能使药物得到最佳分散状态或缓释效果 价廉易得 水溶性载体 : 聚乙二醇类 :PEG1000~20000 聚维酮类 (PVP): 有抑晶作用表面活性剂 : 泊洛沙姆 188 有机酸类 : 枸橼酸 酒石酸等糖类与醇类 : 右旋糖苷 半乳糖 蔗糖 甘露醇 水不溶性载体 : 乙基纤维素 (EC), 聚丙烯酸

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1 声明 : 1 本总结是在老师的课件的基础上删减和增加的, 并引用了 07 级做的总结中的以部分 2 私下跟老师交流时说到复习的问题, 老师说这一部分出题比较活, 希望大家把书翻来覆去多看几遍, 将知识融会贯通 3 时间仓促, 很多东西来不及校对和排版, 大家原谅 包括那个安 pou 的 pou 字偶就一直打不出来 4 不给电子版课件的老师不是好老师 郁闷的手敲了一万多字 5 祝大家考出好成绩第九章固体分散体与滴丸 (Solid dispersion and dripping pills) 药物制剂的分散度直接影响药物的吸收速度与疗效 分散度越大, 吸收越快, 起效也就越迅速 Noyes Whitney 方程 : dc/dt=kscs (K 溶出速度常数 ;S 溶出界面面积 Cs- 药物溶解度 ) 改善药物的溶出速度 : 1 增大药物的溶出面积 -- 通过粉碎减小粒径, 崩解等措施 ; 2 增大溶解速度常数 -- 加强搅拌, 以减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数 ; 3 提高药物的溶解度 -- 提高温度, 改变晶型, 制成固体分散物等 固体分散体 (solid dispersions): 也称固体分散物, 是固体药物以分子 微晶或无定形状态分散于另一种水溶性 难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系固体分散体的特点 : (1) 利用不同性质的载体材料可使药物高度分散, 达到不同用药需求 ; (2) 药物分散在亲水性载体材料中, 可提高难溶性药物的溶出速率和溶解度, 并提高药物的吸收和生物利用度 ; (3) 药物分散在难溶性载体材料中, 可延缓和控制药物的释放 ; (4) 掩盖药物不良气味或减小药物刺激性, 降低毒副作用 ; (5) 应用载体材料对药物的包蔽作用, 可延缓药物的氧化和水解, 提高药物稳定性 ; (6) 可将液体药物固体化 ( 掌握!!) 固体分散体的分类 : 按分散状态分类 : 简单低共熔混合物 微晶, 药物与载体材料两者共熔后, 骤冷固化时, 如两者的比例符合低共熔物的比例, 共同析出结晶, 两种物质相互干扰, 晶核不易长大 固体溶液 分子状态, 药物在载体材料中以分子状态分散时, 称为固态溶液 按 药物与载体材料的互溶情况, 分为全互溶与部分互溶 共沉淀物 非结晶性无定形物, 共沉淀物 ( 也称共蒸发物 ) 是由药物与载体材料以适当比例混合, 形成共沉淀无 定形物, 有时称玻璃态固熔体, 因其有如玻璃的质脆 透明 无确定的熔点 按释药性能分类 : 速释固体分散体 缓释 / 控释固体分散体 肠溶固体分散体 ( 掌握!!) 载体材料 : 载体材料应具有下列条件 : 无毒 无致癌性 不与药物发生化学变化 不影响主药的化学稳定性 不影响药物的疗效与含量测定 1 / 17

2 能使药物得到最佳分散状态或缓释效果 价廉易得 水溶性载体 : 聚乙二醇类 :PEG1000~20000 聚维酮类 (PVP): 有抑晶作用表面活性剂 : 泊洛沙姆 188 有机酸类 : 枸橼酸 酒石酸等糖类与醇类 : 右旋糖苷 半乳糖 蔗糖 甘露醇 水不溶性载体 : 乙基纤维素 (EC), 聚丙烯酸树脂, 脂质类 肠溶性载体 : 纤维素类, 聚丙烯酸树脂 ( 掌握!!) 固体分散体的制备方法 : 操作 适用对象 操作关键 优点 缺点 载体选择 熔融法药物 + 载体 熔融 剧烈搅拌 骤冷固化 熔点较低或对热稳定药物的药物和载体 迅速冷却, 以达到高的过饱和态, 使多个胶态晶核迅速形成而得到高度散的药物 药物在载体中有较高度的分散状态, 本法较简便 经济 不耐热的药物和载体不宜用此法, 以免分解 氧 多用熔点低 或不溶于有机溶剂的载体材料 化 溶剂法药物 + 载体 有机溶剂 溶解 溶剂蒸发 共沉淀物 氯仿 无水乙醇 95% 乙醇 丙酮 可避免高热, 适用于对热不稳定或挥发性药物 有机溶剂的用量较大, 成本高 能溶于水或多种有机溶剂 熔点高 对热不稳定的载体材料 溶剂 -- 熔融法 本法可适用于液态药物, 如鱼肝油 维生素 药物溶液在固体分散体中所占的量 制备过程中一般除去溶剂的 凡适用于熔融法的载 A D E 等, 但一般不超过 受热时间 体材 只适用于剂量小于 50mg 的药物 10%(w/w), 否则难以形成脆而易碎的固体 短, 产品稳定, 质量好 料均可采用 溶剂 - 将药物与载体 易分解或氧化 可连续生 常用的 2 / 17

3 喷雾 材料共溶于溶 对热不 产, 此法 载体材 ( 冷 剂中, 然后喷雾 稳定的药物 产品含水 料为 冻 ) 干 或冷冻干燥, 除 量可低于 PVP 类 燥法 尽溶剂即得 0.5% PEG 类 β 环糊 精 甘 露醇 乳糖 水解明 胶 纤 维素 类 聚丙烯 酸树脂 类等 研磨法将药物与较大 常用的 比例的载体材 载体材 料混合后, 强力 料有微 持久地研磨一 晶纤维 定 素 乳 时间 糖 PVP 类 PEG 类等 双螺旋 将药物与载体 不使用有 可同时 挤压法 材料置于双螺 机溶剂 使用两 旋挤压机中, 经 制备温度 种以上 混合 压制 可低于药 的载体 而成固体分散 物熔点和 材料 体 载体材料 的软化 点 制备的固 体分散体 稳定性较 好 3 / 17

4 注意事项 : 1 适用于剂量小的药物, 即固体分散体中药物含量不应太高 2 固体分散体在贮存过程中会逐渐老化 老化与药物浓度 贮存条件及载体材料的性质有关 速释原理 : 药物以分子状态 胶体状态 亚稳定态 微晶态以及无定形态高度分散在亲水性载体材料中, 有利于 药物溶出 ( 溶出速率 : 分子态 > 非晶态 > 微晶态 ) 缓释原理 : 药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用 固体分散体的物相鉴定 : 溶解度及溶出速率 热分析法 X 射线衍射法 红外光谱法核磁共振谱法 滴丸 滴丸剂 (dripping pills): 是固体或液体药物与适宜的基质加热熔融后溶解 乳化或混悬于基质中, 再滴入不 相混溶的冷凝液中, 收缩冷凝而制成的制剂 滴丸剂的特点 : 4 / 17

5 药物制成滴丸后, 可增加药物的溶解度与溶出速度起速效作用, 可提高生物利用度, 降低剂量减小毒副作用, 液态药物可制成固体制剂便于应用, 也可具有缓释作用等 设备简单, 操作方便, 有利于劳动保护, 工艺周期短 生产率高 工艺条件易控制, 质量稳定, 剂量准确, 受热时间短, 有利于药物的稳定性, 可使液体药物固体化 用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速 BA 高的特点 耳 眼科用药新剂型 滴丸剂常用的基质 : 水溶性基质 : 聚乙二醇类 (PEG) 泊洛沙姆 明胶 脂溶性基质 : 硬酯酸 单硬脂酸甘油酯 氢化植物油 滴丸剂制备常用的冷却液 : 水性冷凝液 : 水 乙醇, 适用于脂溶性基质的滴丸 油性冷凝液 : 液状石蜡 植物油 甲基硅油, 适用于水溶性基质的滴丸 ( 掌握!! 举例说明 ) 滴丸的制备流程 : 药物 + 基质 混悬或融熔 滴制 冷却 洗丸 干燥 选丸 质检 分装 第十章包合技术 (inclusion techniques) 包合技术 (inclusion techniques): 系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内, 形成包合物的技术主分子 (host molecule): 具有包合作用的外层分子客分子 (guest molecule): 被包合到主分子空间中的小分子物质包合物 (inclusion complexes): 主要是指用环糊精 (cyclodextrin,cd) 等物质包合其它药物分子这样一类独特形式的络合物 ( 掌握!!) 环糊精 (Cyclodextrin,CD): 系指淀粉经酶解环合后得到的由 6-12 个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物 6,7,8 分别为 α,β,γ 型 ( 掌握!!)β 环糊精的性质 1 以 β -CD 空洞大小适中, 水中溶解度最小,β -CD 在水中的溶解度为 18.5g/L, 最易从水中析出结晶, 随着水中温度升高溶解增大 2 对于大多数药物来说,β -CD 更适合于包合药物,α -CD 分子腔内径稍小, 而 γ -CD 虽然也可用于包合很多药物, 但价格昂贵 3β -CD 所能起到的增溶作用也是有限的 因此, 基于溶解度 易包合性和用药安全性方面的考虑, 对 β -CD 进行了一系列的结构修饰与改造 包合可以按照药物分子 : 环糊精分子 =1:1 或 1:2 的比例 包合目的 : 1 增加药物溶解度, 提高生物利用度 ( 如前列腺素 E2 诺氟沙星); 2 液体药物固体化, 提高药物稳定性 ; 3 防止挥发性成分挥发 ( 如陈皮挥发油 ); 4 掩盖药物不良气味及味道 ( 如盐酸雷尼替丁 ); 5 调节药物释药速度 ( 如乳硝酸异山梨醇酯 - 二甲基 β 环糊精包合物可缓释 ); 6 降低药物刺激性与毒副作用 ( 如维 A 酸 ) 影响包合的因素 : 1 主分子大小 ; 2 客分子的大小 ; 3 客体分子的极性 ; 4 主客分子比 几个典型的制备包合物的方法 : ( 掌握!!) 5 / 17

6 共沉淀法捏合法超声波法冷冻干燥法喷雾干燥法 经口给药的设计目的主要包括如下几个方面 : 1. 通过增加药物的表观溶出速度和程度提高药物的生物利用度 ; 2. 通过调节药物在胃肠道的释放部位或时间曲线达到提高药物稳定性或改变释放时间 ( 如达缓释效果 ); 3. 降低局部组织刺激性或掩盖异味 4. 若用于提高生物利用度, 所用的环糊精主要有各种环糊精的母体和其水溶性衍生物 有些药物通过疏水性环糊精衍生物包合技术达到延缓药物的溶出速度, 以期达到药物的缓释作用 包合物的验证 (validation) ( 掌握!!) 相溶解度法 薄层色谱法 紫外分光光度法 扫描电子显微镜, 差示扫描量热, 园二色谱, 红外光谱和核磁共振方法可用于验证包合物的新物相是否已形成和存在 必要时可采用多种方法同时验证 第三章灭菌制剂与无菌制剂 (Sterile and Aseptic Preparations) ( 掌握!!) 灭菌制剂 : 指采用某一物理 化学方法杀灭或除去所有活繁殖体和芽胞的一类药物制剂 ( 掌握!!) 无菌制剂 : 采用某无菌操作方法或技术制备的不含任何活繁殖体和芽胞的一类药物制剂 ( 掌握!!) 无菌 (sterility) : 是指在制剂中不得存在任何活的微生物 ( 掌握!!) 灭菌 (sterilization): 指用物理或化学杀灭或出去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段 ( 掌握!!) 灭菌参数 : D 值 : 在一定温度下, 杀灭 90% 的微生物需要的灭菌加热时间 D=2.303/K=t/(lgN -lgnt) Z 值 : 将灭菌时间减少到原来的 1/10 所需升高的温度, 反应了微生物对热的敏感性 100 C~138 C 范围内,lgD 与温度 T 之间呈直线关系 Z=(T2-T1)/(lgD2-lgD1) F 值 : 在给定 Z 值的条件下, 一系列灭菌温度 T 所产生的灭菌效力与参比温度 T0 下所产生的灭菌效力相同时, T0 温度下所相当的灭菌时间 常用于干热灭菌的验证 F= tσ 10 (T-T0)/z 针对于湿热灭菌发,121 C,z=10, 则有 : ( 掌握!!)F0 = tσ 10 (T-121)/10 生物 F0 值 : 相当于 121 C 热压灭菌是杀灭容器中全部微生物所需要的灭菌时间 F0=D121(lgN0-lgNt) 影响因素 : 容器大小与形状, 热穿透系数, 产品溶液粘稠度, 容器填充量, 容器数量与位置等 关于这几个参数, 我觉得上课讲的不是很清楚, 不过他说最好能够理解 那么根据我的理解, 其实是寻找一种量化的衡量灭菌程度的指标 首先找到了灭菌时间这个指标 ( 即 D), 最简单的情况恒定作用的效果, 可以理解成一条平行于 X 轴直线的曲线下面积 ; 之后又找到了个这个灭菌效果随温度变化的相关关系, 可以简单理解成斜率 ( 即 z), 也就是这条线不再平行于 x 轴, 而是有一定角度了 ; 然后对于一个灭菌条件波动的灭菌过程, 如果要衡量其效果, 很自然想到一条曲线的积分, 类比过来就是 F, 它就相当于灭菌效果随时间的一个积分, 然后得到总的灭菌效果 这是我的理解, 有待探讨 湿热灭菌法 : 是指在饱和蒸汽 沸水或流通蒸汽中进行的灭菌方法 影响因素主要有 1 微生物的种类和数量 ; 2 介质的性质 3 药物的性质 4 蒸汽的性质 6 / 17

7 ( 掌握!!) 灭菌方法及类别 定义 特点 适用性 灭菌条件 补充 火焰灭菌法 ( 干热灭菌法 ) 迅速简便可靠 适用于耐火材料的物品金属玻璃及陶瓷等用具 干热空气灭菌法 ( 干热灭菌法 ) 穿透力弱, 均匀性差, 干燥状态下微生物的耐热性强, 杀灭温度需要高, 时间长 适用于玻璃 金属 油脂类 粉末化学药品 C, 3~5h 或 C, 2~4h, C,0.5~1h 热压灭菌法 ( 湿热灭菌法 ) 用压力大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法 效果强, 能杀灭所有的细菌繁殖体和芽孢 适用于耐高压蒸汽的药物制剂 玻璃 金属 瓷器 橡胶制品 膜滤器等 kpa 30min; kpa 20min; kpa 15min 注意 : 必须使用饱和蒸汽, 必须排尽空气, 压力表和温度表必须灵敏并相互对应 避免压力骤降 灭菌时间从全部内容物达到灭菌温度时算起, 必须保证灭菌效果 流通蒸汽灭菌法 ( 湿热灭菌法 ) 常压下用 100 C 的流通蒸汽加热 不能保证杀死所有的芽孢 消毒和不耐高热的药物制剂 100 C 30-60min 煮沸灭菌法 ( 湿 沸水中加热灭菌 灭菌效果差不能 注射器等的消毒 煮沸 30-60min 可加入抑菌剂 热灭菌法 ) 保证杀灭所有的芽孢 和不耐高热的药物制剂 低温间歇灭菌法 ( 湿热灭菌法 ) 用 C 的水或者流通蒸汽 费时, 工效低, 对芽孢的杀灭效 适用于不耐高温的制剂的灭菌 可适量添加抑菌剂 加热 1h( 细胞繁殖体杀死 ), 室温中放置 24h( 芽孢成繁殖体 ), 加热灭菌, 放置, 反复 3-5 次 果不明显 辐射灭菌法 ( 射 放射性的同位素 不升高温度穿透 不耐热的药物 2.5x10^4Gy 线灭菌法 ) ( 钴 -60 或铯 -137) 力强, 包装后也可灭菌 但费用高可能促进某些药物的降解 存在安全性问题 紫外灭菌法 紫外线照射 254nm 直线传播, 表面反射, 穿透力弱, 但较易透清洁的空气和干净的水 物体表面的灭菌, 无菌室的空气及蒸馏水的灭菌等 不适用于 7 / 17

8 药液的灭菌及物质深部的灭菌 ; 普通玻璃可吸收紫外线, 故不适用于容器中的药物 微波灭菌法 微波照射能产 可以穿透到介质 水性注射液 热, 频率在 300mhz~300khz 之间的电磁波 的内部 低温, 常压, 省时 (2-3min) 高效, 均匀, 不破坏药物成分, 保质期产, 节能不污染 滤过灭菌法 滤过的方法出去活的或死的微生物 操作简便, 应配合无菌技术对成品进行无菌检查 对热不稳定的药物溶液, 气体和水等 微孔薄膜氯气 (0.22um 或 0.3um), G6 号垂熔玻璃漏斗 (2um 以下 ), 白陶土滤柱 (1.3um 以下 ) 化学灭菌法 化学药品直接作用于微生物而将其杀死 不能杀死芽孢, 只对细菌的繁殖体有杀灭效果, 减少微生物的数目, 控制无菌状况至一定水平 其效果依赖于微生物的种类和数目, 物体表面的光滑度和多孔 气体法 : 环氧乙烷, 甲醛蒸汽, 丙二醇, 甘油, 过氧乙酸药液法 : 0.1%-0.2% 苯扎溴铵溶液 2% 左右的酚或酚皂溶液 75% 乙醇 性, 以及杀菌剂的性质 无菌操作法 不耐热的药物注射剂, 眼用溶液, 眼用软膏或皮试液 无菌室的灭菌 : 空气法对无菌室灭菌 ; 定期用药液法在室内进行喷洒或者擦拭 ; 紫外线灭菌法灭菌 1h 无菌检查法是指检查药品与辅料是否无菌的一种方法 ( 掌握!!) 洁净度的标准 : 空气净化分为工业洁净 ( 除去空气中悬浮的尘埃 ) 和生物洁净 ( 既除去尘埃又除去细菌 ) 后面那些多看书了解了解吧 ( 掌握!!) 注射剂 (injection): 指药物制成的供注 ( 射 ) 入体内的灭菌制剂 主要有溶液 乳状液和混悬液以及 8 / 17

9 供临用前配置成溶液或混悬液的无菌粉末等 1 注射剂的分类 ( 掌握!!)1.1 注射剂按分散系统分类 : 溶液型注射剂混悬性注射剂乳浊型注射剂注射用无菌粉末 ( 掌握!!)1.2 注射剂按体积大小和容器分类 : 普通注射剂和输液 ( 掌握!!)2 注射剂的特点: ( 优点 ) 药效迅速 作用可靠 吸收快 ( 或者不经过吸收 ) 适用于抢救危重患者适用于不宜口服的药物适用于不能口服给药的患者可以产生局部定位作用有些注射剂还可以产生长效作用 ( 缺点 ) 使用不便 疼痛 ; 制造过程复杂 生产条件苛刻 ; 对稳定性 质量等要求高, 是所有剂型中对质量要求最为严格的制剂注射剂的给药途径 : 静脉注射 肌肉注射 皮下注射 皮内注射 椎管注射和其他 ( 掌握!!)3 质量要求: 无菌 无热源 安全性 澄明度 渗透压 ph 稳定性 其他( 例如降压物质 ) 4 注射用溶剂( 掌握!!) 4.1 注射用水 : 纯化水 : 原水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水, 不可用于注射剂的配制注射用水 : 纯化水经蒸馏所得的蒸馏水, 除去了细菌内毒素, 用于配制注射剂灭菌注射用水 : 经灭菌后的注射用水, 用于注射用灭菌粉末的溶剂或稀释剂制药用水 : 纯化水 注射用水和灭菌注射用水的统称注射用水的质量要求 : 除一般蒸馏水的检查项目外, 还包括 : 热源 ( 每 ml 中不得超过 0.5EU), PH( ) 胺含量不得超过 ( %) 热原 (pyrogen): 热原是微生物代谢产生的内毒素 热原主要由细菌产生, 它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间, 其中革兰氏阴性杆菌产生的热原致热能力最强 ( 掌握!!) 热原的性质与除去方法 : 耐热性 : h min 或 min 可彻底破坏热原 玻璃制品可用高温破坏热原可滤过性 : 热原可通过一般滤器和微孔滤膜, 但除菌用石棉滤板和超滤装置可将其除去水溶性 : 安瓿等玻璃容器可用大量注射用水冲洗除去不挥发性 : 原水含有热原可经蒸馏除去易被吸附性 : 可被活性炭 石棉等吸附而除去能被强酸 强碱 强氧化剂破坏 : 玻璃制品如输液瓶可用此法除去除去方法 : 高温处理, 活性炭吸附, 用带有隔沫装置的蒸馏水器课确保制备蒸馏水时不带入热源, 超滤, 离子交换法 凝胶滤过法 反渗透法 ( 掌握!!) 热原的检测方法 : 家兔法 鲎试验法 ( 操作简单迅速, 费用少, 灵敏度高, 影响因素少, 特备适用于某些不能用家兔进行试验的品种, 不足之处在于对革兰氏阴性菌以外的内毒素不够灵敏 ) 注射用水的制备 : 9 / 17

10 1 原水处理 : 过滤法, 离子交换法, 点渗析法, 反渗透 2 注射用水的制备 : 蒸馏法, 反渗透法 4.2 注射用油 : 一般为精制的植物油, 包括麻油, 大豆油, 花生油, 蓖麻油和茶油等 是由各种脂肪酸甘油酯所组成的混合物 要求 : 无异臭, 无酸败味 ; 色泽不得神域黄色 6 好标准比色液,10 C 保持澄明 造皂化值为 ,; 碘值为 ; 酸值不大于 其他溶剂 : 乙醇 ( 肌注或静注 ), 甘油 ( 不单独使用 ), 丙二醇 ( 肌注静注 ),PEG:300 和 400,, 苯甲酸苄酯, 不溶于水, 油酸乙酯, 二甲基乙酰胺 ( 助溶剂 ) 注射剂的辅料类型及应用 : 增溶剂 润湿剂 乳化剂 ( 表面活性剂 ) 缓冲剂 : 调节溶液的 ph 抗氧剂 : 注意用量及 ph; 螯合剂 : 络合金属离子抑菌剂 : 多数为防腐剂助悬剂麻醉剂 : 局麻药物, 止痛等渗调节剂 : 调节渗透压助悬剂 : 混悬型注射剂填充剂 稳定剂 保护剂 ( 冻干粉针用 ) 注射剂的生产过程 : ( 掌握!!)5 注射剂的制备工艺: 称量 配置 过滤 灌封 灭菌 质量检查 包装 容器的预处理 ( 切割, 圆口, 易折安 pou 除外 ) 洗涤( 甩水洗涤法, 加压喷射气水洗涤法, 超声洗涤法和洁净空气吹洗法 ) 干燥 灭菌和冷却( 烤箱 : ; 无菌法安 pou 应 180 C1.5h 干热灭菌 隧道式红外线干燥设备 不得超过 24 小时 ); 原辅料及注射用水的准备 ( 注意活性炭要用针剂用碳, 称量时两人核对 ); 注射剂的配制过滤灌封 ; 灭菌 ; 质量检查 印字或贴签 包装 容器包括 : 安 ~(ampule), 青霉素小瓶 (vial), 输液瓶 (infusion package), 软包装 (flexible container) 容器的质量要求 : 无色容器应透明, 膨胀系数第, 耐热性优良, 足够的物理强度, 化学稳定性好, 对安 pou 而言, 玻璃的熔点应该比较低, 易于熔封, 玻璃不得有气泡麻点和沙粒 浓配法 : 将全部药物加入部分溶剂中配制成浓溶液, 加热或冷藏过滤, 然后稀释至所需浓度, 稀配法 : 将全部原料加入所需溶剂中一次配成所需浓度 介质滤过 : 药液中的固体粒子被滤过介质所截留儿实现的固液分离 ; 滤饼滤过 : 滤过过程中滤过介质表面上逐渐增厚的滤饼层其主要截留作用 滤过机理 : 筛析作用与深层截留作用筛析作用 : 药液中固体粒子的粒径大于滤过介质的孔径, 粒子被截留在相当于筛网的截留介质表面 其滤过介质主要是各种滤膜, 又称膜滤过或表面滤过 深层截留作用 : 指药液中粒径小于滤过介质孔径的粒子进入滤过介质的内部, 可能又有惯性重力或扩散等作用, 沉积在滤过介质的深层 ( 形成架桥或滤渣层 ), 或者由于静电力与范德华力等被吸附在滤过介质的深层, 故也称为深层滤过 常用材料是垂玻璃漏斗 多孔陶瓷和石棉滤板等 几种过滤装置 : 滤器种类优点缺点型号及适用 垂熔玻璃滤器吸附性低, 不影响药液 ph, 易清洗 价格高, 易破, 3 号 常压 4 号 减压或加压 10 / 17

11 6 号 无菌滤过 砂滤棒 廉价易得 易脱砂对药液吸附强, 难清洗 大生产中脱碳注射剂生产中用中号 ( ml/min) 板框式压滤机 面积大, 截留量多 装配麻烦, 容易滴漏 可用于黏性大 滤饼可压缩的各种物料的过滤, 特别适用于含少量微粒的待滤液, 在注射剂生产中多用于预滤 微孔滤膜 微孔孔径小, 截留能力强 ; 孔径大小均匀, 无颗粒泄露 ; 滤速快 ; 无介质迁移, 不影响溶液的 ph; 吸附力小, 不影响主药的含量 ; 用后弃去, 无污染 易堵塞, 有些滤膜理化性质不理想 过滤时通常预滤与精滤结合 最常用的组合 : 砂滤棒 + 吹熔玻璃滤器 ( 预滤 )+ 微孔滤膜 ( 精滤 ) 灌封 : 要求室内尽可能高的洁净度 (100), 灌封后立即封口, 灌封量稍多于标示量, 产生焦头原因 : 总之就是各种方式把药液溅到了瓶壁上 具体就是 : 灌药太急溅的, 针头站上去的, 针头安 pou 粗细不对, 机械问题, 针头升降不够润滑, 迟缓了 灭菌的原则 : 能耐热的就 115 C30min, 热不稳定在无菌条件下配制 ; 不同批次瓶中或相同色这的注射剂不得在同一区域灭菌 ; 从配制到灭菌必须在规定时间内完成 (12h), 检漏用检漏灭菌两用灭菌器 输液 (Infusion): 指由静脉滴入人体的大剂量注射液 输液的种类 : 电解质输液 营养输液 胶体输液 治疗药物输液 输液的质量要求 :( 总体要求与注射剂相似 ) 无菌 热源 澄明度的要求更高 ; 希望等渗或略高渗 ; 不得添 加抑菌剂,PH4-9, ( 我自己觉得应该掌握!!) 渗透压的调整计算 : 单位 (Oms 或 mosm) 1mmol 分子或离子 1mOsm 体液 ( , 平均 298) 按依数性计算 冰点降低法 氯化钠等渗当量法 此处请大家自己去看几个例题, 他上课花了挺长时间算这个, 狠简单 Isoosmotic solution 等渗溶液 ( 物理化学概念 ) Isotonic solution 等张溶液 ( 生物学概念 ) 7 制备: 常用容器 : 玻璃瓶 硬质中性玻璃 ; 塑料瓶 聚丙烯 ; 塑料袋 聚氯乙烯 清洗 : 个人感觉不用背, 自己翻翻书或者课件有个印象吧 配制 : 注意热源, 选用优质的原辅料, 采用新鲜的注射用水, 多用浓配法, 双人核对, 加入针用活性炭, 半成品 检查 滤过 : 类似于注射剂 8 输液中常存在的问题: 11 / 17

12 染菌 热原反应 澄明度与微粒不合格 9 输液的制备过程: 原辅料和容器的前处理 称量 配制 过滤 灌封 灭菌 质量检查 包装输液的质量检查 : 灌封 : 灌注 - 加膜 - 盖橡胶塞 - 轧铝盖温度 50 C 澄明度和微粒 热源以及无菌检查 其他检查 : 性状, 鉴别, 装量, 含量测定,pH, 安全性等无菌粉末 : 定义 : 将供注射用的无菌粉末状物装入安 pou 或其他适宜容器中, 临用前用适当溶剂溶解或者混悬而成的注射剂 又称粉针 适用于水中不稳定的药物如青霉素, 医用酶制剂等 10 制备方法: 注射用冷冻干燥制品 : 分装后通过冷冻干燥制备成固体药物粉末 特点 : 避免高温过程 药物不易水解或氧化 ; 产品以固体方式储存含水量低, 药物稳定质地疏松, 加水后迅速溶解污染机会少微粒物质少剂量准确外观优良需特殊设备, 成本较高, 产量受限 ; 溶剂不能随意选择, 又是难以制备特殊的晶型少数产品重溶后可能出现浑浊流程 : 配液 过滤 分装 加半塞 入箱 ( 冻干前 ) 预冻 升华 干燥 ( 冻干 ) 压塞 出箱 压盖 ( 后处理 ) 注射用无菌分装产品 : 灭菌溶剂结晶法护喷雾干燥法制成粉末并进行无菌分装 流程 : 无菌原料 粉碎 过筛 分装 加塞 封铝盖 补充灭菌 抽检 贴签 包装 成品眼用制剂定义 : 治疗或诊断眼部疾病并直接施与眼部的制剂 包括眼用溶液剂, 眼用混悬剂, 眼膏剂, 眼用注射剂, 眼用凝胶剂, 眼用植入剂, 接触眼镜及其附属制品 滴眼剂 : 一种或多种药物制成供递延用的水性 油性澄明溶液 混悬液或乳剂, 亦可将药物以粉末 颗粒 块状护片状物的形式包装, 另备溶剂, 临用前配制 质量要求 : Ph 6-8 用硼酸盐或磷酸盐缓冲剂渗透压 0.6%-1.5%nacl 无菌澄明度粘度 4-5pa.s 稳定性常用一些抑菌剂 : 有机汞, 季铵盐, 醇类, 酯类, 酸类, 复合抑菌剂 质量检查, 生产要求参照质量要求部分包装 : 对于有外伤的必须严格无菌 单剂量制剂, 一次性使用 第十二章微囊与微球制备技术 (Preparation Techniques for microcapsules and microspheres) ( 掌握!!) 微囊 (microcapsules): 利用天然的或合成的高分子材料作为膜壳, 将固态或液态药物作为囊心物, 包裹而成药库型的微胶囊, 简称微囊 ( 掌握!!) 微球 (microspheres): 药物溶解或分散在高分子材料中, 形成的骨架型微小球状实体 12 / 17

13 ( 掌握!!)1 药物微囊化的目的: 掩盖药物的不良气味及口味提高药物的稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性使液态药物固态化便于应用与贮存减少复方药物的配伍变化可制备缓释或控释制剂使药物浓集于靶区, 提高疗效, 降低毒副作用可直接注射于癌变部位或动脉栓塞, 提高疗效制备微囊与微球的过程称为微型包囊术, 简称微囊化囊心物 (core material): 除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂囊材 (coating material): 用于包裹所需的材料称为囊材 ( 掌握!!) 囊材的一般要求 : 性质稳定, 有适宜的释药速度, 无毒, 无刺激性, 不影响药效和含量测定, 有一定的强度和可塑性, 有符合要求的粘度, 穿透力, 亲水性, 溶解性和降解性 ( 掌握!!)2 常用囊材及其分类: 2.1 天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类, 特点是稳定无毒成膜性能好, 可生物降解 常用明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐 壳聚糖 白蛋白等 2.2 半合成高分子材料主要是纤维素类衍生物, 特点是毒性小, 粘度大, 成盐后溶解度大 易水解, 不耐高温, 先用现配 如 CMC-Na, CAP,EC,MC 2.3 合成高分子材料生物不可降解囊材 : 聚酰胺, 硅橡胶, 聚丙烯酸树酯, 聚乙烯醇等 生物可降解的有 : 聚碳酯 聚氨基酸 聚乳酸 乙交酯丙交酯共聚物等 ( 掌握!!)3 微囊的制备方法 3.1 物理化学法 ( 重点!!) 步骤 : 囊心物分散在液体介质中, 囊材加入, 囊材沉积, 囊材固化 单凝聚法 ( 重中之重!!) 在高分子囊材 ( 如明胶 ) 溶液中加入凝聚剂, 以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法 适合于难溶性药物, 以一种高分子材料为囊材, 加入凝聚剂使之析出 凝聚过程是可逆的, 固化不可逆 CAP+ 强酸性介质固化,Gelatin+ 甲醛 / 戊二醛胶连固化举例见右侧图成囊条件 : 1 凝聚系统组成 : 水, 明胶,NaSO4 2 明胶溶液的浓度与温度, 浓度越高越易凝胶, 温度越低, 越易凝胶 3 要求药物在水中极微溶解, 但也不能很疏水 4 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力, 凝聚囊应有一定的流动性 复凝聚法 ( 重中之重!!) 原理 : 利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材, 在一定条件下, 带相反电荷的高分子材料相互胶连, 13 / 17

14 形成复合物后溶解度下降, 自溶液中析出而成囊 常用 : 明胶 阿拉伯胶海藻酸盐 聚赖氨酸 / 壳聚糖 / 白蛋白白蛋白 阿拉伯胶会举例 ( 实验做的那个 ) 溶剂非溶剂法 改变温度法 液中干燥法 3.2 物理机械法 3.3 化学法 ( 掌握!!)4 微囊中药物的释放机制 1 囊壁扩散释药 2 囊壁溶解释药 3 囊壁降解释药 ( 掌握!!)5 影响微囊释药的因素 1 微囊的粒径 2 囊壁的厚度 3 囊壁的物理化学性质 4 药物的性质 5 处方与工艺条件 6 释放介质的 PH 和离子强度 ( 掌握!!)6 影响微囊粒径大小的因素 1 囊心物的大小 2 囊材的用量 3 制备方法 4 制备温度 5 制备时的搅拌速度 6 附加剂的浓度 7 微囊的质量评价 1 囊形与粒径 2 含量测定 3 载药量与包封律 4 药物的释放速度 5 有害溶剂残留量 6 突释效应第十四章脂质体 (Liposomes) ( 掌握!!) 脂质体 (liposomes): 当磷脂分散在水中时形成多层囊泡, 而且每一层均为脂质双分子层, 各层之间被水相隔开 这种由脂质双分子层组成, 内部为水相的闭合囊泡称之为脂质体 ( 掌握!!)1 脂质体的特点: 1 靶向性和淋巴定向性 2 长效性 3 细胞亲和性与组织相容性 4 降低药物毒性 14 / 17

15 5 提高药物稳定性脂质体的组成与结构 : 磷脂 胆固醇脂质体在体内与细胞的作用过程 : 吸附 脂交换 内吞 融合 ( 掌握!!)2 脂质体的材料: 2.1 中性磷脂磷脂酰胆碱 天然有卵磷脂和大豆磷脂 ; 合成的有 DPPC,DSPC,SM,PE 2.2 负电荷磷脂又称酸性磷脂 常用的 PA,PG,PI,PS 2.3 正电荷磷脂均为人工合成 硬脂酰胺 SA, 胆固醇衍生物 :DC-Chol,DOTMA,DOSPA,DOTAP 2.4 胆固醇可以调节囊泡的流动性 2.5 长循环膜材含有神经节苷脂 GM1 或 PEG 衍生物的脂质体, 减少网状内皮系统的摄取, 延长循环时间, 极性 PEG 增加了亲水性 3 脂质体的制备方法: 薄膜分散法 逆相蒸发法 溶剂注入法 去污剂分散法 钙融合法 冷冻熔融法 主动包封法 冷冻干燥法 复乳法 ( 掌握!!)pH 梯度法包封阿霉素的原理 : 盐酸阿霉素在碱性环境中为阿霉素分子存在, 在 Tc 以上分子型更易穿透脂质体膜, 进入脂质体内部后, 由于内部呈酸性, 又形成枸橼酸阿霉素, 以离子型存在, 不能再返回到溶液中 该法可达到 95% 以上的包封率硫酸铵梯度法包封阿霉素的原理 : 化学平衡移动原理 4 质量评价: 1 形态粒径和粒度分布 2 主药含量 3 体外释放度 4 脂质体包封律的测定 5 渗漏率 6 体内分布 7 磷脂的氧化程度 8 有机溶剂残留 ( 掌握!!)5 影响包封律的因素: 1 脂质体的制备方法和结构类型 2 类脂膜的组成和电性 3 药物的性质和浓度 4 溶剂的组成 6 灭菌 1 加热 对于饱和磷脂的脂质体 2 过滤 通用 3γ 射线 4 无菌操作 ( 掌握!!)7 用途 1 抗肿瘤药 抗寄生虫药 抗病毒药 激素类药物 酶 解毒剂 抗结核药的载体 ; 15 / 17

16 2 免疫激活, 抗肿瘤转移 ; 3 在遗传工程和基因治疗中的应用脂质体与未包封物质的分离 : 透析法 柱层析分离 离心法第十七章经皮吸收制剂 (Pharmaceutical preparation of transdermal absorption) ( 掌握!!) 经皮吸收 (percutaneous absorption): 药物由完整皮肤外侧吸收进入皮下各层组织和血流之总称 ( 掌握!!) 经皮给药系统 TTS 或 TDDS: 是指在皮肤表面给药, 使药物以恒定速率通过皮肤, 进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型 常用有贴剂, 软膏剂, 硬膏剂, 涂剂和气雾剂 ( 掌握!!) 贴剂 (Patches): 可以粘贴在皮肤, 药物可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂 可用于完整的皮肤表面, 也可用于有疾患或者不完整的皮肤表面 其中, 用于完整的皮肤表面的又叫做透皮贴剂 皮肤吸收的过程 : 释放穿透吸收入血液循环 1 ( 掌握!!) 透皮贴剂的优点 1 避免肝的首过效应及胃肠灭活 2 维持恒定最佳的血药浓度 3 延长有效作用时间, 减少用药次数 4 通过改变给药面积调整剂量, 减少个体差异, 方便随时停止用药 2 局限性 1 吸收率低, 仅用于作用剧烈的药物 2 不是所有药物都适用 3 防止突释 3 ( 掌握!!) 类型 1 膜控释型 2 胶体分散行 3 骨架扩散型 4 微储库型 4 ( 掌握!!) 常用材料 1 聚合物类 2 压敏胶透皮贴剂的基本组成 : 背衬层 药物贮库 控释膜 黏胶层 防粘层 5 ( 掌握!!) 质量评价外观, 含量, 重量, 面积 释放度, 含量均匀度, 粘附力, 体外释放度, 体外经皮统统性实验, 体内生物利用度实验 6 ( 掌握!!) 影响经皮吸收的因素生理因素 1 皮肤的水和作用 2 角质层的厚度 3 皮肤条件 4 皮肤的结合作用于代谢作用药物因素 1 药物剂量和浓度 2 分子大小及分子量 3 PH 和 PKa 4 TDDS 中的药物浓度 5 熔点和热力学活度剂型因素 16 / 17

17 7 促进药物经皮吸收的方法药剂学方法 :( 掌握!!) 透皮吸收促进剂, 脂质体等 常用的渗透促进剂 :Azone DMSO 表面活性剂 醇类 挥发油 氨基酸 化学方法 : 药物结构改造, 透皮前体药物物理方法 : 离子导入 电致孔 超声波导入, 微针技术 无针技术等 8 经皮给药系统的适用范围( 实验设计 ): 药理作用强和剂量小的药物药物半衰期短 需要较长时间连续给药的药物, 特别是慢性病的长期治疗口服给药首过效应大或在胃肠道易失活 刺激性大的药物普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药物对皮肤无刺激, 无过敏性反应的药物 17 / 17

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