兒童之 risperidone 9-hydroxy-risperidone 及活性成分藥物動力學與成人相同 臨床使用前安全性資料於 ( 亞 ) 慢性毒性研究中, 從性功能尚未成熟的小鼠及狗開始給藥, 雄性及雌性生殖道及哺乳腺體會出現具劑量依存性作用 這些作用與血漿泌乳激素濃度增加有關, 肇因於 ri

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1 易憂安 1 膜衣錠 Blue-Up F.C. Tablets [1mg] 衛署藥製字第 號 G-9767 [2mg] 衛署藥製字第 號 G-9384 [3mg] 衛署藥製字第 號 G-9822 成份 易憂安膜衣錠 1 毫克 Each F.C. Tablet Contains: Risperidone..1 mg 易憂安膜衣錠 2 毫克 Each F.C. Tablet Contains: Risperidone..2 mg 易憂安膜衣錠 3 毫克 Each F.C. Tablet Contains: Risperidone..3 mg 藥理作用 依文獻記載 : Risperidone 具選擇性之單胺拮抗作用, 對 Serotoninergic 5-HT 2 及 Dopaminergic D 2 接受體具高度親和力 Risperidone 亦可與 α 1 -adrenergic 接受體結合, 對 H 1 -histaminergic 及 α 2 -adrenergic 接受體之親和力較低, 而對 cholinergic 接受體則 無親和力,risperidone 為強效之 D 2 拮抗劑, 可改善精神分裂症之活性症狀, 並 較其他典型之精神阻斷劑不易引起運動功能抑制及強直性昏厥 (catalepsy) 其 對中樞可協調平衡 serotonin 與 dopamine 之拮抗機轉而降低錐體外徑副作用, 並 可擴大對精神分裂症的負性與情緒症狀之療效 藥物動力學 依文獻記載 Risperidone 經口服後可完全吸收, 於 1 至 2 小時後達血中最高濃度 本藥之吸收 不會受食物影響, 故可單獨服藥或與食物併服 Risperidone 經 CYP2D6 代謝成具類似藥理作用之 9-hydroxy-risperidone, 此代謝物 與 risperidone 共同形成有效之抗精神病成份 Risperidone 另一代謝途徑為 N- 去羥 基化 精神病患者口服本藥後,risperidone 之排除半衰期為 3 小時 9-hydroxy-risperidone 與有效抗精神病成份之排除半衰期則為 24 小時 多數病患 血中之 risperidone 濃度可於一天內達穩定狀態 而 9-hydorxy-risperidone 約需 4 至 5 天方可達穩定狀態 於治療劑量範圍內,risperidone 之血中濃度與服藥劑量成 正比 Risperidone 可迅速分佈, 其分佈體積為 1 至 2l/kg 於血漿中,risperidone 可與 albumin 及 α 1 -acid glycoprotein 結合,risperidone 與 9-hydroxy-risperidone 之血漿蛋 白結合率分別為 88% 及 77% 於服藥一星期後, 約有 70% 之藥物排泄於尿中, 而經由糞便排泄則有 14% 尿液中 risperidone 與 9-hydroxy- risperidone 約佔總劑 量之 35-45%, 其餘為不具活性之代謝物 1 毫克 2 毫克 3 毫克 1 mg 2 mg 3 mg 單一劑量試驗顯示老年患者及腎功能不佳病患有較高的活性成分血中濃度, 活 性抗精神病成分的清除率會分別降低 30% 和 60% 肝功能不全病人之 risperidone 血中濃度正常, 但血中的平均自由游離 risperidone 百分比會降低約 35%

2 兒童之 risperidone 9-hydroxy-risperidone 及活性成分藥物動力學與成人相同 臨床使用前安全性資料於 ( 亞 ) 慢性毒性研究中, 從性功能尚未成熟的小鼠及狗開始給藥, 雄性及雌性生殖道及哺乳腺體會出現具劑量依存性作用 這些作用與血漿泌乳激素濃度增加有關, 肇因於 risperidone 之多巴胺 D 2 接受體阻斷活性 適應症 精神分裂症之相關症狀, 雙極性疾患之躁症發作 治療失智症病人具嚴重攻撃性, 或精神分裂症類似症狀 說明 : Risperidone 可治療各類型的精神分裂症病人, 包括首次精神病發作 急性精神分裂症惡化, 慢性精神分裂症及其他精神異常的病況, 包括活性症狀 ( 如幻覺 幻想 思考障礙 敵意 多疑 ) 和 / 或負性症狀 ( 如情感遲滯 情緒與社交退縮 缺乏言談 ) Risperidone 亦可減輕伴隨精神分裂症產生之情感症狀 ( 如抑鬱 罪惡感 焦慮 ) 對初始治療有反應的病人,risperidone 亦能在其持續治療期間維持臨床效果 Risperidone 可治療失智症病人之行為混亂, 這些病人的症狀為具攻擊性 ( 衝突性言論 肢體暴力 ) 活動障礙 ( 情緒激動 坐立不安 ) 或顯著的精神病症狀 Risperidone 可治療與雙極性疾患有關之躁症發作 這些發作的典型症狀為情緒上升 膨脹或興奮增加 唯我獨尊 睡眠需求降低 高壓性言論 充滿鬥志 精神錯亂或判斷力不佳, 包括決裂性或攻擊性行為 用法用量 本藥須由醫師處方使用 精神分裂症由其他抗精神病藥物轉換為 risperidone 病情適當時, 建議在 risperidone 開始治療之際逐漸停止先前的治療 同理, 使用長效注射型精神藥物的病人進行轉換時, 下次注射即可開始使用 risperidone 須定期重新評估是否繼續目前使用中的抗帕金森症藥物治療 成人每日服用 risperidone 一次或二次 病人須從 risperidone 2mg/day 開始給藥 劑量可在第二天增至 4mg 其後劑量可維持不變或必要時視個別情況予以調整 大部份的病人的最適劑量為每日 4-6mg 某些病人可能適合較慢的劑量調整及較低的起始劑量和維持劑量 劑量超 10mg/day 時, 療效未必優於較低劑量, 且可能導致錐體外徑症狀 因尚未評估劑量超過 16mg/day 的安全性, 請勿超過此劑量 如須加強鎮靜作用, 可添加 benzodiazepine 與 risperidone 併用 老年人建議起始劑量每天兩次每次 0.5mg 劑量可視個別情況調整, 以增加速度為每天兩次每次 0.5mg 增至每天兩次每次 1-2mg 老年人對 risperidone 具良好耐受性 2

3 兒童目前處方於十五歲以下精神分裂症兒童的資料不足 失智症的行為混亂建議起始劑量為每天兩次每次 0.25mg 劑量可依個別情況調整, 必要時增加速度為每天兩次每次增加 0.25mg, 最快可每兩天調整一次 大部份病人的最適劑量為每天兩次每次 0.5mg 然而, 某些病人的最適劑量可能會超過每天兩次每次 1mg 一旦確定個別病人的最適劑量, 可考慮一天服藥一次 如同所有的症狀治療, 需依最新病人狀況來評估並決定是否繼續使用 risperidone 建議低劑量及短期使用為宜 雙極性疾患之躁症發作成人 Risperidone 須每日給藥一次, 起始劑量為 2mg 或 3mg 必要時, 劑量調整的間隔不得低於 24 小時, 且劑量增加速度最高為每天 1mg 每日超過 1-6mg 的彈性劑量曾觀察到療效 如同所有的症狀治療, 需持續評估病人狀況, 以決定是否繼續使用 risperidone 兒童缺乏雙極性躁狂發作的兒童及未滿十八歲青少年的使用經驗 腎臟及肝臟疾病腎功能不全病人排除活性抗精神病藥物成分的能力較正常成年人差 肝功能不全病人之血漿內游離 risperidone 濃度會增加 無論欲治療的病症為何, 起始及後續劑量須減半, 且腎臟或肝臟功能不全病人的劑量增加速度須較緩慢 Risperidone 用於此類病人須小心 特殊族群的劑量 (USPI) 老年或體弱病人 嚴重腎或肝功能不全病人及易發生低血壓或有低血壓危險性的病人之建議起始劑量為每天兩次每次 0.5mg 這些病人的劑量增加速度不能超過每天兩次每次 0.5mg 總劑量超過每天兩次每次 1.5mg 時須逐步達成, 且時間間隔至少為一週 某些病人在治療時以更緩慢之速度來增加劑量可能是適當的 老年或體弱病人和腎功能不全病人對 Risperidone 的排除能力可能遜於正常成年人 肝功能不全病人的游離態 risperidone 可能會增加, 可能會導致較強的作用 ( 見臨床藥理學 ) 易發生低血壓反應或此類反應會導致特別危險之病人, 須謹慎增加劑量並小心監護 ( 見警語 ) 假如老年或體弱病人考慮採用一天給藥一次的給藥計畫, 建議此類病人仍以一天給藥兩次的方式增加劑量, 連續 2-3 天給與目標劑量, 再轉換成一天給藥一次的給藥計畫 禁忌症 已知對本藥過敏者禁止使用 警語及注意事項 依文獻記載 ( 一 ) 本品為一種非典型抗精神病藥品, 使用非典型抗精神病藥物會出現高血糖及增加罹患葡萄醣耐受性不良或糖尿病風險 少數嚴重之案例有可能出現酮酸血症 (ketoacidosis ) 和高血糖高滲透壓非酮體性症候群 (Hyperglycemic Hyperosmo1ar Nonketotic Coma) 等急症導致昏迷甚至死亡 3

4 二 所有接受非典型抗精神病藥品之病人 應密切留意高血糖症狀 如 多食 劇渴 多尿或無力 若出現高血糖症狀時 應立刻測量血糖 值 有糖尿病或糖尿病危險因子 如 肥胖 有糖尿病家族史等 之 病人 用藥前應監測血糖 用藥中也應定期監測血糖 對於出現明顯 需要緊急治療高血糖的病患 應考慮停藥 有些病患停藥後仍須使用 抗糖尿病藥品治療 三 碳水化合物代謝平衡可能會受到改變而造成葡萄糖恆定狀況受損 因 此可能會讓糖尿病前期徵狀顯現 或是造成既有的糖尿病病情惡化 四 依據隨機分派 有對照組的臨床試驗(Randomized controlled trial RCT) 臨 床 試 驗 及 回 溯 性 世 代 研 究 (Retrospective cohort study) 發 現 抗精神病藥品 包括傳統(Conventional)與非典型(Atypical)之 抗 精 神 病 藥 品 用 於 治 療 老 年 失 智 症 病 患 (dementia-related psychosis)的死亡率與安慰劑組比較 其死亡之相對危險性較高 老年人失智症病人 老年人失智症患者合併精神病症狀的死亡率增加 USPI Boxed Warning 老年人失智症患者合併精神病症狀 接受非典型抗精神病藥物比那些服用安 慰劑者有較高死亡之機率 分析十七個以安慰劑為對照組之臨床試驗 試驗 期間為十週 的病人 顯示接受藥物治療的病人之死亡危險性為使用安慰劑 病人的 1.6 至 1.7 倍 超過典型之十週療程的對照試驗 藥物治療組的死亡 率約為 4.5% 安慰劑組約為 2.6% 雖然死亡的原因互異 大部分的死亡在 本質上為心血管 如 心衰竭 猝死 或感染 如 肺炎 老年人失智症患者合併精神病症狀的死亡率增加 USPI Warning Section 老年人失智症患者合併精神病症狀 接受非典型抗精神病藥物比那些服用安 慰劑者有較高死亡之機率 整體死亡率 對 17 個以安慰劑為對照組之非典型抗精神病藥物 包括 risperidone 臨床 試驗進行共同分析 使用非典型抗精神病藥物的老年失智症病人死亡率與使 用安慰劑者相比有增加情形 該族群使用 risperidone 並以安慰劑為對照組 的臨床試驗 使用 risperidone 病人的死亡率和安慰劑組相比分別為 4.0%及 3.1% 死亡病人的平均年齡 區間 為 86 歲 區間為 歲 與 fuorosemide 併用 以安慰劑為對照組 合併精神病症狀的老年失智症病人為試驗者的 risperidone 臨 床 試 驗 中 服 用 fuorosemide 加 上 risperidone 的 病 人 7.3% 平均年齡為 89 歲 區間為 歲 與只接受 risperidone 3.1% 平均年齡為 84 歲 區間為 歲 或只使用 fuorosemide 的病人 4.1% 平均年齡為 80 歲 年齡為 歲 相比可觀察到較高的死亡率 在四個臨 床試驗中 其中二個臨床試驗曾觀察到接受 fuorosemide 加上 risperidone 有死亡率增加的情形 尚未有明確的病理學機制可解釋此現象 且未觀察到 導致死亡的一致型態 雖然如此仍須留意 且在決定併用這兩種藥物前要衡 量利弊 服用其他利尿劑為 risperidone 之併用藥物的病人死亡率未有增 加 無論何種治療 脫水皆為死亡的一個危險因子 因此失智症老人要小心 以防脫水 4

5 腦血管意外 (CAE) 以安慰劑為對照組, 合併精神病症狀老年失智症病人為試驗者的臨床試驗, risperidone 的病人與接受安慰劑病患 ( 平均年齡為 85 歲, 區間為 歲 ) 相比, 有較高的腦血管不良反應發生率 ( 中風及暫時性缺血發作 ), 包括死亡 α- 阻斷作用 由於 risperidone 之 α- 阻斷作用, 可能產生 ( 直立性 ) 低血壓, 特別是在最 初劑量調整期間 Risperidone 應小心使用於已知有心臟血管疾病或相關危 險患者 ( 如心臟衰竭 心肌梗塞 傳導異常 脫水 血容積減少或腦血管疾 病 ), 並依 用法與用量 欄之建議逐漸調整劑量 如有低血壓現象應考慮 降低劑量 遲發性運動困難 / 錐體外徑症狀 (TD/EPS) 由於具多巴胺接受體拮抗作用之藥物會引起遲發性運動困難, 特徵為節奏性 不隨意運動, 尤以舌頭和 / 或面部最為顯著 曾報導錐體外徑症狀為產生遲 發性運動困難之危險因子 由於 risperidone 較不易產生錐體外徑症狀, 故 其引發遲發性運動困難之危險性較其他傳統抗精神分裂症藥物低 一旦產生 遲發性運動困難之徵兆或症狀, 應考慮中止所有抗精神病藥物之治療 抗精神分裂症藥物惡化症候群 (NMS) 使用抗精神分裂症藥物曾有報告會引起抗精神分裂症藥物惡化症候群, 特徵 為發熱 肌肉僵直 自主神經系統功能不穩定 改變意識及血清肌酐酸磷酸 酯 濃度升高 其他徵象包括肌球蛋白尿 ( 橫紋肌溶解 ) 及急性腎衰竭 若發生此情況, 須停用所有的抗精神病藥物, 包括 risperidone 醫師處方 抗精神病藥物 ( 這些藥物包括 risperidone) 給帕金森氏病患或 Lewy 體失智 症 (DLB) 病人時, 須衡量利弊, 因為這類病人發生抗精神分裂症藥物化症候 群的危險性較高, 且對抗精神病藥物的敏感性亦較高 此種敏感性增加的顯 現除了錐體外徑症狀還包括混亂 感覺遲鈍 姿勢不穩併有經常跌倒 高血糖 (USPI) 使用包括 risperidone 之非典型抗精神病藥物治療的某些病人, 曾 有極端之高血糖及至發生酮酸血症或 hyperosmolar 昏迷或死亡的報告 評 估使用非典型抗精神病藥物和葡萄糖異常之間的關係是複雜的, 因為精神分 裂症病人可能會增加糖尿病的基本危險性, 且一般族群的糖尿病發生率亦可 能有增加 基於這些混淆狀況, 尚未完全瞭解使用非典型抗精神病藥物和高 血糖有關的不良反應之間的關係 然而, 流行病學研究建議, 治療合併精神 病症狀的失智症有該項危險性之增加 ( 見 Boxed Warning, 警語 : 老年人失 智症患者合併精神病症狀的死亡率增加 ) (CCDS) 使用 risperidone 治療期間曾有極罕見的高血糖或已存在糖尿病惡 化的病例報告 建議糖尿病病人及具糖尿病危險因子的病人要進行適當的臨 床監護 ( 見 副作用 欄 ) 其他 傳統抗精神分裂症藥物已確定會降低癲癇發作閾值 用於治療癲癇病人時應 小心 由於可能增加體重, 應告知病人避免飲食無度 老年病患 老年失智 5

6 症病患 雙極性疾患之躁症病人和肝臟或腎臟疾病患者的特別劑量建議可參照 用法用量 欄 吞嚥困難 (USPI) 抗精神病藥物的使用與食道蠕動不良及吸入性肺炎有關 嚴重之 Alzheimer s 失智症患者常見的罹病率和死亡率成因是吸入性肺炎 有吸入性肺炎危險性的病人使用 risperidone 和其他非典型抗精神病藥物要謹慎 ( 見 Boxed Warning, 警語 : 老年人失智症患者合併精神病症狀的死亡率增加 ) 藥物交互作用 依文獻記載 Risperidone 併用其他藥物之危險性尚未經系統性評估 由於 risperidone 主要作用於中樞神經系統, 故併用其他作用於中樞之藥物時應小心 Risperidone 可能拮抗 levodopa 及其他多巴胺作用劑之效應 Carbamazepine 會降低血漿中 risperidone 的有效抗精神病藥成份 其他會誘導肝酵素的化合物也會有相同的效應 因此, 當 carbamazepine 及會誘導肝素的藥物停止服用時,risperidone 的服用劑量需重新評估, 必要時須減量 Topiramate 會略微降低 risperidone 的生體可用率, 但不會影響其活性抗精神病成分 因此, 這個交互作用不具臨床意義 Phenothiazines 三環抗抑鬱劑與某些 β- 阻斷劑可能提高 risperidone 之血中濃度, 但主要之增加者並不是屬於 risperidone 抗精神病作用之活性部份 Amitriptyline 不會影響 risperidone 的藥物動力學或抗精神病作用活性部份 Cimetidine 及 ranitidine 會增加 risperidone 的生體可用率, 但僅些微涉及抗精神病作用活性部份 Fluoxetine 及 paroxetine CYP2D6 抑制劑會提高 risperidone 的血中濃度, 但對抗精神病作用活性部份影響較小 開始或停止與 fluoxetine 或 paroxetine 併用時, 醫師需再次評估 risperidone 的劑量 Erythromycin, 一種 CYP 3A4 抑制劑, 不會改變 risperidone 的藥物動力學及其抗精神病作用活性部份 膽酯酶抑制劑,galantamine 及 donezepil 對 risperidone 藥物動力學及其抗精神病作用活性部份未顯示有具臨床意義的作用 Risperidone 與蛋白結合率高之藥物併服時, 不會影響彼此與血漿蛋白結合 Risperidone 未顯示對 lithium valproate 或 digoxin 的藥物動力學有具臨床意義的作用 見 警語及注意事項 欄有關併用 furosemide 之失智症老人的死亡率增加 食物不會影響 risperidone 的吸收 懷孕及授乳 依文獻記載 Risperidone 使用於孕婦之安全性尚未建立 動物試驗中,risperidone 可能產生某些泌乳激素或中樞神經系統有關之間接作用, 但無直接的生育毒性 而所有研究皆未發現 risperidone 有致畸胎作用 因此懷孕期間使用 risperidone 應審慎權衡利弊 動物試驗顯示 risperidone 與 6

7 9-hydroxy-risperidone 會分泌於其乳汁中 已發現 risperidone 及 9-hydroxy-risperidone 亦會分泌到人體乳汁 因此, 使用 risperidone 的 婦女不應哺乳 駕駛及操作機械能力 依文獻記載 Risperidone 可能會干擾需要警覺性之活動 因此, 應警告病人在恢復個人 敏感度以前不得駕駛或操作機械 副作用 依文獻記載 根據廣泛的臨床使用經驗包長期使用,risperidone 通常具良好耐受性, 在 許多情況下很難分辨是副作用或疾病本身之症狀 使用 risperidone 被報告 的副作用如下所列 : 常見 : 失眠 躁動不安 焦慮 頭痛 與成人相較, 鎮靜好發於兒童及青少年 一般而言, 鎮靜作用輕微且短 暫 罕見 : 嗜眠 疲倦 眩暈 注意力受損 便秘 消化不良 噁心 / 嘔吐 腹痛 視力模糊 異常勃起 勃起困難 無法射精 無高潮 小便失禁 血 管性水腫 鼻炎 皮疹及其他過敏反應 Risperidone 較傳統抗精神分裂症藥物少引起錐體外徑作用 然而, 少數病 例仍可能產生下列錐體外徑症狀 : 震顫 肌肉僵直 多唾液流症 運動徐 緩 靜坐不能 急性肌緊張不足 這些症狀通常極為輕微, 如降低劑量和 / 或必要時給與抗帕金森藥物, 症狀可消除 Risperidone 之給與偶有 ( 直立性 ) 低血壓與 ( 反射性 ) 心跳加速或高血壓 的報告 曾有報告嗜中性球和 / 或凝血細胞數目會減少 Risperidone 會產生劑量相關性血中泌乳激素濃度升高, 故可能引起乳漏 男性女乳症 經期不規則或無月經 Risperidone 治療期間曾有體重增加 ( 請參考 注意事項 欄 ) 水腫及肝 酵素增加的報告 Rrisperidone 治療期間曾有腦血管不良反應的報告 包括腦中風及暫時性 缺血發作 Risperidone 治療期間曾有極罕見之病例發生高血糖及原有之糖尿病惡化 ( 見 警語及注意事項 欄 ) 如同傳統的抗精神分裂症藥物精神病患者偶有下列報告 : 因劇渴或抗利尿激 素 (SIADH) 不當分泌所引起之水中毒 遲發性運動困難 抗精神分裂症藥物 惡化症候群 體溫失調及癲癇發作 在上市後安全性評估資料中, 見到有極 少數腦下腺腺瘤之報告, 在其與 Risperidone 間之關聯性仍未確定 過量處理 依文獻記載 症狀一般而言,risperidone 使用過量之徵兆或症狀多為增強已知藥理作用所導致 已知症狀包括眩暈與鎮靜 心跳加速與低血壓及錐體外徑症狀 曾有服用劑量高至 360mg 的過量病例報告 由證據顯示,risperidone 有極大的安全劑量範圍 過量時罕有 QT 波延長的報告 萬一急性過量時, 應考 7

8 慮多重藥物涉入之可能性 治療 應維持呼吸道暢通並適當給予氧合作用及換氣 並應考慮施以洗胃 如病人 昏迷不醒則應插管 及給予活性碳併用緩瀉劑 應立即進行心臟血管監測 包括持續的心電圖監測以監視可能產生之心律不整 Risperidone 尚無特定解毒劑 故應施以適當的輔助療法 如用靜脈注射液 體和 或擬交感神經劑來處理低血壓與循環障礙 如有嚴重之錐體外徑症 狀 應給予抗膽鹼藥物 並持續密切之醫療監測至病人復原 貯存條件 請置於 25 以下乾燥處避光儲存 置於孩童不可及處 包 裝 易憂安膜衣錠 1 毫克 4~1000 粒鋁箔盒裝 塑膠瓶裝 易憂安膜衣錠 2 毫克 4~1000 粒鋁箔盒裝 塑膠瓶裝 易憂安膜衣錠 3 毫克 4~1000 粒鋁箔盒裝 塑膠瓶裝 瑞士藥廠股份有限公司 SWISS PHARMACEUTICAL CO., LTD. 新市廠 台南市新市區中山路182號 8

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