第 7 期 白 瑶, 等 : 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 机 制 研 究 进 展 763 对 较 高, 但 对 弯 曲 菌 感 染 的 治 疗 效 果 较 好 因 此, 大 环 内 酯 类 抗 生 素 已 成 为 治 疗 动 物 和 人 弯 曲 菌 感 染 的 首 选 药
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1 第 26 卷 第 7 期 2014 年 7 月 DOI: /j.cbls/ 文 章 编 号 : (2014) 生 命 科 学 Chinese Bulletin of Life Sciences Vol. 26, No. 7 Jul., 2014 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 机 制 研 究 进 展 白 瑶 1, 崔 生 辉 2, 李 凤 琴 1 * (1 国 家 食 品 安 全 风 险 评 估 中 心 卫 生 部 食 品 安 全 风 险 评 估 重 点 实 验 室, 北 京 ;2 中 国 食 品 药 品 检 定 研 究 院, 北 京 ) 摘 要 : 弯 曲 菌 是 一 种 全 球 普 遍 关 注 的 引 起 人 兽 共 患 病 的 病 原 菌 由 于 临 床 治 疗 和 养 殖 业 的 不 合 理 使 用 抗 生 素, 导 致 弯 曲 菌 的 耐 药 性 日 益 严 重 核 糖 体 靶 位 点 突 变 核 糖 体 蛋 白 变 构 和 细 胞 膜 上 外 排 系 统 改 变 是 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 的 主 要 原 因 就 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 现 状 和 耐 药 机 制 进 行 综 述 关 键 词 : 大 环 内 酯 类 ; 弯 曲 菌 ; 耐 药 机 制 中 图 分 类 号 :R ;R 文 献 标 志 码 :A Mechanisms of macrolide resistance in Campylobacter BAI Yao 1, CUI Sheng-Hui 2, LI Feng-Qin 1 * (1 Key Laboratory of Food Safety Risk Assessment of Health, China National Centre for Food Safety Risk Assessment, Beijing , China; 2 National Institutes for Food and Drug Control, Beijing , China) Abstract: Campylobacter has become the leading cause of zoonotic enteric infections worldwide. Studies on antimicrobial resistance have shown a clear correlation between drug resistance in Campylobacter and abuse of antibiotics both during animal production and clinical treatment. The mutation of the ribosome target binding site, modifications of the ribosomal proteins and efflux systems are responsible for the macrolide resistance in Campylobacter. The current progress of macrolide resistance and mechanisms of macrolide-associated resistance in Campylobacter were reviewed. Key words: macrolide; Campylobacter; resistance mechanisms 弯 曲 菌 属 于 耐 热 微 需 氧 细 菌, 弯 曲 菌 属 中 的 空 肠 弯 曲 菌 和 结 肠 弯 曲 菌 两 个 种 是 全 球 普 遍 关 注 的 引 起 人 兽 共 患 病 的 病 原 菌, 是 导 致 人 类 急 性 胃 肠 炎 的 主 要 致 病 菌 之 一 禽 类 是 空 肠 弯 曲 菌 和 结 肠 弯 曲 菌 的 重 要 自 然 宿 主, 而 猪 又 是 结 肠 弯 曲 菌 的 主 要 宿 主 弯 曲 菌 可 通 过 污 染 的 食 物 或 水 等 多 种 途 径 传 播, 使 人 类 患 病 [1] 全 世 界 每 年 由 空 肠 弯 曲 菌 引 起 的 腹 泻 病 例 达 4~5 亿 人 次 [2] 2006~2011 年 期 间, 在 欧 洲 仅 弯 曲 菌 导 致 的 食 源 性 疾 病 每 年 约 有 19 万 人, 且 发 病 率 呈 持 续 上 升 趋 势, 由 此 造 成 的 经 济 损 失 达 240 万 欧 元 [3] 美 国 每 年 有 200 万 人 次 患 弯 曲 菌 病, 其 中 15% 需 住 院 治 疗 [4] 虽 然 空 肠 弯 曲 菌 感 染 多 为 自 限 性 疾 病, 但 20% 以 上 的 患 者 会 出 现 病 情 反 复 或 病 程 延 长 现 象, 严 重 者 会 并 发 格 林 - 巴 利 综 合 征 在 发 展 中 国 家, 腹 泻 儿 童 中 弯 曲 菌 分 离 率 为 8%~45% [2] 虽 然 氟 喹 诺 酮 类 药 物 是 治 疗 肠 道 微 生 物 感 染 的 经 验 药 物, 但 弯 曲 菌 已 普 遍 对 该 类 抗 生 素 耐 药 [5-6], 且 儿 童 弯 曲 菌 感 染 治 疗 用 药 中 不 宜 使 用 此 类 抗 生 素, 因 此, 对 儿 童 弯 曲 菌 感 染 者 的 治 疗 形 势 严 峻 大 环 内 酯 类 抗 生 素 是 目 前 临 床 推 荐 治 疗 弯 曲 菌 感 染 的 一 线 用 药, 而 红 霉 素 是 该 类 抗 生 素 中 作 为 治 疗 弯 曲 菌 感 染 的 首 选 药 物, 具 有 用 药 安 全 副 作 用 小 易 于 管 理 成 本 较 低 等 特 点 新 型 大 环 内 酯 类 抗 生 素, 如 阿 奇 霉 素 克 拉 霉 素 等 虽 然 用 药 成 本 相 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : 基 金 项 目 : 国 家 高 技 术 研 究 发 展 计 划 ( 863 项 目 ) (2012AA ) * 通 信 作 者 : lifengqin@cfsa.net.cn
2 第 7 期 白 瑶, 等 : 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 机 制 研 究 进 展 763 对 较 高, 但 对 弯 曲 菌 感 染 的 治 疗 效 果 较 好 因 此, 大 环 内 酯 类 抗 生 素 已 成 为 治 疗 动 物 和 人 弯 曲 菌 感 染 的 首 选 药 物 但 近 年 来 关 于 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 的 报 道 越 来 越 多, 由 此 导 致 的 临 床 治 疗 效 果 下 降 备 受 关 注, 已 成 为 亟 待 解 决 的 首 要 问 题 本 文 就 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 机 制 进 行 综 述, 以 期 为 人 类 弯 曲 菌 病 的 防 治 提 供 理 论 依 据 1 大 环 内 酯 类 药 物 概 况 大 环 内 酯 类 (macrolides) 化 合 物 是 链 霉 菌 产 生 的 次 级 代 谢 产 物, 是 一 类 具 有 14~16 碳 大 环 内 酯 环 并 具 有 抗 菌 作 用 的 抗 菌 药 该 类 抗 生 素 是 以 一 个 大 环 内 酯 环 为 母 核, 经 羟 基 与 1~3 个 分 子 糖 相 连, 按 内 酯 环 中 含 碳 母 核 的 不 同, 可 分 为 和 16 元 环 的 大 环 内 酯 第 一 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 主 要 有 红 霉 素 (erythromycin) 乙 酰 螺 旋 霉 素 (acetylspiramycin) 麦 迪 霉 素 (midecamycin) 吉 他 霉 素 (kitasamycin) 交 沙 霉 素 (josamycin) 等, 常 用 于 治 疗 革 兰 氏 阳 性 菌 革 兰 氏 阴 性 球 菌 厌 氧 球 菌 支 原 体 衣 原 体 军 团 菌 等 引 起 的 感 染, 其 不 良 反 应 主 要 为 胃 肠 道 反 应 红 霉 素 是 第 一 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 主 要 代 表 药 物, 由 14 元 环 的 内 酯 环 连 上 克 拉 定 糖 和 德 糖 胺 两 个 分 子 组 成,20 世 纪 70 年 代 被 广 泛 应 用 于 人 类 肠 道 感 染 的 治 疗 针 对 红 霉 素 在 酸 性 条 件 下 易 失 活 的 特 点, 第 二 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 在 其 结 构 上 进 行 了 化 学 修 饰, 并 于 20 世 纪 80 年 代 上 市, 包 括 罗 红 霉 素 (roxithromycin) 阿 奇 霉 素 (azithromycin) 克 拉 霉 素 (clarithromycin) 地 红 霉 素 (dirithromycin) 氟 红 霉 素 (flurithromycin) 等 第 二 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 不 仅 对 酸 稳 定, 而 且 对 流 感 杆 菌 卡 他 莫 拉 菌 和 淋 球 菌 的 抗 菌 活 性 增 强, 抗 支 原 体 等 非 典 型 病 原 体 的 活 性 也 有 明 显 增 强, 具 有 抗 菌 谱 扩 大 口 服 吸 收 好 体 内 分 布 广 组 织 浓 度 高 半 衰 期 长 不 良 反 应 少 等 优 点, 临 床 应 用 十 分 广 泛 第 三 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 是 以 14 元 环 大 环 内 酯 类 为 基 础 经 结 构 改 造 而 成 第 三 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 对 多 种 耐 药 菌 有 效, 如 酮 内 酯 类 的 泰 利 霉 素 (telithromycin) 和 赛 红 霉 素 (cethromycin), 以 及 桥 酮 类 酰 内 酯 类 和 烯 内 酯 类 等 一 系 列 结 构 改 造 得 到 的 化 合 物, 对 肺 炎 链 球 菌 A 组 /B 组 溶 血 性 链 球 菌 具 有 高 度 抗 菌 活 性, 包 括 红 霉 素 青 霉 素 耐 药 菌 仍 对 该 类 药 物 呈 现 高 度 敏 感 不 良 反 应 较 少 且 为 轻 中 度, 最 常 见 的 是 腹 泻 恶 心 头 晕 和 呕 吐 近 年 来, 随 着 大 环 内 酯 类 抗 生 素 在 医 疗 卫 生 和 养 殖 业 中 的 广 泛 应 用, 弯 曲 菌 对 第 一 代 和 第 二 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 性 呈 上 升 趋 势, 如 对 泰 乐 菌 素 耐 药 的 结 肠 弯 曲 菌 可 对 阿 奇 霉 素 和 红 霉 素 交 叉 耐 药 [7], 尚 未 发 现 弯 曲 菌 对 泰 利 霉 素 和 赛 红 霉 素 等 第 三 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 有 耐 药 性 第 三 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 保 持 了 对 非 耐 药 菌 的 良 好 抗 菌 活 性, 在 弯 曲 菌 对 大 多 数 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 性 日 益 增 多 的 情 况 下, 第 三 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 应 用 为 临 床 开 辟 了 一 个 全 新 治 疗 途 径 [8] 2 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 药 物 的 耐 药 现 状 目 前 为 止, 全 球 范 围 内 普 遍 存 在 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 现 象 研 究 资 料 表 明, 动 物 来 源 的 结 肠 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 的 耐 药 率 普 遍 较 高, 欧 美 等 抗 生 素 使 用 管 理 较 为 严 格 的 国 家 或 地 区 耐 药 菌 株 的 流 行 率 普 遍 较 低, 而 在 一 些 抗 生 素 不 合 理 使 用 现 象 较 为 严 重 的 国 家, 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 率 呈 逐 渐 上 升 趋 势 相 关 国 家 和 地 区 报 道 的 空 肠 弯 曲 菌 和 结 肠 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 情 况 见 表 1 由 表 可 见, 食 物 来 源 的 弯 曲 菌 分 离 株 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 率 普 遍 较 高, 而 不 同 国 家 或 地 区 的 弯 曲 菌 临 床 分 离 株 耐 药 率 则 呈 现 较 大 差 异, 从 对 药 物 敏 感 到 耐 药 率 62.5% 均 有 报 道, 且 发 达 国 家 弯 曲 菌 临 床 分 离 株 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 率 普 遍 较 低 我 国 部 分 地 区 肉 鸡 粪 便 来 源 的 结 肠 弯 曲 菌 对 红 霉 素 耐 药 现 象 异 常 严 重, 或 与 当 地 医 用 抗 生 素 类 药 物 不 当 使 用 兽 药 使 用 或 饲 料 中 抗 生 素 添 加 管 理 不 严 人 们 的 卫 生 常 识 不 够 相 关 3 大 环 内 酯 类 药 物 的 抗 菌 机 制 细 菌 核 糖 体 由 30S 小 亚 基 和 50S 大 亚 基 ( 包 含 核 糖 体 蛋 白 与 23S rrna) 组 成 23S rrna 含 有 多 肽 酰 转 移 酶 中 心, 能 催 化 肽 键 形 成, 将 氨 基 酸 连 接 到 不 断 延 伸 的 肽 链 上 合 成 蛋 白 质 按 碱 基 互 补 配 对 原 则,23S rrna 的 I II III IV 区 域 折 叠 成 二 级 结 构, 与 核 糖 体 蛋 白 结 合 而 维 系 其 立 体 构 象 大 环 内 酯 类 药 物 是 快 速 抑 菌 剂, 可 透 过 细 胞 膜 进 入 细 菌 体 内, 与 细 菌 核 糖 体 的 23S rrna 亚 基 的 V 区 结 构 域 可 逆 性 结 合 14 元 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 主 要 作 用 基 团 是 德 糖 胺, 在 靠 近 多 肽 链 合 成 的 肽 酰 基 转 移 酶 中 心, 通 过 2- 羟 基 将 3 个 氢 键 与 A2058 A2059 位
3 764 生 命 科 学 第 26 卷 表 1 空 肠 弯 曲 菌 和 结 肠 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 情 况 国 家 或 地 区 耐 药 率 (%) 来 源 参 考 文 献 空 肠 弯 曲 菌 结 肠 弯 曲 菌 美 国 / 加 拿 大 肉 鸡 牛 [1] 40.0 火 鸡 猪 5.0 腹 泻 患 者 [9] 意 大 利 肉 鸡 火 鸡 [10] 中 国 台 湾 50.0 肉 鸡 [11] 西 班 牙 肉 鸡 [11] 澳 大 利 亚 0.0 肉 鸡 [12] 新 加 坡 肉 鸡 [11] 英 国 12.8 肉 鸡 [11] 泰 国 12.0 肉 鸡 [11] 保 加 利 亚 肉 鸡 [11] 尼 日 利 亚 肉 鸡 [11] 马 来 西 亚 87.5 肉 鸡 [12] 中 国 肉 鸡 粪 便 [13] 德 国 肉 鸡 [11] 腹 泻 患 者 [14] 波 兰 肉 鸡 [12,15] 腹 泻 儿 童 [16] 埃 及 62.5 腹 泻 患 者 [17] 伊 朗 腹 泻 患 者 [18] 巴 基 斯 坦 腹 泻 患 者 [19] 韩 国 0.8 腹 泻 患 者 [20] 瑞 士 0.7 腹 泻 患 者 [21] 日 本 腹 泻 患 者 [22] 点 结 合 ; 同 时, 内 酯 环 的 6- 羟 基 或 6- 甲 氧 基 11- 羟 基 和 12- 羟 基 各 自 键 合 A2062 U2609 U2609 的 位 点 14 元 环 的 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 抑 菌 作 用 依 赖 这 些 结 合 位 点, 通 过 阻 断 核 糖 核 酸 和 多 肽 链 的 转 移, 促 进 转 录 阶 段 肽 的 早 熟 性 解 离 而 影 响 核 糖 体 蛋 白 的 移 位 阻 碍 肽 链 延 伸 抑 制 细 菌 蛋 白 质 的 合 成, 从 而 发 挥 抑 菌 作 用 [23] 在 有 14 或 15 元 大 环 内 酯 类 药 物 存 在 时, 虽 然 细 菌 核 糖 体 蛋 白 的 移 位 和 肽 链 延 长 受 到 抑 制, 但 细 菌 仍 然 有 一 定 合 成 短 肽 链 的 能 力, 而 16 元 大 环 内 酯 类 药 物 由 于 C5 位 上 存 在 双 糖 侧 链, 能 完 全 抑 制 肽 酰 基 的 转 移 过 程, 当 其 进 入 细 菌 体 内 时, 可 以 完 全 抑 制 核 糖 体 合 成 肽 链 的 能 力 [24] Champney [25] 研 究 表 明, 大 环 内 酯 类 药 物 还 可 以 在 不 影 响 细 菌 30S 小 亚 基 组 装 的 同 时, 通 过 抑 制 细 菌 50S 大 亚 基 的 组 装, 从 而 抑 制 细 菌 蛋 白 质 的 合 成, 发 挥 抑 菌 作 用 4 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 药 物 的 耐 药 机 制 目 前 各 国 均 开 展 了 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 药 物, 特 别 是 对 红 霉 素 耐 药 机 制 的 研 究 弯 曲 菌 对 红 霉 素 的 耐 药 机 制 主 要 包 括 核 糖 体 靶 位 点 突 变 核 糖 体 蛋 白 变 构 细 胞 膜 上 外 排 系 统 改 变 RNA 甲 基 化 [26] [11] 以 及 核 糖 体 等, 鲜 有 质 粒 介 导 倾 向 的 报 道 [2] 4.1 核 糖 体 靶 位 点 突 变 弯 曲 菌 核 糖 体 23S rrna 基 因 的 2074 和 2075 位 点 ( 相 当 于 大 肠 杆 菌 E.coli 的 2058 和 2059 位 点 ) 突 变 是 导 致 其 对 红 霉 素 产 生 高 水 平 (MIC 256 μg/ ml) 耐 药 的 主 要 原 因 [27-31] 突 变 位 点 的 出 现 导 致 红 霉 素 与 弯 曲 菌 核 糖 体 23S rrna 亚 基 V 区 的 结 合 部 位 结 构 发 生 改 变, 影 响 药 物 与 靶 位 点 的 结 合, 从 而 影 响 药 物 在 菌 体 内 发 挥 抑 制 蛋 白 质 合 成 的 作 用, 使 弯 曲 菌 对 红 霉 素 产 生 耐 药 现 象 [32] 虽 然 弯 曲 菌 对 红 霉 素 的 耐 药 程 度 与 23S rrna 基 因 上 突 变 位 点 的 拷 贝 数 量 没 有 直 接 关 系 [33-34], 但 在 大 多 数 对 红 霉 素 耐 药 的 弯 曲 菌 菌 株 中, 与 耐 药 有 关 的 突 变 位 点 在 靶 基 因 中 有 3 个 拷 贝, 或 者 至 少 需 要 出 现 两 个 点 突 变 拷 贝 才 能 引 起 耐 药 [1,35], 其 中 突 变 位 点 A2075G 在 高 水 平 大 环 内 酯 类 耐 药 菌 株 中 比 较 常 见 ; 而 位 点 A2074G 和 A2074C 突 变 会 导 致 核 糖 体 结 构 发 生 轻 微 改 变, 从 而 导 致 弯 曲 菌 生 长 不 佳, 因 此, 这 两 个
4 第 7 期 白 瑶, 等 : 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 机 制 研 究 进 展 765 位 点 突 变 的 耐 药 菌 株 发 生 率 较 低 [33,36] 对 红 霉 素 耐 药 的 弯 曲 菌 菌 株 易 对 阿 奇 霉 素 和 克 拉 霉 素 等 其 他 大 环 内 酯 类 药 物 也 产 生 一 定 程 度 的 耐 药 性 [37], 但 与 红 霉 素 和 阿 奇 霉 素 比 较,23S rrna 基 因 上 A2075G 位 点 的 突 变 对 第 三 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素, 如 泰 利 霉 素 影 响 较 小, 因 此, 泰 利 霉 素 和 赛 红 霉 素 等 第 三 代 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 临 床 应 用 引 起 人 们 的 普 遍 关 注 4.2 核 糖 体 蛋 白 变 构 核 糖 体 蛋 白 L22 和 L4 结 合 于 23S rrna 的 I 区, 参 与 维 持 23S rrna 的 主 体 构 象, 与 新 生 肽 链 的 移 位 过 程 密 切 相 关 核 糖 体 蛋 白 L4 上 74 位 点 (G74D) 的 突 变 和 L22(86 或 98 位 点 有 插 入 序 列 ) 核 糖 体 蛋 白 结 构 的 改 变 可 导 致 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 药 物 产 生 低 水 平 或 中 等 水 平 的 耐 药 [11,27-28,36] 在 参 与 新 生 肽 链 的 移 位 过 程 中, 核 糖 体 蛋 白 L4 及 L22 的 突 变 均 可 使 细 菌 多 肽 链 通 道 发 生 改 变, 其 中 L4 突 变 可 使 入 口 通 道 变 窄 而 不 能 与 药 物 结 合, 从 而 降 低 药 物 与 靶 位 点 的 结 合 能 力 ; 而 L22 突 变 则 导 致 入 口 通 道 扩 大 而 增 大 药 物 结 合 的 无 效 途 径 核 糖 体 蛋 白 变 构 亦 可 扰 乱 23S rrna II III IV 区 的 构 象, 进 而 影 响 与 V 区 肽 转 移 酶 中 心 结 合 药 物 的 抗 菌 活 性, 干 扰 红 霉 素 与 靶 位 点 的 结 合 能 力 此 外, 修 饰 后 的 核 糖 体 蛋 白 L22 和 L4 可 以 与 细 菌 细 胞 膜 上 的 CmeABC 外 排 系 统 联 合, 共 同 产 生 对 大 环 内 酯 类 药 物 的 耐 药 [28,38-39] 4.3 细 胞 膜 上 外 排 系 统 改 变 细 菌 的 细 胞 膜 成 分 改 变 可 形 成 一 种 依 赖 ATP 质 子 泵 的 膜 蛋 白, 通 过 耗 能 过 程 将 药 物 排 出 体 外, 从 而 阻 止 药 物 作 用 于 靶 部 位, 此 过 程 称 为 药 物 的 主 动 外 排 作 用 细 菌 的 膜 蛋 白 通 道 CmeABC 外 排 系 统 包 括 3 部 分 : 周 质 的 融 合 蛋 白 CmeA 内 膜 药 物 转 运 体 CmeB 和 外 膜 蛋 白 CmeC 弯 曲 菌 的 CmeABC 外 排 系 统 对 大 环 内 酯 类 耐 药 性 的 产 生 至 关 重 要, 该 系 统 可 从 细 菌 体 内 排 出 多 种 复 合 物, 如 染 料 洗 涤 剂 多 种 抗 生 素 等, 从 而 显 著 降 低 菌 体 内 抗 生 素 的 蓄 积 量 合 成 CmeABC 蛋 白 的 基 因 发 生 突 变 可 引 起 外 排 系 统 的 蛋 白 质 大 量 合 成, 由 此 导 致 弯 曲 菌 对 药 物 的 固 有 耐 药 和 耐 药 性 增 强 [27,40] 在 多 种 弯 曲 菌 菌 株 中 已 经 证 实, 通 过 抑 制 CmeABC 外 排 系 统 的 活 性, 可 显 著 降 低 红 霉 素 对 弯 曲 菌 的 最 小 抑 菌 浓 度, 并 可 降 低 对 红 霉 素 耐 药 的 空 肠 弯 曲 菌 突 变 菌 株 的 传 递 频 率 [38] 外 排 系 统 CmeABC 活 性 的 改 变 与 弯 曲 菌 对 红 霉 素 产 生 低 水 平 耐 药 有 关,CmeABC 的 失 活 可 使 弯 曲 菌 对 红 霉 素 的 耐 药 性 降 低 25%~50% [27,40-41] 4.4 核 糖 体 RNA 甲 基 化 [26] 2014 年,Qin 等 研 究 表 明,erm 基 因 编 码 与 核 糖 体 RNA 的 甲 基 化 密 切 相 关,erm(B) 基 因 可 存 在 于 细 菌 染 色 体 上 多 重 耐 药 基 因 决 定 区 (multidrugresistant genomic island, MDRGI), 此 耐 药 决 定 区 可 能 从 革 兰 氏 阳 性 细 菌 水 平 转 移 而 来, 并 可 在 空 肠 弯 曲 菌 与 结 肠 弯 曲 菌 间 通 过 自 然 转 导 方 式 水 平 传 递, 导 致 细 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 产 生 高 水 平 的 耐 药 5 弯 曲 菌 产 生 耐 药 的 可 能 原 因 及 控 制 策 略 弯 曲 菌 日 益 严 重 的 多 重 耐 药 现 象 已 成 为 全 球 关 注 的 热 点, 已 严 重 影 响 人 类 弯 曲 菌 感 染 的 治 疗 效 果, 已 成 为 公 共 卫 生 环 境 与 食 品 安 全 领 域 亟 待 解 决 的 问 题 弯 曲 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 耐 药 按 其 来 源 通 常 可 分 为 医 源 性 动 物 源 性 和 食 源 性 等 3 种 由 于 弯 曲 菌 在 人 与 人 之 间 传 播 罕 见, 因 此, 临 床 抗 菌 药 物 的 不 合 理 使 用 是 弯 曲 菌 耐 药 性 产 生 的 主 要 原 因 而 食 物 链 多 环 节 抗 生 素 的 不 合 理 使 用, 在 一 定 程 度 上 又 促 进 耐 药 菌 株 的 出 现 和 传 播 由 于 耐 药 是 弯 曲 菌 适 应 环 境 进 化 的 必 然 结 果, 因 此, 阻 止 该 菌 耐 药 性 的 产 生 和 进 一 步 发 展 是 不 现 实 的, 而 抑 制 并 减 缓 耐 药 菌 株 发 生 降 低 耐 药 性 传 播 最 大 限 度 地 延 长 已 有 抗 生 素 的 使 用 效 果 和 有 效 使 用 期 限 是 评 价 降 低 弯 曲 菌 耐 药 性 控 制 措 施 有 效 性 的 重 要 基 础 有 效 地 降 低 弯 曲 菌 耐 药 性 的 控 制 策 略 包 括 以 下 几 点 :( 1) 加 强 对 临 床 医 师 的 教 育 和 培 训, 在 临 床 治 疗 过 程 中 严 格 按 照 抗 菌 药 物 使 用 的 管 理 要 求 抗 菌 药 物 的 分 级 使 用 原 则 等 法 规 要 求 合 理 选 择 抗 菌 药 物 并 严 格 掌 握 药 物 用 量, 加 强 对 患 者 的 引 导 与 教 育, 尽 量 减 少 抗 菌 药 物 使 用 频 次, 并 提 高 对 腹 泻 患 者 粪 便 样 本 的 送 检 率 [42-43] ;(2) 农 业 部 门 加 强 养 殖 环 节 兽 药 抗 生 素 使 用 量 与 使 用 范 围 的 管 理, 减 少 家 禽 家 畜 水 产 养 殖 中 滥 用 或 过 量 使 用 抗 菌 药 物 [42-43] ;(3) 依 据 弯 曲 菌 对 抗 生 素 的 耐 药 机 制, 研 发 对 弯 曲 菌 敏 感 治 疗 效 果 好 副 作 用 低 的 新 型 药 物 是 今 后 新 药 研 发 的 一 个 重 要 方 向, 而 采 用 纳 米 技 术 等 新 技 术 提 高 药 物 的 靶 向 作 用, 增 强 药 物 缓 释 性 能, 加 强 新 型 抗 生 素 及 其 复 合 制 剂 的 研 究, 也 是 未 来 的 一 个 重 要 研 究 方 向 [ 参 考 文 献 ] [1] Luangtongkum T, Jeon B, Han J, et al. Antibiotic
5 766 生 命 科 学 第 26 卷 resistance in Campylobacter: emergence, transmission and persistence. Future Microbiol, 2009, 4(2): [2] Ruiz-Palacios GM. The health burden of Campylobacter infection and the impact of antimicrobial resistance: playing chicken. Clin Infect Dis, 2007, 44(5): [3] European Food Safety Authority. Rise in human infections from Campylobacter and E. coli, whilst Salmonella cases continue to fall [EB/OL]. [ ]. europa.eu/en/press/news/ htm [4] Debra G, Cronquist AB, Matthew C, et al. Incidence and trends of infection with pathogens transmitted commonly through food - Foodborne Diseases Active Surveillance Network, 10 U.S. Sites, [R]. Morbidity and Mortality Weekly Report: MMWR, 2013, 62(15): [5] Smith KE, Besser JM, Hedberg CW, et al. Quinoloneresistant Campylobacter jejuni infections in Minnesota, Investigation Team. N Engl J Med, 1999, 340(20): [6] Allos BM. Campylobacter jejuni infections: update on emerging issues and trends. 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