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1 疾 病 名 温 抗 体 型 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 英 文 名 warm antibody type autoimmune hemolytic anemia 缩 写 别 名 ICD 号 D59.1 概 述 温 抗 体 型 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血, 与 红 细 胞 的 最 适 反 应 温 度 为 35~40 的 自 身 抗 体 称 为 温 抗 体, 它 又 可 分 为 不 完 全 性 温 性 抗 体 及 温 性 自 身 溶 血 素 温 抗 体 又 可 依 据 化 学 结 构 不 同 分 为 IgG IgM IgA 3 类 ;IgG 温 抗 体 又 可 分 为 IgG1 IgG2 IgG3 和 IgG4 亚 型 据 统 计 单 纯 不 完 全 温 性 自 身 抗 体 约 占 所 有 自 身 抗 体 的 68.9% IgG 温 性 不 完 全 抗 体 主 要 是 IgG1 和 IgG3,IgG2 与 IgG4 少 见 流 行 病 学 占 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 (AIHA) 的 80.3%, 以 女 性 多 见, 尤 其 是 原 发 性 国 外 报 道, 女 性 占 58%~64% 婴 儿 至 老 年 都 可 累 及, 但 73% 为 40 岁 以 上 病 因 温 性 抗 体 型 溶 血 性 贫 血, 按 其 病 因 均 可 分 为 原 因 不 明 性 ( 原 发 性 ) 和 继 发 性 两 大 类 淋 巴 增 殖 性 疾 病 是 继 发 性 温 抗 体 型 AIHA 最 常 见 的 病 因, 占 一 半 左 右, 其 次 是 自 身 免 疫 性 疾 病 继 发 性 温 抗 体 型 AIHA 的 原 发 疾 病 包 括 所 有 的 造 血 系 统 肿 瘤 ( 如 白 血 病 淋 巴 瘤 骨 髓 瘤 和 原 因 不 明 性 巨 球 蛋 白 血 症 ) 结 缔 组 织 病 ( 如 系 统 性 红 斑 狼 疮 硬 皮 病 类 风 湿 性 关 节 炎 ) 感 染 性 疾 病 特 别 是 儿 童 病 毒 感 染 免 疫 性 疾 病 ( 如 低 丙 种 球 蛋 白 血 症 异 常 球 蛋 白 血 症 免 疫 缺 陷 综 合 征 ) 胃 肠 系 统 疾 病 ( 如 溃 疡 性 结 肠 炎 ) 及 良 性 肿 瘤 ( 如 卵 巢 皮 样 囊 肿 ) Petz 收 集 1956~1973 年 文 献 报 道 656 例 温 抗 体 型 AIHA, 其 中 原 发 性 仅 292 例 (45%), 而 继 发 性 达 364 例 (55%) 近 年 报 道 尚 有 甲 状 腺 功 能 亢 进 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 血 卟 啉 病 肺 癌 急 性 重 型 肝 炎 阵 发 性 睡 眠 性 血 红 蛋 白 尿 症 及 戈 谢 病 等 伴 发 AIHA 者 发 病 机 制 1. 抗 红 细 胞 自 身 抗 体 的 产 生 机 制 尚 未 阐 明, 可 能 的 因 素 有 以 下 诸 方 面

2 (1) 病 毒 感 染 可 激 活 多 克 隆 B 细 胞 或 化 学 物 与 红 细 胞 膜 相 结 合 : 改 变 其 抗 原 性 等 均 可 能 导 致 自 身 抗 体 的 产 生 (2) 淋 巴 组 织 因 感 染 肿 瘤 以 及 免 疫 缺 陷 等 因 素 可 使 机 体 失 去 免 疫 监 视 功 能 : 无 法 识 别 自 身 细 胞, 有 利 于 自 身 抗 体 的 产 生 (3)T 辅 助 细 胞 (Th) 平 衡 失 调 :Th 功 能 亢 进, 主 要 产 生 IL-4 IL-6 和 IL- 10, 激 活 B 淋 巴 细 胞 使 其 功 能 异 常 亢 进, 产 生 自 身 红 细 胞 抗 体 2.AIHA 红 细 胞 的 破 坏 形 式 和 机 制 (1) 血 管 外 红 细 胞 破 坏 : 主 要 见 于 温 抗 体 型 AIHA 红 细 胞 膜 上 因 吸 附 IgG 而 被 致 敏 不 完 全 抗 体 致 敏 的 红 细 胞 不 足 以 立 即 在 血 管 内 破 坏 而 溶 血, 但 可 被 巨 噬 细 胞 反 复 吞 噬 而 溶 血 巨 噬 细 胞 膜 上 可 有 1 10 IgG 的 Fc 受 体 (FcR), 随 巨 噬 细 胞 的 活 跃 程 度 而 增 减, 受 体 有 3 种 类 型 :FcRⅠ FcRⅡ 和 FcRⅢ FcRⅠ 几 乎 都 被 血 浆 内 单 体 IgG 所 占 领 FcRⅡ 与 双 体 IgG 相 结 合, 仅 FcRⅢ 对 IgG3 及 IgG1 有 重 要 作 用 (IgG3>IgG1), 而 对 IgG2 及 IgG4 无 反 应 IgG1 与 FcRⅢ 结 合 后 的 主 要 反 应 为 吞 噬 作 用, 而 IgG3 与 FcRⅢ 结 合 后 则 为 细 胞 毒 溶 解, 最 后 都 在 脾 内 破 坏 具 有 IgG3 的 患 者 都 有 溶 血 征 象, 而 单 独 IgG1 者 仅 65% 有 溶 血 反 应 因 此 IgG3 对 致 敏 红 细 胞 的 破 坏 远 较 其 他 亚 型 严 重, 而 IgG4 几 乎 无 反 应 红 细 胞 破 坏 的 速 率 与 红 细 胞 上 吸 附 的 IgG 数 量 不 一 定 成 比 例 不 同 病 例 有 同 样 IgG 数 量 致 敏 的 红 细 胞, 其 生 存 期 各 不 相 同 吸 附 有 IgG3 或 IgG1 的 红 细 胞 一 旦 与 巨 噬 细 胞 相 遇, 其 接 触 部 分 即 有 C 变 形, 最 后 被 吞 噬 ; 往 往 仅 有 一 部 分 膜 被 拖 住 而 消 化, 膜 发 生 缺 损, 虽 能 自 行 修 复, 但 膜 蛋 白 及 磷 脂 类 物 质 反 复 丧 失 后, 红 细 胞 趋 向 于 球 形, 最 终 主 要 在 脾 索 内 阻 留 破 坏 巨 噬 细 胞 膜 上 也 有 C b 受 体, 如 果 红 细 胞 膜 同 时 被 IgG 和 致 敏, 则 可 加 速 脾 脏 对 红 细 胞 的 破 坏 作 用 巨 噬 细 胞 的 吞 噬 过 程 包 括 识 别 附 着 与 摄 入 3 个 阶 段 ; 其 中 识 别 由 巨 噬 细 胞 表 面 的 IgG FcR 及 C br 共 同 介 导, 但 附 着 主 要 依 赖 C br, 而 摄 入 则 主 要 依 赖 IgG FcR C b 的 附 着 加 上 IgG 的 摄 入 促 进, 明 显 增 强 了 巨 噬 细 胞 的 效 应 而 致 严 重 溶 血, 而 且 破 坏 场 所 主 要 在 脾 脏 单 独 补 体 致 敏 红 细 胞, 除 补 体 被 远 离 红 细 胞 的 免 疫 复 合 物 激 活 而 结 合 在 红 细 胞 膜 上 导 致 血 管 内 溶 血 外, 也 可 使 致 敏 红 细 胞 在 肝 内 破 坏, 因 为 肝 脏 体 积

3 C 大, 血 流 丰 富, 巨 噬 细 胞 数 量 较 脾 脏 相 对 为 多 但 单 纯 型 血 管 外 溶 血 一 般 都 较 轻, 因 为 仅 有 附 着 而 无 摄 入, 可 能 C 不 致 被 吞 噬 C 单 核 吞 噬 细 胞 也 有 IgA FcR, 所 以 被 IgA 致 敏 的 红 细 胞 主 要 在 脾 内 破 坏 ; 对 温 性 IgM 不 完 全 抗 体, 单 核 吞 噬 细 胞 无 相 应 的 受 体 IgM 有 激 活 补 体 作 用, 但 温 性 IgM 不 能 激 活 全 补 体, 仅 能 达 到 阶 段, 与 巨 噬 细 胞 受 体 相 结 合, 最 后 多 在 肝 内 破 坏 (2) 血 管 内 溶 血 : 常 见 于 阵 发 性 冷 性 血 红 蛋 白 尿, 较 少 见 于 冷 凝 集 素 综 合 征, 但 在 温 性 抗 体 中 极 罕 见 血 管 内 红 细 胞 破 坏 主 要 由 于 抗 体 激 活 补 体, 通 过 传 统 途 径 引 起 溶 血 抗 体 ( 主 要 系 IgM, 少 见 有 IgG,IgG 中 以 IgG3 最 活 跃, 其 次 为 IgG1 及 IgG2) 与 红 细 胞 膜 上 的 抗 原 结 合 后, 抗 体 结 构 发 生 变 异, 使 原 来 被 掩 盖 的 位 于 Fc 段 上 的 CH 区 域 补 体 结 合 点 暴 露, 与 C q 相 结 合 (C C C C 由 C q C r C s 组 成 ) 当 C q 被 结 合 后 结 构 发 生 变 异, 露 出 酶 活 性 部 分, 作 用 于 C s, 最 终 导 致 分 子 被 激 活 (C ), 随 后 激 活, 裂 解 为 C b 通 过 一 系 列 激 活 和 裂 解 作 用 使 C b 与 结 合 成 复 合 体, 淹 没 在 红 细 胞 双 层 脂 膜 中, 发 生 离 子 渗 漏, 特 别 是 钾 离 子 丧 失 钠 离 子 进 入 细 胞, 红 细 胞 肿 胀, 以 致 在 血 管 内 溶 血 临 床 表 现 发 病 以 女 性 为 多 见, 尤 其 是 原 发 性 者 从 婴 儿 至 老 年 都 可 累 及, 有 报 道 73% 为 40 岁 以 上 本 病 的 临 床 表 现 多 样 化, 轻 重 不 一, 以 慢 性 为 多 急 性 发 病 多 发 生 于 小 儿, 特 别 是 伴 有 感 染 者, 偶 见 于 成 年 起 病 急 骤, 有 寒 战 高 热 腰 背 痛 呕 吐 和 腹 泻 症 状 极 严 重, 可 有 休 克 及 神 经 系 统 表 现, 如 头 痛 烦 躁 以 至 昏 迷 慢 性 起 病 可 先 有 头 昏 及 全 身 虚 弱, 几 个 月 后 才 发 现 贫 血, 程 度 不 等 并 发 症 目 前 暂 无 相 关 资 料 实 验 室 检 查 1. 外 周 血 正 常 色 素 贫 血, 血 片 上 可 见 多 量 球 形 细 胞,1/3 的 患 者 有 数 量 不 等 的 幼 红 细 胞, 偶 见 红 细 胞 被 吞 噬 现 象 网 织 红 细 胞 多 增 高, 极 个 别 可 达 50% 半 数 以 上 白 细 胞 数 正 常, 急 性 溶 血 阶 段 白 细 胞 增 多, 甚 至 有 类 白 血 病 反 应 血 小 板 数 多 在 正 常 范 围, 但 也 有 以 血 小 板 增 多 为 首 见 者

4 B 2. 骨 髓 象 呈 增 生 象, 以 幼 红 细 胞 增 生 为 主, 粒 / 红 比 例 倒 置 病 程 中 幼 红 细 胞 可 呈 巨 幼 样 变, 但 血 清 叶 酸 及 维 生 素 测 定 都 在 正 常 范 围 3. 抗 人 球 蛋 白 (Coombs) 试 验 ( 简 称 AT) 直 接 抗 人 球 蛋 白 试 验 (DAT) 是 测 定 结 合 在 红 细 胞 表 面 不 完 全 抗 体 和 ( 或 ) 补 体 较 敏 感 的 方 法, 为 诊 断 AIHA 较 特 异 的 实 验 室 指 标 红 细 胞 膜 的 Q 电 位 使 2 个 红 细 胞 间 保 持 一 定 的 间 距, 不 完 全 抗 体 (IgG) 分 子 较 小, 无 法 嫁 接 在 2 个 邻 近 的 红 细 胞, 而 只 能 和 1 个 红 细 胞 抗 原 相 结 合 ( 图 1) 用 正 常 人 血 清 免 疫 家 兔, 取 得 抗 人 球 蛋 白 血 清 抗 人 球 蛋 白 抗 体 是 完 全 抗 体, 可 与 多 个 不 完 全 抗 体 的 Fc 段 相 结 合, 起 搭 桥 作 用 而 使 致 敏 红 细 胞 发 生 凝 集 现 象 ( 图 2) 由 于 免 疫 血 清 的 不 同, 可 制 备 抗 IgG 和 ( 或 ) 抗 补 体 的 特 异 Coombs 血 清 根 据 Coombs 试 验 的 结 果, 温 抗 体 型 AIHA 又 可 分 为 3 种 亚 型 : IgG 型 (20%~66%) IgG+C C 型 (24%~63%) 和 型 (7%~14%)( 表 1)

5 少 数 AIHA 患 者 虽 有 典 型 临 床 表 现 并 对 糖 皮 质 激 素 疗 效 较 好, 但 Coombs 试 验 阴 性, 此 可 能 系 假 阴 性 假 阴 性 见 于 :1 红 细 胞 膜 上 结 合 的 温 抗 体 IgG 分 子 数 小 于 500;2 红 细 胞 未 充 分 洗 涤, 使 悬 液 内 混 有 血 清 残 存 的 非 温 抗 体 类 球 蛋 白 ( 中 和 了 抗 人 球 蛋 白 );3 某 些 温 抗 体 与 红 细 胞 的 亲 和 力 低, 脱 落 入 血 浆 假 阳

6 C C C 性 见 于 :1 正 常 人 因 感 染 使 红 细 胞 被 致 敏 ;2 某 些 疾 病 ( 如 肾 炎 PNH 等 ) 使 体 内 水 平 提 高 ;3 红 细 胞 受 体 结 合 循 环 免 疫 复 合 物 ;4 某 些 抗 生 素 ( 如 头 孢 菌 素 ) 使 红 细 胞 非 特 异 性 吸 附 血 浆 球 蛋 白 C AIHA 血 中 有 时 可 找 到 游 离 抗 体, 可 经 间 接 抗 人 球 蛋 白 试 验 (IAT) 或 胰 蛋 白 酶 处 理 后 的 红 细 胞 加 以 鉴 定 这 类 患 者 溶 血 往 往 严 重 4. 其 他 血 清 试 验 华 氏 反 应 可 阳 性, 血 清 丙 种 球 蛋 白 增 加, 抗 核 抗 体 阳 性 及 下 降 其 他 辅 助 检 查 目 前 暂 无 相 关 资 料 诊 断 诊 断 温 抗 体 型 AIHA 主 要 依 据 :1 是 否 有 血 管 外 溶 血 性 贫 血 的 证 据 ; 2Coombs 试 验 是 否 阳 性 ;3 是 否 有 其 他 溶 血 性 疾 病 的 证 据 ;4 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 免 疫 抑 制 剂 治 疗 是 否 有 效 若 前 2 条 皆 为 是, 则 温 抗 体 型 AIHA 可 确 诊 若 第 2 条 为 否, 则 需 第 3 条 否 第 1 和 第 4 条 是, 方 可 确 诊 所 谓 Coombs 试 验 阴 性 的 温 抗 体 型 AIHA 现 有 不 少 人 证 明, 此 型 AIHA 主 要 是 因 传 统 Coombs 试 验 方 法 欠 灵 敏 所 致, 若 改 用 放 射 免 疫 或 免 疫 酶 标 等 较 灵 敏 的 方 法, 则 还 会 有 一 半 左 右 的 Coombs 试 验 阴 性 患 者 被 测 及 有 温 型 抗 体 另 外, 温 型 抗 体 AIHA 由 于 抗 体 附 着 在 红 细 胞 表 面, 可 使 红 细 胞 呈 球 型, 故 应 注 意 与 遗 传 性 球 型 红 细 胞 增 多 症 (HS) 相 鉴 别 ;HS 可 有 阳 性 家 族 史, 但 无 温 型 自 身 红 细 胞 抗 体,AIHA 则 反 之 ; 还 可 做 蔗 糖 高 渗 冷 溶 试 验, 该 试 验 HS 阳 性,AIHA 阴 性 当 温 抗 体 型 AIHA 被 确 诊 后, 应 进 一 步 寻 找 可 能 的 继 发 病 因, 特 别 是 淋 巴 细 胞 系 统 疾 病 单 核 巨 噬 细 胞 系 统 疾 病 以 及 结 缔 组 织 病 和 感 染 性 疾 病 等 鉴 别 诊 断 目 前 暂 无 相 关 资 料 治 疗 1. 积 极 寻 找 病 因 淋 巴 瘤 引 起 的 AIHA, 化 疗 缓 解 后 溶 血 也 纠 正 2. 肾 上 腺 皮 质 激 素 首 选 药 物 一 般 口 服 泼 尼 松 40~60mg/d 使 用 足 量 糖 皮 质 激 素 达 21 天 而 无 效, 须 及 时 改 换 其 他 疗 法 如 口 服 泼 尼 松 有 效, 待 红 细 胞 数 接 近 正 常 后 每 周 减 量 1 次, 每 次 减 10mg/d, 直 至 为 30mg/d 以 后 放 慢 减 量 速 度 为 每 隔 1~2 周 从 每 天 量 中 减 去 5mg, 直 至 为 10~15mg/d, 维 持 2~3 个 月,

7 然 后 再 每 隔 2 周 在 每 天 量 中 减 去 2.5mg 如 出 现 复 发, 则 须 回 复 至 先 前 最 后 1 次 有 效 剂 量, 至 获 得 疗 效 为 止 如 每 天 至 少 需 20mg 泼 尼 松 才 能 维 持 血 象 缓 解, 应 考 虑 其 他 疗 法 仅 有 15%~20% 的 患 者 在 撤 除 糖 皮 质 激 素 后 能 获 得 长 期 缓 解 3. 脾 切 除 脾 脏 既 是 温 抗 体 型 AIHA 致 敏 红 细 胞 破 坏 的 主 要 场 所, 又 是 产 生 抗 体 的 器 官 如 果 肾 上 腺 皮 质 激 素 无 效, 或 患 者 须 长 期 应 用 较 大 剂 量 糖 皮 质 激 素 ( 泼 尼 松 20mg/d 以 上 ) 才 能 维 持 缓 解 者, 或 因 糖 皮 质 激 素 的 不 良 反 应 明 显 无 法 继 续 使 用 时, 均 可 考 虑 脾 切 除 4. 免 疫 抑 制 剂 应 用 细 胞 毒 药 物 免 疫 抑 制 剂 的 指 征 :1 糖 皮 质 激 素 或 切 脾 不 能 缓 解 者 ;2 脾 切 除 有 禁 忌 证 者 ;3 泼 尼 松 每 天 维 持 量 大 于 10~20mg 者 最 常 使 用 的 药 物 有 硫 唑 嘌 呤 环 磷 酰 胺 苯 丁 酸 氮 芥 ( 瘤 可 宁 ) 和 甲 氨 蝶 呤 等 硫 唑 嘌 呤 是 较 有 效 的 免 疫 抑 制 剂,100~150mg/d, 口 服 根 据 初 步 报 道 约 33% 的 患 者 有 效 硫 唑 嘌 呤 要 用 到 10 天 以 上 才 能 显 效, 如 4 周 内 还 未 见 效 应 更 换 药 物 硫 唑 嘌 呤 开 始 口 服 时 同 时 给 小 剂 量 糖 皮 质 激 素 ( 泼 尼 松 10~20mg/d), 待 血 象 缓 解 后 先 将 激 素 减 量 以 至 停 用, 免 疫 抑 制 剂 的 总 疗 程 半 年 左 右 5. 其 他 药 物 达 那 唑 与 肾 上 腺 皮 质 激 素 合 用 有 协 同 作 用 环 孢 素 也 可 选 用 大 剂 量 静 脉 注 射 人 血 丙 种 球 蛋 白 的 疗 效 不 及 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 患 者 应 长 期 补 充 叶 酸 6. 输 血 AIHA 患 者 应 尽 可 能 避 免 输 血 ( 包 括 成 分 血 ), 输 血 仅 适 用 于 暴 发 型 AIHA 溶 血 危 象, 以 及 极 重 度 贫 血 短 期 内 可 能 危 及 生 命 者 AIHA 输 血 后 多 有 严 重 反 应, 甚 至 加 重 溶 血, 因 为 红 细 胞 的 自 身 抗 体 同 样 可 破 坏 输 入 的 红 细 胞 输 血 前 应 严 格 交 叉 配 伍 试 验, 自 身 抗 体 的 血 型 抗 原 特 异 性 以 及 体 内 有 无 同 族 抗 体 等 均 需 在 输 血 前 详 加 检 查 温 抗 体 所 针 对 的 血 型 抗 原 主 要 是 红 细 胞 Rh 抗 原 系 统, 针 对 Rh 系 统 的 主 要 抗 原, 有 温 抗 体 Rh 抗 原 的 特 异 性, 因 此 配 血 时 应 避 开 患 者 温 抗 体 所 针 对 的 血 型 抗 原 血 浆 置 换 疗 法 适 用 于 严 重 病 例 特 别 是 Evans 综 合 征, 但 效 果 是 暂 时 的, 无 根 治 作 用, 因 为 IgG 抗 体 主 要 在 红 细 胞 表 面, 血 浆 中 很 少 预 后 温 抗 体 型 AIHA 经 积 极 治 疗, 必 要 时 辅 以 脾 切 除, 不 少 患 者 均 能 控 制 溶 血 一 般 病 例 恢 复 较 慢, 需 要 几 个 月 甚 至 几 年 根 据 AIHA 的 分 型,IgG+C 型 对 红

8 细 胞 破 坏 最 严 重,IgG 型 居 中, 而 单 纯 C 改 进, 病 死 率 已 降 至 46%~64% 预 防 积 极 治 疗 原 发 病, 防 止 病 情 的 发 展 型 的 危 害 最 小 近 年 来 由 于 治 疗 方 法

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