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1 疾病名 淋球菌感染 英文名 gonococcal infection 别名 Neisseria gonorrhoeae infection; 淋病奈瑟菌感染 ; 淋病奈瑟球菌感染 ; 淋病奈瑟氏菌感染 ; 淋病双球菌感染 ICD 号 A54 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展淋球菌感染可引起淋病, 是泌尿生殖器黏膜的传染性炎症性疾病, 主要是通过不洁性交而直接传染 淋球菌是革兰阴性的需氧双球菌, 其外形为卵圆形或肾形, 常成对排列, 直径 0.6~0.8μm 在人体脓液中成对排列在中性粒细胞的胞浆内外 淋球菌离开人体后不易生存, 对理化因子的抵抗力均较弱 如对热的抵抗力很弱, 42 存活 15 分钟,50 存活 5 分钟,56 存活 1 分钟,60 以上很快死亡 ; 对低温的抵抗力也较弱,4 10 小时死亡,0 以下很快死亡 ; 在常温完全干燥的条件下 1~2 小时死亡, 但在微湿衣裤 毛巾 被褥中可生存 10~74 小时 ; 对各种化学试剂较敏感,75% 酒精 0.25% 硝酸银 0.1% 的升汞溶液立即死亡,3% 的石碳酸 0.2% 的过氧乙酸 1 分钟死亡,1% 的苯酚 1~3 分钟死亡,2% 的戊二醛 2 分钟死亡, 的硝酸银溶液 7 分钟死亡 2. 发病机制研究进展淋球菌易在黏膜单层柱状上皮细胞上粘附和感染, 如男性前尿道 女性子宫颈等 淋球菌进入尿道 ( 宫颈 ) 后借助淋球菌外膜的菌毛 膜蛋白及 IgA 分解酶等粘附于黏膜上皮, 被黏膜上皮细胞吞噬, 淋球菌在细胞内繁殖形成微脓疡破坏了黏膜上皮细胞, 淋球菌进入黏膜下层 淋球菌外膜的脂多糖 ( 内毒素 ) 通过替代途径激活补体产生炎性介质和活性补体片断 C C C 吸引中性粒细胞到炎症局部, 中性粒细胞吞噬淋球菌释放溶酶体酶破坏周围组织, 中性粒细胞吞噬淋球菌后多不能杀死便形成脓细胞, 因而尿道可见明显充血 水肿 化脓, 由于破坏了黏膜上皮及黏膜下层, 而炎性物质直接刺激暴露的神经末梢产生较重疼痛 因此临床上便出现局部红肿 流脓和疼痛 诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 :

2 1 分泌物涂片 : 可见革兰阴性双球菌, 成对的分布在中性核细胞内外, 男性急性淋球菌性尿道炎阳性率高达 70%~90%, 可以诊断 女性阴道内杂菌较多给诊断造成一定困难, 如典型也可诊断 取尿道或宫颈脓性分泌物涂片作革兰染色, 镜下可见大量多形核白细胞 多个多形核白细胞内可见数量多少不等的革兰阴性双球菌 此法对女性患者检出率低, 可有假阴性, 又因在女性病人, 由于阴道中的菌丛复杂, 涂片中可以见到与淋球菌相似而又非淋球菌的双球菌, 易致误诊 因此, 世界卫生组织不推荐在诊断女性淋病时应用涂片, 而主张直接用培养方法 2 病原体培养 : 淋球菌培养是金标准, 阳性可确诊, 同时做药敏指导治疗 涂片和培养的方法正确与否很重要, 临床医生必须于取材前先用无菌棉棒沾生理盐水擦掉尿道口外或子宫颈口外脓汁, 然后用标准拭子轻轻转动伸入男性尿道口内 2~4cm, 子宫颈口内 1~2cm, 涂片时不要用力涂擦, 应轻轻滚动, 应在取材后 15 分钟内培养, 否则影响培养结果 应注意以下几个方面 : A. 由于淋球菌主要在柱状上皮而不是在鳞状上皮细胞中增殖, 所以从尿道或宫颈取材时深度一定要够 B. 从宫颈部位取材时, 先用第一个棉拭子揩去宫口的脓性分泌物, 再用第二个棉拭子轻轻插入宫颈管 1cm 以上, 转动并放置 10~30 秒, 让棉拭子充分吸附分泌物, 取出的材料中最好带有少量脱落的粘膜细胞 C. 如果只在阴道口取少量分泌物作培养, 分离的阳性率很低, 因活菌随分泌物从子宫颈口流出, 通过阴道时受各种杂菌的作用, 加上 ph 低, 到阴道口时细菌的生命力已很低, 甚至死亡 D. 要注意淋球菌对各种理化因子的抵抗力很弱, 取材过程中所用器材不能沾有消毒药液, 如新洁尔灭等, 阴道扩张器不应用液状石蜡润滑而仅用无菌的温水 E. 取材后的标本应立即接种, 标本离体时间越短越好, 在冬季, 所用的培养基应预先温热, 并注意在运送过程中的保暖 将淋球菌接种在多粘菌素 B 血液琼脂上, 经 24~48 小时培养, 可以形成典型的菌落, 表现为圆形 突起的潮湿 光滑 半透明或灰白色的菌落, 边缘呈花瓣状, 直径为 0.5~1.0mm, 用白金耳触之有粘性 氧化酶实验阳性 取典型

3 菌落做细菌涂片可见到革兰阴性双球菌 培养法是目前临床上较常采用的筛查淋病的金标准方法 3 免疫学方法 : 主要有酶联免疫吸附试验 (ELISA) 葡萄球菌 A 蛋白协同凝集试验 (COA) 尿液淋菌酶法和免疫荧光法等 其中较常采用 ELISA 运用淋球菌的特异性抗血清或单克隆抗体检测标本中的淋球菌抗原, 不但可以确定淋球菌的存在, 还可对其进行分型 有学者用该方法检测 316 份样本, 与临床诊断符合率为 98.1%, 与 16 种相关细菌无交叉反应, 最低检出菌数为 个 /ml, 与培养法相比, 其阳性符合率 96.5%, 并且 ELISA 具有操作简单 快速准确 敏感性高 重复性好的特点, 是一种比较成熟的检测方法 4 核酸探针杂交法 :1983 年有学者首次报道应用核酸探针杂交技术检测淋球菌, 其后有多种基因探针得到制备, 其中隐蔽性质粒中 CPPB 等基因比较理想 Torres 等用这种探针及非放射性地高辛标记系统与淋球菌和其他相关菌株进行杂交, 结果所有淋球菌均与探针杂交 利用核酸探针杂交法也可通过非培养技术检测产 β- 内酰胺酶的淋球菌菌株, 制备 7.2Rb 质粒探针, 采用 DNA 直接酶标 - 化学发光自显影技术标记, 斑点及 Southern 杂交, 可用于临床检测, 避免了细菌培养 鉴定和药敏实验等步骤, 可及时地为临床治疗提供用药依据 5 核酸扩增法 : 包括聚合酶链反应 (PCR) 和连接酶链反应 (LCR) 多引物 PCR 快速 敏感 简便, 并且一次可检测多种病原体, 但要注意引物的竞争抑制现象 PCR 易受试剂盒 实验条件 操作技术等因素的影响, 其敏感性和特异性差别很大, 因此 PCR 主要用于性病的研究及某些病原体的分型, 而不用于性病的常规诊断 LCR 与 PCR 相比, 避免了非特异性扩增现象, 有研究表明, LCR 的敏感性和特异性分别为 95% 和 99%, 优于核酸杂交的 85% 和 98%, 并且没有性别和取材部位的差异 LCR 可以取尿液为标本, 减轻了留取标本过程中侵袭性操作给患者带来的痛苦, 并且 LCR 快速 灵敏 特异性强, 尤其适用于预见培养阳性率低的标本 症状典型患者的诊断并不复杂, 若为无症状淋菌感染应有实验室依据和确凿感染史 如标本取自生殖器以外部位 儿童或在法医学上有重要意义时, 则必须对培养的菌株经糖发酵实验 荧光抗体实验进一步鉴定确证

4 淋球菌的单克隆抗体检测及 PCR 测定如操作正规也可作为依据, 但是死菌和菌体的部分残体也可阳性, 临床医生应该了解以便正确判断, 至于其他方法不可作为诊断依据 需要说明的是, 目前使用的淋球菌实验检测方法, 在急性淋病阳性率虽然较高但不是 100%, 在有合并症的淋病淋球菌进入到一些腺体和组织器官内检测阳性率很低, 只有 25%~50% 因此临床医生判断治愈要综合判断, 否则延误治愈造成更多并发症 淋病的实验室诊断由于实验方法的不同检测结果的灵敏性和准确性均有所不同, 在淋病诊断时, 应根据淋球菌感染部位和病人患病时间选择合适的方法, 否则, 将影响诊断的准确性 特别是对于不同类型的淋病患者应根据患者的病史及发病部位选择恰当的检测方法, 这样才能给临床提供更有价值的诊断依据 采用培养 涂片和血清抗体三种试验, 在不同部位淋球菌感染诊断的临床意义 对于急性泌尿生殖道淋球菌感染培养与涂片染色法结果较好, 抗体检测几无诊断意义 慢性淋病患者, 三种方法比较以抗体检测阳性率最高, 其它方法检出率极低 口腔及肛门直肠淋病阳性检出率依次为培养较高 (64.3%) 但在用涂片染色法时, 由于在这些部位其它细菌较多, 往往导致结果的特异性降低 对于皮肤 包皮和外阴部淋球菌感染培养阳性率为 70.4%, 涂片染色 61.3%, 抗体试验无意义, 但在表皮淋球菌感染患者, 由于早期仅有红肿而未出现脓性分泌物之前 培养 涂片染色法将受到限制 因此, 对于不同的淋病患者应选择合适的试验方法 细菌培养法虽然为金标准, 但影响因素较多, 诸如样本的采集 保存及运送过程均可导致淋球菌死亡, 同时培养要求条件也较多, 不利于在设备较简陋的医疗单位开展 涂片染色法操作简便 省时, 对急性淋病诊断结果较好, 但对慢性淋病诊断结果不理想 抗体试验仅对慢性淋病具诊断意义 (2) 特殊检查进展 : 2. 临床诊断进展诊断要点 : (1) 有不洁性交史 ( 婚外性生活史 ); (2) 有相应的临床症状和体征 ; (3) 实验室检查 治疗与预防方法研究的进展 1. 青少年和成人的淋球菌感染

5 (1) 无并发症的淋球菌感染 : 1 推荐方案 : 头孢克肟 400mg, 口服, 单次给药 ; 或头孢三嗪 125mg, 肌注, 单次给药 ; 或环丙沙星 500mg, 口服, 单次给药 ; 或氧氟沙星 400mg, 口服, 单次给药 ; 或阿齐霉素 1g, 口服, 单次给药 ; 或强力霉素 100mg,1 日 2 次, 共 7 日 2 代替方案 : 壮观霉素 2g, 肌注, 单次给药 ; 或头孢唑肟 500mg, 肌注 ; 或头孢噻肟 500mg, 肌注 ; 或头孢替坦 1g, 肌注 ; 或头孢西丁 2g, 肌注加丙磺舒 1g 口服 以上头孢菌素类疗效都不及头孢三嗪 喹诺酮类单次给药 除环丙沙星, 氧氟沙星外, 治疗方案还包括 : 依诺沙星 400mg, 口服, 洛美沙星 400mg, 口服 ; 诺氟沙星 800mg, 口服 3 淋球菌严重耐药问题 : 近年来, 淋球菌对多种药物产生严重耐药 以前淋球菌的治疗, 青霉素为首选药物, 疗效确切, 近年国内外相继报道有产生 β- 内酰胺酶抗青霉素的淋球菌菌株出现并蔓延很快 耐药监测报道青霉素 氟喹诺酮类药物已不是治疗淋病的有效药物 目前全国基本公认头孢三嗪 ( 菌必治 ) 和壮观霉素 ( 淋必治 ) 是治疗淋病的有效药物 美国疾病控制和预防中心 (CDC) 推荐菌必治 0.125g 肌注 1 次, 淋必治 2g 肌注 1 次, 而白兆震 ( 中国医科大学 ) 体会是分别为菌必治 0.5g 肌注或淋必治 2g 肌注, 每日 1 次, 共 3 次, 对急性期淋病治愈率在 99.5% 以上 (2) 对淋病和衣原体感染的双重治疗 : 衣原体感染占淋病达 20%~40% 人群中, 因此建议同时治疗淋病和衣原体感染, 而可不作衣原体检测 采用并发沙眼衣原体感染的有效疗法, 除常规治疗淋病之外加服强力霉素 100mg 每日 2 次, 共 7 日或阿齐霉素 1g, 单次口服 CDC 推荐可用阿齐霉素 1g 单次口服可治愈淋病合并衣原体感染 白兆震体会每次 1g, 隔日 1 次, 共 3 次, 效果更好 对急性期治愈率几乎 100% 强力霉素 美满霉素 0.1g, 每日 2 次, 共 10 天也有较好疗效 头孢三嗪 125mg, 肌注, 单次给药 ; 或环丙沙星 500mg, 口服, 单次给药 ; 或氧氟沙星 400mg, 口服, 单次给药 治疗期间禁饮酒和吃辣食品, 不可过累等, 性伴及夫妻同治, 对有合并症的淋病治愈较困难 其他淋病很少见 因此推荐方案为 : (3) 耐喹诺酮淋球菌感染 : 喹诺酮自 80 年代末在淋病的治疗中起了重要作用, 然而近几年随着该药的广泛应用, 淋球菌对其敏感性下降, 在亚洲包括我

6 国在内, 耐喹诺酮淋球菌株的数目逐渐增加 因此氟喹诺酮可能不再对治疗淋病感染有效 (4) 随访 : 无并发症的淋病患者, 上述推荐方案治疗后, 无需复诊做判愈试验 治疗后症状持续者应进行淋菌培养作进一步评价, 所分离的菌株应做药敏试验 (5) 性伴处理 : 指导患者通知性伴来诊断和治疗 在症状发作前或确诊前 60 日以内与患者有过性接触的所有性伴 都应接受淋球菌和沙眼衣原体感染的诊断和治疗 (6) 特殊事项 : 1 对头孢霉素或喹诺酮过敏不能耐受或不良反应者应用大观霉素治疗 由于大观霉素对咽部感染疗效不可靠 ( 即治愈率仅有 52%), 怀疑或已知有咽部感染的应在治疗后 3~5 天之内进行咽拭子培养, 以证实感染的消除 2 妊娠禁用喹诺酮或四环素 感染淋球菌的孕妇应用头孢菌素治疗, 不能耐受头孢菌素者给予壮观霉素 2g 肌注 对判断或确诊有沙眼衣原体感染者推荐阿莫西林治疗 (7) 淋球菌性结膜炎治疗推荐头孢三嗪 1g 肌肉注射 (8) 播散性淋球菌感染 : 是由淋球菌感染引起淋球菌血症所致, 常导致肢端青紫或脓疱性皮损, 不对称性关节痛, 腱鞘炎或脓毒性关节炎, 偶尔伴有肝周围炎, 心内膜炎和脑膜炎和轻度的生殖器感染 治疗方案 : 住院治疗, 头孢三嗪 1g, 肌注或静脉注射, 每 24 小时 1 次 代替方案 : 头孢噻肟 1g, 静脉注射 8 小时 1 次 头孢唑肟 1g, 静脉注射, 每 8 小时 1 次 对 β- 内酰胺类药物过敏者 : 环丙沙星 500mg, 静脉注射, 每 12 小时 1 次 ; 或氧氟沙星 400mg 静脉注射, 每 12 小时 1 次 ; 或壮观霉素 2g, 肌注, 每 12 小时 1 次 所有方案应在症状改善后继续用 24~48 小时, 然后改用下列方法之一, 直至完成 7 日的抗菌治疗 头孢克肟 400mg, 口服,1 日 2 次 ; 或环丙沙星 500mg, 口服,1 日 2 次 ; 或氧氟沙星 400mg, 口服,1 日 2 次 患者性伴如无症状, 同无并发症的淋病一样处理 (9) 淋病性脑膜炎和心内膜炎 : 头孢三嗪 1~2g, 静脉注射, 每 12 小时 1 次, 脑膜炎的疗程应持续 10~14 日, 心内膜炎疗程至少 4 周 性伴按无并发症淋病处理

7 2. 儿童的淋球菌感染的治疗 (1) 体重 45kg 的儿童应按成人方案进行治疗 喹诺酮类不能用于儿童 (2) 患无并发症淋球菌性外阴阴道炎 宫颈炎 咽炎或直肠炎, 体重 <45kg 的儿童推荐方案 : 头孢三嗪 :125mg, 肌注, 单次 代替方案 : 壮观霉素 40mg/kg( 最大剂量 2g), 肌注, 单次给药, 但咽部感染疗效差 (3) 患菌血症或关节炎, 体重 <45kg 儿童推荐头孢三嗪 50mg/kg( 最大剂量 1g), 静脉注射或肌注,1 日 1 次共 7 日 (4) 患菌血症或关节炎体重 45kg 儿童推荐使用头孢三嗪 50mg/kg( 最大剂量 2g), 静脉注射 1 日 1 次, 共 10~14 日 (5) 用头孢三嗪, 无需随访复检 如用壮观霉素治疗咽炎, 则需培养以保证疗效 3. 婴儿的淋球菌感染新生儿淋球菌感染最严重的表现新生儿眼炎和败血症 包括关节炎和脑膜炎, 其次是鼻炎和阴道炎 尿道炎和胎儿探测部位的炎症 (1) 新生儿淋球菌性眼炎 : 治疗新生儿淋球菌性眼炎推荐用头孢三嗪 (25~ 50)mg/kg 静脉注射或肌注, 单次给药, 剂量不超过 125mg 无需其它用药点眼 疗效不佳时应考虑同时有衣原体感染 : 高胆红素血症患者特别是早产儿应慎用头孢三嗪 淋球菌性眼炎患儿应住院, 并排除有无播散性感染 头孢三嗪单次注射治疗淋病性眼炎已足够 但是儿科医师倾向于继续治疗 48~72 小时培养转阴为止 (2) 新生儿播散性淋球菌感染及淋球菌性头皮脓肿的治疗 推荐方案 : 头孢三嗪 (25~50)mg/kg 静脉注射或肌肉注射, 每日 1 次, 共 7 日 ; 如果有脑膜炎, 疗程为 10~14 日, 或头孢噻肟 25mg/kg, 静脉注射或肌肉注射, 每 12 小时 1 次共 7 日 ; 若有脑膜炎疗程为 12~14 日 (3) 母亲有淋病时既是婴儿无淋病症状也必须做预防性治疗, 推荐头孢三嗪 (25~50)mg/kg, 静脉注射或肌肉注射, 单次给药, 剂量不超过 125mg (4) 母婴均应检测是否衣原体感染 4. 新生儿淋球菌性眼炎的预防对孕妇进行淋球菌和衣原体感染的筛选和治疗是预防新生儿淋球菌和衣原体感染的最好方法 但并非所有的孕妇均接受产前保健, 因此对所有新生儿采用预防药物滴眼是预防有失明可能淋球菌性眼

8 炎, 安全 简便和经济 推荐用 1% 硝酸银眼药水或 0.5% 红霉素眼膏, 或 1% 四环素眼膏, 单次双眼用药 在出生后尽早滴入每个新生儿双眼 在淋病的治疗中由于患者求医不及时或者随意用药 ; 不规则用药 ; 不合理用药 鉴于淋球菌的耐药性普遍存在, 选择敏感有效的药物合理治疗是控制淋病传播和蔓延的重要措施 因此, 在临床对淋病患者在做分离培养时, 一定要做药物敏感试验, 以便于指导临床治疗, 提高疗效, 同时还应注意用药要足量 足疗程 在淋病治疗方案上的制定, 我国麻风病性病控制中心也是参考美国疾病控制中心 (CDC) 的治疗方案, 我国的治疗方案基本和美国相同 但是在具体治疗过程中要综合具体情况, 灵活运用 5. 女性生殖道淋病治疗治疗原则应遵循及时 足量 规律用药的原则, 根据不同的病情采取相应的治疗方案 选用敏感抗菌药物, 并注意有无耐药发生 目前基本公认头孢曲松 ( 菌必治 ) 和大观霉素 ( 淋必治 ) 为治疗淋病的有效药物 推荐治疗方案如下 (1) 淋菌性宫颈炎 直肠炎 : 头孢曲松 250mg,1 次肌注 ; 或大观霉素 2g( 宫颈炎 4g),1 次肌注 ; 或环丙沙星 500mg,1 次口服 ; 或氧氟沙星 400mg, 1 次口服 ; 或头孢噻肟 1g,1 次肌注 (2) 有合并症淋病 : 所用药物及单次剂量均同上述方案, 但疗程应延长到 10~14 天 (3) 淋菌性咽炎 : 头孢曲松 250mg,1 次肌注 ; 或环丙沙星 500mg,1 次口服 ; 或氧氟沙星 400mg,1 次口服 (4) 淋菌性眼炎 : 头孢曲松 1g, 肌注,1 次 / 日, 连续 7 天 ; 或大观霉素 2g, 肌注,1 次 / 日, 连续 7 天 同时用生理盐水冲洗眼部, 每小时 1 次 (5) 妊娠期淋病 : 头孢曲松 125mg,1 次肌注 ; 或大观霉素 40mg/kg,1 次肌注, 体重大于 45kg 者按成人方案治疗 (6) 播散性淋病 : 头孢曲松 1g 肌注或静脉注射, 连续 10 天以上 ; 或大观霉素 2g 肌注,2 次 / 日, 连续 10 天以上 ; 淋菌性脑膜炎疗程约 2 周, 心内膜炎疗程要 4 周以上 若考虑同时有衣原体或支原体感染时, 应在上述药物治疗中加用多西环素 100mg,2 次 / 日, 口服, 连服 7 天以上 ; 或阿齐霉素 1g,1 次口服, 并作随访

9 性伴如有感染应同时接受治疗, 并且疗后应进行随访判愈 (7) 淋病神经症 : 应采用心理治疗, 辅以某些镇静药如地西泮, 或给予黄酮哌酯 ( 泌尿灵 ) 等, 对排尿不畅 下腹不适有帮助 切忌滥用抗菌及抗真菌药物 6. 管理和预防首先要进行社会一级预防, 加强性病防治宣传教育 要重视二级预防, 早期发现病人给予合理治疗 可在高危人群中进行筛查, 以及追踪病人的传染源及接触者 同时加强对淋病患者的管理 在患病期间不能从事可能使疾病扩散的职业 在医院及托儿所等如发现工作人员患有淋病及入托儿有外阴阴道炎, 要严加注意, 例如规定分用体温表 浴盆 毛巾及床单应消毒等 为预防感染, 性伴任何一方染有淋病未彻底治愈之前, 应避免性生活, 并应严格分开使用毛巾 脸盆 浴盆 床单等可致传染的媒介物品, 污染物品可煮沸消毒 个人预防可用避孕套与杀精剂合用 在性接触后不滥用抗生素, 因为可能发生耐药菌株及抗生素过敏等问题 目前存在问题和研究热点 1. 重视淋病的防治工作世界卫生组织估计全球每年新增的淋病患者可达 6000 万例 国内淋病发病人数占所有性病之首 因此, 快速而准确的诊断 及时治疗, 避免并发症和控制淋病传播十分重要 2. 加强淋病的诊断方法研究虽然目前可选择的淋球菌试验方法日益增多, 但在临床实际工作中, 应尽可能的选用最佳方法, 甚至几种方法检测, 来保证检测的准确 3. 治疗的问题目前最主要的问题, 也是目前治疗混乱的问题 主要原因 : 一是对于淋球菌近年来对多种药物产生的严重耐药缺乏认识 ; 二是有些医生不经实验室检查, 只看到明显的淋病症状便只按淋病治疗, 对淋病有 20%~ 40% 同时合并衣原体感染缺乏认识 因此, 影响治疗效果和预后 近期期刊发表的部分论文 不同部位淋球菌感染实验室诊断方法的比较利用阴道分泌物病征处理流程图诊断淋球菌和沙眼衣原体感染的研究淋球菌耐药性与耐药质粒的相关性研究

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