摘 要 制 药 公 司 都 有 相 同 的 目 标 : 向 患 者 提 供 安 全 有 效 的 药 物 为 实 现 这 一 目 标, 一 方 面 要 进 行 稳 定 性 研 究, 向 监 管 机 构 证 明 药 物 的 配 方 是 安 全 且 有 效 的 每 个 药 物 及 其 包 装 都 需 进

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1 霍 尼 韦 尔 Aclar 薄 膜 Zuzana Sabova-Kepic, 霍 尼 韦 尔 医 疗 保 健 及 包 装, 防 潮 包 装 分 析 实 验 室 首 席 技 术 专 家 避 免 由 于 包 装 的 可 靠 性 问 题 而 导 致 稳 定 性 试 验 失 败 所 造 成 的 延 误 如 何 确 保 您 的 泡 罩 包 装 通 过 稳 定 性 试 验

2 摘 要 制 药 公 司 都 有 相 同 的 目 标 : 向 患 者 提 供 安 全 有 效 的 药 物 为 实 现 这 一 目 标, 一 方 面 要 进 行 稳 定 性 研 究, 向 监 管 机 构 证 明 药 物 的 配 方 是 安 全 且 有 效 的 每 个 药 物 及 其 包 装 都 需 进 行 稳 定 性 研 究 以 确 保 药 品 可 以 达 到 其 标 识 的 保 质 期 要 求 制 药 公 司 常 常 关 注 稳 定 性 研 究 却 极 少 考 虑 包 装 性 能, 没 有 意 识 到 稳 定 性 试 验 失 败 可 能 与 药 物 本 身 无 关, 而 失 败 可 以 归 因 于 药 品 包 装 避 免 稳 定 性 试 验 失 败 并 获 得 对 剂 量 敏 感 性 的 理 解, 需 要 在 对 药 物 本 身 进 行 评 估 的 同 时 对 药 物 的 包 装 性 能 进 行 评 估 包 装 的 可 靠 性 可 以 通 过 稳 定 性 试 验 早 早 获 得 确 定 这 样 做 的 好 处 就 是 可 以 提 前 识 别 并 纠 正 一 个 潜 在 的 失 败 因 素, 使 得 制 药 公 司 能 避 免 在 新 药 验 证 过 程 中 由 于 包 装 因 素 造 成 的 失 败 这 样 一 来, 制 药 公 司 只 要 药 物 的 包 装 是 按 设 计 执 行, 就 可 以 顺 利 通 过 稳 定 性 试 验 本 白 皮 书 将 讨 论 三 个 指 导 原 则 :1 关 于 制 药 公 司 可 以 用 来 减 少 失 败 风 险 的 阻 隔 薄 膜 ;2 了 解 通 过 稳 定 性 试 验 所 需 的 阻 隔 措 施 ;3 避 免 过 度 包 装 和 潜 在 的 延 迟 您 的 包 装 设 计 合 适 吗? 优 化 防 潮 泡 罩, 制 药 工 程 师 应 该 在 前 期 即 进 行 准 备 和 计 划, 考 虑 药 物 的 敏 感 性 材 料 的 选 择 和 可 用 的 机 械 类 型 因 为 并 不 是 所 有 的 机 器 都 能 够 很 好 的 处 理 每 一 种 材 料, 特 别 是 阻 隔 材 料, 所 以 一 定 要 分 别 与 您 的 机 械 和 材 料 供 应 商 讨 论 机 器 和 材 料 的 兼 容 性 包 装 工 程 师 还 应 该 密 切 关 注 包 装 设 计 和 模 具 一 个 成 功 的 包 装 设 计 和 后 续 模 具 设 计 可 以 大 大 提 高 泡 罩 的 阻 隔 性 能 以 下 列 出 了 几 个 成 功 的 模 具 设 计 指 南 : 最 大 的 灵 活 性, 所 有 热 成 型 模 具 应 设 计 成 可 适 配 高 防 潮 材 料 的 专 用 模 具 相 比 于 通 用 模 具, 专 用 模 具 可 以 提 供 更 均 匀 的 厚 度 分 布, 并 改 善 防 潮 性 能 为 优 化 包 装 的 渗 透 速 率, 包 装 设 计 工 程 师 还 应 该 考 虑 以 下 建 议 : 泡 罩 尺 寸 必 须 允 许 在 药 剂 与 盖 材 之 间 存 在 适 当 的 间 隙, 以 便 使 药 品 可 以 有 效 填 充, 并 使 盖 材 能 与 泡 罩 密 封 若 泡 罩 的 深 度 超 过 6 mm 或 拉 伸 比 超 过 3:1, 推 荐 使 用 辅 助 成 型 塞 辅 助 成 型 垂 直 于 机 器 方 向 设 计 加 固 或 加 强 筋 加 强 筋 宽 深 比 应 该 在 2:1-3:1 为 宜, 以 避 免 出 现 成 型 缺 陷 在 设 计 加 强 筋 时 需 要 设 置 足 够 的 排 气 口 以 达 到 完 全 成 型 针 对 不 同 大 小 和 形 状 的 药 片, 使 用 专 用 泡 罩 尺 寸 尽 可 能 避 免 使 用 标 准 囊 腔 包 装 不 同 大 小 或 形 状 的 药 片, 因 为 大 泡 罩 设 计 将 增 加 腔 室 的 表 面 积, 当 包 装 小 药 片 时 就 会 增 加 囊 腔 内 的 水 分 渗 透 计 算 包 装 的 理 论 防 潮 率 ( 参 见 附 加 信 息 中 增 重 测 试 部 分 的 防 潮 率 的 预 测 方 法 ) 机 器 方 向 半 径 半 径 2

3 你 的 热 成 型 工 艺 正 确 吗? 其 次 需 要 考 虑 的 就 是 建 立 合 适 的 热 成 型 条 件, 以 确 保 包 装 性 能 达 到 预 期 的 防 潮 性 能 并 且 不 容 易 渗 漏 以 下 是 一 些 保 证 高 质 量 泡 罩 热 成 型 和 密 封 的 指 导 原 则 : 使 用 适 当 的 材 料 成 型 温 度, 因 为 成 型 温 度 随 材 料 类 型 厚 度 和 制 造 商 热 成 型 机 速 度 时 间 和 模 具 温 度 等 而 变 化 更 多 关 于 Aclar 热 塑 成 型 信 息, 请 参 考 霍 尼 韦 尔 编 制 的 Aclar 膜 热 成 型 指 南 为 获 得 完 全 成 型 泡 罩 囊 腔, 避 免 复 合 膜 在 成 型 之 前 冷 却, 以 确 保 足 够 压 力 保 证 成 型 若 囊 腔 的 深 度 超 过 6 mm 或 拉 伸 比 超 过 3:1, 请 使 用 辅 助 成 型 塞 辅 助 成 型 以 提 高 厚 度 分 布 和 防 潮 性 能 不 同 的 盖 材 需 要 不 同 的 热 封 条 件 例 如, 当 盖 材 热 封 与 复 合 膜 Aclar 薄 膜 一 侧 时, 必 须 使 用 专 门 设 计 的 盖 材 热 封 涂 料 如 果 热 封 于 复 合 层 PVC 一 侧, 则 须 使 用 标 准 的 PVC 薄 膜 热 封 条 件 良 好 的 热 封 是 实 现 包 装 可 靠 性 的 关 键 因 素 向 您 的 盖 材 供 应 商 咨 询 关 于 热 封 的 建 议, 因 为 热 封 条 件 会 随 包 装 设 计, 铝 箔 类 型 和 制 造 商, 线 速 和 机 器 类 型 而 不 同 热 封 涂 料 的 选 择 取 决 于 接 触 铝 箔 涂 层 的 聚 合 物 类 型 如 果 接 触 层 是 一 致 的, 则 无 需 改 变 热 封 条 件 例 如, 将 PVC 单 膜 PVdC 涂 层 PVC 和 Aclar/ PVC 复 合 膜, 如 果 铝 箔 都 是 热 封 于 PVC 一 侧, 则 可 以 使 用 相 同 的 热 封 条 件 您 的 测 试 方 法 足 够 吗? 除 了 使 用 正 确 的 设 计 和 热 成 型 技 术, 制 药 公 司 必 须 以 多 种 方 式 检 查 他 们 泡 罩 以 确 保 包 装 的 性 能 匹 配 预 期 的 理 论 防 潮 性 能 泄 漏 检 测 试 验 用 于 检 测 泡 罩 包 装 泄 漏 最 常 见 的 一 种 方 法 是 进 行 亚 甲 蓝 试 验 将 泡 罩 包 装 放 在 一 个 部 分 充 满 水 和 亚 甲 蓝 染 料 的 混 合 物 的 真 空 腔 室 内 将 泡 罩 包 装 浸 没 于 液 体 中, 抽 真 空 让 泡 罩 包 装 在 指 定 真 空 度 下 放 置 一 定 时 间 随 后, 让 真 空 室 破 真 空, 检 查 每 张 泡 罩 包 装 板 上 的 泡 罩 内 是 否 渗 入 蓝 色 颜 料 以 确 定 其 密 封 性 是 否 完 好 这 种 方 法 的 一 个 局 限 是 实 际 测 试 样 品 不 能 用 于 后 续 的 增 重 测 试 试 验 时, 须 对 试 验 的 泡 罩 板 进 行 统 计 抽 样 以 验 证 方 法 的 可 信 度 也 有 新 的 基 于 加 压 膨 胀 或 减 压 收 缩 泡 腔 的 测 试 技 术, 不 使 用 亚 甲 蓝 染 料, 并 且 可 以 检 测 您 的 泡 罩 包 装 是 否 存 在 泄 露 这 些 方 法 是 无 损 的, 可 以 用 来 检 查 所 有 用 于 稳 定 性 试 验 的 样 品 偏 光 膜 测 试 这 个 测 试 可 以 查 泡 罩 密 封 区 的 应 力, 方 法 如 下 :1 泡 罩 必 须 由 透 明 的 薄 膜 制 成 ;2 泡 罩 的 背 面 必 须 采 用 可 反 射 性 材 料, 如 铝 箔 盖 材 或 第 二 层 偏 光 膜 ;3 将 泡 罩 板 放 置 于 偏 光 膜 下 方, 并 与 薄 膜 成 45 度 角 ;4 检 查 密 封 区 域 的 应 力 情 况 如 果 存 在 应 力, 您 将 观 察 到 色 差 ;5 检 查 成 型 泡 罩 内 的 应 力 情 况 对 于 Aclar 复 合 材 料, 如 果 存 在 应 力, 随 着 应 力 的 增 加, 您 将 观 察 到 颜 色 从 棕 色 变 为 蓝 色, 然 后 逐 渐 变 为 更 鲜 艳 的 颜 色 ; 对 于 PVdC 材 料, 灰 度 则 表 示 存 在 应 力 高 强 度 光 测 试 这 个 简 单 的 测 试 可 以 检 查 箔 片 裂 缝, 应 该 在 每 次 进 行 稳 定 性 试 验 时 都 测 试 将 密 封 的 泡 罩 板 置 于 暗 室 内, 用 手 电 筒 照 射 板 的 一 边 观 察 有 无 通 过 铝 箔 和 塑 料 的 光 如 果 泡 罩 包 装 是 由 阻 止 光 线 穿 透 板 的 不 透 明 薄 膜 制 成, 使 用 少 量 采 用 透 明 材 料 的 板 进 行 测 试 以 确 保 密 封 不 存 在 小 孔 即 使 在 检 测 试 验 中 没 有 发 现 泄 漏 或 开 放 的 通 道, 也 可 能 存 在 未 被 发 现 的 微 孔 或 盖 材 上 的 应 力 裂 缝 因 此, 需 要 额 外 的 测 试 来 验 证 密 封 可 靠 性 以 及 确 保 适 当 的 膜 厚 度 分 布 3

4 首 先, 样 本 量 必 须 符 合 统 计 学 原 理 通 常,6 到 10 个 干 燥 剂 填 充 的 泡 罩 板 一 起 便 可 以 满 足 国 际 协 调 会 议 (ICH) 的 要 求 (ICH 已 经 建 立 了 稳 定 性 研 究 的 四 个 条 件 :40 / 75% RH;30 / 65% RH;30 / 75% RH; 和 25 / 60% RH) 每 个 泡 罩 包 装 放 在 一 个 适 当 标 记 的 托 架 上 并 且 称 重 以 确 定 其 初 始 重 量 ( 天 数 零 ) 接 下 来, 样 品 放 进 符 合 ICH 的 要 求 恒 温 恒 湿 环 境 中 45 o 偏 光 膜 样 本 最 好 是 前 10 天 每 天 称 重 一 次, 或 两 天 一 次 研 究 早 期 更 频 繁 的 称 重 可 以 更 快 速 评 估 所 测 试 泡 罩 板 的 性 能 10 天 后, 称 重 频 率 可 以 减 少 到 每 周 Magna-Mike 厚 度 分 布 测 试 这 个 测 试 用 于 检 测 泡 腔 的 厚 度 分 布 Magna-Mike 手 持 测 厚 仪, 采 用 磁 性 测 量 原 理, 具 有 良 好 的 可 靠 性 和 可 重 复 性 这 些 测 量 是 通 过 测 量 计 的 磁 探 针 测 试 材 料 的 一 个 表 面, 在 相 反 的 表 面 上 放 置 一 个 钢 制 目 标 球 然 后, 通 过 内 置 在 探 针 内 的 霍 尔 传 感 器 测 量 探 针 和 目 标 球 之 间 的 距 离 受 特 性 限 制, 这 种 测 试 只 能 测 量 泡 罩 的 某 些 点, 而 不 是 整 个 泡 罩 囊 腔 切 片 机 测 试 这 是 另 一 个 用 来 测 量 厚 度 分 布 测 试 把 成 型 泡 罩 浸 在 环 氧 树 脂 中, 固 化 环 氧 树 脂, 使 用 激 光 切 片 机 连 同 环 氧 树 脂 一 起 切 割 泡 罩 囊 腔, 用 显 微 镜 检 查 泡 罩 厚 度 分 布 该 测 试 比 Magna-Mike 更 费 时 和 昂 贵, 不 适 合 调 试 机 器 及 试 机 该 试 验 测 试 沿 切 割 线 的 泡 罩 连 续 厚 度 分 布, 并 假 设 如 果 腔 是 圆 的, 它 将 具 有 相 同 的 厚 度 分 布 对 于 胶 囊 形 状 泡 罩, 需 要 切 割 两 次 : 一 个 囊 腔 纵 向 切 割 和 一 个 囊 腔 横 向 切 割 尽 管 这 个 测 试 不 会 衡 量 整 个 泡 罩 囊 腔 的 厚 度 分 布, 但 比 Magna-Mike 方 法 所 测 试 的 点 更 多, 从 而 使 包 装 工 程 师 更 好 地 理 解 泡 罩 的 防 潮 厚 度 在 参 照 高 标 准 ICH 条 件 测 量 低 防 潮 材 料 ( 如 40 g 重 的 PVdC) 时, 前 10 天 非 常 重 要 因 为 干 燥 剂 片 剂 会 迅 速 饱 和, 绘 制 的 数 据 将 不 会 是 线 性 的 增 重 结 果 报 告 为 增 重 (WGdayX), 单 位 为 g / 包 装, 并 标 注 在 图 上 在 解 释 研 究 结 果 时, 包 装 工 程 师 应 该 检 查 图 的 线 性 非 线 性 可 能 表 明 样 本 饱 和 干 燥 剂 片 剂 或 数 据 收 集 方 法 存 在 问 题 同 样, 包 装 工 程 师 还 应 该 检 查 样 本 之 间 的 差 异 以 确 定 其 设 计 包 装 和 工 艺 是 否 一 致 如 果 增 重 结 果 是 线 性 的, 下 一 步 是 使 用 这 些 数 据 来 计 算 每 个 囊 腔 每 天 的 水 分 渗 透 速 率 然 后, 将 这 些 增 重 的 结 果 与 在 设 计 阶 段 使 用 防 潮 预 测 方 法 如 有 限 元 分 析 (FEA) 确 定 的 理 论 结 果 进 行 对 比 增 重 测 试 泡 罩 包 装 最 重 要 的 一 个 测 试 是 填 充 干 燥 剂 后 的 增 重 测 试 这 个 测 试 大 约 需 要 40 天, 类 似 于 USP < 671 >, 是 一 种 多 单 元 胶 囊 和 片 剂 泡 罩 透 湿 性 测 试 对 填 充 干 燥 剂 的 包 装 进 行 增 重 测 试, 包 装 的 渗 透 性 研 究 可 以 在 不 填 充 药 物 的 情 况 下 研 究 步 骤 总 结 如 下 : 4

5 此 外, 增 重 测 试 提 供 了 丰 富 的 信 息, 对 于 研 究 和 开 发 有 很 大 的 好 处 该 测 试 方 法 可 以 帮 助 包 装 工 程 师 确 定 最 好 的 药 物 防 潮 保 护, 使 其 能 参 考 不 同 的 空 腔 形 状 和 材 料 增 重 数 据 的 区 别 更 好 地 了 解 设 计 的 局 限 性 和 工 艺 过 程 测 试 对 于 包 装 的 运 输 也 是 有 益 的, 如 地 点 转 移, 因 为 它 使 得 公 司 可 以 评 估 其 他 位 置 的 标 准 并 对 比 自 己 的 标 准 这 有 助 于 确 保 在 在 不 同 包 装 位 置 确 保 包 装 性 能 的 一 致 性 结 论 综 上 所 述, 可 总 结 为 以 下 三 个 原 则 : 合 适 的 设 计, 正 确 的 热 成 型 和 足 够 的 检 查 会 生 产 出 预 期 的 高 品 质 泡 罩 包 装 虽 然 剂 量 的 稳 定 性 研 究 着 重 于 测 试 药 物 疗 效 和 安 全 性, 有 干 燥 剂 的 增 重 测 试 可 将 药 物 的 性 能 与 包 装 的 性 能 分 开, 通 过 直 接 测 试 无 药 物 的 包 装 以 剔 除 药 物 的 影 响 除 了 有 限 元 分 析, 当 选 择 Aclar / PVC 复 合 材 料 时, 对 于 一 个 给 定 的 囊 腔, 霍 尼 韦 尔 公 司 还 开 发 了 一 个 简 单 的 方 法 来 计 算 预 测 防 潮 率 除 了 Aclar 膜, 模 型 不 考 虑 其 他 复 合 层, 这 种 模 型 只 有 当 Aclar 薄 膜 复 合 到 PVC 上, 因 为 PVC 对 整 体 结 构 防 潮 无 影 响 时, 才 能 良 好 的 运 作 这 个 简 单 的 方 法 计 算 了 成 型 囊 腔 内 的 厚 度 分 布 并 提 供 了 一 个 对 WVTR 的 预 测 有 关 此 理 论 防 潮 率 预 测 方 法 的 更 多 信 息, 请 登 录 联 系 霍 尼 韦 尔 公 司 增 重 测 试 的 结 果 与 理 论 防 潮 预 测 方 法 相 比, 其 差 异 不 应 该 大 于 10 %- 20% 如 果 最 终 的 数 据 在 这 个 百 分 比 范 围 内, 包 装 工 程 师 便 可 以 在 40 天 的 增 重 研 究 后 证 明 他 的 包 装 会 成 功 通 过 稳 定 性 试 验 如 果 比 较 结 果 大 于 20%, 包 装 工 程 师 可 以 在 早 期 即 停 止 稳 定 性 研 究, 因 为 包 装 已 经 失 败 了 增 重 测 试 提 供 了 所 需 的 信 息, 以 确 定 需 要 什 么 样 的 包 装 变 化 才 能 使 新 的 稳 定 性 试 验 可 以 开 始, 从 而 节 省 成 本 和 避 免 潜 在 的 漫 长 的 等 待 如 果 几 个 月 后, 稳 定 性 试 验 没 有 获 得 有 利 的 或 预 期 结 果, 包 装 工 程 师 将 有 足 够 的 信 息 来 确 定 包 装 不 是 失 败 的 原 因, 而 其 他 原 因 应 该 被 调 查 5

6 关 于 作 者 Zuzana Sabova-Kepic 女 士 是 霍 尼 韦 尔 位 于 美 国 新 泽 西 州 莫 里 斯 镇 防 潮 包 装 分 析 实 验 室 的 经 理, 是 霍 尼 韦 尔 医 疗 和 包 装 业 务 的 首 席 技 术 专 家 Zuzana 不 仅 为 霍 尼 韦 尔 Aclar 薄 膜 提 供 了 技 术 支 持, 并 与 制 药 公 司 开 展 包 装 设 计 初 期 稳 定 性 研 究 和 注 册 稳 定 性 研 究 新 产 品 发 布 等 方 面 的 合 作 此 外, 在 她 的 协 助 下, 霍 尼 韦 尔 开 发 了 防 潮 计 算 增 重 分 析 和 价 值 计 算 器, Zuzana 拥 有 斯 洛 伐 克 布 拉 迪 斯 拉 发 技 术 大 学 化 学 工 程 学 士 学 位 和 分 析 和 物 理 化 学 硕 士 学 位 她 是 六 西 格 玛 黑 带 大 师, 并 参 与 到 由 女 性 工 程 师 协 会 开 发 的 领 导 关 系 项 目 中, 以 及 史 密 斯 学 院 的 高 管 教 育 项 目 从 专 家 到 运 筹 帷 幄,Zuzana 堪 称 在 科 学 技 术 和 工 程 领 域 的 女 性 商 业 精 英 1.Magna-Mike 为 奥 林 巴 斯 公 司 的 注 册 商 标 美 洲 Honeywell International Inc. 101 Columbia Road Morristown NJ, 欧 洲 Honeywell Belgium N.V. Haasrode Research Park Grauwmeer Heverlee Belgium 亚 洲 霍 尼 韦 尔 特 性 材 料 和 技 术 集 团 地 址 : 上 海 张 江 高 科 技 园 区 李 冰 路 430 号 电 话 :(86-21) 传 真 :(86-21) 霍 尼 韦 尔 在 此 提 供 的 信 息 均 力 求 准 确 且 可 靠, 但 对 此 不 承 担 任 何 明 示 或 暗 示 的 保 障 或 保 证 用 户 须 自 行 承 担 信 息 使 用 和 所 获 结 果 的 全 部 风 险 和 责 任 在 此 做 出 的 关 于 材 料 和 工 艺 使 用 的 声 明 或 建 议, 并 不 代 表 或 担 保 此 类 使 用 不 会 侵 犯 专 利, 也 不 表 示 建 议 侵 犯 任 何 专 利 用 户 不 应 认 为 本 材 料 中 已 列 明 了 所 有 安 全 措 施, 或 认 为 不 再 需 要 其 他 措 施 年 10 出 版,2014 年 修 订 2014 霍 尼 韦 尔 公 司 版 权 所 有

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