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1 疾 病 名 月 经 性 哮 喘 英 文 名 menstrual asthma 别 名 ICD 号 J45.1 病 因 和 发 病 机 制 研 究 的 进 展 1. 病 因 研 究 进 展 在 支 气 管 哮 喘 发 作 就 诊 的 患 者 中,30%~40% 女 性 患 者 有 月 经 期 或 月 经 前 期 哮 喘 症 状 加 重 或 肺 功 能 下 降, 而 经 期 后 逐 渐 缓 解 的 现 象, 我 们 称 之 为 围 月 经 性 哮 喘 (PMA) 自 1931 年 Frank 等 发 现 女 性 患 者 哮 喘 发 作 和 加 重 与 月 经 周 期 性 变 化 相 关 以 来, 关 于 月 经 性 哮 喘 的 患 病 率 已 有 诸 多 报 道, 但 其 发 病 机 制 却 尚 未 有 明 确 定 论, 不 过, 现 在 越 来 越 多 的 研 究 表 明, 女 性 围 月 经 期 哮 喘 加 重 可 能 与 月 经 周 期 中 女 性 体 内 性 激 素 的 剧 烈 波 动 所 导 致 某 些 生 物 学 因 子 的 变 化 有 很 大 关 系 2. 发 病 机 制 研 究 进 展 (1) 孕 激 素 对 核 因 子 κb(nf-κb) 的 影 响 :NF-κB 是 一 种 多 功 能 的 转 录 因 子, 在 多 种 细 胞 的 基 因 启 动 子 和 增 强 子 区 域 均 存 在 NF-κB 结 合 位 点 定 位 于 气 管 上 皮 和 肺 泡 巨 噬 细 胞 内 的 NF-κB 经 激 活 后, 一 方 面 可 促 进 趋 化 因 子 的 转 录, 如 RAN-TES,eotaxin,C-C 类 和 C-X-C 类 趋 化 因 子 基 因 表 达 增 强, 这 些 趋 化 因 子 分 别 与 嗜 酸 性 粒 细 胞, 中 性 粒 细 胞 和 单 核 细 胞 的 气 道 募 集 相 关 另 一 方 面 NF-κB 的 活 性 增 高 还 能 引 起 IL-8,IL-11 基 因 表 达 的 增 多 这 两 方 面 与 气 道 慢 性 炎 症 反 应 都 有 着 很 大 的 关 系 我 们 知 道 糖 皮 质 激 素 具 有 抑 制 NF-κB 的 作 用, 最 近 有 试 验 表 明 孕 激 素 亦 有 此 作 用 孕 激 素 与 其 受 体 结 合 以 孕 激 素 受 体 复 合 物 形 式 进 入 细 胞 核, 直 接 激 活 MAD23 基 因, 使 IKB 合 成 增 加, 新 合 成 的 IκB 与 解 离 的 NF-κB 重 新 结 合, 使 得 NF-κB 以 非 活 性 状 态 滞 留 于 细 胞 质, 无 法 进 入 细 胞 核, 最 终 抑 制 靶 基 因 的 转 录 和 炎 症 介 质 的 合 成 和 释 放 由 此 可 见, 女 性 哮 喘 患 者 为 月 经 期 哮 喘 症 状 加 重 与 体 内 低 水 平 的 孕 激 素 不 能 有 效 抑 制 NF-κB 所 引 起 的 气 道 慢 性 炎 症 有 一 定 关 系 (2) 孕 激 素 对 花 生 四 烯 酸 (AA) 代 谢 的 影 响 : 徐 秋 芬 等 在 临 床 研 究 发 现, 在 围 月 经 期 时, 女 性 哮 喘 患 者 体 内 雌 激 素 (E ) 孕 激 素 (P) 水 平 降 至 最 低, 血 栓 素 B2(TXB2) 高 于 正 常,6- 酮 - 前 列 腺 素 F1α(6-k-PGF1α) 明 显 低 于 正 常 TXB 6-

2 k-pgf 是 血 栓 素 A (TXA ) 前 列 环 素 1(PGI ) 的 稳 定 代 谢 产 物, 测 定 二 者 数 值 可 间 接 反 应 体 内 TXA PGI 的 水 平 TXA 是 血 小 板 花 生 四 烯 酸 代 谢 的 主 要 产 物, 是 目 前 所 知 的 最 强 的 血 小 板 聚 集 剂 和 气 道 平 滑 肌 收 缩 剂 之 一, 它 可 以 引 起 微 血 管 渗 漏 和 黏 液 分 泌, 并 促 进 平 滑 肌 细 胞 增 生 和 肥 大, 从 而 加 重 气 道 狭 窄 和 气 道 阻 塞, 并 可 能 在 气 道 结 构 重 塑 中 起 作 用 此 外, 哮 喘 发 作 期 血 浆 中 TXA 能 与 血 小 板 膜 上 特 异 性 受 体 结 合, 使 血 小 板 聚 集 并 释 放 生 物 活 性 物 质 如 组 胺 等 介 质, 从 而 使 得 支 气 管 平 滑 肌 痉 挛, 黏 膜 水 肿, 分 泌 物 增 多 PGI 是 体 内 最 强 的 血 小 板 凝 集 抑 制 剂, 不 仅 能 阻 止 血 小 板 粘 附 与 聚 集, 而 且 还 能 使 已 经 聚 集 的 血 小 板 分 开, 从 而 抑 制 TXA 的 产 生 孕 激 素 可 以 提 高 NF-κB 反 应 阈 值, 抑 制 一 些 细 胞 因 子 的 产 生, 从 而 抑 制 其 介 导 的 COX2 的 表 达 及 相 应 的 PG 产 物 的 生 成 女 性 哮 喘 患 者 围 月 经 期 时 孕 激 素 水 平 降 到 最 低, 使 得 抑 制 作 用 减 弱, 导 致 TXA 增 多,PGI 减 少, 诱 发 哮 喘 发 作 此 外, 还 发 现 在 围 月 经 期 间, 妇 女 体 内 的 前 列 腺 素 PGF2α 水 平 会 升 高 PGF2α 可 以 促 进 气 管 平 滑 肌 收 缩, 使 气 管 部 位 的 血 浆 外 渗, 明 显 增 加 其 气 管 黏 液 糖 蛋 白 的 分 泌, 使 痰 的 粘 滞 度 增 加 7.5 倍 关 于 PGF2α 升 高 的 原 因 可 能 与 以 下 两 个 方 面 有 关 :1PGF2α 合 成 增 多 : 孕 激 素 血 浆 浓 度 下 降,LH 等 促 激 素 分 泌 增 高, 这 些 促 激 素 与 细 胞 膜 上 的 受 体 相 互 作 用, 使 磷 酸 酶 A2 活 性 增 高, 使 不 饱 和 脂 肪 酸 释 放,PG 合 成 增 加, 尤 其 是 PGF2α 增 加 此 外 子 宫 内 膜 含 有 PGF2α, 月 经 周 期 的 黄 体 期 开 始 增 加, 排 经 时 达 到 最 高 量 2PGF2α 灭 活 能 力 下 降 : 哮 喘 患 者 体 内 可 能 存 在 PGF2α 抗 体, 可 以 与 PGF2α 相 结 合 ;15- 羟 基 前 列 腺 素 脱 氢 酶 (15-PGDH) 对 PGF2α 具 有 分 解 作 用, 而 它 对 已 经 与 抗 体 结 合 的 PGF2α 几 乎 没 有 作 用, 从 而 导 致 PGF2 和 PGF2/PG 比 值 增 高, 使 支 气 管 平 滑 肌 处 于 痉 挛 状 态, 诱 发 哮 喘 的 发 作 (3) 孕 激 素 的 其 他 相 关 作 用 : 有 人 认 为 孕 激 素 可 以 上 调 β 受 体, 增 强 肾 上 腺 素 能 活 性, 使 气 道 扩 张, 起 到 降 低 阻 力 的 作 用 当 围 月 经 期 孕 激 素 的 下 降 使 得 机 体 的 这 种 自 身 保 护 平 衡 就 遭 到 了 破 坏, 同 时 也 使 得 组 胺 和 PC20 儿 茶 酚 氨 增 多, 使 得 气 道 反 应 性 增 高, 从 而 诱 导 哮 喘 的 急 性 发 作

3 此 外,Tan 等 发 现 肥 大 细 胞 上 有 孕 激 素 受 体, 当 水 平 下 降 时, 使 得 致 敏 的 肥 大 细 胞 阈 值 下 降, 小 量 的 刺 激 就 能 使 其 脱 颗 粒, 释 放 大 量 炎 症 介 质, 引 起 哮 喘 发 作 (4) 雌 激 素 的 相 关 作 用 : 有 实 验 表 明, 雌 激 素 可 以 促 进 内 皮 细 胞 合 成 及 释 放 NO, 而 NO 可 通 过 刺 激 可 溶 性 鸟 苷 酸 环 化 酶 增 加 环 腺 苷 酸 (Camp) 的 浓 度 来 抑 制 血 小 板 的 功 能, 与 PGI2 具 有 协 同 作 用, 抑 制 细 胞 内 Ca 升 高, 从 而 起 到 促 进 支 气 管 扩 张 的 作 用 Pang 等 发 现 雌 激 素 使 气 管 平 滑 肌 收 缩 活 动 的 抑 制 作 用 是 非 上 皮 依 赖 性 的, 可 能 与 抑 制 电 压 依 赖 性 钙 通 道 和 细 胞 内 钙 通 道 和 细 胞 内 钙 从 内 质 网 释 放 有 关, 还 部 分 与 cgmp 介 导 的 松 弛 途 径 及 刺 激 气 道 平 滑 肌 释 放 前 列 腺 素 类 物 质 有 关 而 围 月 经 期, 女 性 哮 喘 患 者 体 内 雌 激 素 的 下 降 使 得 其 抑 制 气 管 平 滑 肌 作 用 也 大 大 减 弱, 这 可 能 也 是 围 月 经 性 哮 喘 发 生 的 相 关 机 制 之 一 气 道 高 反 应 随 月 经 周 期 而 变 化, 非 月 经 性 哮 喘 患 者 气 道 高 反 应 无 明 显 变 化, 但 荒 井 康 男 等 用 乙 酰 胆 碱 对 症 状 极 轻 的 月 经 性 哮 喘 患 者 (FEV 正 常 ) 进 行 气 道 高 反 应 性 测 定, 发 现 月 经 前 期 气 道 高 反 应 增 强 此 外, 还 发 现, 正 常 人 β - 受 体 功 能 受 月 周 期 影 响, 卵 泡 期 功 能 亢 进, 而 一 般 哮 喘 患 者 则 无 此 现 象 对 月 经 性 哮 喘 患 者 月 经 前 期 进 行 室 内 粉 尘 皮 试, 反 应 性 增 加 ;P 物 质 试 验, 皮 肤 红 斑 亦 是 月 经 前 期 较 明 显 P 物 质 试 验 时 的 皮 肤 红 斑 提 示 有 组 胺 (HA) 释 放, 而 肥 大 细 胞 释 放 HA 可 能 受 月 经 周 期 的 影 响 Ca 载 体 所 致 的 周 围 血 白 细 胞 HA 的 释 放 于 月 经 前 期 明 显 增 加 哮 喘 患 者 呼 出 气 中 NO 浓 度 升 高 可 作 为 气 道 炎 症 标 记 物 Kharitonov 等 发 现 正 常 女 性 黄 体 期 呼 出 气 中 NO 浓 度 升 高, 这 提 示 月 经 性 哮 喘 时 气 道 炎 症 可 能 发 生 改 变 这 些 研 究 成 果 表 明, 月 经 前 期 释 放 的 使 气 道 痉 挛 和 血 管 通 透 性 亢 进 的 炎 性 介 质 是 受 性 激 素 控 制 的, 但 详 细 机 制 尚 有 待 于 进 一 步 研 究 有 人 认 为, 月 经 性 哮 喘 是 哮 喘 的 一 个 亚 型, 但 1 非 月 经 性 哮 喘 患 者 月 经 前 期 气 道 高 反 应 也 增 强,2 同 一 患 者 哮 喘 症 状 不 能 控 制 时 月 经 期 病 情 加 重, 而 当 病 情 稳 定 时 就 不 会 出 现 这 一 现 象 作 者 认 为, 气 道 的 周 期 性 变 化 或 多 或 少 在 每 一 哮 喘 患 者 中 均 出 现 ; 气 道 阻 塞 时, 因 月 经 期 而 更 加 明 显, 导 致 哮 喘 发 作 和 肺 功 能 严 重 障 碍 诊 断 研 究 进 展

4 1. 辅 助 诊 断 检 查 进 展 (1) 实 验 室 检 查 进 展 : (2) 特 殊 检 查 进 展 : 2. 临 床 诊 断 进 展 治 疗 与 预 防 方 法 研 究 的 进 展 重 度 哮 喘 患 者 中 月 经 性 哮 喘 较 多 见, 这 时 重 要 的 是 控 制 哮 喘 本 身 这 是 因 为 哮 喘 病 情 稳 定 时 就 不 会 出 现 月 经 期 加 重 这 一 现 象 有 时 大 剂 量 类 固 醇 激 素 也 无 效, 这 时 有 人 报 道 肌 注 黄 体 酮 有 效 作 者 的 经 验 白 三 烯 (LT) 拮 抗 剂 常 有 效 若 使 用 其 它 药 物 不 能 控 制 时, 加 用 利 尿 剂 可 获 得 明 显 疗 效 1. 速 尿 轻 ~ 中 度 月 经 性 哮 喘 患 者 服 用 襻 利 尿 剂 速 尿 有 效 根 据 荒 井 康 男 的 报 道, 有 效 率 为 80%, 宜 于 病 情 开 始 恶 化 即 月 经 期 前 3~4 日 开 始 用 药, 直 至 病 情 稳 定, 疗 程 因 人 而 异 ; 速 尿 剂 量 为 20~40mg/ 日,1 次 /d 月 经 性 哮 喘 病 情 恶 化 至 重 度 时 速 尿 无 效 由 于 利 尿 剂 有 利 尿 作 用, 因 此 会 给 长 时 间 乘 车 上 学 学 习 和 工 作 带 来 不 便 2. 黄 体 酮 治 疗 在 月 经 性 哮 喘 的 发 生 机 制 止, 患 者 血 中 孕 酮 水 平 降 低, 可 能 是 该 型 发 病 的 重 要 因 素, 而 在 月 经 前 给 予 黄 体 酮 替 代 补 充, 可 有 效 地 防 止 该 型 哮 喘 的 发 生, 或 减 轻 其 症 状 郑 义 珊 ( 广 东 省 汕 头 市 龙 湖 人 民 医 院 ) 对 38 例 月 经 性 哮 喘 患 者 进 行 分 组 治 疗 观 察 治 疗 组 于 经 前 一 周 给 黄 体 酮 20mg, 肌 注, 隔 日 1 次, 同 时 给 予 常 规 平 喘 药 对 照 组, 只 给 常 平 喘 药 结 果 对 照 组 血 清 孕 酮 下 降, 经 前 及 经 期 分 别 为 2.62nmol/L 和 2.31nmlo/L, 而 治 疗 组 仍 在 正 常 范 围 内, 分 别 为 13.8nmol/L 和 12.33nmol/L, 在 正 常 范 围 内 ( 正 常 值 为 7.5~ 98nmol/L) 对 照 组 伴 随 血 清 孕 酮 下 降,PEF 峰 值 明 显 下 降,Raw 明 显 升 高,Gaw 明 显 下 降, 患 者 哮 喘 发 作 频 繁, 应 用 喘 乐 宁 气 雾 剂 的 次 数 增 加 相 反, 治 疗 组 伴 随 血 清 孕 酮 不 下 降 其 PEF 峰 值 不 下 降,Raw 不 增 加,Gaw 不 降 低, 哮 喘 发 作 较 少, 应 用 喘 乐 宁 次 数 较 少 结 论 : 月 经 性 哮 喘 患 者 血 中 孕 酮 水 平 降 低, 可 能 是 该 型 发 病 重 要 因 素 黄 体 酮 在 月 经 前 给 予 补 充 替 代 疗 法, 可 有 效 防 止 哮 喘 的 发 作, 或 减 轻 其 症 状 黄 体 酮 在 月 经 性 哮 喘 的 调 节 机 理 迄 今 尚 不 十 分 清 楚 郑 义 珊 认 为 : 黄 体 酮 对 月 经 性 哮 喘 的 调 节 可 能 通 过 下 列 几 个 方 面 :1 黄 体 酮 直 接 作 用 于 支 气 管 平 滑 肌, 使 平 滑 肌 舒 张, 解 除 支 气 管 痉 挛 PEF 峰 值 下 降, 气 道 阻 力 增 高, 气 道 传

5 导 率 下 降 均 反 映 气 道 受 阻, 肺 通 气 障 碍, 它 们 可 能 由 于 支 气 管 平 滑 肌 痉 挛 性 收 缩 引 起 资 料 证 明 黄 体 酮 可 作 用 于 支 气 管 平 滑 肌, 使 其 舒 张, 从 而 治 疗 月 经 性 哮 喘 2 黄 体 酮 能 增 强 β 受 体 激 动 剂 的 平 喘 作 用 应 用 黄 体 酮 的 治 疗 组 使 用 喘 乐 宁 气 雾 剂 的 数 量 约 为 对 照 组 的 一 半 以 下, 显 然 黄 体 酮 能 增 强 喘 乐 宁 的 疗 效, 从 而 使 用 药 量 得 以 减 少 3 黄 体 酮 还 可 调 节 微 血 管 的 通 透 性, 减 少 微 血 管 的 渗 透, 如 果 血 浆 中 黄 体 酮 的 浓 度 下 降, 可 致 气 道 黏 膜 水 肿, 从 而 使 气 道 通 气 障 碍 患 者 可 以 表 现 为 PEF 峰 值 下 降, 气 道 阻 力 增 加, 气 道 传 导 率 下 降 3. 选 择 性 COX2 抑 制 剂 PMA 最 重 要 的 一 个 环 节 就 是 孕 激 素 对 COX2 途 径 的 影 响 因 此, 在 考 虑 PMA 黄 体 酮 补 充 替 代 治 疗 的 同 时, 使 用 选 择 性 COX2 抑 制 剂, 似 乎 也 可 以 在 一 定 程 度 上 防 止 该 型 哮 喘 的 发 生, 或 减 轻 其 症 状 4. 中 医 药 治 疗 月 经 性 哮 喘 的 发 病 机 制 尚 不 清 楚, 可 能 与 月 经 周 期 中 体 内 性 激 素 的 剧 烈 波 动 有 关 目 前 认 为, 子 宫 输 卵 管 切 除 术 是 治 疗 月 经 性 哮 喘 最 有 效 的 办 法, 其 减 少 雌 激 素 对 胸 廓 子 宫 内 膜 刺 激 及 减 少 前 列 腺 素 合 成, 使 大 多 数 患 者 获 愈 但 是, 月 经 性 哮 喘 绝 大 多 数 为 育 龄 妇 女, 该 方 法 不 符 合 循 症 医 学 的 原 则 而 单 纯 应 用 解 痉 平 喘 药 物 又 不 能 完 全 控 制 其 复 发 中 西 医 结 合 治 疗 月 经 性 哮 喘 32 例 ( 实 用 中 医 内 科 杂 志 2003/04) 报 道 : 依 症 候 变 化 特 点 分 期 分 型 对 中 重 度 哮 喘 患 者 急 性 期 配 合 解 痉 平 喘 药 物 治 疗 采 用 中 西 医 结 合 疗 法, 并 对 其 远 期 疗 效 观 察, 取 得 了 满 意 效 果 (1) 急 性 期 辨 证 施 治 : 1 气 虚 血 瘀 型, 素 体 虚 弱, 或 脾 虚 不 健, 或 慢 性 疾 病 损 耗, 或 过 多 流 产 均 易 导 致 气 虚, 气 虚 无 力 推 动 血 液, 则 血 液 凝 滞, 留 而 为 瘀, 证 见 四 肢 乏 力, 面 色 无 华, 经 来 哮 喘, 活 动 或 劳 累 后 加 重, 经 血 量 少 夹 血 块, 舌 质 淡, 苔 薄 白, 舌 面 及 舌 下 有 瘀 斑 瘀 点, 脉 细 无 力 治 宜 益 气 活 血, 止 喘 理 肺 方 选 桃 红 四 物 汤 加 减 : 桃 仁 9g, 红 花 6g, 生 地 9g, 黄 芪 15g, 当 归 9g, 川 芎 6g, 旋 复 花 9g( 另 包 ), 党 参 10g, 陈 皮 10g, 半 夏 9g, 水 煎 服, 日 1 剂 2 肝 郁 肾 虚 型 : 证 见 经 来 先 后 不 定, 经 量 或 多 或 少, 或 色 黑 有 块, 经 来 乳 房 胀 痛, 精 神 紧 张, 胸 闷 太 息, 腰 膝 酸 软, 头 晕 耳 鸣, 舌 质 红, 苔 薄 白, 脉 弦 细 治 宜 舒 肝 解 郁, 益 肾 平 喘 方 选 逍 遥 散 加 减 : 药 用 柴 胡 12g, 当 归 10g, 白 芍 10g, 白 术 10g, 甘 草 6g, 冬 虫 夏 草 9g, 何 首 乌 9g, 薄 荷 6g, 枳 壳 9g, 槟 榔 9g, 沉 香 6g

6 (2) 缓 解 期 辨 证 施 治 : 平 素 之 治, 以 补 益 脾 肾 为 主, 方 选 八 珍 汤 加 减, 配 合 体 育 锻 炼, 畅 情 志 目 前 存 在 问 题 和 研 究 热 点 1. 加 强 基 础 和 临 床 研 究 月 经 性 哮 喘 非 常 常 见, 但 发 病 机 制 尚 有 许 多 不 明 确 的 地 方, 目 前 研 究 成 果 表 明, 月 经 前 期 释 放 的 使 气 道 痉 挛 和 血 管 通 透 性 亢 进 的 炎 性 介 质 是 受 性 激 素 控 制 的, 但 详 细 机 制 尚 有 待 于 进 一 步 研 究 2. 多 数 作 者 认 为, 月 经 性 哮 喘 患 者 的 治 疗, 重 要 的 是 控 制 哮 喘 本 身 这 是 因 为 哮 喘 病 情 稳 定 时 就 不 会 出 现 月 经 期 加 重 这 一 现 象 但 也 有 认 为 月 经 性 哮 喘 是 哮 喘 一 特 殊 类 型, 加 强 研 究, 以 为 临 床 提 供 有 效 治 疗 方 案 3. 中 西 医 结 合 疗 法 月 经 性 哮 喘 往 往 病 程 迁 延 反 复 发 作, 而 单 纯 应 用 解 痉 平 喘 药 物 又 不 能 完 全 控 制 其 复 发 作 者 报 道 采 用 中 西 医 结 合 疗 法, 并 进 行 了 远 期 疗 效 观 察, 效 果 满 意, 应 加 强 总 结 研 究 近 期 期 刊 发 表 的 部 分 论 文 中 西 医 结 合 治 疗 月 经 性 哮 喘 32 例 围 月 经 性 哮 喘 相 关 发 病 机 制 研 究 及 探 讨 性 激 素 周 期 性 变 化 对 哮 喘 发 作 的 影 响 黄 体 酮 治 疗 月 经 性 哮 喘

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