药品不良反应 (ADR) 合格药品在正常用法用量下出现与 用药目的无关或意外有害反应 排除治疗失败 过量用药 滥用药 和用药差错的情况

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1 徐礼鲜 第四军医大学

2 药品不良反应 (ADR) 合格药品在正常用法用量下出现与 用药目的无关或意外有害反应 排除治疗失败 过量用药 滥用药 和用药差错的情况

3 副作用 (Side effect) 正常用法用量出现的与药理作用性相关, 但与 用药目的无关的作用

4 非预期不良反应 Unexpected Adverse Reaction 性质和严重程度与说明书不一致, 或不能从药品 特性预知的不良反应 药品不良反应监测管理办法 术语 新的药品 不良反应 是指说明书或有关文献资料没记载过 的不良反应

5 严重不良事件 / 反应 Serious Adverse Event or Reaction WHO 指在任何剂量下出现并造成下列后果之一 的反应 : 导致死亡 威胁生命 致住院或时间延长 致永久或显著伤残

6 严重不良事件 / 反应 Serious Adverse Event or Reaction 我国指在任何剂量下出现并造成下列后果之 一 : 导致死亡 致癌 致畸 致出生缺陷对生命有危险并导致人体永久或显著伤残对器官功能产生永久损伤导致住院或住院时间延长

7 不良事件 / 不良经历 Adverse Event/Adverse Experience, AE 指药物治疗过程中出现的不良医学事件, 它不 一定与该药有因果关系 Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.

8 药品不良反应的辨析 不良事件 (AE) 药品不良事件 (ADE) 药品不良反应 (ADR)

9 药品不良事件概念与意义 ADE 与用药的因果关联性常不能马上确定 对 ADE 可疑即报最大限度降低风险 ADE 包括伪劣药 误用 事故等伤害 可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷 是药物警戒关注的对象

10 不良事件 Adverse Event/Adverse 误用乱用差错 药品不良反应 质量问题 不良事件 可疑药品不良反应

11 药物警戒 (Pharmacovigilance) 是指有关药物不良作用或与药物相关问题的发现 评估 理解及预防的科学与活动 The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drugrelated problem

12 药物警戒 (Pharmacovigilance) 1974 年, 法国首先创造了 药物警戒 的概念 ADR 监测是药物警戒的主要内容, 还包括所有 其他药物安全保障的工作 药物滥用 超量误用 伪劣药品 医疗差错

13 信号 (Signal) 信号 : 指一种药品和某一不良事件之间可能存在 因果联系信息, 是未知或尚未证实的 形成新假说供一步研究, 使 ADR 得到早期预警 预警信号是不良反应监测工作一项基本任务

14 可疑不良反应 药品不良反应监测管理办法 中采用的术语 可疑不良反应 是指怀疑而末确定的不良反应, 与信号的概念相近

15 卡托普利引起的咳嗽 (WHO-17 years)

16 信号的发布

17 变态反应 (Allergic reaction) ADR 的种类和临床表现形式 副作用 (Side effect) 特异质反应 (Idiosyncratic reaction) 毒性反应 (Toxic reaction) 药物依赖性 (Dependence) 后遗效应 (After effect) 撤药综合症 (Withdrawal syndrome) 首剂效应 (First-dose response) 致癌作用 (Carcinogenesis) 继发反应 (Secondary reaction) 致突变 (Mutagenesis)

18 药物副作用 按正常用法用量使用时所出现的与药品药理学 活性相关, 但与用药目的无关的作用 一般较轻, 多一过性可逆性, 可伴治疗作用 阿托品术前给药抑制分泌, 术后胀气与尿潴 留 ; 解除痉挛时, 心悸 口干为副作用

19 药物毒性反应 因个体差异 病理状态或合用其它物引起敏感性增加, 在治疗量时造成某种功能或器质性损 一般是药理作用的增强 如氨基糖苷类链霉素 庆大霉素等具有耳毒性 过度作用 : 指使用推荐剂量时出现过强的药理作用, 在定义上与毒性作用相符

20 药物后遗效应 是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以 下时残存的生物效应 遗留时间可长可短 危害轻重不一 如 : 服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象

21 药物首剂效应 系指一些病人在初服某种药物时, 由于肌体 对药物作用尚不适应而引起不可耐受强烈反 应 如 : 哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血 压骤降

22 药物继发反应 因药物的治疗作用所引起的不良后果, 又称治疗矛盾 不是药物本身的效应, 而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药, 初次接触时需要诱导期, 停 止给药反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系, 使肠道菌群失调导致二重感染

23 药物变态反应 药物或代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应 这种反应的发生与剂量无关或关系甚少, 治疗量或极小量都可发生 临床主要表现为皮疹 血管神经性水肿 过敏性休克 血清病综合征 哮喘等

24 药物特异质反应 因先天遗传异常, 少数人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应 和遗传有关, 与药理作用无关 大多因缺乏某种酶, 药物代谢障碍所致反应 假胆碱脂酶缺乏, 用琥珀胆碱可延长肌松

25 药物依赖性 反复用药引起心理或生理依赖, 表现强迫性需求 精神依赖 : 引起愉快意识状态, 而不得不定期使用 身体依赖 : 反复应用造成一种适应状态, 停药后产生戒断症状, 使人非常痛苦, 甚至危及生命 阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中, 先产生精神依赖性, 后身体依赖性

26 停药综合征 长期应用后, 机体对某种药产生适应性, 突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱, 致病情反跳加重 停抗高 BP 药出现反跳及心悸 出汗 突然停瑞芬, 痛觉敏感性增高

27 药物致癌作用 化学药物诱发恶性肿瘤的作用 恶性肿瘤 80 85% 为化学物质所致

28 药物致突变和致畸 指引起遗传物质 DNA 的损伤性变化 指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用 畸胎有一定自然发生率, 因果判断困难, 只 能估计危险度

29 FDA 关于药物对胎儿危险度的分类 类别 临床对照观察 动物致畸试验 举例 A 未见胎儿损害 未见胎仔损害 维生素 C B 缺乏资料 未见胎仔损害 青霉素 未能证实胎损 对胎仔有损害 磺胺 C 缺乏资料 对胎仔有损害 阿糖腺苷 缺乏资料 缺乏资料 氯喹 D 有损害报道 苯妥英钠 X 已证实有胎儿损害 甲氨喋呤

30 药品不良反应分类 发生时间 (Onset) 程度 (Severity) 类型 (Type) 药理学, 发生机制

31 ADR 发生时间分类 从最后一次给药至首次出现 ADE 的时间 急性 :0-60 分钟 ; 占 4.3% 亚急性 :1-24 小时 ; 占 86.5% 潜伏性 : 大于 2 天 ; 占 3.5%

32 ADR 程度分类 轻度 (Mild): 轻度不适, 不影响正常功能, 一般不需特别处理 中度 (Moderate): 明显的不适, 影响日常活动, 需要减量 / 撤药或做特殊处理 重度 (Severe): 不能从事日常活动, 对症治疗不缓解, 需立即撤药或做紧急处理

33 ADR 的药理学分型 A 型 (Augmented) : 是药理作用过强所致 通常与剂量相关, 可以预知 发生率高, 基本上三分之二是 A 型 包括副作用, 毒性反应, 后遗效应, 首剂效应, 继发反应, 停药综合征等 例如 : 普萘洛尔和心脏传导阻滞 ; 抗胆碱能类和口干

34 ADR 的药理学分型 B 型 (Bizarre): 与剂量不相关, 不可预知 于常规的药理作用无关 包括变态反应, 特异质反应等 例如 : 氯霉素和再生障碍性贫血

35 ADR 的药理学分型 C 型 (Chronic) : 与长期用药相关 涉及剂量蓄积 非那西丁和间质性肾炎 抗疟药和视觉毒性

36 ADR 的药理学分型 D 型 (delayed): 迟发效应 ( 不依赖于剂量 ) 致癌 ( 免疫抑制剂 ) 致畸性 ( 胎儿的乙内酰脲综合症 )

37 变态反应的分型 I 型 : 速发型 (IgE) 例如 : 青霉素的过敏性反应 Ⅱ 型 : 细胞毒型 (IgG, IgM) 例如 : 甲级多巴的溶血性贫血 Ⅲ 型 - 免疫复合物型 (IgG, IgM) 例如 : 普鲁卡因胺引起的狼疮而 Ⅳ 型 - 超敏反应 (T cell) 例如 : 接触性皮炎

38 药源性疾病 是指因药物不良反应致机体某 ( 几 ) 个器官或 局部组织产生功能或器质性损害而出现的一系 列临床症状与体征 包括药物正常用量 超量 误服 错用以及不 正常使用而引起的疾病

39 ADR 与药源性疾病的关系 特性 ADR 药源性疾病 反应程度可轻可重均较重 持续时间可长可短均较长 发生条件正常量 / 用法 正常 / 超量 / 误 / 错用

40 药品不良反应监测 定义 : 指 ADR 的发现 报告 评价和控制过程 目的 : 有利于尽早发现一些不良反应研究 ADR 的因果关系和诱发因素有利药品监督管部门及时了解有关不良反应情况有利于采取必要预防措施, 以保障用药安全

41 ADR 监测的必要性 新药临床试验有局限性 : FIVE TOO: 设计 - too simple 范围 - too narrow 人数 - too small 受试者 - too middle 时间 - too short

42 3 倍定律 (The Rule of Three) 如某药 ADE 发生率 1/100, 则需观察 300 例才 有 95% 把握, 使该样本中包括 1 例发生 ADE 个 体 If no ADEs occur in N patients the upper limit of the 95% confidence interval for the frequency of events is approximately 3/N 1/ / /

43 药品不良反应监测方法 自发呈报系统 (spontaneous reporting system, SRS) 处方事件监测 (prescription-event monitoring, PEM ) 医院集中监测 (hospital intensive monitoring system) 药物流行病学研究 (pharmacoepidemiology )

44 自发呈报系统 自发呈报 : 是指医务人员在医疗实践中, 对某种药物所引起的 ADR 通过医药学文献杂志进行报道, 或直接呈报给药品监管部门 生产经营企业等

45 处方事件监测 (PEM) PEM 最初是在反应停事件后, 由英国统计学家 David Fi 于 1965 年首先提出, 强调对 ADE 而非 ADR 的报道 操作过程 : 选定一种研究药物后, 由药物安全研究小组把这些处方资料贮存起来, 如有 ADR 报告值得深入调查时, 向开过该药处方医生发出调查表, 询问暴露于该药后病人结果

46 医院集中监测 是指在一定时间和范围内对某医院或某地区所发生的 ADR 及药物利用情况进行详细记录, 以探讨 ADR 的发生规律 优点 : 资料详, 数据准确, 算出 ADR 相对发生率

47 药物流行病学研究 用流行病学知识 理论和方法研究药品应用规律 用流行病学方法, 对可疑 ADR 进行深入研究, 明确 药品和 ADR 之间关联强度, 计算出 ADR 发生率 方法 : 描述性研究 分析性研究和实验型研究

48 描述性研究 属观察性研究, 通过对疾病和健康状况在时间 地点 人群方面基本分布特征的描述, 获得病因假设, 为开展分析性研究提供病因线索 主要有三类 : 相关病例报告生态学研究 ( 相关性研究 ) 现况调查 ( 横断面调查 )

49 生态学研究 以人群组为单位收集和分析资料, 从而进行 暴露与疾病关系的研究 60 年代欧洲流行的 反应停事件, 从海豹胎 的发病与反应停的销售量呈正相关入手, 再进 行分析病例对照研究确定病因的

50 温州地区咪唑类药致脑炎综合征

51 病例报告 可疑药物不良反应的自发报告 不良反应自发报告具有来源广, 情况反应迅速等优点 ; 是最早发现严重事件的最有效途径 但存在漏报 低报等弊病, 且一般无法得出不良反应发生率

52 现况调查 在一个确定人群中, 某一时间内同时评价暴露 与疾病状况, 从而提供某病或不良反应的发生 频率和特征的讯息 如发病率 药物使用率 死亡率 不良反应发 生率等

53 分析性研究 是一种观察性研究 队列研究 : 是将样本分为两组, 一组为暴露于某一药物患者 主要有两类, 另一组为不暴露的患者进行对 : 比观察 队列研究, 验证其结果的差异, 如不良事件的发生率或疗效 病例对照研究 前瞻性研究, 也可是回顾性研究

54 实验型研究 按照随机分配原则将研究人群分为实验组和对照组 实验组使用一种试验药物, 对照组使用另一种已知效应的药物, 或安慰剂或空白对照, 对比药物的临床疗效或不良反应 实验性研究是前瞻性研究

55 实验型研究设计关键点 病例的选择 : 严格诊断标准, 纳入及排除标准设立对照组 : 安慰剂, 有效, 交叉对照随机分配 : 盲法的应用 : 包括单盲法, 双盲法及三盲法样本大小 : 样本太小, 结果误差大变量选择 : 应客观可靠, 易于诊断和观察, 易于测量, 尽量减少主观因素影响, 并有一定特异性

56 ADR 发生频率 描述 发生频率 很常见 (very common) > 10% 常见 (common, > 1% 并 10% 不常见 frequent), 偶见 (uncommon, > 0.1% 并 1% infrequent) 罕见 (rare) > 0.01% 并 0.1% 极罕见 (very rare) < 0.01% 国际医学科学组织委员会 (CIOMS),1995

57 Thank you!

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