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1 邓秋红等我国兽用基因工程疫商品化进展邓秋红丁春宇刘玉倩王占锋郑杰北京华都诗华生物制品有限公司北京收稿日期文献标识码文章编号中图分类号 " 摘要对在我国获得注册并取得产品批准文号的兽用基因工程疫进行了分类总结分析了我国兽用基因工程疫商品化现状和存在的主要问题展望了兽用基因工程疫的发展前景关键词兽用基因工程疫商品化进展 6. 7 & < >1.42*.4 < >$2-. /-,- &. > 2&. 9.4 >0. ' &. & :&)). 5 2 )2 2&8 ; &.8 &-62*7 8 6* ; &.-9&)6-7 8 ; 6. &.8. $2.& 7 ) &5 9 8 &.8 5- & &76 ) " 2 ) &6 *. 作者简介邓秋红执业兽医师从事兽用生物制品新产品注册工作通讯作者丁春宇 & <&: 8"<.4() :&2-&8-")* 2. 0,&.4$, - $ " )&6 *. *962 &E*7 王林丁焕中钟家林等 " # $ 检测猪血浆和尿液中的喹烯 6&;* 6 5 *9 -.*) 6* & 酮及其主要代谢物 0" 中国畜牧兽医 " ' 79*7 &.) - 8 )27* &6*47&'2/ )67*5'7&/ *. &6 *. 2&.40 3 ".: 56 4&6 *. *962-67&5*-.8 9 )6 -&87-'* 6 * &.8 &55' )67* 67/0"=&' 8 &.8 6&74 6 &.& /6 5 )6 : 6/ *9 8 5' 75 : $* -. )&6 *.5. &5 ' )67* 7/ " )7* 67&)6 *. &.8 65&'' )&6 *. 6*& -.*) 6*. '2&7 &)* - 3,&.4$, &.4 " 6&;* 5 '7*9 *9 -.*) 6*.. 5. ;/- 67&' 79*7 &.) - 8 )27* &6 47&'2/ -&87-'* 6 * &55' )67* 67/ 0" -7*' &. E*-7.& * &;* 5 &.8 '2&7 &)*. 6 )5 ". 6 )56-8/0"0*-7.& *9$27* &6*47&'2/ " 胡桂敏 " 喹烯酮在鲤体内的药代动力学及残留研究 <" 武汉华中农业大学图书馆 " 张丽芳薛飞群刘元元等 " 高效液相色谱串联质谱法测定鸡组织中的喹烯酮残留标示物 0" 分析测试学报张桂君贺利民颜丹丹等 " 喹烯酮在鸡体内的代谢及药物动力学研究 0" 动物医学进展 " 张丽芳 " 饲料中喹烯酮的检测方法与鸡粪中喹烯酮及其代谢物的鉴定研究 " 硕士学位论文 <" 北京中国农业科学院 " 李勇 " 鸡体内兽药喹烯酮代谢组学方法建立及应用 <" 北京中国人民解放军军事医学科学院 " 杨春燕冯培生张素霞 " 喹烯酮在大鼠体内代谢产物的研究 $ 中国畜牧兽医学会兽医药理学分会第十次研讨会论文摘要集 " 李剑勇李金善徐忠赞等 " 喹烯酮在猪组织中的残留研究 0" 动物医学进展 " 李剑勇李金善赵荣材等 " 喹烯酮在鸡食用组织中的残留研究 0" 动物医学进展 " 杨莉艾晓辉袁科平等 " 高效液相色谱法对鱼体肌肉组织中喹烯酮及其代谢物残留量的同时检测 0" 分析测试学报 " 徐英江任传博田秀慧等 " 超高效液相色谱串联质谱测定水产品中的卡巴氧喹烯酮乙酰甲喹及其代谢物 0" 分析测试学报 " 王霄张丽芳薛飞群等 " 采用高效液相色谱串联质谱法检测鲫鱼组织甲基喹啉羧酸残留量 0" 中国兽医科学 " 黄玲利范盛先肖爱国等 " 喹烯酮在猪体内的残留研究 $" 中国畜牧兽医学会学术会暨第五届全国畜牧兽医青科技工作者学术研讨会论文集下册 " < ">- 8&.) 9* / * :& -&6 62 6&;* 5 & )5*9: 6 7.&7/ **8 '7*8-).4 &. & 5 6&;* /6* &.6 6/& / 62.&6-7 * "% $ > " 责任编辑李文平 "

2 邓秋红等 *9&. & :&)). )* 7) & &6 *. &.8 65 &. '7*; 5 7 &.& / 8 & '7*5' )65*9&. & :&)). 7 & 5* :& -&6 8" % &. & :&)). 5 )* 7) & &6 *.'7*47 5 疫的应用是控制动物传染病的有效手段按照制备工艺水平可以将疫分为传统疫和新型疫传统疫也称为常规疫主要是指是通过人工方法或自然筛选获得减毒或无毒的活的病原微生物制成的生物制剂活疫或者通过理化方法将病原微生物灭活制成的生物制剂灭活疫传统疫的应用为我国动物疫病的防控作出了巨大贡献目前依然是我国控制动物传染病的主要手段但是随着畜禽饲养规模的增加和饲养方式的变化在动物疫情日渐复杂以及新病原和变异株的不断出现的新形势下传统疫在生产和应用过程中的局限性愈来愈明显有些病原不适宜用常规法培养很难用传统技术制备疫有些病原灭活条件严格灭活不当会人为造成疫病流行有些减毒的病原存在毒力返强或与田间野毒发生重组的风险疫在田间的免疫效果受母源抗体影响严重有些疫需多次接种应激反应大且人工耗时费力为弥补传统疫的缺陷生物学技术应用成果被逐步引入到疫设计领域人们可以利用分子生物学技术对病原微生物的基因组进行改造降低其致病性提高其免疫原性或者根据疫病防控需要通过基因重组技术将不同病原的抗原性基因插入到载体中制成联或多价这种以基因组操作技术为基础的基因工程疫代表了新型疫的开发方向主要集中在以下类将病原抗原性基因插入到载体利用原核或真核表达系统获得的生物合成性亚单位疫以某些病毒或细菌为外源基因载体的活载体疫通过基因组突变缺失或插入的基因缺失疫质粒 < 疫合成肽疫转基因植物可食疫抗独特型抗体疫经过几十的摸索与发展基因工程疫的研制取得丰硕的成果有些已经投入生产进入市场具有非常广阔的应用前景 () 我国兽用基因工程疫的发展概况从上世纪代到如今我国科研工作者一直致力于动物基因工程疫的研究与开发疫研究种类涉及亚单位疫重组活载体疫基因缺失疫和 < 疫等涉及的病原涵盖禽流感病毒禽传染性喉气管炎病毒鸡传染性法氏囊病病毒鸡马立克氏病病毒猪瘟病毒口蹄疫病毒猪圆环病毒型猪传染性胸膜肺炎放线杆菌猪肺炎支原体等仔猪腹泻大肠杆菌二价基因工程疫研制成功并首次实现商品化标志着我国兽用基因工程疫的研究与生产迈入了新阶段禽流感新城疫重组二联活疫研制成功并获批生产标志着我国在高致病性禽流感防控技术方面继续走在世界领先行列目前在我国获得注册并取得产品批准文号的兽用基因工程疫多达多个品种保护对象涉及羊牛猪禽生产企业有哈尔滨维科生物技术开发公司北京华都诗华生物制品有限公司等家国内外生产厂其中国外生产厂有家防控目标覆盖鸡衣原体病鸡传染性喉气管炎病禽流感亚型鸡法氏囊病口蹄疫猪大肠杆菌病猪伪狂犬病猪圆环病毒病猪胸膜肺炎和羊棘球蚴病等疫种类涵盖基因工程亚单位疫基因工程重组活载体疫和基因缺失等高校科研院所与生物制品企业联合研究以及农业部组织研制是基因工程疫开发的主要模式 *) 我国商品化兽用基因工程疫应用现状及情况分析根据国家兽药基础查询系统和农业部发布的公告对获得新兽药注册并取得产品批准文号的兽用基因工程疫进行了梳理按靶动物分类总结如下 " 牛羊用基因工程疫相对猪和禽牛羊的养殖规模较小研发力量的投入相对也比较少已获注册的牛羊用基因工程疫见表 " 猪用基因工程疫目前有种猪用基因工程获得注册防控目标涵盖了口蹄疫猪大肠杆菌病猪伪狂犬病猪圆环病毒病猪胸膜肺炎等种对养猪业危害大且化药治疗效果不佳的疾病表随着人类对猪肉消费品质要求的提高以及猪疫病形势的复杂化猪病防治重视程度不断提升猪用基因工程疫的研发逐渐成为热点基因工程疫的单独应用或与传统疫的配合使用已成为养猪业的健康发展的重要保障此外猪市场的优势价位和基因工程能实现成本控制的特点也促使企业倾向于投资猪用基因工程疫的开发

3 邓秋红等表 () 牛羊用基因工程疫生产单位羊棘球蚴包虫病基因工程亚单位疫用羊棘球蚴包虫基因工程菌株接种培养基进行增值后对细菌进行灭活破碎提取保护性抗原 > 并与免疫佐剂 1- 混合后经冷冻真空干燥而成中国农业科学院生物制品工程技术中心重庆澳龙生物制品有限公司口蹄疫 + 型亚洲型二价灭活疫空衣壳复合型用牛源性口蹄疫 + 型 + 3$ 株和 5 & 型 0 株分别接种? 细胞收获细胞培养液经? 灭活与重组家蚕杆状病毒高效表达的口蹄疫 5 & 0 毒株的 # $ 空衣壳抗原按一定比例混合后与油乳剂混合乳化制成农业部组织中农威特生物科技股份有限公司表 *) 猪用基因工程疫生产单位仔猪大肠杆菌病双价基因用基因工程技术构建的大肠杆菌 $ # 菌株接种于适宜培养基培养收获含二种纤毛抗原灭中国科学院上海生物工程中上海海利生物药品有限工程灭活疫活后冷冻真空干燥制成心公司仔猪大肠杆菌病? 双价基因用基因重组技术构建成功的含? 大肠埃希氏菌抗原的菌株接种于适宜培养基收获培养物浓缩后经冷军事医学科学院生物工程研中牧实业股份有限公司江西工程活疫冻真空干燥制成究所生物药厂猪伪狂犬病活疫株本品为三基因缺失疫 4 4 基因缺失的伪狂犬病病毒株接种 # 鸡胚成纤维细胞收获细胞培养物经冷冻干燥制成四川农业大学四川华神农大动物保健药品有限公司四川华神兽用生物制品有限公司猪圆环病毒型杆状病毒载体灭活疫用表达猪圆环型 += 基因修饰杆状病毒接种于 B 细胞收获并无菌过滤细胞培养物经灭活后加适宜佐剂混合制成勃林格殷格翰动物保健美国有限公司勃林格殷格翰动物保健美国有限公司用猪胸膜肺炎放线杆菌 ## ## % ## 猪胸膜肺炎放线杆菌亚单位灭活疫 % 和 ## 株接种适宜培养基培养收获培养物进行适当处理获得种外膜蛋白 + # 和种类毒素 ' ' 和 ' 加入 < & 维生素佐剂后与甲醛溶液混合制成英特威国际有限公司英特威国际有限公司猪口蹄疫 + 型合成肽疫用固相多肽合成技术在体外人工合成含有口蹄疫病毒主要抗原位点的多肽并连接人工合成的可激活辅助性细胞短肽加油佐剂混合乳化制成中牧实业股份有限公司申联生物医药上海有限公司申联生物医药上海有限公司猪口蹄疫 + 型合成肽疫多肽用固相多肽合成技术在体外分别人工合成含有口蹄疫病毒主要抗原位点的多肽和并分别连接人工合农业部组织申联生物医药上海有 B 成的可激活辅助性细胞短肽加油佐剂混合乳化制成限公司等猪口蹄疫 + 型基因工程疫用人工构建的表达 + 型口蹄疫病毒免疫活性肽的大肠杆菌接种事宜培养基培养收获培养物提取抗原加矿物油佐剂混合乳化制成复旦大学上海市农业科学院畜牧兽医研究所农公猪异味控制疫用人工合成的促性腺激素释放因子 >.= 的类似物与白喉类毒素的结合物和乙基二乙胺右旋糖苷佐剂混合配制而成控制公猪胴体的异味辉瑞澳大利亚有限公司辉瑞澳大利亚有限公司 " 禽用基因工程疫禽用基因工程疫的种类最多包括了单和联防控目标涵盖了鸡衣原体病鸡喉气管炎病鸡传染性法氏囊病禽流感等对家禽养殖经营效益影响大的疾病商品化的基因工程均为后取得新兽药证书的产品产品工艺较为成熟产品质量比较稳定表统计了除高致病性禽流感疫以外的其余种禽用基因工程疫的商品化情况

4 邓秋红等表,) 禽用基因工程疫鸡衣原体病基因工程亚单位疫用基因工程菌种 $'5 + # 发酵生产并提取纯化的免疫抗原成分鹦鹉热衣原体主要外膜蛋白 + # 加油佐剂乳化制成中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所北京市兽医生物药品厂生产单位北京华都诗华生物制品有限公司鸡传染性喉气管炎重组鸡痘病毒基因工程疫用表达鸡传染性喉气管炎病毒 4? 基因的重组鸡痘病毒接种鸡胚成纤维细胞培养收获细胞培养物加适宜稳定剂经冷冻真空干燥而成中国农业科学院哈尔滨研究所哈尔滨维科生物技术开发公司等鸡新城疫传染性支气管炎禽流感亚型传染性法氏囊病四联灭活疫 & *6& 株 B 株 B,? 株 B 用鸡新城疫病毒 & *6& 株传染性支气管炎病毒株型禽流感病毒株分别接种易感鸡胚培养收获感染胚液超滤浓缩灭活鸡传染性法氏囊病病毒系用表达?<%%# 蛋白的大肠杆菌基因工程菌? ' &%# 经过发酵培养诱导表达菌体破碎离心去除菌体碎片提纯灭活残留细菌将四种抗原按适当比例 %# 蛋白混合后加矿物油佐剂混合乳化制成鸡新城疫传染性支气管炎传染性法氏囊病三联灭活疫 & *6& 株 B 株 B 核心工艺技术同上 %# 蛋白鸡传染性法氏囊病病毒火鸡疱疹病毒载体活疫 : % 株用表达传染性法氏囊病病毒 %# 蛋白的重组火鸡疱疹病毒 : % 株接种鸡胚成纤维细胞培养收获细胞培养物加入冷冻保护液制成梅里亚精选大药厂江西梅里亚动物保健有限公司等鸡传染性法氏囊病基因工程亚单位疫用能表达鸡传染性法氏囊病病毒 %# 蛋白的重组大肠杆菌? ' &%# 株经过发酵培养诱导表达菌体破碎离心去除菌体碎片经甲醛溶液灭活残留细菌后加入矿物油佐剂混合乳化制成长江大学浙江易邦生物技术有限公司 " 高致病性禽流感系列基因工程高致病性禽流感对家禽养殖经营效益和人类健康的影响巨大是 + 规定的类动物疫病我国是养禽大国对高致病性禽流感的有效控制不仅可以保障家禽养殖的经济效益对保障全球公共卫生安全也具有极其重要的意义从首次报道发生禽流感疫病以来国家对禽流感疫病的防控高度重视由农业部牵头组织包括中国农业科学院哈尔滨兽医研究所在内的科研机构进行相关疫的研发指定哈尔滨维科生物技术开发公司乾元浩生物股份有限公司等家企业定点生产对疫质量严格监管在全国推行强制性免疫目前已有种高致病性禽流感基因工程疫获得注册并批准生产分别是重组禽流感病毒灭活疫亚型 = 株禽流感重组鸡痘病毒载体活疫亚型重组禽流感病毒灭活疫亚型 = 株重组禽流感病毒亚型二价灭活疫 = 株 B= 株禽流感新城疫重组二联活疫 7 株禽流感 B 二价灭活疫 = 株 B = 株重组禽流感病毒灭活疫亚型 = 株禽流感新城疫重组二联活疫 7 株重组禽流感病毒灭活疫亚型 = 株重组禽流感病毒灭活疫亚型 4/ #= 株重组禽流感病毒亚型二价灭活疫 = 株 B= 株禽流感新城疫重组二联活疫 7 株重组禽流感病毒亚型二价灭活疫 = 株 B= 株禽流感 B 二价灭活疫 = 株 B = 株和禽流感 B 二价灭活疫 = 株 B = 株

5 邓秋红等 " 国内兽用基因工程疫应用现状分析我国在兽用基因工程疫的研究开发和成果转化方面已经取得可喜的成就不同种类的基因工程疫相继获得新兽药证书并投入生产成为动物疫病防控手段的新生力量取得新兽药证书的兽用基因工程疫有可查询到批签发记录其中禽用基因工程比例最高其次是猪用基因工程说明基因工程疫的应用已经成为我国动物疫病防控手段的重要组成部分但是与欧美等发达国家相比目前我国实现商品化的兽用基因工程疫种类仍显单一防控目标涵盖范围比较狭窄国外的经验表明高新技术只有通过资本市场的商业运作才能加速产业化进程而国内兽用生物制品企业对研发资金的投入相对较少研发能力较薄弱与科研院所成果共享合作研究的联合程度较低加之基因工程疫安全评价和注册审批过程复杂诸多原因使得兽用基因工程疫从实验室走向商品化应用的进程缓慢,) 展 ) 望基因工程疫以其安全性好质量均一生产成本低适合开发多价和联等诸多优点成为新型疫的研究焦点和开发方向也是现代养殖模式动物疫情复杂形势下较为理想的疫病防控工具目前已上市的兽药基因工程疫已经在禽流感口蹄疫猪伪狂犬病猪圆环病毒病禽法氏囊病等对畜禽养殖业危害大的疫病防控中广泛使用并发挥了重要作用成为传统疫的有效补充甚至替代品中国畜禽养殖量大安全高效的疫需求旺盛为基因工程的应用提供了广阔的市场空间随着我国生物制品市场对外开发程度的扩大中外合作交流程度的加深借助国外先进的科研技术和开发经验我国兽用基因工程疫的研究和开发必将取得更大的成就如何提高基因工程疫的免疫效力达到或超过常规疫的免疫保护效果以及如何改进工艺降低生产成本以期实现规模化生产是今后我国科研工作者所面临的重要任务此外完善和优化生物制品生产企业与科研院所联合开发机制建立健全自主知识产权法律法规保护体系改进和提高基因工程疫安全评价和注册评审效率也是加速兽用基因工程疫产业化进程的重要条件参考文献童光志王云峰 " 动物基因工程疫原理与方法 " 北京化学工业出版社 " 宁宜宝 " 兽用疫学 " 北京中国农业出版社 " 国家兽药基础查询系统 2 6' 5/5E " :8)"4*:"). ) <? + " 农业部公告第号 " " 农业部文件农牧字第号 " 农业部文件农牧字第号 " 农业部公告第号 "" 农业部公告第号 "" 农业部公告第号 "" 农业部公告第 "" 农业部公告第号 " " 农医药便函号 " 农办医号 " 农业部公告第号 " " 责任编辑李文平

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[Table_MainInfo] 研究报告 2016-9-18 行业研究 ( 深度报告 ) 评级看好维持农产品行业长江农业基因工程疫苗专题 : 明日之星逐渐崛起分析师联系人联系人陈佳 862765799811 chenjia2@cjsc.com.cn 执业证书编号 :S0490513080003 梁晗 (8627)65799773 lianghan@cjsc.com.cn 杨靖凤 (8621)68751636 yangjf@cjsc.com.cn

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