孙学战等栓塞型载卡培他滨微胶囊的性能 " 高压静电法以, 海藻酸钠和氯化钙 )) 为主要原料制备了 ), 胶珠进一步制备了栓塞型载 ),),)(' 微胶囊并通过对其载药性能和体外释放性能的考察在抗肿瘤药物新剂型的研究开发方面做了初步探索实验部分试剂, 化学纯国药集团化学试剂

Size: px

Start display at page:

Download "孙学战等栓塞型载卡培他滨微胶囊的性能 " 高压静电法以, 海藻酸钠和氯化钙 )) 为主要原料制备了 ), 胶珠进一步制备了栓塞型载 ),),)(' 微胶囊并通过对其载药性能和体外释放性能的考察在抗肿瘤药物新剂型的研究开发方面做了初步探索实验部分试剂, 化学纯国药集团化学试剂"

某班
7 years ago
Views:

1 复合材料学报第卷第期月年文章编号栓塞型载卡培他滨微胶囊的性能孙学战刘源岗王士斌陈爱政骆志勇 $ 华侨大学化工学院厦门 $ 华侨大学制药工程研究所厦门摘要以生物相容性好且可生物降解的海藻酸钠 ','%, 几丁聚糖 )('%)(' 为壁材采用静电液滴装置制备了球形度好表面光洁分散性好平均粒径为的海藻酸钙 )','% ), 胶珠并以卡培他滨 ), 为模型药物采用一步法和两步法制备了栓塞型载 ),),)(' 微胶囊并考察了 ), 浓度对微胶囊载药量和药物释放的影响结果表明随着 ), 浓度的增大载药量增大包封率却随之减小微胶囊在 $( 内的累积释放量不到无突释效应微胶囊有一定的缓释性能有望成为一种栓塞型抗肿瘤药物新剂型关键词海藻酸钠几丁聚糖微胶囊卡培他滨缓释中图分类号 2$- 文献标志码,!"#" 3 45(% 6+3 7%% 8,9(''% ):/,'5(% 63;('1% $))('/%'%'%:'3%''14'%)('% $+%'('/%'%'%:'3%''14'%)('% $(), ','% #'(((''1%'''1% '5 #1(%'%%,%('% )('# #'$(%'),)('''%), )''%#1%0 (%#0($/),%%'%%0'%%0(' #'%'$((# (( 0'%'% #'(( ), %%'%( %'%''%1$('%),(''#(% '%$(#('('%'(('%'%''$('''&1%# '%'0$ %&'!''%,('% )(''''%),'% 恶性肿瘤是近代威胁人类健康的重大疾病之一近年来随着药学和生命科学的发展恶性肿瘤细胞内的信号转导和血管生成等机制逐渐被阐明在此基础上也开发出了一些新型的抗肿瘤药物如吉非替尼贝伐单抗等卡培他滨 )''%), 化学名为 0 脱氧 0 氟 0 戊氧基羰基胞嘧啶核苷是一种对肿瘤细胞有选择活性的口服细胞毒制剂它是由瑞士罗氏公司研制成功的一种新型 3 前体药物并于!! 年! 月获得美国, 批准进入临床用于治疗乳腺癌 ), 属胸苷酸合酶 (1'0 11%( 抑制药是用化学方法将氟尿嘧啶 '3 作化学结构改造而成的前体药物它因为含有氨甲酸酯结构所以能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质从而改善肿瘤患者的耐受力并使抗癌活性最大化又因本身不显示生物活性避免了口服 3 引起的诸多不良反应 "! 在前期相关研究的基础上本文作者采用收到初稿日期! " 收到修改稿日期网络出版时间 "! 网络出版地址 ###$%&'$%&'$$$"$!$$( )*+ $"$!$ 基金项目国家计划,,, 国家自然科学基金 -- 福建省自然科学基金!. 通讯作者刘源岗副教授主要从事生物复合材料研究 /0'1'($$%

2 孙学战等栓塞型载卡培他滨微胶囊的性能 " 高压静电法以, 海藻酸钠和氯化钙 )) 为主要原料制备了 ), 胶珠进一步制备了栓塞型载 ),),)(' 微胶囊并通过对其载药性能和体外释放性能的考察在抗肿瘤药物新剂型的研究开发方面做了初步探索实验部分试剂, 化学纯国药集团化学试剂有限公司 )(' 几丁聚糖分子量为 $ 浙江金壳生物化学有限公司 ), 分析纯苏州苏瑞医药有限公司 % 和 #% 等化学纯广东汕头市西陇化工厂 $# 胶珠的制备采用电子分析天平德国 ' 公司称取试样配制质量浓度为 $6 的, 溶液再依次经过 $$-$ 微孔滤膜过滤通过高压微胶囊成型装置自制将过滤的, 溶液滴入质量浓度为 $6 的 )) 水溶液中制备 ), 胶珠实验条件电压 "$& 液面距注射泵推进速度 ( 平针头内径 $ 收集 ), 胶珠并用蒸馏水快速冲洗次载 $ $# 微胶囊的制备 $$ 一步法把适量 ), 溶解于, 溶液得到 ),, 溶液同实验 $ 制得载 ),), 胶珠收集后用 6 蒸馏水快速洗涤次取适量胶珠分散悬浮于 66 的 )(' 溶液中成膜 '% 后采用 96 < 台式高速冷冻离心机湖南凯达科学仪器有限公司去除上清液再用 6 磷酸盐缓冲液 :="$- 洗涤一次然后在 >? 预冻再放入 3 冷冻干燥机中日本东京理化器械株式会社 >? 干燥 -( 后取出即制得载 ),),)(' 微胶囊 $$ 两步法取适量实验 $ 制得的 ), 胶珠于冷冻离心管中加入 6 一定浓度 $6$6 和 $6 的 ), 溶液水平放置于 -? 冰箱中吸附载药 -( 载药结束后用 6 蒸馏水快速洗涤次然后分散悬浮于 66 的 )(' 溶液中进行成膜反应 '% 后离心去除上清液再用 6:="$- 洗涤一次然后在 >? 预冻再放入冷冻干燥机中 >? 干燥 -( 后取出即制得载 ),),)(' 微胶囊 ( 性能的测试 $-$), 形态特征与粒径分布采用 +4 倒置式光学显微镜日本 67<0 3 观察微球在溶液中的形态胶珠经 >? 冷冻干燥喷金后采用 - 场发射扫描电镜日本 :+,):+$& 观察其表面形貌采用微米亚微米激光粒度分析仪英国 <%? 来测定微球的粒径及粒度分布以蒸馏水为流动相 $-$ 载药量和包封率载药量指微球中所含药物的质量分数包封率指微球中所含药物的质量在总药质量中的比例即载药量 = 微囊球中的含药质量微囊球中的总质量微囊球中的含药质量包封率 = 微囊球和介质中的总药质量如实验 $ 操作称取适量的载 ), 微胶囊分散于 6 破囊液中待破囊后离心取上清液用 3 -) 紫外可见光分光光度仪日本岛津检测 ), 含量每组数据取个平行样的平均值计算微囊的载药量和包封率 $-$ 微胶囊的体外释放称取载药微胶囊于透析袋中放入含 6:="$- 溶液的离心管中并置于转速为 '% 的摇床中 "? 恒温处理分别于设定的时间点 $( 取 6 释放药液测其在 % 处的吸光度值并用等体积的新鲜溶液补充在 "( 后结束释放以 '% 转速低温离心 '% 去除上清液加入 6 破囊液在漩涡振荡仪上充分振荡以帮助破囊再以 '% 转速低温离心 '% 在 % 处测上清液的吸光度值实验结果为个平行样品的平均值计算累积释放率并绘制累积释放曲线结果与讨论 $# 形态特征与粒径分布图为 ), 胶珠粒度分布图可以看出 ), 胶珠粒径分布在并且主要分布在平均粒径为粒度分布均匀基本符合正态分布图是 ), 胶珠的

3 复合材料学报光镜和扫描电镜照片从图可以看出胶珠球形度好表面光洁分散性好从图可以看出经冷冻干燥后胶珠表面呈现一定程度的皱缩变形分析原因是胶珠在冷冻干燥的过程中水分的快速升华引起囊壁收缩交联结构坍塌从而使得胶珠表面凸凹不平形成褶皱图 ), 胶珠粒度分布 '$''5'''%), $# 微胶囊载药量和包封率 $$ 一步法如图和分别是一步法制备的载不同 ), 浓度微胶囊的载药量和包封率初始载药浓度分别为 $6$6 和 $6-( 内的载药量分别为 $$" 和 $" 随着 ), 起始浓度的增大微胶囊的载药量也在增大但是与之对应的微胶囊包封率却有减小的趋势分别为 $!$ 和 $" 分析认为药物初始浓度越大同等情况下载入的药物量也多同时在载药微球表面再包覆一层 )(' 膜进一步增加了对药物的包覆能力减少了药物流失另外虽然 )(' 的复合减少了药物的损失从而提高了载药量但同时也增加了微胶囊的质量这又降低了载药量因此两者的综合使得载药量的提高并不明显而随着药物初始浓度的增加使得载入的药量在总投药量中的比重下降从而使微胶囊的包封率急剧减小而这和课题组前期的研究结果 - 类似王春等的研究也证明了这一点 $$ 两步法如图 - 和 - 分别是两步法制备的载不同 ), 浓度微胶囊的载药量和包封率起始 ), 浓度分别为 $6$6 和 $6 时对应的 -( 内的载药量分别为 $-$-! 和 $- 包封率分别为 $"$" 和 -$" 和一步法相比载药量有所提高包封率却有所下降而这两者的总体水平都不高分析认为一步法是混合载药包埋载药在微胶囊载药的过程中吸附载药的方法对其载药性能起着决定性的作用因此两步法制备的微胶囊载药量增加包封率却下降又因为微胶囊的比表图 ), 胶珠的光镜照片和 /< 照片 '$<'%/< (), 面积较大而 ), 是一种分子量只有!$ 的小分子药物存在一个药物的载放平衡极容易透过囊壁流失出来使得微胶囊的整体载药量和包封率都不高由此说明若以小分子药物作为模型制备缓释微胶囊制剂时可选择适当低的投药量这样在保证包封率的同时也不会很大程度地影响载药量体外释放性能 $$ 一步法一步法制备的载 ), 微胶囊的累积释放情况如图所示图中显示在 $6$6 和

4 孙学战等栓塞型载卡培他滨微胶囊的性能! 图一步法制备的载不同 ), 浓度 ),)(' 微胶囊的载药量和包封率 = '$'%%%'%''%1 ),)(''#'('%), %%'%='%%0( $6 三个起始 ), 浓度下 $( 的释放量均小于没有明显的突释现象在 "( 释放结束时的释放量都在 " 左右显示有缓释性能并且还有继续释放的空间但在 ( 时间内释放曲线有下降的趋势分析认为一般情况下释放的第一阶段微胶囊外部吸附的药物会首先进入释放介质中使得释放较快第二阶段释放进入平缓期而 ), 胶珠特有的 /0A 结构使得内部包埋的药物不易于快速释放胶囊外部的 )(' 膜更加加强了这种效果增加了传质阻力因而在 ( 胶囊外部吸附的药物快速释放后其内部的药物在穿过囊壁膜后才能扩散出来在之后的一段时间内释放介质主体的药物浓度会大于微胶囊表面的药物浓度同时内部药物的向外扩散还未占主导地位从而使微胶囊能反吸附已经释放出来的 ), 这就导致了如图所示的释放曲线的下降另图 - 两步法制备的载不同 ), 浓度的 ),)(' 微胶囊的载药量和包封率 = '$-'%%%'%''%1 ),)(''#'('%), %%'%='%#0( 外为尽量模拟人体的内环境采取了在设定的时间点部分取样并补液的方式来考察微胶囊的释放性能随着新鲜介质的加入使得释放曲线趋于缓慢 "! 上升 $$ 两步法两步法制备的载 ), 微胶囊的累积释放情况如图所示可以看出在 $6$6 和 $6 三个起始 ), 浓度下 $( 的释放量分别为 $!$ 和 $-"( 释放结束时的累积释放量分别为 $- -$ 和 $ 均没有明显的突释现象三者的释放规律较为一致经过初期的快速释放后进入缓慢释放阶段因为微胶囊对 ), 的反吸附使得释放曲线有部分下降的趋势随后继续缓慢释放 "( 结束时的释放量在左右显示还有继续释放的空间在 ( 前相比于一步法释放两步法释放的速率更

5 复合材料学报 ), 起始浓度增加采用一步法和两步法制备的微胶囊的载药量都随之增加包封率却有减小的趋势作为一种小分子药物 ), 极容易透过囊壁流失出来使得两种方法制备的 ) 微胶囊的整体载药量和包封率都不高,)(' 制备的栓塞型微胶囊在前 $( 内 ), 的累积释放量均不到远低于药典的规定不存在突释现象溶出结束时的释放量未达到说明还有继续释放的空间 $$$6 三种 ), 浓度下的释放规律基本一致并具有一定的缓释性能参考文献刘德忠张石革 $ 分子和抗体靶向抗肿瘤药的研究进展.$ 中国药房 " " $ 6' 5(% ;(% ('$,% % % %'1%'0.$)('% (1 " " $ &.:%&9*' *$'1 # '%('%%'''.$,%'12'# -$ 安富荣戈升荣祝德秋 $ 卡培他滨的药理特性及临床应用进展.$ 中国新药与临床杂志 "$ 图一步法和两步法制备不同 ), 浓度的 ),)(' 微胶囊不同时间体外释放性能 = '$+%'),)('' '%'#'('%),%%'%= '%%0(%#0( 快累积释放量更大 ( 后释放变缓 "( 的累积释放量均低于一步法的显示有很好的后期缓释性能分析认为包埋载药囊壁外吸附的药物在前期会快速释放 ( 后包埋的药物再缓慢释放而一步法是混合载药药物都包埋于囊内需要通过囊壁才能释放出来相比于两步法释放的前期较缓释放速率缓慢增加最后逐渐稳定结论以,)(' 为壁材采用静电液滴装置制备了球形度好表面光洁分散性好平均粒径为的 ), 胶珠经冷冻干燥后胶珠表面呈现一定程度的皱缩变形这是由于胶珠在冷冻干燥的过程中水分的快速升华引起囊壁收缩交联结构坍塌所致,%%9(%%;( '$(1% '%'''%.$)('%.# )'%2 "$ -6' )'.7$)%1'% (%'''%'% '%.$)%%2'#!"!$ *'* 848%6$,%'%'(%' ''%'%'% ('.$'(' % '(1' 2( )%''%! - -"$ 8%.% 7 4 $+A'% ''% )('% '% #'( ' % '% %(1'% % A% %.$ )% )((1%(1!" $ " 蓝琪陈宝剑王士斌等 $ 聚氨基酸复合微胶囊对 : 的控制释放.$ 复合材料学报 $ 6% B' )(% C'% 8% (''% $)' '1'%' :%.$,<')''%' $ 蓝琪 $ 几丁聚糖海藻酸钙微囊及聚精氨酸海藻酸钙微囊的生物相容性研究 $ 厦门华侨大学 $!8%4 :: : $'%01 60('''%''+%''% % ( ''1.$.% <''%- --$ 国家药典委员会 $ 中华人民共和国药典第二部 <$ 北京

6 孙学战等栓塞型载卡培他滨微胶囊的性能化学工业出版社附录 -$ 薛伟明于炜婷刘袖洞等 $ 载细胞海藻酸钠壳聚糖微胶囊的化学破囊方法研究.$ 高等学校化学学报 - "- - $ 4 8''%7 8''%6' 4'%$)(' (&'%(0' '%('% '.$)('.% )('% 3%''' -"- - $ 8%)(%,;8%6.$/0'% (% %'% ''%1 % ' '%10 60'%'%('% %1 A'.$<''%- -" $ 陈爱政 $ 海藻酸钠聚精氨酸几丁聚糖复合微胶囊的制备 $ 泉州华侨大学 -$ - 王春杨连生扶雄 $ 水溶性壳聚糖纳米粒子的制备及其, 载药性能.$ 化工进展 - -$ 8% )(%7% 6'%(% 4'%$'% % ('5'%#0('%%%', '1 1.$)(' +%1 % /%'%'% - -$ 姚文彬 $ 岩藻聚糖微球的制备及其性能表征 $ 厦门华侨大学 $ 9*)* < 2'$(' %'%('%.$''!$ " 姚文彬郑琪瑶王士斌等 $ 岩藻聚糖控释微粒的制备及其性能表征 ) 第十二届全国生物材料学术会议论文集 $ 广州中国生物医学工程学会生物材料分会!-$ '&&'<&C D &0&9$/'%0 A0''%'%'%'0'%' 401''%.$'""! $!*%.'((#%%$'%%%'%'% ' 1 % (' % ( % '%.$ < ('" -- $ 刘丽萍黄黎明马小涛等 $ 吸附和包埋法制备洛美沙星淀粉微球及其体外释放比较研究.$ 中国现代应用药学 " "$ 6'6''%:%6''%<4'$'% A'%('(1'%'%'%% %'%%(''1 %(''% '.$)('%.<," "$

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇