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虢宣
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1 2008 年第 28 卷有机化学 Vol. 28, 2008 第 9 期, 1655~1659 Chinese Journl of Orgnic Chemistry No. 9, 1655~1659 研究简报氟喹诺酮作为钯催化 Heck 反应有效配体的研究伍强王磊 *,,b ( 淮北煤炭师范学院化学系淮北 ) ( b 中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室上海 ) 摘要研究了氟喹诺酮作为钯催化 Heck 反应的有效配体. 碘苯溴苯和其它芳基卤衍生物与丙烯酸丁酯苯乙烯等取代乙烯类化合物在钯和氟喹诺酮的催化下发生 Heck 反应. 讨论了配体催化剂用量碱和溶剂对 Heck 反应产率的影响. 该反应的最优化条件是 : 钯源为 Pd(OAc) 2 (0.1 mol%), 诺氟沙星作为配体 (0.2 mol%), K 2 CO 3 作为碱, DMA 作为溶剂, 取代碘苯及溴苯和它们的衍生物与丙烯酸丁酯苯乙烯等乙烯基化合物的反应均可以得到高收率的目标偶联产物. 关键词氟喹诺酮 ; Pd 催化剂 ; Heck 反应 Fluoroquinolones s Effective Lignds for Plldium Ctlyzed Heck Rections WU, Qing WANG, Lei*,,b ( Deprtment of Chemistry, Huibei Col Techers College, Huibei ) ( b Stte Key Lbortory of Orgnometllic Chemistry, Shnghi Institute of Orgnic Chemistry, Chinese Acdemy of Sciences, Shnghi ) Abstrct Some fluoroquinolones were found to be the highly efficient lignds for Heck rection. Iodobenzene, bromobenzene nd their derivtives rected smoothly with n-butyl crylte or styrene under phosphine-free rection conditions in the presence of plldium cette nd fluoroquinolones. The effect of lignds, mount of ctlyst, bses nd solvent on the yield of the desired product ws studied by using the rection of 4-bromobenzonitrile with n-butyl crylte s model rection. The results showed tht the optimized rection condition involved norfloxcin (0.2 mol%) s lignd, Pd(OAc) 2 (0.1 mol%) s plldium source, K 2 CO 3 s bse, nd DMA s solvent. For the rections of ryl iodides nd bromides with n-butyl crylte or styrene, good to excellent yields of the corresponding Heck rection products were obtined under the optimized rection conditions. Keywords fluoroquinolone; Pd ctlyst; Heck rection 芳基 ( 烯基 ) 卤化物在过渡金属催化剂存在下与烯烃反应, 其卤化物的芳基 ( 烯基 ) 取代烯烃烯氢生成多取代烯烃的反应称为 Heck 反应 [1~3]. 它是在碳碳双键碳原子上生成一个新的碳碳单键的有效而实用方法, 在有机合成中有着非常广泛的应用 [4,5]. 传统的 Heck 反应通常需要 1~5 mol% 的过渡金属钯催化剂和等量或多倍催化剂量的膦配体, 大量贵金属 Pd 和有毒膦配体的使用污染环境, 影响了 Heck 反应的工业化应用. 近年来, 人们在发展更有效的催化剂体系方面进行了大量的研究, 取得了很好的进展, 发展了一系列高效的 Pd 催化剂体系 : 包括富电子空间位阻大的膦配体 [6], 碳膦配体 [7], 氮配体 [8] [9] [10,11], 硫配体和 N- 杂环卡宾配体的钯 - 新配体催化 * E-mil: leiwng@hbcnc.edu.cn Received Mrch 27, 2008; revised April 14, 2008; ccepted My 4, 国家自然科学基金 (Nos , ) 资助项目.

作为钯催化 Heck 反应的有效配体. 碘苯溴苯和其它芳基卤衍生物与丙烯酸丁酯苯乙烯等取代乙烯类化合物在钯和氟喹诺酮的催化下发生 Heck 反应. 讨论了配体催化剂用量碱和溶剂对 Heck 反应产率的影响.

2 1656 有机化学 Vol. 28, 2008 剂体系. 但以上催化剂体系, 特别是配体有价格高, 对空气和水敏感等缺点. 因此, 发展高效价廉易得的 Pd 催化剂体系, 尤其是发现新配体显得非常重要. [12] 2003 年, Yo 等报道了在无配体条件下, 用 0.1 mol% 催化量的 Pd(OAc) 2 催化溴苯的 Heck 反应, 但这一反应体系只对部分不活泼的溴苯有较好效果年郭 [13] 庆祥等合成了含氨基和羧基结构的 N,O- 双齿配体 N,N- 二甲基 -α- 丙氨酸, 并将其用于 Pd(OAc) 2 催化的 Heck 反应, 对所有不活泼溴苯和大多数活泼溴苯均取 [14] 得了较高的收率. 郭庆祥等用双羰基化合物乙酰丙酮作配体, 用 0.1 mol% 催化量的 Pd(OAc) 2 催化溴苯的 Heck 反应, 这一反应体系对所有取代溴苯都有较好的效果, 但乙酰丙酮的挥发性和一定的毒性限制了其在 Heck 反应中的应用. 喹诺酮类 (quinolones) 药物是一种人工合成的广谱抗菌药物, 其中氟喹诺酮类抗菌素 (fluoroquinofones ntibiotics) 已逐渐成为该类药物的主流. 现阶段临床应用最为广泛的氟喹诺酮类药物有诺氟沙星 (Norfloxcin) 环丙沙星 (Ciprofloxcin) 氧氟沙星 (Ofloxcin) 等 [15] (Scheme 1) 年, 王国平等发现许多金属离子在碱性条件下, 可与喹诺酮分子的 3 位羧基和 4 位羰基配 [16] 位形成配合物. 近来, 俞庆森等合成了氟喹诺酮与 Pd(II) 的配合物, 发现氟喹诺酮分子与 Pd(II) 以 2 1 进行配位. 目前, 喹诺酮类药物与金属离子的化合物的合成及性质研究虽然已有不少进展, 但将此类临床药物作配体用于 Heck 反应等 C C 键偶联反应尚无文献报道. 本文以氟喹诺酮类化合物诺氟沙星作配体, 研究了配体催化剂用量碱溶剂以及底物对 Pd 催化的 Heck 反应的影响, 优化了反应条件, 取得了满意的 Heck 反应结果. Scheme 1 1 实验部分 1.1 仪器和试剂所有反应均在 N 2 气氛下和 Schlenk 瓶中进行, 溶剂用前经无水处理. 诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星均为市售医药品 ; 溶剂 N,N- 二甲基乙酰胺 (DMA), N,N- 二甲基甲酰胺 (DMF), 二甲基亚砜 (DMSO), N- 甲基吡咯烷酮 (NMP); 无机碱 Cs 2 CO 3, K 3 PO 4, K 2 CO 3, KF, N 2 CO 3 均为市售分析纯 ; 碘苯溴苯及其芳基卤衍生物均为 Aldrich 分析纯试剂. 柱层析使用 100~200 目硅胶. 核磁共振谱由 300 MHz Bruker FT-NMR 核磁共振仪测定, CDCl 3 为溶剂, TMS 为内标 ; 红外光谱用 Nicolet NEXUS 470 型红外光谱仪测定, 固体用 KBr 压片, 液体用液膜法 ; 熔点用 WRS-2B 型显微熔点测定仪测定, 温度计未校正. 1.2 氟喹诺酮类抗菌素 -Pd(II) 体系催化的 Heck 反应在 N 2 置换过的干燥的 Schlenk 瓶中依次加入芳基卤化物或其衍生物 (0.50 mmol), 取代乙烯基化合物 (0.50 mmol), Pd(OAc) 2 ( mmol), 氟喹诺酮类抗菌素 ( mmol), 碱 (1.0 mmol) 和溶剂 (1.0 ml). 混合物在 130 油浴下搅拌反应 10 h. 反应结束后, 冷却, 水洗, 加入乙醚萃取, 浓缩乙醚溶液, 柱层析提纯得到目标 Heck 偶联产物. (E)-4- 甲基二苯乙烯 : 白色固体, m.p. 121~122 (lit. [17] 120 ); 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.63 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44~7.50 (m, 3H), 7.20~7.39 (m, 4H), 2.48 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3023, 2918, 2852, 1601, 1447, 969, 809, 749, 690 cm 甲基 -(E)- 苯丙烯酸正丁酯 : 淡黄色油状物 [13] ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.75 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.75~ 1.85 (m, 2H), 1.51~1.61 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H); IR (film) ν: 3015, 2959, 1712, 1608, 1514, 983, 813 cm -1. (E)- 二苯乙烯 : 白色固体, m.p. 122~123 (lit. [17] 120~122 ); 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.51 (d, J=7.7 Hz, 4H), 7.34 (t, J=7.5 Hz, 4H), 7.24~7.27 (m, 2H), 7.10 (s, 2H); IR (KBr) ν: 3020, 1597, 1495, 1451, 1364, 963, 762, 691 cm -1. (E)- 苯丙烯酸正丁酯 : 淡黄色油状物 [13] ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.79 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.61~ 7.63 (m, 2H), 7.46~7.49 (m, 3H), 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.80~1.85 (m, 2H), 1.48~ 1.61 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.3 Hz, 3H); IR (film) ν: 3068, 2959, 1712, 1638, 1467, 1327, 767, 684 cm -1. (E)-4- 甲氧基 - 二苯乙烯 : 淡黄色固体, m.p. 136~

2006 年郭 [13] 庆祥等合成了含氨基和羧基结构的 N,O- 双齿配体 N,N- 二甲基 -α- 丙氨酸, 并将其用于 Pd(OAc) 2 催化的 Heck 反应, 对所有不活泼溴苯和大多数活泼溴苯均取 [14] 得了较高的收率.

3 No. 9 伍强等 : 氟喹诺酮作为钯催化 Heck 反应有效配体的研究 (lit. [18] 135~137 ); 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.50 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=16.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=16.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H); IR (KBr) ν: 2962, 1601, 1512, 1446, 1296, 1029, 967, 860, 750, 688 cm 甲氧基 -(E)- 苯丙烯酸正丁酯 : 淡黄色油状物 [13] ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.63 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.63~1.73 (m, 2H), 137~1.49 (m, 2H), 0.96 (t, J=7.4 Hz, 3H); IR (film) ν: 2959, 2934, 1604, 1463, 983, 828 cm -1. (E)-4- 硝基二苯乙烯 : 淡黄色固体, m.p. 155~157 (lit. [19] 156~157 ); 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 8.34 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36~7.50 (m, 3H), 7.37 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.0 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 2920, 1588, 1510, 1344, 971, 849, 839, 767 cm 硝基 -(E)- 苯丙烯酸正丁酯 : 淡黄色固体, m.p. 63~65 (lit. [18] 64~65 ); 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 8.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.34 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.76~1.85 (m, 2H), 1.50~1.61 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.4 Hz, 3H); IR (KBr) ν: 3058, 2958, 1709, 1601, 1493, 1308, 982, 759 cm -1. (E)-4- 乙酰基二苯乙烯 : 淡黄色固体, m.p. 140~141 (lit. [17] 139.5~141.5 ); 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.59~7.53 (m, 4H), 7.38 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=16.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H); IR (KBr) ν: 3019, 1678, 1601, 1492, 1411, 1358, 1266, 1180, 1074, 965, 868, 754, 723, 690 cm 乙酰基 -(E)- 苯丙烯酸正丁酯 : 淡黄色油状物 [18] ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.95 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.52 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.68~1.72 (m, 2H), 1.41~1.49 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H); IR (film) ν: 2960, 2873, 1736, 1686, 1409, 983, 829 cm -1. (E)-4- 氰基二苯乙烯 : 白色固体, m.p. 117~119 (lit. [18] 117.4~117.7 ); 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.63~7.77 (m, 6H), 7.42~7.53 (m, 3H), 7.30 (d, J=16.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J=16.4 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 3023, 2919, 2226, 1601, 973, 825, 758 cm 氰基 -(E)- 苯丙烯酸正丁酯 : 淡黄色油状物 [18] ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.69~7.79 (m, 5H), 6.60 (d, J=16.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.74~1.84 (m, 2H), 1.47~1.60 (m, 2H), 1.05 (t, J=7.4 Hz, 3H); IR (film) ν: 2957, 2887, 2221, 1713, 1640, 1605, 1412, 986, 835 cm 结果与讨论 2.1 配体和催化剂用量对 Heck 反应的影响以 4- 氰基溴苯与丙烯酸正丁酯的 Heck 反应为例进行研究 ( 表 1). 首先, 不加入任何配体, 以 K 2 CO 3 作为碱, DMA 作为溶剂, Pd(OAc) 2 用量为 0.1 mol% 时, 将混合物在 130 油浴下搅拌反应 10 h, 仅得到 65% 的收率 (Entry 1). 保持反应条件不变, 加入诺氟沙星 (Norfloxcin, 1), 可将收率提高到了 96% (Entry 2). 将 Pd(OAc) 2 用量降为 0.01 mol%, 只得到中等收率的偶联产品 (Entry 3). 在 Pd(OAc) 2 用量为 0.1 mol% 的条件下考察不同氟喹诺酮类化合物作为配体对 Heck 反应的影响, 发现环丙沙星 (Ciprofloxcin, 2) 和氧氟沙星 (Ofloxcin, 3) 的催化效果不如诺氟沙星 (Norfloxcin, 1) 好. 表 1 4- 氰基溴苯与丙烯酸正丁酯的 Heck 反应 Tble 1 Heck rection between 4-bromobenzonitrile nd n-butyl crylte Entry Pd/mol% Lignd Bse Solvent Yield b /% N/A c K 2 CO 3 DMA K 2 CO 3 DMA K 2 CO 3 DMA K 2 CO 3 DMA K 2 CO 3 DMA N 2 CO 3 DMA Cs 2 CO 3 DMA KF DMA K 3 PO 4 DMA K 2 CO 3 DMSO K 2 CO 3 DMF K 2 CO 3 NMP 82 Rection conditions: 4-bromobenzonitrile (0.50 mmol), n-butyl crylte (0.50 mmol), bse (1.0 mmol) in 1.0 ml of the solvent t 130 for 10 h. b Isolted yields. c Not vilble.

4- 甲氧基 -(E)- 苯丙烯酸正丁酯 : 淡黄色油状物 [13] ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 7.63 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.30 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.19 (t, J=6.

4 1658 有机化学 Vol. 28, 碱对 Heck 反应的影响选择 1 作为配体 ( 表 1), Pd(OAc) 2 用量为 0.1 mol%, DMA 作为溶剂, 考察不同的碱对 Heck 反应的影响. 在 130 油浴中反应 10 h, 发现 Cs 2 CO 3 的效果不好, KF 和 K 3 PO 4 的效果一般, K 2 CO 3 和 N 2 CO 3 的效果好, 相比 K 2 CO 3 更优越. 2.3 溶剂对 Heck 反应的影响以 1 作为配体, K 2 CO 3 作为碱, Pd(OAc) 2 用量为 0.1 mol%, 考察不同的溶剂对 Heck 反应的影响 ( 表 1), 发现 DMA 是所有溶剂中最好的一种. 2.4 底物范围以诺氟沙星 (Norfloxcin, 1) 作为配体, 用量为 0.2 mol%, K 2 CO 3 作为碱, DMA 作为溶剂, Pd(OAc) 2 用量为 0.1 mol%, 对 Heck 反应进行底物扩展 ( 表 2). 在 130 油浴中对碘苯及溴苯的衍生物与丙烯酸丁酯苯乙烯进行反应, 发现催化剂对所有活泼和不活泼碘苯均取得了很好的收率, 对大多数活泼和不活泼溴苯也具有很好的催化性能. 但此反应体系对部分活泼的溴苯效果不好 [13] (Entries 16, 18), 这与郭庆祥等报道的结果一致, 可能是因为较高的反应温度导致活泼底物发生了副反应. 3 结论本文研究了以氟喹诺酮类化合物作配体 Pd 催化的碘代和溴代芳烃的 Heck 反应. 研究结果发现 : Pd(OAc) 2 催化剂在诺氟沙星作为配体, K 2 CO 3 作为碱, 催化剂用量为 0.1 mol%, DMA 作为溶剂的条件下对碘苯及溴苯的衍生物与丙烯酸丁酯苯乙烯等乙烯基化合物的反应有很高的催化活性, 并高产率地生成相应偶联产物. 表 2 诺氟沙星作配体的 Pd 催化的 Heck 反应 Tble 2 Norfloxcin s lignd for Pd ctlyzed Heck rection Entry ArX R Yield b /% Entry ArX R Yield b /% 1 C 6 H C 6 H CO 2 Bu-n CO 2 Bu-n 89 3 C 6 H C 6 H CO 2 Bu-n CO 2 Bu-n 86 5 C 6 H C 6 H CO 2 Bu-n CO 2 Bu-n 51 7 C 6 H C 6 H CO 2 Bu-n CO 2 Bu-n 36 9 C 6 H C 6 H CO 2 Bu-n CO 2 Bu-n 96 Rection conditions: ryl hlide (0.50 mmol), olefin (0.50 mmol), K 2CO 3 (1.0 mmol) in 1.0 ml of DMF t 130 for 10 h. b Isolted yields.

1 mol%, 考察不同的溶剂对 Heck 反应的影响 ( 表 1), 发现 DMA 是所有溶剂中最好的一种. 2.4 底物范围以诺氟沙星 (Norfloxcin, 1) 作为配体, 用量为 0.2 mol%, K 2 CO 3 作为碱, DMA 作为溶剂, Pd(OAc) 2 用量为 0.

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