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- 镁 乙
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1 88 论 著 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 临 床 分 析 马 晓 伟 杨 丽 杨 春 生 张 大 启 翟 翚 程 焱 摘 要 目 的 总 结 分 析 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 的 临 床 特 征, 以 为 诊 断 和 治 疗 提 供 参 考 依 据 方 法 回 顾 性 分 析 113 例 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 的 临 床 资 料 采 用 免 疫 荧 光 细 胞 染 色 方 法 检 测 血 清 乙 酰 胆 碱 受 体 (AChR) 抗 体 和 肌 肉 特 异 性 受 体 酪 氨 酸 激 酶 (MuSK) 抗 体 表 达 水 平, 分 析 这 两 项 免 疫 学 指 标 对 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 向 全 身 型 转 化 的 预 测 价 值 结 果 成 年 发 病 的 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 好 发 于 40 岁 以 上 男 性, 多 以 眼 睑 下 垂 (95 例,84.07%) 为 首 发 症 状, 少 数 以 复 视 (18 例,15.93%) 起 病 疲 劳 试 验 和 新 斯 的 明 试 验 阳 性 率 分 别 为 79.44%(85/107) 和 84.85%(84/99), 低 频 重 复 神 经 电 刺 激 和 血 清 甲 状 腺 抗 体 异 常 率 分 别 为 44.32%(39/88) 和 28%(14/50), 胸 腺 增 生 和 胸 腺 瘤 阳 性 率 分 别 为 16.67%(17/102) 和 11.76%(12/ 102); 血 清 AChR 抗 体 阳 性 率 为 62.83%(71/113); 但 MuSK 抗 体 均 呈 阴 性 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 向 全 身 型 转 化 率 为 12.39%(14/113), 其 中 血 清 AChR 抗 体 强 阳 性 者 (13 例,28.26%) 显 著 高 于 弱 阳 性 者 (1 例,4%), 二 者 差 异 有 统 计 学 意 义 (χ 2 = 4.587,P = 0.032) 结 论 成 年 发 病 的 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 好 发 于 中 年 以 上 男 性, 主 要 表 现 为 眼 睑 下 垂 和 复 视, 大 多 数 患 者 伴 发 胸 腺 和 甲 状 腺 异 常 血 清 AChR 抗 体 表 达 水 平 升 高 预 示 向 全 身 型 转 化 率 升 高, 鲜 有 MuSK 抗 体 阳 性 反 应 关 键 词 重 症 肌 无 力 ; 眼 肌 麻 痹 ; 受 体, 胆 碱 能 ; 电 刺 激 ; 荧 光 抗 体 技 术 DOI: /j.issn Clinical analysis of ocular myasthenia gravis MA Xiaowei, YANG Li, YANG Chunsheng, ZHANG Daqi, ZHAI Hui, CHENG Yan. Department of Neurology, Tianjin Medical University General Hospital, Tianjin , China Corresponding author: YANG Li ( yungli2001@yahoo.com) Abstract Objective To study clinical characteristics of ocular myasthenia gravis (OMG) to provide evidence for diagnosis and treatment of this disease. Methods Clinical data of 113 OMG patients were retrospectively analysed. Immunofluoresence cell staining was applied to detect the acetylcholine receptor (AChR) antibody and muscle specific receptor tyrosine kinase (MuSK) antibody, and their predictive value for developing to generalized myasthenia gravis (MG) was assessed. Results Adult onset of OMG was often happened in males over age 40. The most common initial presentation was ptosis (n = 95, 84.07% ), and a few started with diplopia (n = 18, 15.93% ). The positive ratio of fatigue test and neostigmine test was 79.44% (85/107) and 84.85% (84/99) respectively, abnormal rate of repetitive nerve stimulation (RNS) and serum thyroid antibodies was 44.32% (39/88) and 28% (14/50) respectively. The incidence of thymic hyperplasia and thymoma was 16.67% (17/102) and 11.76% (12/102), respectively. The positive rate of serum AChR antibody was 62.83% (71/113), but the serum MuSK antibody was negative in all patients. There were 12.39% (14/113) OMG patients progressed to generalized MG. Patients with higher AChR antibody expression were with more risk to progress to generalized MG ( χ 2 = 4.587, P = 0.032). Conclusion Adult onset OMG often begins in middle aged males. The main manifestation of OMG are ptosis and diplopia. Most patients are associated with abnormality of thymus and thyroid. Patients with higher AChR antibody expression are more at risk for progressing to generalized MG. MuSK antibody is uncommon in OMG. Key words Myasthenia gravis; Ophthalmoplegia; Receptors, cholinergic; Electric stimulation; Fluorescent antibody technique 重 症 肌 无 力 (MG) 为 乙 酰 胆 碱 受 体 (AChR) 抗 体 作 者 单 位 : 天 津 医 科 大 学 总 医 院 神 经 内 科, 天 津 市 神 经 病 学 研 究 所 神 经 生 化 室 通 信 作 者 : 杨 丽 ( yungli2001@yahoo.com) 介 导 T 细 胞 依 赖 补 体 参 与 主 要 累 及 神 经 肌 肉 接 头 处 突 触 后 膜 的 自 身 免 疫 性 疾 病 而 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 (OMG) 则 特 指 肌 无 力 表 现 仅 局 限 于 眼 外 肌 由 于 临 床 检 测 方 法 敏 感 性 低 和 血 清 AChR 抗 体
2 89 表 达 水 平 低, 造 成 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 血 清 AChR 抗 体 阳 性 检 出 率 低, 给 临 床 诊 断 带 来 一 定 困 [1] 难 目 前, 关 于 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 血 清 肌 肉 特 异 性 受 体 酪 氨 酸 激 酶 (MuSK) 抗 体 的 临 床 研 究 较 少, 我 们 采 用 免 疫 荧 光 细 胞 染 色 方 法 对 113 例 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 血 清 AChR 抗 体 和 MuSK 抗 体 进 行 检 测, 并 分 析 其 临 床 特 征 治 疗 原 则 及 转 归, 旨 在 进 一 步 探 讨 实 验 室 指 标 在 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 诊 断 与 治 疗 中 的 应 用 价 值 对 象 与 方 法 一 研 究 对 象 [2] 1. 诊 断 标 准 (1) 波 动 性 眼 外 肌 无 力 (2) 新 斯 的 明 试 验 呈 阳 性 (3) 血 清 AChR 抗 体 检 测 阳 性 (4) 低 频 重 复 神 经 电 刺 激 (RNS) 波 幅 衰 减 阳 性 或 单 纤 维 肌 电 图 出 现 异 常 颤 抖 和 阻 滞 (5) 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 治 疗 有 效 符 合 上 述 诊 断 标 准 中 第 1 项, 以 及 另 外 4 项 中 任 何 1 项, 同 时 排 除 其 他 疾 病 引 起 的 眼 外 肌 麻 痹 即 可 明 确 诊 断 为 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 2. 纳 入 与 排 除 标 准 (1) 符 合 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 诊 断 标 准 (2) 经 患 者 知 情 同 意 后 于 免 疫 抑 制 治 疗 前 采 集 患 者 肘 静 脉 血 (3) 采 集 血 液 标 本 之 前 的 病 程 中 无 眼 肌 以 外 的 其 他 骨 骼 肌 受 累 症 状 (4) 就 诊 年 龄 > 14 岁 (5) 排 除 中 枢 神 经 系 统 周 围 神 经 肌 肉 疾 病 或 其 他 疾 病 引 起 的 眼 外 肌 麻 痹 二 研 究 方 法 1. 实 验 室 检 查 (1) 血 清 AChR 抗 体 和 MuSK 抗 体 检 测 : 实 验 所 需 质 粒 由 英 国 牛 津 大 学 临 床 神 经 科 [3] 惠 赠, 采 用 免 疫 荧 光 细 胞 染 色 方 法 进 行 检 测 AChR α β δ ε 各 亚 基 和 增 强 型 绿 色 荧 光 蛋 白 (EGFP) rapsyn 按 照 一 定 质 量 比 例 ( ), 以 及 增 强 型 绿 色 荧 光 蛋 白 肌 肉 特 异 性 受 体 酪 氨 酸 激 酶 (EGFP MuSK) 抗 原 和 增 强 型 绿 色 荧 光 蛋 白 质 粒 ( 空 白 对 照 ) 分 别 转 染 人 胚 胎 肾 细 胞 (HEK293), 当 转 染 效 率 约 达 70% 滴 加 经 稀 释 的 待 测 血 清 250 μl [1 20, 稀 释 液 为 含 有 质 量 分 数 为 1% 小 牛 血 清 和 20 mmol/l 羟 乙 基 哌 嗪 乙 磺 酸 (HEPES) 培 养 基 ], 孵 育 1 h, 以 含 20 mmol/l HEPES 培 养 基 充 分 洗 涤 人 胚 胎 肾 细 胞, 以 质 量 分 数 为 3% 的 中 性 甲 醛 溶 液 固 定 15 min, 洗 涤 后 每 孔 滴 加 250 μl 经 稀 释 Alexa Fluor 568 标 记 的 羊 抗 人 IgG(Ⅱ 抗 ), 孵 育 45 min;4',6 二 联 脒 2 苯 基 吲 哚 (DAPI) 标 记 细 胞 核, 共 聚 焦 荧 光 显 微 镜 下 观 察 根 据 红 色 荧 光 与 绿 色 荧 光 重 叠 出 现 频 率 和 强 度 进 行 评 分 :0 分, 无 重 叠 细 胞 ;0.50 分, 偶 见 重 叠 细 胞 ;1 分, 细 胞 重 叠 率 < 20%;2 分, 细 胞 重 叠 率 20% ~ 49%;3 分, 细 胞 重 叠 率 50% ~ 79%;4 分, 细 胞 重 叠 率 80% 以 评 分 1 分 为 阳 性 细 胞 (AChR 抗 体 或 MuSK 抗 体 阳 性 细 胞 ),< 1 分 为 阴 性 细 胞 (2) 低 频 重 复 神 经 电 刺 激 检 测 : 采 用 美 国 Medtronic 公 司 生 产 的 KeyPoint 肌 电 图 仪, 分 别 对 患 者 进 行 面 神 经 腋 神 经 和 正 中 神 经 电 刺 激, 于 眼 轮 匝 肌 三 角 肌 拇 展 短 肌 之 肌 腹 上 进 行 记 录 低 频 (1 3 和 5 Hz) 刺 激 波 幅 衰 减 > 15% 者 为 异 常 (3) 疲 劳 试 验 : 嘱 患 者 持 续 睁 眼 向 上 方 注 视 1 min 或 向 各 个 方 向 凝 视 1 min, 出 现 眼 睑 下 垂 ( 以 上 睑 遮 挡 角 膜 3:00 ~ 9:00 位 置 为 标 准 ) 或 复 视 者 即 为 阳 性 (4) 新 斯 的 明 试 验 : 予 以 新 斯 的 明 1.00 ~ 1.50 mg 和 阿 托 品 0.50 mg 肌 内 注 射, 注 射 前 及 注 射 后 每 10 min 记 录 眼 裂 大 小, 以 及 眼 球 露 白 的 差 值, 以 6 次 记 录 的 平 均 值 作 为 阳 性 界 值, 1/2 阳 性 界 值 视 为 可 疑 阳 性,< 1/2 阳 性 界 值 视 为 阴 性 ; 其 中 1 项 测 值 呈 阳 性 即 为 新 斯 [4] 的 明 试 验 阳 性 2. 临 床 体 征 评 分 及 其 他 辅 助 检 查 观 察 患 者 眼 部 征 象, 同 时 记 录 重 症 肌 无 力 临 床 绝 对 评 分 和 相 对 评 分, 并 行 胸 腺 CT 检 查 必 要 时 可 结 合 头 部 CT 和 MRI 检 查 ( 包 括 增 强 扫 描 和 MRA), 以 及 甲 状 腺 功 能 和 相 关 抗 体 血 清 乳 酸 和 肌 酶 水 平 免 疫 学 及 风 湿 相 关 抗 体 等 项 实 验 室 检 查 指 标, 以 明 确 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 的 诊 断 3. 治 疗 方 法 及 疗 效 评 价 (1) 治 疗 方 法 : 依 据 治 疗 方 案 的 不 同 分 为 4 组 第 1 组, 单 纯 溴 吡 斯 的 明 治 疗 组, 适 用 于 胸 腺 CT 检 查 无 异 常 且 临 床 症 状 较 轻 者 ; 第 2 组, 泼 尼 松 治 疗 组, 经 第 1 组 治 疗 无 效 或 加 重 者 加 用 泼 尼 松 治 疗, 按 照 中 剂 量 短 疗 程 小 剂 量 长 期 维 持 的 原 则 用 药, 同 时 辅 助 钙 钾 制 剂 和 胃 黏 膜 保 护 药 ; 第 3 组, 硫 唑 嘌 呤 治 疗 组, 经 第 2 组 治 疗 无 效 或 不 能 耐 受 类 固 醇 激 素 不 良 反 应 者 改 用 口 服 硫 唑 嘌 呤 治 疗, 初 始 剂 量 2.50 ~ 3.00 mg/(kg d), 维 持 剂 量 1.00 ~ 2.00 mg/(kg d); 第 4 组, 胸 腺 切 除 组, 为 胸 腺 CT 检 查 异 常 且 接 受 外 科 手 术 治 疗 者 (2) 疗 效 评 价 标 准 : 参 照 重 症 肌 无 力 临 床 相 对 评 分 标 准 分 为 5 级, 评 分 > 80% 者 为 缓 解,25% ~ 80% 者 为 改 善,<25% 者 为 无 效,< 0 或 疾 病 进 展 为 全 身 型 重 症 肌 无 力 者 为 加 重 或 转 化 ; 缓 解 和 改 善 均 为 有 效 4. 统 计 分 析 方 法 采 用 SPSS 17.0 统 计 软 件 进 行 数 据 分 析 计 数 资 料 以 相 对 数 构 成 比 (%) 或 率
3 90 (%) 表 示, 行 χ 2 检 验 ; 临 床 绝 对 评 分 与 血 清 AChR 抗 体 表 达 水 平 之 间 关 联 性 行 Spearman 秩 相 关 分 析 统 计 推 断 的 检 验 水 准 均 为 α = 0.05 结 果 一 社 会 人 口 学 特 点 根 据 纳 入 条 件, 选 择 2008 年 5 月 年 8 月 在 天 津 医 科 大 学 总 医 院 神 经 内 科 门 诊 就 诊 且 诊 断 明 确 的 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 共 113 例, 男 67 例, 女 46 例 ; 年 龄 14 ~ 79 岁, 平 均 (47.44 ± 17.48) 岁 ; 病 程 2 个 月 ~ 22 年, 平 均 (32.18 ± 43.55) 个 月 图 1 显 示, 本 组 患 者 性 别 分 布 男 女 比 例 约 为 ; 发 病 年 龄 3 ~ 79 岁, 平 均 (45.29 ± 19.25) 岁 其 中, 18 岁 发 病 者 103 例 (91.15%), 为 成 年 发 病 的 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者, 男 女 比 例 为 ; 40 岁 发 病 者 76 例, 占 成 年 患 者 的 73.79%;50 ~ 59 岁 为 成 年 患 者 之 发 病 高 峰 二 临 床 特 点 按 照 诱 发 因 素 发 病 形 式 临 床 表 现, 以 及 并 发 症 或 伴 发 疾 病 等, 对 本 组 113 例 患 者 临 床 资 料 进 行 分 析 (1) 诱 发 因 素 : 过 度 劳 累 16 例 (14.16%), 感 冒 6 例 (5.31%), 情 绪 波 动 6 例 (5.31%), 角 膜 炎 3 例 (2.65%), 发 热 2 例 (1.77%), 面 部 带 状 疱 疹 2 例 (1.77%), 接 种 疫 苗 1 例 (0.88%), 外 伤 1 例 (0.88%), 不 明 原 因 76 例 (67.26%) (2) 起 病 形 式 : 慢 性 隐 匿 性 起 病 54 例 (47.79%), 亚 急 性 起 病 55 例 (48.67%), 急 性 起 病 4 例 (3.54%) (3) 首 发 症 状 : 单 侧 眼 睑 下 垂 76 例 (67.26%), 双 侧 眼 睑 下 垂 19 例 (16.81%), 复 视 18 例 (15.93%) (4) 临 床 表 现 : 眼 睑 下 垂 最 为 常 见, 病 例 数 20 男 性 女 性 ~ 9 10 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 发 病 年 龄 ( 岁 ) 图 1 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 发 病 年 龄 分 布 图 共 110 例 (97.35%), 分 别 为 单 侧 眼 睑 下 垂 67 例 (59.29%), 双 侧 眼 睑 下 垂 43 例 (38.05%), 其 中 双 侧 眼 睑 下 垂 交 替 出 现 12 例 (10.62%); 其 次 表 现 为 眼 球 运 动 障 碍, 共 70 例 (61.95%), 分 别 为 单 纯 水 平 运 动 障 碍 29 例 (25.66%), 单 纯 垂 直 运 动 障 碍 15 例 (13.27%), 多 向 运 动 障 碍 26 例 (23.02%), 其 中 眼 球 固 定 12 例 (10.62%) (5) 并 发 症 与 伴 发 疾 病 :102 例 行 胸 腺 CT 扫 描, 发 现 胸 腺 异 常 29 例 (28.43%), 包 括 胸 腺 瘤 12 例 (11.76%) 和 胸 腺 增 生 17 例 (16.67%) 其 中,21 例 行 胸 腺 切 除 术, 经 病 理 证 实 为 胸 腺 瘤 9 例 (AB 型 1 例 B1 型 3 例 B2 型 3 例 B3 型 2 例, 其 中 侵 及 包 膜 外 者 2 例 ), 胸 腺 增 生 11 例, 胸 腺 萎 缩 1 例 76 例 行 甲 状 腺 功 能 检 测, 甲 状 腺 功 能 亢 进 14 例 (18.42%), 甲 状 腺 功 能 减 退 2 例 (2.63%);50 例 行 甲 状 腺 相 关 抗 体 检 测, 血 清 抗 甲 状 腺 抗 体 水 平 升 高 者 14 例 (28%), 其 中 抗 甲 状 腺 过 氧 化 物 酶 抗 体 (TOPA) 升 高 14 例 (28%), 抗 甲 状 腺 球 蛋 白 抗 体 (TGA) 升 高 7 例 (14%), 促 甲 状 腺 激 素 (TSH) 受 体 抗 体 升 高 3 例 (6%) 另 有 25 例 (22.12%) 同 时 伴 随 其 他 自 身 免 疫 性 疾 病, 包 括 系 统 性 红 斑 狼 疮 (SLE) 干 燥 综 合 征 (SS) 血 小 板 减 少 性 紫 癜 (ITP) 和 风 湿 性 关 节 炎 ( 各 1 例 ), 萎 缩 性 胃 炎 和 银 屑 病 ( 各 2 例 ), 哮 喘 (3 例 ) 过 敏 性 鼻 炎 (2 例 ) 虹 膜 炎 (2 例 ) 慢 性 肾 炎 (1 例 ) 胆 道 疾 病 (5 例 ) 及 糖 尿 病 (4 例 ) 三 辅 助 检 查 本 组 有 107 例 患 者 进 行 疲 劳 试 验, 阳 性 者 85 例 (79.44%) 99 例 行 新 斯 的 明 试 验, 阳 性 者 84 例 (84.85%) 88 例 进 行 低 频 重 复 神 经 电 刺 激 检 查, 阳 性 者 39 例 (44.32%) 86 例 进 行 面 神 经 刺 激, 阳 性 者 29 例 (33.72%), 健 侧 眼 刺 激 阳 性 者 6 例 (6.98%) 60 例 行 腋 神 经 刺 激, 阳 性 者 12 例 (20%);56 例 行 正 中 神 经 刺 激, 阳 性 者 4 例 (7.14%) 免 疫 荧 光 细 胞 染 色 结 果 显 示, 血 清 AChR 抗 体 阳 性 率 62.83%(71/113), 其 中 评 分 为 1 分 者 13 例,2 分 者 12 例,3 分 者 23 例,4 分 者 23 例 ; 低 亲 和 力 抗 体 ( 评 分 2 分 ) 水 平 占 22.12%(25/113);103 例 成 年 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 血 清 AChR 抗 体 阳 性 率 为 65.05%(67/ 103); 病 程 2 年 且 尚 未 向 全 身 型 重 症 肌 无 力 转 化 者 血 清 AChR 抗 体 阳 性 率 为 48.72%(19/ 39) Spearman 秩 相 关 分 析 显 示, 临 床 绝 对 评 分 与 血 清 AChR 抗 体 表 达 水 平 之 间 无 相 关 关 系
4 91 (r s = 0.057,P = 0.550) 113 例 患 者 血 清 MuSK 抗 体 检 测 均 呈 阴 性 反 应 四 疗 效 评 价 及 转 归 本 组 患 者 共 随 访 2 ~ 28 个 月, 平 均 (12.11 ± 7.53) 个 月, 由 表 1,2 可 见, 不 同 药 物 治 疗 组 有 效 和 转 化 的 总 体 概 率 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P < 0.05) 与 单 纯 溴 吡 斯 的 明 治 疗 组 比 较, 泼 尼 松 治 疗 组 患 者 全 身 型 重 症 肌 无 力 转 化 率 降 低 治 疗 有 效 率 提 高, 两 组 之 间 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (P < 0.05); 而 其 他 治 疗 组 则 与 单 纯 溴 吡 斯 的 明 治 疗 组 间 差 异 无 统 计 学 意 义 ( 均 P > 0.05) 本 组 113 例 患 者 中, 实 验 室 检 查 血 清 AChR 抗 体 强 阳 性 者 46 例 ( 评 分 3 分 ), 弱 阳 性 者 25 例 ( 评 分 2 分 ), 两 亚 组 患 者 向 全 身 型 重 症 肌 无 力 的 转 化 率 分 别 为 28.26%(13/46) 和 4%(1/ 25), 组 间 差 异 具 有 统 计 学 意 义 (χ 2 = 4.587,P = 0.032), 强 阳 性 者 高 于 弱 阳 性 者 表 1 不 同 药 物 治 疗 组 患 者 有 效 及 转 归 的 比 较 例 (%) 组 别 例 数 缓 解 有 效 改 善 合 计 转 化 单 纯 嗅 吡 斯 的 明 组 45 8(17.78) 26(57.78) 34( 75.56) 11(24.44) 泼 尼 松 组 31 20(64.52) 11(35.48) 31(100.00) 0( 0.00) 硫 唑 嘌 呤 组 5 4(80.00) 1(20.00) 5(100.00) 0( 0.00) 胸 腺 切 除 组 21 8(38.09) 10(47.62) 18( 85.71) 3(14.29) 注 :χ 2 = ,P = 表 2 组 别 泼 尼 松 组 硫 唑 嘌 呤 组 胸 腺 切 除 组 不 同 药 物 治 疗 组 患 者 有 效 及 转 归 的 两 两 比 较 χ 2 值 P 值 检 验 水 准 修 正 值 α 检 验 结 果 - - 注 : 与 单 纯 溴 吡 斯 的 明 组 比 较, 差 异 有 统 计 学 意 义 ;- 差 异 无 统 计 学 意 义 讨 本 组 资 料 显 示, 成 年 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 好 发 于 [7] 40 岁 以 上 男 性, 与 文 献 报 道 结 果 一 致, 且 多 呈 亚 急 性 或 慢 性 隐 匿 性 发 病 最 为 显 著 的 临 床 特 征 表 现 为 :(1) 波 动 性 或 晨 轻 暮 重 眼 外 肌 无 力, 大 多 数 以 单 侧 (76 例,67.26%) 或 双 侧 (19 例,16.81%) 眼 睑 下 垂 为 首 发 症 状, 仅 少 数 (18 例,15.93%) 以 复 视 发 病 (2) 随 着 病 程 进 展, 大 多 数 患 者 (110 例,97.35%) 可 出 现 上 睑 下 垂 症 状, 单 侧 眼 睑 (67 例,59.29%) 受 论 累 多 于 双 侧 眼 睑 (43 例,38.05%), 偶 见 双 侧 眼 睑 下 垂 交 替 出 现 者 (12 例,10.62%) (3) 双 侧 眼 睑 可 同 时 或 先 后 受 累, 不 对 称 且 时 有 波 动 ;61.95% 患 者 (70/ 113) 伴 有 眼 球 活 动 障 碍, 包 括 水 平 (29 例,25.66%) 垂 直 (15 例,13.27%) 和 多 向 运 动 障 碍 (26 例, 23.02%), 而 单 条 眼 外 肌 麻 痹 者 鲜 见 (4) 仅 少 数 患 者 (12 例,10.62%) 表 现 为 眼 球 固 定, 此 类 患 者 可 无 复 视 主 诉 总 之, 由 于 眼 外 肌 受 累 程 度 不 一, 故 临 床 表 现 形 式 亦 复 杂 多 样, 具 有 易 变 性 波 动 性 及 缓 解 复 发 交 替 之 特 点 在 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 的 诊 断 中, 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 试 验 简 单 易 行 且 阳 性 率 较 高 本 组 患 者 新 斯 的 明 试 验 阳 性 率 (84/99,84.85%) 与 文 献 报 道 (86%) 相 [8] 近 但 值 得 注 意 的 是, 唯 有 在 眼 外 肌 无 力 症 状 明 显 时 施 行 新 斯 的 明 试 验 方 有 诊 断 价 值, 因 为 有 少 数 症 状 不 明 显 而 新 斯 的 明 试 验 呈 假 阴 性 者 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 治 疗 亦 有 效, 而 且 糖 尿 病 性 眼 外 肌 麻 痹 蝶 鞍 旁 肿 瘤 多 发 性 硬 化 或 动 脉 瘤 患 者 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 试 验 亦 可 出 现 假 阳 性, 该 试 验 本 身 即 存 在 一 定 程 度 的 主 观 因 素 鉴 于 此, 单 纯 依 赖 神 经 系 统 检 查 和 新 斯 的 明 试 验 有 时 难 以 与 单 纯 眼 外 肌 受 累 的 其 [9] 他 疾 病 鉴 别, 需 借 助 其 他 辅 助 检 查 以 明 确 诊 断 低 频 重 复 神 经 电 刺 激 是 临 床 较 为 常 用 的 客 观 的 电 [9 10] 生 理 学 检 查 手 段, 本 组 患 者 阳 性 率 为 44.32% (39/88), 高 于 文 献 报 道 的 18% ~ 35% [8], 可 能 与 选 择 敏 感 性 较 高 的 眼 轮 匝 肌 (33.72%) 有 关 本 组 16 例 (14.16%) 亚 临 床 骨 骼 肌 低 频 重 复 电 刺 激 阳 性 患 者 中 5 例 发 展 至 全 身 型 重 症 肌 无 力 因 此, 需 警 惕 亚 临 床 骨 骼 肌 电 生 理 学 异 常 的 眼 肌 型 患 者 向 全 身 型 转 化 的 可 能 单 纤 维 肌 电 图 对 眼 肌 型 重 症 肌 无 力, 尤 其 是 临 床 和 实 验 室 检 查 结 果 不 明 确 的 患 者 极 具 [11] 临 床 诊 断 价 值, 但 因 创 伤 大 且 操 作 技 术 要 求 高 而 限 制 了 其 临 床 应 用 ; 而 且, 其 敏 感 性 虽 高, 但 仍 为 非 特 异 性 电 生 理 学 检 查 手 段 与 上 述 辅 助 检 查 手 段 相 比, 血 清 AChR 抗 体 则 为 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 诊 断 的 特 异 性 指 标, 其 阳 性 检 出 率 依 赖 于 检 测 方 法 的 敏 感 性 目 前, 国 内 较 多 采 用 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 (ELISA), 而 其 他 国 家 则 以 放 射 免 疫 法 (RIA) 更 为 常 用 2008 年,Angela Vincent 及 其 同 事 报 告, 首 次 应 用 免 疫 荧 光 细 胞 染 色 方 法 在 66% 血 清 反 应 阴 性 的 重 症 肌 无 力 患 者 血 清 中 检 测 到 呈 低 亲 和 力 的 [12] AChR 抗 体 该 项 检 测 技 术 的 工 作 原 理, 是 通 过 聚 集 蛋 白 Rapsyn 使 AChR 聚 集 表 达 于 细 胞 表 面, 从
5 92 [13] 而 提 高 其 与 血 清 中 AChR 抗 体 的 结 合 能 力, 我 们 应 用 此 方 法 使 患 者 血 清 AChR 抗 体 阳 性 检 出 率 达 62.83%(71/113), 病 程 2 年 且 尚 未 向 全 身 型 转 化 的 单 纯 眼 肌 型 患 者 阳 性 检 出 率 为 48.72%(19/39); 而 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 阳 性 检 出 率 则 为 21.40% [14], 放 射 免 疫 法 亦 只 能 达 到 50% [15] 但 免 疫 荧 光 细 胞 染 色 方 法 在 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 抗 体 检 测 的 敏 感 性 仍 需 大 样 本 对 照 试 验 的 研 究 结 论 本 组 113 例 患 者 血 清 中 均 未 检 测 出 MuSK 抗 体, 一 般 情 况 下,MuSK 抗 体 阳 性 者 更 多 见 于 全 身 型 重 症 肌 无 力 患 者, 偶 见 于 [15] 单 纯 眼 肌 型 患 者 此 外, 重 症 肌 无 力 与 胸 腺 和 甲 状 腺 关 系 密 切, 本 组 胸 腺 增 生 (17 例,16.67%) 略 高 于 胸 腺 瘤 (12 例,11.76%), 后 者 以 良 性 (7 例, 77.78%) 多 见 对 重 症 肌 无 力 与 甲 状 腺 异 常 关 系 的 研 究 结 果 表 明, 重 症 肌 无 力 与 甲 状 腺 抗 体 表 达 水 平 [16] 异 常 之 间 的 关 系 更 为 密 切, 本 组 患 者 抗 甲 状 腺 抗 体 异 常 率 为 28%(14/50), 推 测 与 甲 状 腺 和 眼 肌 共 有 [17] 的 自 身 抗 原 引 起 的 免 疫 交 叉 反 应 机 制 相 关 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 的 治 疗 目 标 为 : 改 善 眼 [18] 部 症 状 防 止 向 全 身 型 重 症 肌 无 力 转 化 本 组 患 者 病 情 自 发 缓 解 率 为 9.73%(11/113), 与 文 献 报 道 [19] 的 10% ~ 20% 相 近 胆 碱 酯 酶 抑 制 药 具 有 改 善 眼 部 症 状 的 作 用, 对 症 状 轻 微 者 可 作 为 唯 一 的 长 期 [20] 用 药, 但 不 能 改 变 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 的 自 然 病 程 和 防 止 向 全 身 型 重 症 肌 无 力 的 转 化 许 多 临 床 研 究 结 果 业 已 证 实, 类 固 醇 激 素 可 防 止 眼 肌 型 患 者 2 年 内 向 全 身 型 转 化, 且 患 者 对 糖 皮 质 激 素 反 应 良 好, 本 组 中 泼 尼 松 治 疗 有 效 率 可 达 100%, 但 目 前 尚 缺 乏 大 样 本 前 瞻 性 随 机 对 照 临 床 试 验 的 研 究 结 论 胸 腺 切 除 术 用 于 治 疗 眼 肌 型 患 者 目 前 仍 有 争 议,2010 年 欧 洲 重 症 肌 无 力 治 疗 指 南 指 出, 眼 肌 型 [20] 重 症 肌 无 力 患 者 不 能 从 胸 腺 切 除 术 中 受 益 因 此, 除 明 确 合 并 胸 腺 异 常 外, 一 般 不 主 张 眼 肌 型 患 者 施 行 胸 腺 切 除 术 本 组 患 者 在 随 访 期 间 向 全 身 型 重 症 肌 无 力 的 转 化 率 为 12.39%(14/113), 与 国 内 [21] 文 献 报 道 的 15% 相 近, 低 于 国 外 文 献 报 道 的 2 年 内 转 化 率 (44% ~ 53%) [22], 可 能 与 应 用 免 疫 抑 制 药 和 地 域 分 布 不 同 有 关 我 们 的 观 察 结 果 表 明, 血 清 AChR 抗 体 表 达 水 平 升 高, 预 示 发 生 向 全 身 型 重 症 肌 无 力 的 转 化 率 高 因 此, 对 于 血 清 AChR 抗 体 表 达 水 平 明 显 升 高 的 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 患 者 在 发 病 后 2 年 内 应 早 期 积 极 予 以 免 疫 抑 制 药 物 治 疗 参 考 文 献 [1] Vincent A, McConville J, Farrugia ME, et al. Seronegative myasthenia gravis. Semin Neurol, 2004, 24: [2] Kupersmith MJ, Ying G. Ocular motor dysfunction and ptosis in ocular myasthenia gravis: effects of treatment. Br J Ophthalmol, 2005, 89: [3] 范 欣, 杨 丽, 杨 春 生, 等. 肌 肉 特 异 性 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抗 体 阳 性 重 症 肌 无 力. 中 华 神 经 科 杂 志, 2010, 43: [4] 张 星 虎, 许 贤 豪, 刘 广 志, 等. 新 斯 的 明 试 验 结 果 判 定 标 准 及 其 临 床 应 用. 中 国 神 经 免 疫 学 和 神 经 病 学 杂 志, 2000, 7: [5] 许 贤 豪. 肌 无 力 : 临 床 与 基 础. 北 京 : 中 国 协 和 医 科 大 学 联 合 出 版 社, 2003: [6] 许 贤 豪. 肌 无 力 : 临 床 与 基 础. 北 京 : 中 国 协 和 医 科 大 学 联 合 出 版 社, 2003: 75. [7] Barton JJ, Fouladvand M. Ocular aspects of myasthenia gravis. Semin Neurol, 2000, 20:7 20. [8] Golnik KC, Pena R, Lee AG, et al. An ice test for the diagnosis of myasthenia gravis. Ophthalmology, 1999, 106: [9] 王 琳, 万 新 华. 对 肌 张 力 障 碍 诊 断 与 治 疗 指 南 的 解 读. 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志, 2009, 9: [10] 汪 晓 楠, 万 新 华. 眼 睑 痉 挛 研 究 及 治 疗 进 展. 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志, 2009, 9: [11] 俞 宁, 谢 炳 玓. 重 症 肌 无 力 患 者 眼 轮 匝 肌 单 纤 维 肌 电 图 检 测. 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志, 2009, 9: [12] Leite MI, Jacob S, Viegas S, et al. IgG1 antibodies to acetylcholine receptors in 'seronegative' myasthenia gravis. Brain, 2008, 131(Pt 7): [13] Lindstrom J. 'Seronegative' myasthenia gravis is no longer seronegative. Brain, 2008, 131(Pt 7): [14] 景 少 巍, 马 文 环, 李 红 花, 等. 重 症 肌 无 力 患 者 抗 乙 酰 胆 碱 受 体 抗 体 的 测 定 及 意 义. 微 生 物 学 杂 志, 2006, 9:9 10. [15] Vincent A, Leite MI, Farrugia ME, et al. Myasthenia gravis seronegative for acetylcholine receptor antibodies. Ann NY Acad Sci, 2008, 1132: [16] 姬 文 珍, 杨 丽, 何 伯 永. 重 症 肌 无 力 与 甲 状 腺 抗 体 异 常 的 相 关 性. 中 华 神 经 科 杂 志, 2009, 42: [17] Marino M, Barbesino G, Pinchera A, et al. Increased frequency of euthyroid ophthalmopathy in patients with Graves' disease associated with myasthenia gravis. Thyroid, 2000, 10: [18] Benatar M, Kaminski HJ, Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Evidence report: the medical treatment of ocular myasthenia (an evidence based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2007, 68: [19] 张 巍, 李 柱 一. 眼 肌 型 重 症 肌 无 力 的 研 究 进 展. 神 经 损 伤 与 功 能 重 建, 2007, 2: [20] Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol, 2010, 17: [21] 李 智 伟, 卓 孝 福. 乙 酰 胆 碱 受 体 抗 体 量 与 眼 型 重 症 肌 无 力 病 情 关 系 的 实 验 观 察. 临 床 眼 科 杂 志, 2003, 11: [22] Kurpersmith MJ, Moster M, Bhuiyan S, et al. Beneficial effects of corticosteroids on ocular myasthenia gravis. Arch Neurol, 1996, 53: ( 收 稿 日 期 : )
1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路 2
简 略 版 本 :2015 3 10 2016 2021 全 球 卫 生 部 门 病 毒 性 肝 炎 战 略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采 取 行 动 的 机 会 90% 开 拓 成 功 的 道 路
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