南 基 于 在 日 本 开 展 的 ACTS-GC 试 验, 这 项 试 验 展 示 了 在 D2 根 治 术 后 应 用 辅 助 化 疗 可 明 显 改 善 患 者 的 生 存, 而 在 它 的 分 层 分 析 中 可 以 发 现 Ⅱ-ⅢA 期 的 胃 癌 患 者 表 现 出 了 生 存 获 益 [13 18] D2 根 治 术 在 世 界 范 围 内 被 广 泛 接 受, 这 又 向 胃 癌 学 术 界 提 出 了 新 的 难 题, 到 底 如 何 选 择 可 切 除 胃 癌 的 最 佳 辅 助 治 疗 模 式 CLASSIC 研 究 将 选 取 胃 癌 术 后 病 理 证 实 为 Ⅱ-Ⅲ 期 的 患 者, 以 无 复 发 生 存 率 为 评 价 指 标, 对 比 术 后 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 辅 助 化 疗 组 及 单 纯 手 术 组 的 生 存 差 异 尽 管 早 前 有 多 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 已 经 证 实 了 卡 培 他 滨 联 合 奥 沙 利 铂 辅 助 化 疗 对 胃 癌 患 者 的 获 益, 但 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 数 据 尚 欠 缺 [19-22] 根 据 独 立 数 据 监 测 委 员 会 的 建 议, 我 们 总 结 了 CLASSIC 试 验 原 先 设 定 的 中 期 试 验 结 果, 并 加 以 报 道 方 法 研 究 设 计 和 病 人 选 择 CLASSIC 研 究 是 一 项 多 中 心 开 放 性 的 Ⅲ 期 平 行 随 机 对 照 试 验 这 项 试 验 是 在 韩 国 中 国 和 中 国 台 湾 等 国 家 地 区 的 37 个 医 疗 中 心 展 开 的 选 取 的 受 试 者 须 符 合 以 下 条 件 :1, 年 龄 在 18 岁 或 以 上 ;2, 经 组 织 学 确 认, 根 据 AJCC/UICC[23] 病 理 分 期 处 于 II (T2N1, T1N2, T3N0), IIIA (T3N1, T2N2,T4N0), or IIIB (T3N2) 的 无 远 处 转 移 的 胃 癌 患 者 ;3, 已 施 行 D2 根 治 术 并 达 到 R0 切 除 ;4, 未 接 受 放 疗 化 疗 或 免 疫 治 疗 等 其 余 治 疗 手 段 ;5,Karnofsky 评 分 高 于 70%;6; 肝 肾 及 血 液 学 功 能 正 常 ( 肌 酐 清 除 率 >50ml/min 或 血 肌 酐 1.5 倍 正 常 上 限, 总 胆 红 素 1.5 倍 正 常 上 限,ALT/AST 2.5 倍 正 常 上 限, 碱 性 磷 酸 酶 2.5 倍 正 常 上 限, 中 性 粒 细 胞 绝 对 值 ⁹ /L, 血 小 板 计 数 ⁹ /L) 本 研 究 已 获 各 参 与 研 究 单 位 伦 理 委 员 会 批 准, 并 遵 从 赫 尔 辛 基 宣 言 和 由 国 际 协 调 会 议 所 制 定 的 GCP 临 床 试 验 指 南 所 有 的 受 试 者 已 签 署 书 面 的 知 情 同 意 书 24
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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