腳 冰 冷 臉 色 蒼 白 抽 筋 痙 攣 暴 躁 易 怒 昏 睡 及 昏 迷 等 症 狀 五 診 斷 : 在 確 認 診 斷 上, 除 了 小 兒 專 科 醫 師 的 臨 床 評 估 之 外, 並 可 接 受 相 關 的 實 驗 室 檢 測, 包 括 : 血 糖 血 液 酸 鹼 值 血 氨 值,

Transcription

1 15 3-Hydroxy-3-methyl-glutaric 3- 氫 基 -3- 甲 基 戊 二 酸 血 症 ( 白 胺 酸 代 謝 異 常 ) Acidemia 一 病 因 學 : 為 一 種 胺 基 酸 代 謝 異 常 疾 病, 屬 於 有 機 酸 血 症 的 一 種, 由 於 患 者 體 內 缺 乏 分 解 白 胺 酸 (Leucine) 中 間 產 物 的 酵 素, 在 攝 食 蛋 白 質 食 物 後, 會 導 致 患 者 體 內 有 機 酸 不 斷 堆 積 而 造 成 酸 中 毒 血 氨 值 上 升 等 現 象 二 發 生 率 : 國 人 發 生 率 不 明, 並 無 確 切 統 計 發 生 率, 應 不 超 過 10 例, 而 全 世 界 僅 26 個 案 例 目 前 此 症 已 列 為 我 國 公 告 罕 見 疾 病, 據 估 發 生 率 應 為 1/10,000 以 下 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 表 示 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 基 因 的 沒 有 臨 床 症 狀 帶 因 者, 但 其 下 一 代 每 一 胎 不 分 性 別 將 有 25% 的 機 率 罹 患 此 症 四 臨 床 症 狀 : 臨 床 上 表 現 差 異 性 很 大, 可 能 在 新 生 兒 時 期 或 兒 童 期 發 病, 新 生 兒 出 生 後 會 有 持 續 性 嘔 吐 痙 攣 及 昏 睡 等 現 象, 並 伴 隨 有 嚴 重 低 血 糖 肝 功 能 異 常 肝 腫 大 高 血 氨 昏 迷 血 液 及 尿 液 中 有 機 酸 濃 度 不 正 常 增 加 等 現 象, 而 導 致 生 長 發 育 遲 緩 及 代 謝 性 酸 中 毒 患 者 發 病 時 可 能 出 現 持 續 性 嘔 吐 四 肢 無 力 盜 汗 手 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常 61

2 腳 冰 冷 臉 色 蒼 白 抽 筋 痙 攣 暴 躁 易 怒 昏 睡 及 昏 迷 等 症 狀 五 診 斷 : 在 確 認 診 斷 上, 除 了 小 兒 專 科 醫 師 的 臨 床 評 估 之 外, 並 可 接 受 相 關 的 實 驗 室 檢 測, 包 括 : 血 糖 血 液 酸 鹼 值 血 氨 值, 血 液 中 相 關 胺 基 酸 脂 肪 酸 含 量, 以 及 尿 液 中 相 關 代 謝 產 物 的 含 量 等 分 析, 尿 中 3-hydroxy-3-methylglutaric acid 3-methylglutaric acid 3-hydroxyisovaleric acid 等 有 機 酸 的 數 值 可 能 升 高 必 要 時 可 測 定 表 皮 細 胞 中 酵 素 活 性 以 確 認 診 斷 六 治 療 : 目 前 尚 無 治 癒 此 症 的 方 法, 可 以 每 日 服 用 左 旋 肉 鹼 (L-Carnitine) 的 方 式, 以 協 助 排 除 有 害 人 體 之 有 機 酸, 另 補 充 綜 合 維 他 命 也 有 輔 助 功 能 此 外, 由 於 此 症 患 者 無 法 代 謝 白 胺 酸, 而 大 多 數 肉 類 食 品 均 富 含 白 胺 酸, 因 此 個 案 需 接 受 飲 食 控 制 以 限 制 富 含 蛋 白 質 之 飲 食 的 攝 入, 如 : 肉 類 魚 蝦 類 家 禽 類 蛋 類 奶 類 起 司 豆 類 果 仁 類 等 都 是 被 禁 止 食 用 的, 一 般 的 青 菜 與 水 果 則 較 無 限 制 新 生 兒 時 期 的 病 童 成 長 所 需 之 蛋 白 質 來 源, 主 要 由 特 殊 奶 粉 提 供 幼 兒 期 主 要 飲 食 內 容 為 一 般 奶 粉 特 殊 奶 粉 與 多 醣 碳 水 化 合 物 的 組 合, 而 其 比 例 須 依 病 童 個 別 成 長 情 形 來 隨 時 調 整 飲 食 組 成 如 果 未 及 早 診 斷, 並 給 予 藥 物 治 療 與 飲 食 控 制, 患 者 最 後 將 因 酸 中 毒 與 血 氨 62 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常

3 3- 氫 基 -3- 甲 基 戊 二 酸 血 症 ( 白 胺 酸 代 謝 異 常 ) 3-Hydroxy-3-methyl-glutaric Acidemia 過 高 而 導 致 智 障 或 死 亡 七 預 後 : 在 長 期 照 護 上, 此 症 患 者 需 維 持 熱 量 供 應 的 穩 定, 維 持 生 活 作 息 的 規 律 十 分 重 要, 三 餐 宜 定 時 攝 食, 睡 前 也 宜 食 用 宵 夜, 讓 患 者 即 使 在 睡 眠 中 也 能 有 足 夠 的 熱 量 維 持 血 糖 避 免 長 期 飢 餓, 因 飢 餓 會 使 血 糖 降 低, 並 導 致 蛋 白 質 與 脂 肪 分 解 產 生 熱 量, 在 此 過 程 中 會 產 生 有 害 人 體 之 有 機 酸 若 患 者 無 法 及 時 補 充 熱 量 以 提 高 血 糖 濃 度, 將 因 酸 中 毒 而 昏 迷, 甚 至 死 亡 此 外, 此 症 患 者 也 會 影 響 酮 體 (ketone body) 的 形 成, 所 以 有 可 能 發 生 低 血 糖 現 象, 若 無 法 及 時 給 予 靜 脈 注 射 補 充 葡 萄 糖, 將 可 能 導 致 死 亡 外 出 旅 遊 運 動 或 居 家 時, 應 隨 時 備 有 高 熱 量 食 品 ( 例 如 糖 果 類, 大 多 都 可 以 自 由 的 食 用, 也 可 以 當 作 點 心 ), 可 因 應 低 血 糖 狀 況 之 發 生 若 因 腸 胃 炎 或 其 它 原 因 無 法 進 食 時, 需 施 以 靜 脈 注 射 葡 萄 糖 液 以 維 持 血 糖 之 恆 定 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常 63

4 16 多 發 性 羧 化 酶 缺 乏 症 ( 多 發 性 生 物 素 酵 素 缺 乏 症 ) Multiple Carboxylase Deficiency 一 病 因 學 : 生 物 素 (Biotin) 為 人 體 所 需 的 水 溶 性 維 生 素, 又 稱 維 生 素 H 維 生 素 B7 輔 酶 R(Coenzyme R) 等, 於 脂 肪 合 成 醣 質 新 生 等 反 應 途 徑 中 扮 演 重 要 角 色, 並 藉 由 生 物 素 酵 素 (Biotinidase) 的 作 用, 將 生 物 素 胺 酸 (Biocytin) 切 割 為 生 物 素, 以 維 持 足 夠 發 生 作 用 的 量 ; 而 生 物 素 酵 素 的 缺 損, 將 導 致 生 物 素 的 不 足, 及 以 生 物 素 作 為 輔 酶 的 羧 化 酶 功 能 不 足 人 體 中 主 要 有 四 種 羧 化 酶, 有 賴 生 物 素 以 作 為 輔 酶 的 角 色, 包 括 : 丙 酮 酸 羧 化 酶 (Pyruvate carboxylase) 丙 基 輔 酶 A 羧 化 酶 (Propionyl-CoA carboxylase) 3- 甲 基 巴 豆 醯 輔 酶 A 羧 化 酶 (3-Methylcrotonyl-CoA carboxylase) 與 乙 醯 輔 酶 A 羧 化 酶 (Acetyl- CoA carboxylase) 這 些 生 物 素 輔 酶 酵 素 ( 羧 化 酶 ) 在 代 謝 上 扮 演 重 要 的 角 色, 若 發 生 功 能 不 足, 將 造 成 脂 肪 酸 合 成 胺 基 酸 代 謝 與 醣 質 新 生 的 異 常, 造 成 神 經 皮 膚 免 疫 與 眼 睛 等 方 面 異 常 的 臨 床 表 徵, 而 患 者 間 臨 床 表 徵 的 嚴 重 程 度, 將 依 酵 素 功 能 的 完 全 或 部 份 缺 乏 而 定 二 發 生 率 : 根 據 對 生 物 素 酵 素 缺 乏 所 進 行 的 跨 國 篩 檢 研 究 (Wolf 1991) 中 發 現, 其 整 體 的 64 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常

5 多發性羧化酶缺乏症 (多發性生物素酵素缺乏症) Multiple Carboxylase Deficiency 第二章 為每1/87,000個新生兒 目前此症已列為我國公告罕見疾病 據估國內的發生率 第一章 疾病發生率約為1/137,401 一般族群中的帶因率約為1/120 在美國之發生率約 應小於1/10,000以下 三 遺傳模式 第三章 為體染色體隱性遺傳疾病 表示父母親為各帶一個突變基因的沒有臨床症狀 帶因者 但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症 第四章 四 臨床症狀 (一) 完全生物素酵素缺乏症 (酵素活性為正常活性的10%以下) 現多樣的神經與皮膚症狀 最常見的症狀為癲癇與肌肉張力低 癲癇通常為肌陣 第五章 症狀通常出現在出生1星期~10歲間 發病的平均年齡在3~6個月間 患者常呈 攣 可能是大發作也可能是部分發作 年紀較大發病的患者時常呈現運動失調與 療而出現聽力喪失者 即便使用生物素治療仍無法完全復原 皮膚症狀包括 皮 過度 喉頭喘鳴聲與呼吸暫停 它亦有可能是嬰兒猝死的原因之一 少數患者直 第七章 膚疹 掉髮與因免疫功能不全導致復發性病毒與黴菌感染 呼吸道問題如 換氣 第六章 發展遲緩 眼睛方面的問題有視神經萎縮 聽力方面可能出現聽力喪失 76%未治 到青少年期才發病 表現出突發性的視力喪失並伴隨視神經萎縮與痙攣性下半身 輕癱 經過幾個月的治療後 眼睛與神經症狀皆能獲得改善 除此 也有某些患 者在青少年期以前發生輕癱與眼睛問題 第一章 罕見 第一章.indd 65 胺基酸/有機酸代謝異常 /11/16 7:57:09 PM

6 ( 二 ) 部 份 生 物 素 酵 素 缺 乏 症 ( 酵 素 活 性 為 正 常 活 性 的 10%~30%) 患 者 約 在 6 個 月 大 時, 可 能 在 一 次 腸 胃 炎 期 間, 出 現 肌 肉 張 力 低 皮 膚 疹 與 掉 髮 當 給 予 生 物 素 治 療 後, 症 狀 即 可 消 除 這 些 症 狀 僅 在 面 臨 壓 力 事 件 ( 如 : 感 染 ) 時 發 生 五 診 斷 : 經 新 生 兒 篩 檢 的 串 聯 質 譜 儀 技 術 將 可 能 作 為 早 期 篩 檢, 在 進 一 步 的 確 認 診 斷 中, 尿 液 的 有 機 酸 可 能 發 現 3-hydroxyisovaleric acid 顯 著 升 高, 而 3-methylcrotonylglycine 與 lactic acid 通 常 也 會 升 高, 某 些 患 者 則 因 慢 性 乳 酸 血 症 而 被 確 認 出 來 藉 加 入 生 物 素 後 培 養 淋 巴 細 胞 的 多 寡, 來 檢 測 細 胞 的 羧 化 酶 活 性, 可 快 速 辨 別 出 此 病 通 常 血 清 檢 測 生 物 素 酵 素 可 作 為 確 認 診 斷 的 方 法 六 治 療 : 治 療 方 式 為 口 服 生 物 素, 治 療 與 預 防 臨 床 表 徵 的 發 生, 但 視 神 經 與 聽 神 經 功 能 則 未 必 能 完 全 治 癒 痙 攣 性 下 半 身 輕 癱 一 旦 發 生 則 難 以 改 善 七 預 後 : 經 過 治 療 之 後, 通 常 預 後 良 好 且 擁 有 正 常 的 生 活 若 未 經 適 當 治 療, 則 可 能 66 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常

7 多 發 性 羧 化 酶 缺 乏 症 ( 多 發 性 生 物 素 酵 素 缺 乏 症 ) Multiple Carboxylase Deficiency 導 致 永 久 的 神 經 眼 睛 與 聽 力 的 傷 害 儘 管 此 病 非 常 罕 見, 若 能 早 期 確 認, 及 時 治 療, 將 可 獲 得 良 好 的 預 後 參 考 資 料 Biotinidase deficiency. Wolf B, Heard GS. Adv Pediatr. 1991;38:1-21. Review. 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常 67

8 17 高 脯 胺 酸 血 症 Hyperprolinemia 一 病 因 學 : 為 一 先 天 代 謝 異 常 的 遺 傳 疾 病, 由 於 代 謝 脯 胺 酸 (Proline) 的 酵 素 功 能 不 足, 導 致 血 中 脯 胺 酸, 以 及 尿 中 脯 胺 酸 羥 脯 胺 酸 甘 胺 酸 等 數 值 的 上 升 臨 床 上 依 其 缺 陷 酵 素 不 同, 可 分 為 兩 型 1. 高 脯 胺 酸 血 症 第 一 型 (Hyperprolinemia Type I): 因 脯 胺 酸 脫 氫 酵 素 (Proline dehydrogenase; 一 種 粒 線 體 內 膜 酵 素 ) 的 缺 陷, 其 作 用 在 於 可 催 化 脯 胺 酸 變 成 P5C(Pyrroline 5-carboxylate), 若 此 酵 素 缺 陷 可 在 血 液 尿 液 以 及 腦 脊 髓 液 中 發 現 脯 胺 酸 的 含 量 增 高, 但 通 常 不 會 超 過 2000μM( 正 常 值 為 μM) 目 前 已 知 的 致 病 基 因 為 位 於 第 22 對 染 色 體 22q11.2 位 置 上 的 PRODH 基 因 有 的 個 案 可 能 出 現 癲 癇 智 能 障 礙 或 神 經 心 理 上 的 異 常 2. 高 脯 胺 酸 血 症 第 二 型 (Hyperprolinemia Type II): 此 型 較 第 一 型 更 為 罕 見, 因 位 於 第 1 對 染 色 體 1p36 位 置 上 的 基 因 P5CDH (Pyrroline-5-carboxylate dehydrogenase; 一 種 粒 線 體 內 膜 酵 素 ) 發 生 突 變, 使 催 化 脯 胺 酸 轉 變 成 麩 胺 酸 (Glutamate) 的 過 程 發 生 異 常, 造 成 血 液 尿 液 以 及 腦 脊 髓 中 的 脯 68 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常

9 高 脯 胺 酸 血 症 Hyperprolinemia 胺 酸 含 量 增 高, 常 超 過 2000μM 個 案 的 疾 病 嚴 重 度 差 異 較 大, 有 的 個 案 可 能 出 現 類 似 第 一 型 的 神 經 心 理 上 的 臨 床 表 徵 一 般 來 說, 此 症 不 論 分 型 預 後 都 相 當 良 好, 患 者 通 常 不 會 有 心 智 遲 緩 的 現 象, 也 不 需 要 接 受 特 殊 的 飲 食 治 療 二 發 生 率 : 發 生 率 低, 再 者 由 於 臨 床 表 徵 較 為 輕 微, 有 的 個 案 甚 至 可 能 不 會 出 現 有 害 的 症 狀 而 接 受 診 斷, 因 此 疾 病 的 發 生 率 尚 不 明 確 目 前 此 症 已 列 為 我 國 公 告 罕 見 疾 病, 據 估 國 內 的 發 生 率 應 小 於 1/10,000 以 下 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 表 示 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 的 基 因, 為 沒 有 臨 床 症 狀 的 帶 因 者, 但 其 下 一 代 每 一 胎 不 分 性 別 將 有 25% 的 機 率 罹 患 此 症 四 臨 床 症 狀 : 有 的 個 案 可 能 出 現 癲 癇 智 能 障 礙 或 神 經 心 理 上 的 異 常 但 多 數 不 會 導 致 心 智 遲 緩 等 問 題 五 診 斷 : 可 以 血 液 尿 液 以 及 腦 脊 髓 液 進 行 胺 基 酸 分 析, 以 確 認 診 斷, 目 前 較 不 可 能 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常 69

10 直 接 執 行 酵 素 分 析, 因 為 此 酵 素 並 不 存 在 於 白 血 球 (Leukocytes) 或 是 皮 膚 的 纖 維 母 細 胞 (skin fibroblasts) 中, 國 外 已 有 機 構 可 施 行 此 症 之 基 因 檢 查 六 治 療 : 通 常 不 需 要 接 受 特 定 的 治 療 七 預 後 : 個 案 通 常 預 後 良 好 且 擁 有 正 常 的 生 活 70 第 一 章 胺 基 酸 / 有 機 酸 代 謝 異 常

11 第 二 章 2 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

12 01 瓜 胺 酸 血 症 Citrullinemia 一 病 因 學 : 為 先 天 代 謝 異 常 的 遺 傳 疾 病, 患 者 因 代 謝 瓜 胺 酸 (Citrulline) 的 基 因 突 變, 導 致 血 中 瓜 胺 酸 濃 度 的 持 續 上 升, 反 出 現 高 血 氨 等 異 常 的 臨 床 表 徵 瓜 胺 酸 代 謝 異 常 的 相 關 疾 病 包 括 : 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 (Citrullinemia Type I) 瓜 胺 酸 血 症 第 二 型 (Citrullinemia Type II) 與 精 胺 丁 二 酸 酵 素 缺 乏 症 (Argininosuccinic Aciduria ) 等 二 發 生 率 : 目 前 瓜 胺 酸 血 症 已 列 為 我 國 公 告 罕 見 疾 病, 台 灣 地 區 的 發 生 率 約 為 1/14,000 而 以 台 大 醫 院 新 生 兒 篩 檢 中 心 的 經 驗 來 看, 我 們 在 8 年 間 篩 檢 了 55 萬 個 新 生 兒, 確 認 為 瓜 胺 酸 血 症 的 患 兒 共 24 人 ( 發 生 率 為 1/22,900), 其 中 罹 患 嚴 重 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 的 共 有 2 人, 屬 於 第 二 型 瓜 胺 酸 血 症 新 生 兒 期 發 作 型 的 患 兒 共 8 人 三 遺 傳 模 式 : 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 與 第 二 型, 皆 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 的 疾 病, 表 示 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 的 基 因, 為 沒 有 臨 床 症 狀 的 帶 因 者, 但 其 下 一 代 每 一 胎 不 分 性 別 將 有 25% 的 機 率 罹 患 此 症 72 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

13 瓜胺酸血症 Citrullinemia 第一章 四 臨床症狀 第二章 (一) 瓜胺酸血症第一型(Citrullinemia Type I) 為尿素循環障礙(Urea Cycle disorder)的疾病之一 因精胺丁二酸合成酵素 (Argininosuccinate synthetase ASS)的功能異常所導致 患者常因無法代謝血氨 但亦有至幼兒期或更晚才發病的例子 若在新生兒期發病 早期的一般症狀是餵 而表現出更嚴重的神經學與自律神經的問題 如果沒有適當的治療 大部份的病 第四章 食欠佳 嘔吐 昏睡 焦躁不安 呼吸急促等 他們的病情通常會快速地變化 第三章 而造成高血氨症 患者發病的時間變異很大 有的在出生24小時便會出現症狀 人都會死亡或產生併發症 幼兒期發病的病人 其症狀一般來說和嬰兒時期比 止 並無法預測患者會於何時發病 第五章 較起來 比較沒有那麼嚴重 診斷時通常病人已經有明顯的腦部病變 到目前為 (二) 瓜胺酸血症第二型(Citrullinemia Type II) 第六章 此型是因為體內Citrin蛋白功能缺乏所引起 又可細分為新生兒期發作型 (Neonatal Hepatitis Associated with Choletasis; NICCD) 及成人期發作型(Adult- 第七章 onset Type II Citrullinemia) 新生兒期發作型的患者在出生1~5個月間便會發生膽汁鬱積性黃疸 肝臟功能 不正常 出現多種高胺基酸血症 半乳糖血症及脂肪肝等症狀 嚴重者會導致生 長遲緩 異常出血不止或貧血 低血糖 肝臟腫大 甚至肝臟衰竭 治療包括補 第二章 罕見 第二章.indd 73 先天性尿素循環代謝異常 /11/16 7:57:28 PM

14 充 脂 溶 性 維 生 素, 盡 量 維 持 高 蛋 白 高 脂 肪 飲 食 大 部 份 病 患 症 狀 可 在 1~2 歲 後 便 會 緩 解 目 前 對 於 這 些 患 者 是 否 會 演 變 為 成 人 期 發 作 型 仍 不 清 楚, 需 要 長 期 追 蹤 以 了 解 疾 病 演 進 並 及 早 處 理 成 人 期 發 作 型 的 患 者 會 因 為 反 覆 的 高 血 氨 發 作, 而 造 成 突 然 意 識 不 安, 行 為 異 常, 記 憶 喪 失 或 其 他 神 經 精 神 症 狀, 甚 至 會 導 致 抽 慉 或 死 亡 一 般 說 來, 成 人 期 發 作 型 好 發 於 20~50 歲, 並 可 能 會 伴 隨 有 其 他 肝 臟 問 題 五 診 斷 : ( 一 ) 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 : 診 斷 方 法 包 括 檢 驗 血 中 血 氨 值 瓜 胺 酸 值, 及 其 他 相 關 胺 基 酸 與 肝 功 能 檢 查 確 認 診 斷 的 方 式 需 以 肝 臟 細 胞 或 皮 膚 纖 維 芽 細 胞, 以 進 行 精 胺 丁 二 酸 合 成 酵 素 的 活 性 檢 查 ( 二 ) 瓜 胺 酸 血 症 第 二 型 : 診 斷 方 法 包 括 檢 驗 血 中 血 氨 值 瓜 胺 酸 值, 及 其 他 相 關 胺 基 酸 與 肝 功 能 檢 查 目 前 可 做 基 因 檢 查 來 確 認 診 斷, 約 有 80% 的 個 案 可 以 找 到 基 因 突 變 點 六 治 療 : ( 一 ) 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 : 為 避 免 及 治 療 患 者 高 血 氨 的 症 狀, 可 予 以 使 用 特 殊 藥 物 (sodium benzoate 和 phenylacetate) 幫 助 體 內 排 出 血 氨 ; 當 急 性 發 作 時, 需 格 外 注 意 到 熱 量 及 水 份 的 供 74 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

15 瓜 胺 酸 血 症 Citrullinemia 給 充 足, 以 避 免 血 氨 升 高, 顱 內 壓 增 加, 當 無 法 以 藥 物 降 低 過 高 的 血 氨 時, 則 需 考 慮 進 行 血 液 透 析 在 長 期 的 治 療 上, 患 者 需 限 制 蛋 白 質 的 攝 取, 使 用 特 殊 奶 粉 補 充 生 長 發 育 所 需, 並 使 用 特 殊 藥 物 以 幫 助 血 氨 的 排 出, 及 定 期 監 測 血 氨 等 數 值 平 時 亦 應 避 免 感 染, 以 防 高 血 氨 的 問 題 發 生 ( 二 ) 瓜 胺 酸 血 症 第 二 型 : 多 數 新 生 兒 期 發 作 型 患 者, 經 由 脂 溶 性 維 他 命 的 補 充, 及 採 用 無 乳 糖 並 含 中 鏈 脂 肪 (middle-chain triglycerides; MCT) 的 特 殊 奶 粉, 平 均 於 12 個 月 大 時 便 能 獲 致 良 好 的 治 療 成 效 ; 少 數 個 案 甚 至 不 需 特 定 的 治 療, 症 狀 也 能 逐 漸 的 改 善 成 人 期 發 作 型 患 者 若 經 肝 臟 移 植 的 治 療, 將 可 有 效 預 防 高 血 氨 問 題 的 發 生, 並 矯 正 代 謝 異 常 的 問 題 研 究 發 現 口 服 arginine 將 可 減 少 血 氨 的 堆 積, 而 減 少 熱 量 及 增 加 蛋 白 質 的 攝 取, 則 能 改 善 高 三 酸 甘 油 脂 血 症 (Hypertriglyceridemia) 一 般 來 說, 尿 素 循 環 代 謝 障 礙 的 患 者 ( 包 括 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 ) 為 避 免 發 生 高 血 氨, 宜 採 低 蛋 白 / 高 熱 量 的 飲 食, 但 此 一 飲 食 方 式 卻 對 citrin 蛋 白 功 能 缺 乏 的 瓜 胺 酸 血 症 第 二 型 有 害 ; 高 熱 量 的 飲 食, 將 增 加 瓜 胺 酸 血 症 第 二 型 患 者 NADH 的 生 成, 干 擾 正 常 的 尿 素 合 成, 並 刺 激 citrate-malate 的 運 送, 而 導 致 高 血 氨, 及 脂 肪 肝 高 三 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 酸 甘 油 脂 症 的 發 生 當 瓜 胺 酸 血 症 第 二 型 患 者 發 生 急 性 症 狀 及 腦 水 腫 (brain edema) 的 問 題 時, 應 避 免 注 射 甘 油 及 果 糖 (glycerol and fructose), 以 免 因 增 加 NADH 的 生 成, 而 導 致 肝 功 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常 75

16 能 異 常 並 產 生 有 毒 物 質 ; 一 般 建 議 Mannitol 是 較 為 安 全 的 降 腦 壓 的 選 擇 七 預 後 : 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 患 者 平 時 應 控 制 蛋 白 質 的 攝 取, 及 避 免 感 染 問 題 的 發 生, 並 應 定 期 返 診 追 蹤, 以 監 測 生 長 發 育 血 氨 及 相 關 必 需 胺 基 酸 的 數 值, 以 維 持 正 常 生 理 所 需, 平 時 應 留 意 高 血 氨 即 將 發 生 的 表 徵 ; 包 括 : 意 識 改 變 頭 痛 嗜 睡 (lethargy) 噁 心 (nausea) 嘔 吐 食 慾 不 佳 拒 食 (refusal to feed) 等 瓜 胺 酸 血 症 第 二 型 患 者 平 時 可 採 高 脂 高 蛋 白 及 低 醣 類 的 飲 食, 以 減 少 空 腹 或 禁 食 的 情 況, 避 免 高 血 氨 問 題 的 發 生 此 外 應 避 免 飲 酒 或 含 酒 精 類 的 食 物, 以 避 免 因 酒 精 刺 激 酒 精 脫 氫 酶 (Alcohol Dehydrogenase; ADH) 在 肝 臟 中 的 活 性 而 促 使 NADH 合 成 增 加, 產 生 有 害 物 質 76 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

17 02 鳥 胺 酸 氨 甲 醯 基 轉 移 酶 缺 乏 症 Omithine Transcarbamylase Deficiency (OTC) 一 病 因 學 : 鳥 胺 酸 氨 甲 醯 基 轉 移 酶 缺 乏 症 (OTC deficiency) 是 尿 素 循 環 代 謝 異 常 疾 病 中 最 為 常 見 的 一 種, 患 者 因 鳥 胺 酸 氨 甲 醯 基 轉 移 酶 (Ornithine Transcarbamylase; OTC) 的 缺 乏 導 致 氨 排 除 的 能 力 下 降, 而 造 成 高 血 氨 氮 大 部 分 來 自 於 蛋 白 質 與 胺 基 酸 代 謝, 而 尿 素 循 環 是 體 內 移 除 氮 的 主 要 路 徑 尿 素 循 環 主 要 在 肝 臟 中 進 行, 其 反 應 有 部 份 是 在 粒 線 體, 有 一 部 份 是 在 細 胞 質 裡 面, 以 將 有 毒 物 質 ( 血 氨 ), 轉 換 成 較 無 毒 物 質 ( 尿 素 ), 然 後 由 尿 液 中 排 出 粒 線 體 的 代 謝 障 礙 亦 可 能 影 響 尿 素 生 成, 導 致 高 血 氨 症 由 於 OTC 缺 失, 造 成 氨 基 甲 醯 基 磷 酸 (Carbamylphosphate) 與 鳥 胺 酸 (Ornithine) 無 法 作 用 形 成 瓜 胺 酸 (Citrulline), 造 成 血 清 中 鳥 胺 酸 濃 度 上 升, 而 Carbamylphosphate 堆 積 在 粒 線 體 或 者 細 胞 質 中, 作 為 Carbamylphosphate synthetase(cps) II 反 應 中 的 基 質, 形 成 乳 清 酸 (Orotic acid); 此 為 pyrimidine 生 合 成 的 中 間 物 質, 因 此 Orotic acid 會 過 度 分 泌 在 尿 液 中 而 當 尿 素 循 環 受 損, 導 致 排 氨 的 能 力 下 降, 患 者 會 有 高 血 氨 的 情 況 出 現 OTC 基 因 位 於 X 染 色 體 短 臂 Xp21.1 上, 男 性 因 只 有 一 條 X 染 色 體, 所 以 當 遺 傳 到 此 一 缺 陷 基 因 時 便 會 患 病 而 女 性 帶 因 者 的 臨 床 表 現 則 存 在 個 別 差 異 ; 這 通 常 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常 77

18 與 X 染 色 體 有 隨 機 性 選 擇 不 活 化 (X-inactivation) 的 表 現 有 關, 只 有 極 少 數 的 女 性 帶 因 者, 會 發 生 和 男 性 罹 病 者 一 樣 嚴 重 的 臨 床 表 徵 二 發 生 率 : 尿 素 循 環 代 謝 異 常 疾 病 的 整 體 發 生 率 約 為 1/20,000 尿 素 循 環 代 謝 障 礙 疾 病 在 台 灣 的 發 生 率 目 前 尚 不 明 確, 推 估 我 國 發 生 率 可 能 約 在 1/50,000, 但 由 於 疾 病 診 斷 不 易 且 死 亡 率 高, 應 該 還 有 個 案 沒 有 得 到 適 當 的 診 斷 在 美 國,OTC 缺 乏 症 的 發 生 率 約 為 1/80,000 個 活 產 新 生 兒, 這 並 不 包 括 未 被 發 現 的 晚 發 型 患 者 ; 而 此 症 令 人 難 以 理 解 的 一 點 亦 在 於 其 不 明 確 的 發 病 年 齡, 患 者 有 可 能 遲 至 40~50 歲 或 者 更 晚 的 年 紀 發 病, 此 外, 若 臨 床 上 發 病 時 間 愈 早, 病 況 通 常 愈 嚴 重 三 遺 傳 模 式 : 有 別 於 其 他 尿 素 循 環 代 謝 異 常 疾 病,OTC 缺 乏 症 為 X 染 色 體 性 聯 隱 性 遺 傳 ; 是 指 缺 陷 基 因 是 位 在 X 性 染 色 體 上, 男 性 因 只 有 一 條 X 染 色 體, 所 以 當 遺 傳 到 此 一 缺 陷 基 因 時 便 會 患 病 女 性 有 兩 條 X 染 色 體, 但 因 X 染 色 體 有 隨 機 性 選 擇 不 活 化 的 表 現, 造 成 女 性 帶 因 者 的 臨 床 表 現 存 在 個 別 差 異 女 性 帶 因 者 的 下 一 代 若 為 男 生, 每 一 胎 有 50% 的 機 率 患 病,50% 的 機 率 正 常 ; 下 一 代 若 為 女 生, 則 每 一 胎 有 50% 的 機 率 為 帶 因 者, 78 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

19 鳥 胺 酸 氨 甲 醯 基 轉 移 酶 缺 乏 症 Omithine Transcarbamylase Deficiency (OTC) 50% 的 機 率 正 常 而 對 某 些 發 病 患 者 家 族 進 行 基 因 分 析 發 現, 有 些 患 者 為 自 發 性 的 突 變, 並 非 遺 傳 所 致 四 臨 床 症 狀 : OTC 缺 乏 症 的 臨 床 表 現 很 複 雜, 男 性 患 者 通 常 於 嬰 兒 時 期 發 病, 也 可 能 在 任 何 年 齡 發 病 ; 女 性 帶 因 者 於 小 時 候 可 能 無 症 狀 出 現, 但 也 有 可 能 嚴 重 發 病 造 成 高 血 氨 的 原 因 很 多, 尿 素 循 環 中 的 酵 素 缺 失 都 可 能 導 致 高 血 氨, 在 表 現 診 斷 及 治 療 上 都 有 不 同 當 出 現 下 列 症 狀 時, 表 示 身 體 可 能 處 於 高 血 氨 的 狀 態 : 厭 食 易 怒 呼 吸 急 促 昏 睡 嘔 吐 定 向 障 礙 (disorientation) 疲 倦 昏 迷 腦 水 腫 等, 若 未 接 受 適 當 治 療, 將 可 能 導 致 死 亡 症 狀 與 嚴 重 程 度 依 個 人 的 情 況 而 不 同 一 般 而 言 可 能 會 出 現 高 血 氨, 及 生 長 遲 緩 若 因 高 血 氨 導 致 腦 水 腫, 可 能 造 成 視 神 經 乳 頭 水 腫 (papilledema) 及 顱 內 壓 增 加 肺 臟 方 面, 可 能 會 有 呼 吸 急 促 或 過 強 的 情 形, 晚 期 也 許 會 呼 吸 暫 停 或 衰 竭 可 能 發 生 中 度 肝 腫 大 的 現 象 神 經 方 面, 可 能 會 有 協 調 不 佳 交 替 運 動 障 礙 (dysdiadochokinesia) 張 力 過 低 或 過 強 運 動 失 調 顫 抖 抽 筋 昏 睡 併 發 症 主 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 要 為 神 經 病 變, 包 括 智 力 障 礙 急 性 高 血 氨 昏 迷 甚 或 死 亡 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常 79

20 五 診 斷 : 對 於 出 現 症 狀 的 患 者, 首 要 即 是 測 量 血 中 氨 的 濃 度 再 者 是 測 量 血 中 胺 基 酸 濃 度, 患 者 之 鳥 胺 酸 (Ornithine) 穀 胺 醯 胺 (Glutamine) 丙 胺 酸 (Alanine) 值 上 升, 瓜 胺 酸 (Citrulline) 精 胺 酸 (Arginine) 值 下 降 患 者 尿 液 中 的 胺 基 酸 濃 度 有 機 酸 濃 度 也 可 當 作 參 考 值 除 了 高 血 氨 之 外, 臨 床 上 以 血 片 或 尿 中 乳 清 酸 (orotic acid) 濃 度 做 為 確 認 診 斷 此 檢 驗 也 可 用 於 發 現 無 症 狀 的 帶 因 者 此 外 可 經 分 子 生 物 技 術, 進 行 基 因 檢 測 ; 若 已 確 認 基 因 突 變 的 位 置, 於 下 次 懷 孕 時 可 採 絨 毛 膜 或 抽 取 羊 水, 以 進 行 產 前 的 基 因 檢 測 六 治 療 : 為 避 免 及 治 療 患 者 高 血 氨 的 症 狀, 可 予 以 使 用 特 殊 藥 物 (Sodium Benzoate 和 Phenylacetate) 幫 助 體 內 排 出 血 氨 ; 當 急 性 發 作 時, 需 格 外 注 意 到 熱 量 蛋 白 質 及 水 份 的 供 給 充 足, 避 免 顱 內 壓 的 升 高 發 生, 當 無 法 以 藥 物 降 低 過 高 的 血 氨 時, 則 需 考 慮 進 行 血 液 透 析 在 長 期 的 治 療 上, 患 者 需 限 制 蛋 白 質 的 攝 取 ( 低 蛋 白 飲 食 ), 使 用 特 殊 奶 粉 補 充 生 長 發 育 所 需, 並 使 用 特 殊 藥 物 以 幫 助 血 氨 的 排 出, 此 外 需 定 期 返 診, 監 測 血 氨 等 數 值, 評 估 生 長 發 育 情 形 平 時 亦 應 避 免 感 染, 以 防 高 血 氨 的 問 題 發 生 80 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

21 鳥胺酸氨甲醯基轉移酶缺乏症 Omithine Transcarbamylase Deficiency (OTC) 第一章 七 預後 其預後是較差的 治療後多數患者仍會有一些明顯的併發症 有些患者可以考慮 第二章 患者的預後和年齡以及診斷時的病況有關 在新生兒時期就有症狀的患者 接受肝臟移植 以提供較好的預後情況 第三章 參考資料 emedicine: ,htm/ 第四章 第五章 第六章 第七章 第二章 罕見 第二章.indd 81 先天性尿素循環代謝異常 /11/16 7:57:28 PM

22 03 乙 醯 榖 胺 酸 合 成 酶 缺 乏 症 Nitroacetylglutamate Synthetase (NAGS) Deficiency 一 病 因 學 : N- 乙 醯 穀 胺 酸 合 成 酶 缺 乏 症 是 尿 素 循 環 代 謝 異 常 的 其 中 一 種, 這 些 疾 病 是 由 於 酵 素 缺 乏 而 造 成 高 血 氨 的 問 題 發 生 N- 乙 醯 穀 胺 酸 合 成 酶 (N-acetylglutamate synthetases; NAGS) 表 現 於 肝 臟, 參 與 乙 醯 輔 酶 A(Acetyl-coenzyme A) 和 穀 胺 酸 (Glutamate) 轉 變 為 N- 乙 醯 穀 胺 酸 (N-acetylglutamate; NAG) 和 CoA 之 作 用 NAG 擔 任 催 化 胺 基 甲 醯 基 磷 酸 酶 (Carbamylphosphate syntheses; CPS) 的 任 務, 將 CPS 活 化 因 此,NAG 與 CPS 間 結 合 的 情 況 決 定 CPS 的 活 性 NAGS 缺 乏 使 得 NAG 合 成 不 足, 影 響 氨 無 法 進 入 尿 素 循 環 代 謝, 導 致 丙 胺 酸 (Alanine) 穀 胺 醯 胺 酸 (Glutamine) 穀 胺 酸 (Glutamate) 及 氨 的 堆 積 若 無 進 行 治 療, 病 情 會 逐 漸 嚴 重 氮 大 部 分 來 自 於 蛋 白 質 與 胺 基 酸 代 謝, 而 尿 素 循 環 是 體 內 移 除 氮 的 主 要 路 徑 尿 素 循 環 主 要 在 肝 臟 中 表 現, 其 反 應 有 部 份 是 在 粒 線 體, 有 一 部 份 是 在 細 胞 質 裡 面, 能 夠 把 有 毒 物 質 ( 血 氨 ), 轉 換 成 較 無 毒 物 質 ( 尿 素 ), 然 後 由 小 便 中 排 出 粒 腺 體 的 代 謝 障 礙 可 能 影 響 尿 素 生 成, 導 致 高 血 氨 症 總 體 而 論, 尿 素 循 環 是 受 到 NAG 合 成 速 度 的 調 控, 此 酵 素 催 化 劑 (NAG) 開 啟 氨 進 入 尿 素 循 環 二 發 生 率 : 尿 素 循 環 代 謝 異 常 疾 病 的 整 體 發 生 率 約 為 1/20,000 尿 素 循 環 代 謝 障 礙 疾 病 82 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

23 乙 醯 榖 胺 酸 合 成 酶 缺 乏 症 Nitroacetylglutamate Synthetase (NAGS) Deficiency 在 台 灣 的 發 生 率 目 前 尚 不 明 確, 推 估 我 國 發 生 率 可 能 約 在 1/50,000, 但 由 於 疾 病 診 斷 不 易 且 死 亡 率 高, 應 該 還 有 個 案 沒 有 得 到 適 當 的 診 斷 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 表 示 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 的 基 因, 為 沒 有 臨 床 症 狀 的 帶 因 者, 但 其 下 一 代 每 一 胎 不 分 性 別 將 有 25% 的 機 率 罹 患 此 症 四 臨 床 症 狀 : 尿 素 循 環 中 的 酵 素 缺 失 都 可 能 導 致 高 血 氨, 在 表 現 診 斷 及 治 療 上 都 有 不 同 當 出 現 下 列 症 狀 時, 表 示 身 體 可 能 處 於 高 血 氨 的 狀 態 : 厭 食 易 怒 呼 吸 急 促 昏 睡 嘔 吐 定 向 障 礙 (disorientation) 疲 倦 昏 迷 腦 水 腫 等, 若 未 接 受 適 當 治 療, 將 可 能 導 致 死 亡 症 狀 與 嚴 重 程 度 依 個 人 的 情 況 而 不 同 一 般 而 言 可 能 會 出 現 高 血 氨 及 生 長 遲 緩 若 因 高 血 氨 導 致 腦 水 腫, 可 能 造 成 視 神 經 乳 頭 水 腫 (papilledema) 及 顱 內 壓 增 加 肺 臟 方 面, 可 能 會 有 呼 吸 急 促 或 過 強 的 情 形, 晚 期 也 許 會 呼 吸 暫 停 或 衰 竭 肝 臟 方 面 可 能 發 生 中 度 肝 腫 大 的 現 象 神 經 方 面, 可 能 會 有 協 調 不 佳 交 替 運 動 障 礙 (dysdiadochokinesia) 張 力 過 低 或 過 強 運 動 失 調 顫 抖 抽 筋 昏 睡 併 發 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 症 主 要 為 神 經 病 變, 包 括 智 力 障 礙 急 性 高 血 氨 昏 迷 甚 或 死 亡 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常 83

24 五 診 斷 : 新 生 兒 患 者 可 能 會 有 極 高 的 血 氨 值, 亦 可 能 由 於 其 他 指 標 的 數 值 升 高 才 會 察 覺 高 血 氨 此 外 可 抽 血 檢 驗 血 中 胺 基 酸 的 數 值 ; 丙 胺 酸 (alanine) 及 穀 胺 醯 胺 酸 (glutamine) 值 會 上 升 患 者 的 尿 液 有 機 酸 檢 查, 及 尿 中 乳 清 酸 (orotic acid) 濃 度 通 常 正 常, 但 可 藉 以 與 有 相 似 症 狀, 及 高 血 氨 現 象 的 有 機 酸 代 謝 異 常 疾 病 作 一 辨 別 診 斷 確 認 診 斷 的 方 式 則 為 經 由 肝 臟 切 片, 進 行 酵 素 分 析 而 當 懷 疑 患 者 發 生 腦 水 腫 時, 可 進 行 腦 部 影 像 分 析 來 進 行 確 認 六 治 療 : 為 避 免 及 治 療 患 者 高 血 氨 的 症 狀, 可 予 以 使 用 特 殊 藥 物 (sodium benzoate 和 phenylacetate) 幫 助 體 內 排 出 血 氨 ; 當 急 性 發 作 時, 需 格 外 注 意 到 熱 量 蛋 白 質 及 水 份 的 供 給 充 足, 避 免 顱 內 壓 的 升 高 發 生, 當 無 法 以 藥 物 降 低 過 高 的 血 氨 時, 則 需 考 慮 進 行 血 液 透 析 在 長 期 的 治 療 上, 患 者 需 限 制 蛋 白 質 的 攝 取 ( 低 蛋 白 飲 食 ), 使 用 特 殊 奶 粉 補 充 生 長 發 育 所 需, 並 使 用 特 殊 藥 物 以 幫 助 血 氨 的 排 出, 此 外 需 定 期 返 診, 監 測 血 氨 等 數 值, 評 估 生 長 發 育 情 形 平 時 亦 應 避 免 感 染, 以 防 高 血 氨 的 問 題 發 生 84 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

25 乙 醯 榖 胺 酸 合 成 酶 缺 乏 症 Nitroacetylglutamate Synthetase (NAGS) Deficiency 七 預 後 : 患 者 的 預 後 和 年 齡 以 及 診 斷 時 的 病 況 有 關 在 新 生 兒 時 期 就 有 症 狀 的 患 者, 其 預 後 是 較 差 的, 治 療 後 多 數 患 者 仍 會 有 一 些 明 顯 的 併 發 症 有 些 患 者 可 以 考 慮 接 受 肝 臟 移 植, 以 提 供 較 好 的 預 後 情 況 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常 85

26 04 精 胺 丁 二 酸 酵 素 缺 乏 症 Argininosuccinic Aciduria 一 病 因 學 : 這 是 類 似 瓜 胺 酸 血 症 第 一 型 的 一 種 先 天 代 謝 異 常 疾 病, 因 尿 素 循 環 功 能 障 礙 而 引 發 高 血 氨, 主 要 是 精 胺 丁 二 酸 酵 素 (Argininosuccinase), 或 稱 精 胺 琥 珀 水 解 酵 素 (Argininosuccinate Lyase) 缺 乏 所 致 患 者 的 臨 床 表 徵 差 異 性 大 ; 若 未 及 時 接 受 診 斷 及 治 療, 患 者 可 能 會 有 很 高 的 機 率 導 致 死 亡 或 嚴 重 的 後 遺 症 二 發 生 率 : 此 症 據 估 發 生 率 約 為 1/70,000 尿 素 循 環 代 謝 障 礙 疾 病 在 台 灣 的 發 生 率 目 前 尚 不 明 確, 推 估 我 國 發 生 率 可 能 約 在 1/50,000, 但 由 於 疾 病 診 斷 不 易 且 死 亡 率 高, 應 該 還 有 個 案 沒 有 得 到 適 當 的 診 斷 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 的 疾 病, 表 示 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 的 基 因, 但 沒 有 臨 床 症 狀 表 現 的 帶 因 者, 其 下 一 代 每 一 胎 不 分 性 別 將 有 1/4 的 機 率 罹 患 此 症 四 臨 床 症 狀 : 患 者 發 病 的 時 間 變 異 很 大, 有 的 在 出 生 24 小 時 便 會 出 現 症 狀, 但 亦 有 至 幼 兒 期 或 更 晚 才 發 病 的 例 子 若 在 新 生 兒 期 發 病, 早 期 的 一 般 症 狀 是 餵 食 欠 佳 嘔 吐 昏 睡 焦 躁 不 安 呼 吸 急 促 等 等, 患 者 還 會 有 易 碎 脆 弱 的 頭 髮 (brittle 86 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

27 精 胺 丁 二 酸 酵 素 缺 乏 症 Argininosuccinic Aciduria hair); 病 情 往 往 會 快 速 地 變 化, 而 表 現 出 更 嚴 重 的 神 經 學 與 自 律 神 經 的 問 題 如 果 沒 有 適 當 的 接 受 治 療, 大 部 份 的 患 者 將 會 導 致 死 亡 或 產 生 嚴 重 的 併 發 症 幼 兒 期 發 病 的 病 人, 其 症 狀 一 般 來 說 和 嬰 兒 時 期 比 較 起 來, 比 較 沒 有 那 麼 嚴 重, 但 診 斷 時 通 常 已 經 有 明 顯 的 腦 部 病 變 而 至 目 前 為 止, 並 無 法 預 測 患 者 會 於 何 時 發 病 五 診 斷 : 診 斷 方 法 包 括 檢 驗 血 中 血 氨 值, 血 中 瓜 胺 酸 值, 精 胺 丁 二 酸 (Argininosuccinic acid) 數 值 上 升 及 其 他 相 關 血 中 胺 基 酸 與 肝 功 能 檢 查 患 者 肝 臟 可 能 腫 大, 甚 至 產 生 纖 維 化 的 變 化 六 治 療 : 為 避 免 及 治 療 患 者 高 血 氨 的 症 狀, 可 予 以 使 用 特 殊 藥 物 (Sodium Benzoate 和 Phenylacetate) 幫 助 體 內 排 出 血 氨 ; 當 急 性 發 作 時, 需 格 外 注 意 到 熱 量 蛋 白 質 及 水 份 的 供 給 充 足, 避 免 顱 內 壓 的 升 高 發 生, 當 無 法 以 藥 物 降 低 過 高 的 血 氨 時, 則 需 考 慮 進 行 血 液 透 析 另 外, 補 充 精 胺 酸 也 可 改 善 治 療 效 果 在 長 期 的 治 療 上, 患 者 需 限 制 蛋 白 質 的 攝 取, 使 用 特 殊 奶 粉 補 充 生 長 發 育 所 需, 並 使 用 特 殊 藥 物 以 幫 助 血 氨 的 排 出, 及 定 期 監 測 血 氨 等 數 值 平 時 亦 應 避 免 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 感 染, 以 防 高 血 氨 的 問 題 發 生 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常 87

28 七 預 後 : 患 者 平 時 應 避 免 攝 入 過 量 的 蛋 白 質, 預 防 感 染 問 題 的 發 生, 並 應 定 期 返 診 追 蹤, 以 監 測 生 長 發 育 血 氨 及 相 關 必 需 胺 基 酸 的 數 值, 以 維 持 正 常 生 理 所 需, 平 時 應 留 意 高 血 氨 即 將 發 生 的 表 徵, 包 括 : 意 識 改 變 頭 痛 嗜 睡 (lethargy) 噁 心 (nausea) 嘔 吐 食 慾 不 佳 拒 食 (refusal to feed) 等 88 第 二 章 先 天 性 尿 素 循 環 代 謝 異 常

29 第 三 章 3 其 他 代 謝 異 常

30 01 肝 醣 儲 積 症 Glycogen Storage Disease 一 病 因 學 : 肝 醣 儲 積 症 (Glycogen Storage Disease) 是 一 種 罕 見 的 先 天 遺 傳 代 謝 疾 病, 主 要 是 由 於 患 者 體 內 無 法 正 常 代 謝 肝 醣 所 致, 全 世 界 的 發 生 率 約 為 1/100,000, 在 台 灣 還 沒 有 確 切 的 統 計 數 字 食 物 經 過 人 體 消 化 代 謝 後, 會 產 生 葡 萄 糖 供 給 身 體 利 用 產 生 能 量, 剩 餘 的 葡 萄 糖 則 以 肝 醣 的 型 式 儲 存 ; 當 身 體 發 現 葡 萄 糖 不 夠 時, 便 會 分 解 肝 醣 釋 放 出 葡 萄 糖, 而 肌 肉 與 肝 臟 為 合 成 肝 醣 最 顯 著 的 場 所 肝 醣 儲 積 症 的 患 者 因 基 因 缺 陷 無 法 利 用 肝 醣, 患 者 的 肝 臟 與 肌 肉 就 像 是 只 能 入 鈔 卻 不 能 發 鈔 的 能 量 銀 行, 儲 積 的 肝 醣 無 法 順 利 轉 化 成 葡 萄 糖, 經 年 累 月 的 下 來, 銀 行 就 被 這 些 能 量 鈔 票 給 擠 爆 了 在 肝 醣 代 謝 過 程 中 的 任 何 一 個 酵 素 出 了 問 題 都 可 能 造 成 肝 醣 儲 積 症, 現 今 已 可 分 為 至 少 12 型 以 上 二 發 生 率 : 肝 醣 儲 積 症 在 台 灣 的 發 生 率 目 前 尚 不 明 確, 目 前 此 症 已 列 入 衛 生 署 公 告 罕 見 疾 病 名 單 中, 據 估 發 生 率 應 為 1/10,000 以 下 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 的 疾 病, 表 示 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 的 基 因, 但 沒 有 臨 90 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

31 肝醣儲積症 Glycogen Storage Disease 第一章 床症狀表現的帶因者 其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症 第二章 四 肝醣儲積症 I~IV (一) 第一型肝醣儲積症 第三章 1. 病因學 又可分兩個亞型Ia與Ib型 Ia型的致病基因位於第17對染色體長臂21(17q21) 的位置 此基因的蛋白質產物為葡萄糖-六-磷酸酶(Glucose-6-phosphatase) 當缺乏 質產物為葡萄糖-六-磷酸轉位酶(Glucose-6-phosphate translocase) 當基因缺陷時 第四章 葡萄糖-六-磷酸酶時 葡萄糖-六-磷酸無法轉化成葡萄糖 而Ib型致病基因的蛋白 便無法將葡萄糖-六-磷酸運送到細胞的內質網讓葡萄糖-六-磷酸酶轉化成葡萄醣 第五章 而造成大量的肝糖儲積在身體器官中 2. 臨床表徵 解及調節作用的異常 無法順利轉化成葡萄糖應付人體之需 而導致低血糖 第六章 第一型肝醣儲積症可能在出生後不久的新生兒期 因肝醣(Glycogen)分 (Hypoglycemia)的發生 新生兒低血糖的症狀包括 顫抖 易怒 發紺 抽搐 餓 生長緩慢 腹圍增大 脂肪堆積在臉頰導致臉龐像洋娃娃般的渾圓 兒童期 第七章 呼吸暫停 昏迷等 幼兒時低血糖的症狀則有 嗜睡 難以喚醒 顫抖 常覺飢 前期第Ia型的患者會出現流鼻血的症狀 第Ib型患者則會有耳朵發炎 齒齦炎 長 瘡的症狀 兒童期中期 許多患者有佝僂症 貧血的症狀出現 肝醣儲積症的併 發症大都發生在病人成年時 如 肝腺體瘤 進行性腎衰竭 腎結石 痛風 貧 血 骨質疏鬆等 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:19 PM

32 3. 診 斷 實 驗 室 檢 查, 患 者 血 清 呈 乳 白 色, 血 脂 肪 及 膽 固 醇 升 高 而 血 糖 低 進 行 肝 穿 刺 偵 測 缺 陷 酵 素 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 酵 素 (Glucose-6-phosphatase) 的 濃 度, 組 織 切 片 可 看 到 廣 泛 性 的 肝 醣 大 顆 粒 堆 積, 很 少 有 纖 維 化 的 現 象 產 前 診 斷 可 於 胎 兒 期 抽 取 羊 水 或 絨 毛 膜 細 胞 加 以 培 養, 進 行 酵 素 或 基 因 突 變 分 析 及 早 診 斷 4. 治 療 目 前 無 特 殊 藥 物 治 療, 醫 師 只 能 給 予 症 狀 治 療, 臨 床 上 利 用 夜 間 鼻 胃 管 餵 食 或 補 充 生 的 玉 米 粉 (uncooked corn strach), 來 改 善 低 血 糖 的 發 生 和 代 謝 上 的 異 常, 並 提 供 正 常 生 長 發 育 所 需 均 衡 飲 食 ( 二 ) 第 二 型 肝 醣 儲 積 症 1. 病 因 學 發 生 的 原 因 是 溶 小 體 中 α- 葡 萄 糖 苷 酶 酵 素 (Acid Maltase, 又 稱 Acidαglucosidase) 的 缺 乏, 使 得 進 入 溶 小 體 的 肝 醣 無 法 被 分 解 而 持 續 堆 積, 進 而 影 響 到 細 胞 的 功 能 ; 又 稱 為 龐 貝 氏 症 龐 貝 氏 症 影 響 的 範 圍 是 全 身 性 的, 但 最 為 嚴 重 的 是 在 肌 肉 組 織 肝 醣 的 堆 積 造 成 肌 肉 肥 大 ( 如 舌 頭 及 心 臟 ), 並 影 響 其 功 能, 造 成 肌 肉 無 力 病 情 持 續 發 展, 肌 肉 則 逐 漸 退 化, 而 被 纖 維 組 織 取 代 2. 臨 床 表 徵 龐 貝 氏 症 典 型 的 個 案 在 出 生 時 通 常 是 正 常 的, 小 孩 在 2~3 個 月 大 時, 父 母 可 能 92 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

33 肝 醣 儲 積 症 Glycogen Storage Disease 會 覺 得 小 孩 的 四 肢 比 較 軟, 沒 有 力 氣 較 少 活 動, 頭 部 力 量 的 控 制 比 別 人 慢 患 嬰 通 常 都 是 因 為 在 3~5 個 月 大 時, 因 呼 吸 急 促 或 氣 管 炎 求 診, 在 胸 部 X 光 片 下 看 到 嚴 重 的 心 臟 肥 大, 而 被 懷 疑 為 龐 貝 氏 症 心 電 圖 上 的 特 徵 除 了 心 室 肥 大 外, 心 電 圖 PR 間 距 會 變 得 特 別 短 心 臟 超 音 波 則 可 明 顯 看 到 心 臟 肥 大, 心 室 內 腔 則 縮 小 患 者 的 肝 臟 在 初 期 有 輕 微 之 腫 大, 若 有 心 臟 衰 竭 後, 則 肝 臟 腫 大 更 明 顯 患 嬰 的 肌 肉 無 力 心 臟 肥 大 心 衰 竭 的 狀 況 會 逐 漸 地 嚴 重, 如 果 心 臟 衰 竭 的 症 狀 有 幸 得 到 控 制, 患 嬰 也 會 因 為 全 身 肌 肉 無 力 無 法 呼 吸 而 需 要 呼 吸 器 及 氧 氣 輔 助, 如 果 不 給 予 呼 吸 器 輔 助, 患 嬰 很 少 能 活 過 一 歲 3. 診 斷 除 臨 床 症 狀 輔 助 診 斷 外 亦 可 進 行 酸 性 α- 葡 萄 糖 苷 酶 酵 素 分 析 (acid α-glucosidase Enzyme Assay, GAA) 或 基 因 分 析 4. 治 療 酵 素 替 代 療 法 (Enzyme Replacement Therapy;ERT) 龐 貝 氏 症 的 發 生 是 由 於 缺 乏 GAA 酵 素, 而 經 過 15 年 的 努 力, 目 前 以 基 因 工 程 的 方 式 製 造 GAA 酵 素 Myozyme (Alglucosidase alfa), 每 月 二 次 定 期 注 射 酵 素 到 患 者 的 血 液 中, 以 改 善 患 者 心 臟 肥 大, 肌 無 力 及 呼 吸 衰 竭 等 症 狀 此 酵 素 已 在 2005 年 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 列 為 公 告 罕 見 疾 病 用 藥 並 獲 得 健 保 給 付 而 歐 盟 醫 藥 品 管 理 局 (EMEA) 及 美 國 食 品 藥 物 檢 驗 局 (FDA) 也 於 2006 核 准 此 藥 上 市 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 93

34 ( 三 ) 第 三 型 肝 醣 儲 積 症 1. 病 因 學 造 成 第 三 型 肝 醣 儲 積 症 的 基 因 稱 為 GDE; 肝 醣 去 分 支 酶 基 因 (Glycogen debranching enzyme gene), 位 於 第 1 對 染 色 體 短 臂 21(1p21) 的 位 置, 此 基 因 的 蛋 白 質 產 物 為 肝 醣 去 分 支 酶 (Glycogen debranching enzyme) 當 缺 乏 肝 醣 去 分 支 酶 時, 分 支 的 肝 醣 構 造 無 法 轉 變 成 直 鏈 狀 構 造 繼 續 分 解 為 葡 萄 醣, 而 造 成 大 量 的 肝 醣 儲 積 在 身 體 器 官 中 而 進 一 步 造 成 病 變 2. 臨 床 表 徵 可 根 據 臨 床 症 狀 分 為 純 肝 臟 型 與 肝 臟 肌 肉 型 兩 種 類 型, 症 狀 與 第 一 型 很 類 似 如 低 血 糖 肝 臟 腫 大 等, 但 不 會 像 第 一 型 有 腎 臟 病 變 此 外, 第 三 型 的 病 人 有 較 明 顯 的 酮 酸 中 毒 症 狀 臨 床 檢 查 可 能 可 觀 察 到 腹 脹 及 肝 腫 大, 其 他 症 狀 包 括 四 肢 短 小 軀 幹 肥 胖 皮 膚 較 細 薄 皮 下 靜 脈 清 晰 可 見, 頻 便 低 血 糖 等, 與 第 一 型 的 臨 床 症 狀 類 似 3. 診 斷 可 進 行 酵 素 活 性 測 試 或 經 分 子 生 物 技 術 進 行 基 因 檢 測 4. 治 療 第 三 型 的 飲 食 治 療 需 求 較 第 一 型 來 的 少, 採 用 少 量 多 餐 若 攝 取 的 半 乳 糖 與 蔗 糖 可 以 正 常 轉 換 為 葡 萄 糖, 則 乳 製 品 與 水 果 不 受 限 制 夜 間 鼻 胃 管 餵 食 與 服 用 生 玉 米 粉 可 以 讓 患 者 攝 取 較 多 熱 量 ( 台 灣 的 患 者 很 少 使 用 ), 使 他 們 正 常 生 長 高 蛋 94 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

35 肝醣儲積症 Glycogen Storage Disease 三型的治療方向以症狀治療為主 家長們得隨時注意病童們是否定期接受各項追 第二章 糖的現象 可以參考第一型之玉米粉攝取量 除了飲食控制之外 肝醣儲積症第 第一章 白飲食可以避免肌肉的流失 生玉米粉需要量的差異度很大 患者若有嚴重低血 蹤及檢查 第三章 (四) 第四型肝醣儲積症 1. 病因學 酶基因 這個基因產物為肝醣合成時增加支鏈構造的酵素 使形成的肝醣分子構 第四章 目前已知造成此症的缺陷基因為位於第3對染色體短臂上(3p12)的肝醣分支 造更緊密與增加水溶性 若缺乏此分支酵素則會導致無分支肝醣分子的不正常長 (foreign-body reactions)侵犯細胞與組織 主要侵犯的器官為肝臟 其他則包括心 第五章 鏈 雖然在組織中的肝醣分子數量並無增加 但不溶的肝醣分子會導致異物反應 臟 骨骼肌 皮膚 小腸 大腦 骨髓及周邊神經系統 第六章 2. 臨床表徵 第四型肝醣儲積症又稱為安德生症(Andersen Disease) 依臨床症狀可分為 第七章 (1) 典型(classic type) 發病年齡約為嬰兒期到1歲 主要的臨床表徵以肝臟病變 為主 嬰兒時期肝臟腫大 生長遲緩 約3到5歲時出現漸進式肝硬化伴隨肝門靜 脈高壓 肝脾腫大 腹水等問題 若不施予肝臟移植 患童通常於5歲時死亡 此 外 也有晚發型的病人 可能直到青春期才發病 低血糖的症狀可能不明顯甚至 沒有出現 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:19 PM

36 (2) 出 生 前 後 型 (perinatal type): 患 者 可 能 於 出 生 前 於 母 親 子 宮 內 或 一 出 生 立 刻 發 病 (3) 其 他 型 (nonprogressive hepatic type): 則 可 能 在 嬰 兒 早 期 至 成 人 發 病, 以 神 經 肌 肉 病 變 心 臟 病 變 較 為 明 顯, 包 括 低 肌 張 力 身 體 虛 弱 反 射 消 失 等 第 四 型 肝 醣 儲 積 症 為 少 見 的 肝 醣 儲 積 症 種 類, 大 約 佔 所 有 肝 醣 儲 積 症 的 3% 遺 傳 模 式 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 所 以 男 女 性 的 發 病 率 相 同 3. 診 斷 第 四 型 肝 醣 儲 積 症 的 肝 臟 病 變 無 特 一 性, 因 此 無 法 單 就 臨 床 表 徵 做 診 斷 肝 臟 的 組 織 切 片 上 可 觀 察 到 肝 細 胞 內 可 能 有 大 顆 粒 的 沉 積, 電 子 顯 微 鏡 的 觀 察 有 纖 維 狀 的 特 殊 澱 粉 Amylopectin 累 積, 這 些 觀 察 僅 可 提 供 懷 疑 為 第 四 型 肝 醣 儲 積 症 的 線 索 最 後 確 認 診 斷 則 需 進 行 酵 素 活 性 分 析 或 進 行 基 因 檢 測 4. 治 療 對 於 典 型 的 第 四 型 肝 醣 儲 積 症 患 者, 肝 臟 移 植 是 最 有 效 的 治 療 方 式 若 沒 有 進 行 肝 臟 移 植, 典 型 與 出 生 前 後 型 的 患 者 預 後 很 差 ; 而 肝 臟 移 植 的 患 者 預 後 則 要 視 其 他 身 體 系 統 病 變 侵 犯 的 程 度 嚴 重 性 廣 泛 性 而 定 已 有 肝 臟 病 變 的 患 者, 需 要 小 兒 腸 胃 科 醫 師 評 估 肝 臟 受 侵 犯 的 狀 況, 並 長 期 追 蹤 與 控 制 肝 臟 硬 化 的 情 形 若 有 神 經 肌 肉 症 狀 的 患 者, 則 需 要 由 小 兒 神 經 科 醫 師 進 行 評 估 與 追 蹤 96 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

37 02 黏 多 醣 症 Mucopolysaccharidosis (MPS) 一 病 因 學 : 為 先 天 缺 欠 分 解 多 醣 之 水 解 酵 素 (Lysosomal hydrolases), 導 致 黏 多 醣 體 - 葡 萄 糖 胺 聚 醣 (Mucopolysaccharide-Glycosaminoglycan) 堆 積 於 內 臟 肌 肉 關 節 呼 吸 道 每 個 人 的 體 內 都 有 一 種 由 特 殊 蛋 白 和 多 醣 類 組 合 而 成 的 大 分 子, 常 見 的 型 式 為 皮 質 素 硫 酸 鹽 肝 素 硫 酸 鹽 軟 骨 素 硫 酸 鹽 角 質 素 硫 酸 鹽 及 透 明 質 等 這 些 成 分, 又 統 稱 為 葡 萄 糖 胺 聚 合 醣, 分 別 以 不 同 的 百 分 比 存 在 於 每 個 人 的 毛 髮 皮 膚 骨 骼 血 管 及 眼 角 膜 等 部 份, 是 組 成 人 體 結 構 ( 尤 其 是 結 締 組 織 ) 的 重 要 成 分 之 一 此 症 有 程 度 上 的 差 異, 有 些 患 者 較 嚴 重 ( 酵 素 缺 損 較 厲 害 者 ), 有 些 患 者 較 輕, 不 幸 的 是 這 類 疾 病 多 半 會 隨 著 年 齡 增 加 而 逐 漸 惡 化 二 發 生 率 : 國 外 研 究 顯 示 約 1/50,000, 雖 然 得 病 的 機 會 不 高, 但 患 有 此 症 的 患 者, 醫 治 起 來 卻 並 非 易 事 目 前 在 台 灣 至 2003 年 底 止, 經 確 診 後 已 知 有 163 位 此 症 患 者 三 遺 傳 模 式 : 是 一 種 遺 傳 性 先 天 代 謝 疾 病, 共 分 為 六 型, 除 了 第 二 型 為 X 染 色 體 隱 性 遺 傳 之 外, 其 他 型 皆 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 方 式 第 二 型 黏 多 醣 症 主 要 由 無 症 狀 帶 因 的 母 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 97

38 親 遺 傳, 其 生 育 的 每 一 個 男 孩 有 50% 機 率 成 為 患 者, 其 餘 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 的 黏 多 醣 症, 若 父 母 皆 為 帶 因 者, 其 子 女 不 分 男 女 將 有 25% 機 率 成 為 患 者 四 臨 床 症 狀 : 此 症 患 者 出 生 時 並 無 異 樣, 但 隨 著 黏 多 醣 日 漸 堆 積, 會 逐 漸 出 現 各 種 症 狀 : 1. 身 材 矮 小 長 不 高 頭 顱 變 大 濃 眉 臉 部 身 體 多 毛 鼻 樑 塌 陷 嘴 唇 厚 實 2. 關 節 變 形 僵 硬 手 臂 粗 短 彎 曲 爪 狀 手 短 下 肢 膝 內 翻 脊 柱 變 粗 3. 肝 脾 腫 大 腹 部 突 出 肚 臍 疝 氣 腹 股 溝 疝 氣 角 膜 混 濁 等 不 同 類 型 的 黏 多 醣 症, 是 因 所 屬 的 基 因 有 變 異, 使 得 黏 多 醣 代 謝 分 解 所 必 需 的 特 定 酵 素 失 去 功 能 所 導 致, 於 是 形 成 黏 多 醣 異 常 的 日 漸 堆 積, 會 進 而 影 響 患 者 皮 膚 骨 骼 關 節 角 膜 氣 管 和 大 腦 等 部 份 器 官 的 形 狀 或 功 能 下 表 整 理 不 同 分 型 的 通 俗 名 稱 遺 傳 型 式 及 疾 病 嚴 重 度 : 型 別 通 俗 名 稱 遺 傳 型 式 疾 病 嚴 重 度 第 一 型 IH 亞 型 賀 勒 氏 症 (Hurler) 極 嚴 重 IH/S 亞 型 賀 勒 - 施 艾 氏 症 (Hurler-Scheie) 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 中 度 IS 亞 型 施 艾 氏 症 (Scheie) 輕 度 第 二 型 嚴 重 型 輕 微 型 杭 特 氏 症 重 型 (Hunter,severe) 杭 特 氏 症 輕 型 (Hunter,mild) X 染 色 體 隱 性 遺 傳 重 度 輕 度 98 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

39 黏 多 醣 症 Mucopolysaccharidosis (MPS) 第 三 型 IIIA 亞 型 IIIB 亞 型 IIIC 亞 型 IIID 亞 型 第 四 型 IVA 型 IVB 型 聖 菲 利 柏 氏 症 A 型 (Sanfilipo A) 聖 菲 利 柏 氏 症 B 型 (Sanfilipo B) 聖 菲 利 柏 氏 症 C 型 (Sanfilipo C) 聖 菲 利 柏 氏 症 D 型 (Sanfilipo D) 莫 奎 歐 A 型 (Morquio A) 莫 奎 歐 B 型 (Morquio B) 染 色 體 隱 性 遺 傳 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 第 五 型 併 入 第 一 型 IS 亞 型 (Scheie) 第 六 型 馬 洛 托 - 拉 米 氏 症 (Maroteaux-Lamy) 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 中 重 度 中 度 輕 ~ 中 度 第 七 型 史 萊 氏 症 (Sly) 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 中 ~ 重 度 第 八 型 已 取 消 第 九 型 五 診 斷 : 玻 尿 酸 酵 素 缺 乏 症 (Hyalournidase deficiency) 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 輕 度 除 藉 由 臨 床 症 狀 做 為 診 斷 參 考 外, 還 需 藉 由 酵 素 活 性 定 量 和 基 因 檢 測 確 認 診 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 斷 在 產 前 遺 傳 診 斷, 可 利 用 羊 膜 穿 刺 術, 於 懷 孕 14~18 週 時, 以 獲 取 胎 兒 細 胞 進 行 生 化 遺 傳 檢 驗, 確 認 胎 兒 罹 病 或 健 康 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 99

40 六 治 療 : 目 前 並 無 有 效 的 療 法, 但 若 以 積 極 的 關 心 與 照 護, 配 合 適 當 的 藥 物 及 復 健 等, 可 減 輕 患 者 的 併 發 症 與 不 適, 相 對 的 也 提 高 生 活 品 質, 能 延 長 患 孩 的 生 存 期 自 2001 年 起 有 學 者 已 報 告 針 對 第 一 型 施 行 重 組 型 人 類 α-l-iduronidase 之 酵 素 替 代 治 療, 對 於 病 情 改 善 確 有 幫 助 目 前 已 發 展 出 針 對 第 一 型 第 二 型 輕 型 及 第 六 型 患 者 的 酵 素 取 代 療 法, 酵 素 取 代 療 法 (Enzyme Replacement Therapy;ERT) 且 已 納 入 衛 生 署 公 告 的 罕 藥 並 獲 得 健 保 給 付, 且 無 太 大 副 作 用 基 因 治 療 雖 仍 在 研 發 中, 可 望 將 來 帶 來 此 症 一 線 生 機 至 於 骨 髓 或 臍 帶 血 移 植, 雖 然 可 以 帶 給 患 者 一 絲 的 治 癒 希 望, 但 因 其 代 價 高 昂, 尋 求 適 當 的 捐 贈 者 相 當 不 易, 且 需 愈 早 診 斷 愈 早 移 植 較 好, 就 醫 界 的 經 驗, 一 般 認 為 骨 髓 移 植 對 第 一 型 及 第 六 型 的 患 者 較 具 療 效, 但 萬 一 移 植 失 敗, 有 可 能 會 導 致 患 童 死 亡 之 併 發 症 ( 一 ) 一 般 治 療 原 則 由 於 骨 骼 可 能 會 變 形, 而 造 成 呼 吸 不 順 暢, 造 成 呼 吸 困 難 及 呼 吸 道 感 染, 以 症 狀 治 療 為 主, 包 括 預 防 與 治 療 感 染 ( 如 肺 炎 中 耳 炎, 蛀 牙 等 ) 及 復 健 若 非 併 發 嚴 重 之 感 染, 否 則 均 可 成 長 至 成 人 患 者 常 有 肥 胖 的 問 題, 應 減 少 食 用 全 脂 牛 奶 ( 可 改 為 脫 脂 或 低 脂 牛 奶 ) 及 高 糖 份 油 膩 食 物 100 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

41 黏多醣症 Mucopolysaccharidosis (MPS) 現象發生 請牙科醫生在牙齒上塗氟或填牙凹洞 減少蛀牙的機會 第二章 腔清潔工作 家長們可幫忙患孩刷牙 使用牙線 漱口水清潔 防止口臭及蛀牙 第一章 患者的嘴唇 牙齦 舌頭較肥厚 牙齒排列及發育也較不好 因不易做好口 當患者合併有心臟瓣膜問題時 治療牙齒前後應給予抗生素 可預防細菌性 到氣管將造成危險 小花生米 瓜子 太黏的食物如年糕 湯圓等應避免食用 第三章 心內膜炎的發生 疾病進行到後期患者可能會因咀嚼吞嚥動作困難 進食時易嗆 可選擇半固體或流質食物 第四章 (二) 特殊情況 心臟瓣膜狹窄或閉鎖不全 乃因黏多醣儲積 需定期心臟超音波檢查 甚至 第五章 需以藥物控制或進行心臟瓣膜置換術 1. 肚臍或腹股溝疝氣 需行手術矯治 2. 大關節或脊椎攣縮 嚴重時行手術矯正 第六章 3. 眼睛 角膜混濁時影響視力 可考慮行角膜移植 4. 腕隧道症候群 腕部韌帶肥厚壓迫手部神經 必要時可行手術治療 當患童還小且能自己活動時 並不需要定期做復健 當然此時若行胸部復健 第七章 七 預後 可幫助肺部感染的復原 年齡漸長 腳關節和腳踝會逐漸變得僵硬麻痺 任何會 引起疼痛的運動都應該避免 但若施行主動或被動運動及水療法 對關節的活動 應有幫助 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:20 PM

42 當 患 童 無 法 自 行 活 動 時, 應 保 持 姿 勢 的 正 確, 以 避 免 對 某 些 部 位 的 關 節 產 生 壓 力 若 腳 踝 關 節 產 生 畸 形 將 會 使 行 走 變 困 難, 可 在 患 童 能 適 應 的 情 況 下, 讓 其 穿 附 有 膝 下 支 撐 的 靴 子, 可 幫 助 患 童 走 較 長 一 點 的 路 病 情 嚴 重 的 黏 多 糖 患 童 很 少 活 過 15 歲, 但 病 情 較 輕 的 患 者 不 但 能 夠 活 到 40 多 歲, 智 能 也 完 全 不 受 影 響, 症 狀 的 差 異 性 非 常 大 102 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

43 03 高 雪 氏 症 Gaucher Disease 一 病 因 學 : 為 一 種 少 見 的 醣 脂 類 儲 積 症, 是 因 患 者 體 內 葡 萄 糖 腦 苷 脂 酵 素 (Glucocerebrosidase) 基 因 的 突 變 所 引 起 的 此 酵 素 主 要 負 責 將 Glucosylceramide 分 解 成 較 小 的 分 子, 而 此 區 的 突 變 則 使 得 醣 脂 類 大 分 子 新 陳 代 謝 無 法 順 利 進 行, Glucosylceramide 會 逐 漸 堆 積 在 骨 髓 細 胞 及 各 器 官, 部 份 的 個 案 還 可 能 會 堆 積 在 腦 部 或 神 經 系 統, 患 者 會 有 肝 脾 腫 大 貧 血 出 血 傾 向 及 骨 骼 發 育 障 礙 等 明 顯 症 狀 二 發 生 率 : 目 前 台 灣 的 盛 行 率 不 明 ; 可 能 發 生 在 任 何 地 區 或 族 群, 在 全 球 約 有 10,000 的 患 者 第 一 型 發 生 率 為 1/40,000~1/60,000( 猶 太 民 族 後 裔 帶 因 率 為 1/15) 第 二 型 發 生 率 為 1/100,000( 急 性 神 經 元 病 變 型 ) 第 三 型 發 生 率 為 1/50,000~1/100,000( 慢 性 神 經 元 病 變 型 或 青 年 型 ) 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 表 示 當 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 的 基 因, 為 沒 有 臨 床 症 狀 的 帶 因 者, 但 其 下 一 代 每 一 胎 不 分 性 別 將 有 25% 的 機 率 罹 患 此 症 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 103

44 認識 罕見疾病 一 四 臨床症狀 高雪氏症的臨床症狀分類表 第二型 第三型 (急性神經元 (慢性神經元 病變型) 病變型) 孩童期/青春期 嬰兒期 孩童期 脾臟腫大 肝臟腫大 骨頭疾病 骨頭危象 無 存活期 6~80歲 ~2歲 2~60歲 發生率 1/40,000~1/60,000 <1/100,000 1/50,000~1/100,000 特徵 發病期 原發性中樞神 經系統疾病 第一型 五 診斷 除依臨床症狀判斷外 患者的骨隨細胞經染色後可見典型的高雪氏細胞 而 酵素定量分析 可偵測葡萄糖腦苷脂酶的活性 做為診斷的依據 目前國內已有 幾家醫學中心可行基因病變檢測 藉由分子生物學的方法進行 酵素活性測定與 基因病變分析可應用於產前遺傳診斷 以作為疾病的預防 104 罕見 第三章.indd 104 第三章 其他代謝異常 2009/11/16 7:58:20 PM

45 高雪氏症 Gaucher Disease 第一章 六 治療 已有多年成功治療的歷史 此療法的效果良好 可以改善原本已經堆積在細 第二章 (一) 骨髓移植 (Bone Marron Transplantation, BMT) 胞中的葡萄糖腦苷脂glucosylceramide的量 使得原本的症狀減輕或停止惡化 而 第三章 接受治療的前提是要找到適合的骨髓捐贈者 且必須要承擔10%~25%移植可能發 生併發症的風險 第四章 (二) 酵素取代療法 (Enzyme Replacement Therapy) 目前酵素取代療法主要針對第一型高雪氏症患者 自1990年開始使用 方式 是將修正過的酵素經由靜脈注射至患者身上 此針劑內容現在大多經由實驗室基 時 在酵素治療5~10年後 大部分的病患都有進步 但是其它的症狀 如骨骼 第六章 敗血症 肺性高血壓 還是會發生 所以還需配合輔助性治療 第五章 因人工合成如Cerezyme (imiglucerase) 大約兩個星期施行一次 一次費時兩小 此療法的缺點則是在於患者需終生施打此種針劑 另外此種針劑亦非常昂 貴 另一種稱為Zevesca (Miglustat)的藥物 此藥物採口服方式 亦用於治療第一 (ERT)的病患(會引起過敏而非不想打針) 而台灣則已將上述2種藥納入衛生署公告 第七章 型患者 目前美國食品藥物管理局(FDA)通過的適應症只適用於無法接受酵素治療 罕藥並獲得健保給付 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:20 PM

46 ( 三 ) 關 節 置 換 術 可 減 輕 疼 痛 並 改 善 關 節 活 動 範 圍, 進 而 改 善 患 者 的 生 活 品 質 ( 四 ) 基 因 療 法 此 症 內 臟 與 骨 骼 病 變 的 問 題 可 以 考 慮 以 幹 細 胞 的 轉 植 來 治 療 先 由 患 者 身 上 注 射 G-CSF, 以 刺 激 骨 髓 釋 放 幹 細 胞 至 血 液 中, 接 著 就 蒐 集 患 者 血 中 的 幹 細 胞, 集 中 之 後, 將 健 康 正 常 的 基 因 植 入 患 者 的 幹 細 胞 中, 再 將 這 些 校 正 後 的 幹 細 胞 放 回 患 者 的 骨 髓 中 已 針 對 第 二 型 及 第 三 型 的 患 者, 進 行 基 因 治 療 的 研 究 七 預 後 : 若 為 第 一 型 且 發 病 期 較 早 的 患 者 預 後 並 不 好, 因 其 肺 臟 肝 臟 及 骨 頭 皆 已 受 到 嚴 重 影 響 ; 而 第 一 型 發 病 期 較 晚 的 患 者 其 生 命 期 則 與 一 般 人 無 異 第 二 三 型 之 預 後 也 不 好 106 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

47 04 法 布 瑞 氏 症 Fabry Disease 一 病 因 學 : 由 於 負 責 製 造 α- 半 乳 糖 苷 酵 素 (α-galactosidase, α-gal) 酵 素 的 基 因 缺 陷, 導 致 一 些 脂 質, 尤 其 是 Globotriaosylceramide(GL-3) 無 法 被 代 謝, 脂 質 堆 積 在 全 身 許 多 細 胞 內 的 溶 小 體 (lysosome) 中,GL-3 堆 積 於 血 管 內 皮 細 胞 上 時, 最 容 易 壓 迫 神 經 而 造 成 四 肢 疼 痛, 此 外 還 會 造 成 心 臟 腎 臟 腦 血 管 病 變 其 堆 積 物 也 會 造 成 周 邊 神 經 病 變, 臨 床 上 會 造 成 四 肢 劇 烈 疼 痛, 為 此 患 者 還 自 稱 是 患 了 痛 痛 病 二 發 生 率 : 男 性 預 估 介 於 1/40,000~1/11,700 之 間, 在 各 種 族 間 均 會 發 生 在 澳 洲 從 1986~1990 年 的 研 究 中 發 現 被 診 斷 的 平 均 年 齡 為 28.6 歲 在 美 國 約 有 1/40,000 的 男 性 罹 患 此 症, 而 且 無 種 族 差 異 ; 但 對 於 女 性 帶 因 者 而 言, 有 多 少 比 例 的 帶 因 者 會 出 現 臨 床 病 徵, 則 無 統 計 上 的 資 料 三 遺 傳 模 式 : 患 者 X 染 色 體 上 負 責 製 造 α- 半 乳 糖 苷 酵 素 (α-gal) 的 基 因 缺 陷, 帶 有 此 缺 陷 基 因 的 男 性 必 會 發 病, 女 性 雖 有 兩 條 X 染 色 體, 但 未 必 能 倖 免 於 罹 病, 因 有 缺 陷 的 X 染 色 體 和 另 一 條 正 常 X 染 色 體 的 基 因 活 化 程 度, 會 決 定 發 病 與 病 症 的 輕 重 程 度 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 107

48 認識 罕見疾病 一 四 臨床症狀 依據患者發病年齡 其臨床症狀亦有差異 下表乃依年齡分類其症狀表現 發病年齡 症狀 兒童期 / 青少年期 壯年期 腳部或手部發生極度疼痛與不正常的感覺 腎衰竭導致再發性 高血壓 像燒灼般的感覺 皮膚淺層出現淺層血管擴張之血管角質瘤 (angiokeratomas) 心臟功能也可能 受損 出汗能力降低 眼睛角膜與晶狀體變得混濁而模糊不清 目前已知有160種α-GAL酵素的基因突變 因此臨床上表徵的表現也極富多樣 性 依據α-GAL 酵素含量 其臨床症狀之輕重程度亦不同 如下表所示 依症狀分類 傳統型 輕微型 非典型之變體 血中正常之α-GAL 血中正常之α-GAL 血中正常之α-GAL 含量少於1% 含量介於1~100% 含量介於1~35% 五 診斷 本症早期常被誤診為風濕疾病 關節炎 生長疼痛(growing pains)或是心因性 疼痛 甚至被誤認為是裝病 所以臨床診斷上以家族史 兒童時期發燒 四肢疼 痛 皮膚病變 特有的渦狀角膜濁斑 及尿道沉渣或組織檢體中發現充滿脂質的 108 罕見 第三章.indd 108 第三章 其他代謝異常 2009/11/16 7:58:20 PM

49 法 布 瑞 氏 症 Fabry Disease 細 胞 為 基 礎, 再 以 生 化 反 應 分 析 法 來 測 量 α-gal 酵 素 的 含 量 作 為 最 後 確 診 另, 患 者 在 出 生 後 通 常 沒 有 明 顯 的 症 狀, 因 此 若 未 早 期 檢 驗 出 來, 則 可 能 錯 過 治 療 的 黃 金 時 期 目 前 國 內 新 生 兒 在 出 生 時, 可 透 過 新 生 兒 篩 檢 的 血 片, 測 定 寶 寶 血 液 中 α-gal 酵 素 活 性, 及 早 診 斷 法 布 瑞 氏 症 約 有 0.5% 的 新 生 兒 會 因 為 檢 測 數 值 較 低 而 被 要 求 再 採 一 張 血 片 進 行 複 檢, 如 果 數 值 還 是 偏 低 就 會 被 要 求 到 醫 院 去 做 確 認 診 斷, 釐 清 是 否 真 有 酵 素 缺 乏 的 現 象 由 於 法 布 瑞 氏 症 並 不 會 立 即 發 病, 篩 檢 確 認 後 父 母 親 並 不 需 要 慌 張, 只 要 配 合 定 期 追 蹤, 並 注 意 小 孩 是 否 有 : 腳 部 或 手 部 的 疼 痛 出 汗 能 力 降 低 及 血 管 角 質 瘤 等 相 關 症 狀 ; 一 有 症 狀 出 現 再 開 始 接 受 治 療 即 可 六 治 療 : 目 前 可 分 成 症 狀 治 療 與 酵 素 取 代 療 法, 酵 素 取 代 療 法 的 藥 物 為 (Fabrazyme; agalsidase beta) 主 要 針 對 患 者 或 有 症 狀 的 女 性 帶 因 者 進 行 治 療, 神 經 痛 可 透 過 各 種 藥 物 緩 解, 腎 衰 竭 要 靠 血 液 透 析 七 預 後 : 台 灣 的 患 者 自 2002 年 開 始 已 有 數 人 使 用 酵 素 補 充 法 治 療, 期 望 治 療 計 畫 能 有 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 好 結 果 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 109

50 05 尼 曼 匹 克 症 Niemann-Pick Disease 一 病 因 學 : 尼 曼 匹 克 症 (Niemann-Pick Disease), 是 溶 小 體 儲 積 症 中, 與 脂 質 代 謝 異 常 相 關 的 遺 傳 疾 病, 又 稱 為 鞘 髓 磷 脂 儲 積 症. 過 量 脂 類 累 積 在 患 者 的 肝 臟 腎 臟 脾 臟 及 骨 髓 等, 而 造 成 這 些 器 官 產 生 病 變, 甚 至 有 些 患 者 的 腦 部 也 會 被 侵 犯 尼 曼 匹 克 症 分 為 A B C 三 型 ( 簡 稱 為 NPA, NPB, NPC), 其 中 NPA 與 NPB 導 因 於 酸 性 鞘 磷 脂 酶 (Acid sphingomyelinase;asm) 的 異 常, 酸 性 鞘 磷 脂 酶 存 在 細 胞 的 溶 小 體 中, 與 鞘 磷 脂 (sphingomyelin) 的 代 謝 有 關, 鞘 磷 脂 是 構 成 神 經 細 胞 膜 重 要 的 物 質 之 一, 若 酸 性 鞘 磷 脂 酶 失 去 功 能 或 功 能 下 降, 鞘 磷 脂 將 大 量 累 積 在 細 胞 中, 造 成 細 胞 凋 亡 而 影 響 許 多 重 要 器 官 的 功 能 NPA 與 NPB 的 差 別 在 於 酵 素 活 性 的 高 低, NPA 患 者 的 酸 性 鞘 磷 脂 酶 活 性 幾 乎 不 到 1%,NPB 患 者 的 酵 素 活 性 則 為 正 常 活 性 的 10% NPC 與 另 外 兩 型 不 同, 其 致 病 的 原 因 為 無 法 代 謝 細 胞 中 的 膽 固 醇 和 其 他 脂 質, 過 量 的 膽 固 醇 會 堆 積 在 肝 臟 和 脾 臟 中, 過 量 的 脂 質 則 堆 積 在 腦 部, 此 外 也 間 接 影 響 酸 性 鞘 磷 脂 酶 的 功 能, 因 此 被 視 為 和 NPA NPB 同 一 類 的 疾 病, 但 詳 細 的 致 病 機 轉 目 前 並 不 清 楚, 目 前 有 95% 的 患 者 導 因 於 NPC1 基 因 的 突 變, 另 外 5% 導 因 於 NPC2 的 突 變 早 期 的 症 狀 有 肝 脾 腫 大, 持 續 性 嬰 兒 黃 疸 等 110 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

51 尼曼匹克症 Niemann-Pick Disease 第一章 二 發生率 第二章 大多數患者為A型 嚴重多變的臨床症狀 主要罹病族群為具猶太人血統的民 族 在台灣 尼曼匹克症患者非常罕見 其中並以Ｃ型居多 三 遺傳模式 第三章 為體染色體隱性遺傳疾病 表示當父母親為各帶一個突變的基因 為沒有臨 床症狀的帶因者 但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症 第四章 A型與B型患者導因於ASM基因的變異 此基因位於第11號染色體上 而與C 型患者致病相關的基因NPC1則是位於第18號染色體上 若家族中已有患者 可藉 由在患者身上找到的基因突變點進行產前檢查 第五章 四 臨床症狀 類型 臨床表現 最嚴重型 神經鞘磷脂酵素幾乎沒有活性 導致神經鞘磷脂 通常小於3年 累積在肝 脾 肺等多個器官與神經系統中 第六章 A型 生命期 第七章 在胎兒時期與出生時並無任何特殊異狀 出生後 可能出現黃疸 典型的患孩在3~6個月大時 腹部 漸漸隆起 發現有肝脾腫大 輕微淋巴結病變 骨髓檢驗顯示具有 泡沫細胞(foamy cell) 小 球性貧血 血小板數降低等 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:21 PM

52 類 型 生 命 期 臨 床 表 現 A 型 ( 續 ) 最 嚴 重 型 通 常 小 於 3 年 大 多 數 患 孩 經 眼 科 檢 查, 可 發 現 視 網 膜 的 特 定 部 位 出 現 櫻 桃 紅 斑 塊 (cherry-red spot) 有 些 患 孩 的 部 分 皮 下 脂 肪 處, 可 能 會 出 現 淡 棕 黃 色 的 膚 色 顯 現 出 早 期 神 經 病 變 症 狀 : 肌 肉 張 力 低 下, 而 且 餵 食 困 難 持 續 性 嘔 吐 便 秘 更 是 常 見 的 合 併 症, 隨 著 年 齡 增 長, 通 常 於 6 個 月 時, 患 孩 的 神 經 發 育 遲 緩 愈 見 明 顯, 體 重 成 長 緩 慢 甚 至 不 增 加, 導 致 發 展 極 度 遲 緩 B 型 可 能 可 存 活 到 孩 童 晚 期 甚 至 成 長 至 成 人 期 此 型 患 者 神 經 鞘 磷 脂 酵 素 還 有 活 性, 只 是 低 於 正 常 人, 所 以 臨 床 症 狀 也 較 輕 微, 此 型 患 者 的 神 經 系 統 可 能 只 有 輕 微 受 損 或 完 全 正 常, 腦 部 沒 有 受 侵 犯, 生 命 期 也 較 久 明 顯 症 狀 為 腹 部 腫 大, 也 是 因 脂 類 累 積 所 引 起 的 肝 脾 腫 大, 若 累 積 在 肺 部 可 能 使 患 者 呼 吸 道 易 受 感 染 呼 吸 困 難 患 者 生 長 與 發 育 可 能 較 緩 慢, 且 比 一 般 人 容 易 生 病 112 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

53 尼曼匹克症 Niemann-Pick Disease 第一章 類型 生命期差距很 大 尚無精確 的統計 臨床表現 缺乏酵素與A B型不同 累積物質為膽固醇 第二章 C型 生命期 發病年齡通常在學齡期前 但也有成年才發病的 晚發型 症狀也是以肝脾腫大為主 出生的嬰兒 第三章 黃疸可能會延續2~4個月 肝脾腫大呈漸進性發 展 會隨著年齡與累積的量逐漸趨於明顯 第四章 神經系統病變是最主要問題 包括肢體張力過 強 協調力平衡力差 導致行動笨拙而變得不靈 光 站立或行走時 雙腳距離常比肩寬 說話緩 第五章 慢加上發音也不清楚 其他神經系統可能發生的病變 包括 眼球的垂 直運動障礙 顫抖與抽筋 且會呈漸進式加重 第六章 到後期肌肉無法控制導致長時間臥床 發育遲 緩 學習障礙與智能不足 通常小於20歲 此症的症狀與C型相似 第七章 D型 五 診斷 由於臨床表徵具多樣性 患者需經遺傳專科醫師診治 並經相關實驗室檢查 以協助診斷 此症A B型患者可抽血或皮膚切片 以檢測血中或經培養的纖維母 第三章 其他代謝異常 罕見 第三章.indd /11/16 7:58:21 PM

54 細 胞 中 的 神 經 鞘 磷 脂 酶 之 活 性 C 型 患 者 則 藉 纖 維 母 細 胞, 以 進 行 細 胞 內 膽 固 醇 測 定 (intracellular cholesterol homeostasis) 及 Filipin staining 等 檢 查 此 外 可 抽 血 經 分 子 生 物 技 術, 以 進 行 突 變 基 因 的 檢 測 若 家 族 中 的 患 者 已 確 認 出 突 變 基 因, 那 下 一 胎 在 懷 孕 時 可 採 絨 毛 膜 或 抽 取 羊 水, 以 進 行 產 前 的 基 因 檢 查 六 治 療 : 此 症 目 前 尚 無 治 癒 的 方 法, 研 究 者 對 於 致 病 機 轉 與 病 理 正 進 一 步 探 究, 希 望 能 發 展 出 骨 髓 移 植 酵 素 取 代 療 法 基 因 治 療 等 治 療 方 式 關 於 B 型 患 者 的 治 療, 目 前 已 有 酵 素 取 代 治 療 (recombinant human acidsphingomyelinase; rhasm) 並 且 已 進 入 臨 床 試 驗 第 一 期 階 段 對 於 C 型 患 者, 目 前 則 有 一 新 藥 Zavesca, 已 經 歐 盟 證 實 可 以 延 緩 患 者 神 經 退 化 的 症 狀 七 預 後 : 隨 病 程 進 展, 患 者 可 能 因 病 徵 而 開 始 出 現 學 習 上 的 障 礙, 家 長 可 經 由 與 學 校 單 位 的 溝 通, 以 了 解 患 者 的 需 求 提 供 適 切 的 教 材, 協 助 患 者 的 在 校 學 習 在 長 期 照 護 上, 必 要 時 可 接 受 復 健 等 評 估, 以 避 免 因 行 動 退 化 而 導 致 肢 體 的 變 形 114 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

55 06 短 鏈 脂 肪 酸 去 氫 酵 素 缺 乏 症 Short-chain acyl-coa Dehydrogenase Deficiency (SCAD) 一 病 因 學 : 短 鏈 脂 肪 酸 代 謝 異 常 的 臨 床 表 現 多 樣 化, 可 包 含 腦 病 變 及 代 謝 異 常, 診 斷 相 當 不 容 易 近 來 一 些 大 規 模 的 篩 檢 工 作 指 出 這 種 疾 病 的 發 生 率 可 能 比 想 像 中 來 的 高 脂 肪 酸 β- 氧 化 (β-oxidation) 的 過 程 是 在 粒 線 體 中 進 行 脂 肪 酸 是 一 種 很 長 的 碳 鏈, 氧 化 時 以 兩 個 碳 為 一 個 單 位 逐 漸 減 短 每 一 次 縮 短 都 要 經 過 四 個 步 驟, 由 acyl-coa 變 成 enoyl-coa 3-OH-acyl-CoA 3-keto-acyl-CoA 最 後 再 回 到 acyl-coa 但 是 代 謝 不 同 長 度 的 脂 肪 酸 有 時 需 要 不 同 的 酵 素, 使 得 參 與 的 酵 素 種 類 增 加, 所 引 起 之 疾 病 也 更 為 複 雜 此 症 由 於 負 責 代 謝 短 鏈 脂 肪 酸 的 酵 素 發 生 缺 損 所 導 致, 其 臨 床 表 徵 較 多 樣 化, 而 增 加 診 斷 上 的 困 難 二 發 生 率 : 據 估 發 生 率 約 為 1/40, ,000 個 新 生 兒 根 據 文 獻 報 告, 至 今 已 有 超 過 百 個 案 例 的 患 者 有 乙 基 丙 二 酸 尿 症 (Ethylmalonic aciduria) 的 現 象, 但 只 有 不 到 20 人 被 確 認 診 斷 為 SCAD 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 115

56 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 疾 病, 表 示 父 母 親 為 各 帶 一 個 突 變 的 基 因, 為 沒 有 臨 床 症 狀 的 帶 因 者, 但 其 下 一 代 每 一 胎 不 分 性 別 將 有 25% 的 機 率 罹 患 此 症 四 臨 床 症 狀 : 大 部 分 病 人 從 嬰 兒 時 期 開 始 有 症 狀 ; 臨 床 表 徵 包 括 低 張 力 嘔 吐 生 長 或 發 展 遲 緩 肌 肉 無 力 (muscle weakness) 等 現 象 當 病 人 進 食 狀 況 不 佳 時, 可 能 會 引 起 代 謝 失 衡, 產 生 急 性 的 發 作 如 酸 血 症 等 現 象 而 一 般 來 說,SCAD 患 者 較 不 會 有 低 血 糖 的 症 狀, 反 而 以 神 經 肌 肉 的 障 礙 為 主 要 表 現 不 過 曾 有 發 生 突 發 性 的 乳 酸 血 症 與 高 血 氨 的 案 例, 也 可 能 因 此 造 成 死 亡 五 診 斷 : 懷 疑 短 鏈 脂 肪 酸 代 謝 異 常 的 現 象 通 常 是 在 串 聯 質 譜 儀 血 片 檢 查 中, 看 到 C4- carnitine 這 一 項 的 濃 度 有 上 升 的 情 形 C4-carnitine 濃 度 上 升 的 原 因 若 是 因 為 控 制 短 鏈 脂 肪 酸 代 謝 的 基 因 發 生 異 常, 則 濃 度 上 升 的 現 象 會 持 續 產 生, 如 果 只 是 新 生 兒 肝 臟 不 成 熟 而 造 成 的, 在 繼 續 追 蹤 C4-carnitine 濃 度 的 值 會 回 到 正 常 範 圍 在 進 一 步 的 診 斷 上, 可 從 尿 液 有 機 酸 檢 查 看 到 ethylmalonate 與 methylsuccinate 的 產 物 增 加 而 確 認 診 斷 的 方 法 則 為 檢 測 患 者 皮 膚 纖 維 母 細 胞 (fibroblast) 中 脂 肪 酸 的 代 謝 狀 況 116 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

57 短 鏈 脂 肪 酸 去 氫 酵 素 缺 乏 症 Short-chain acyl-coa Dehydrogenase Deficiency (SCAD) 六 治 療 : 治 療 方 面 則 應 避 免 讓 患 者 處 於 飢 餓 或 禁 食 狀 態, 如 果 發 現 患 者 有 吃 不 好 的 狀 況 時, 建 議 立 即 到 醫 院 打 點 滴, 以 避 免 患 者 的 急 性 發 作 如 果 病 人 的 carnitine 有 次 發 性 缺 乏 的 狀 況, 則 建 議 可 補 充 carnitine 七 預 後 : 長 期 來 說, 應 避 免 讓 患 者 發 生 飢 餓 或 禁 食 等 情 形, 並 應 定 期 評 估 患 者 生 長 發 育 等 狀 況, 以 適 時 提 供 營 養 上 的 建 議 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 117

58 07 腎 上 腺 腦 白 質 失 養 症 Adrenoleukodystrophy (ALD) 一 病 因 學 : Siemerling & Creutzfeldt 於 1912 年 在 醫 學 期 刊 中 發 表 首 例 報 告, 為 X 染 色 體 性 聯 隱 性 遺 傳 的 神 經 退 化 疾 病, 因 患 者 細 胞 內 過 氧 化 物 體 peroxisome 在 非 常 長 鏈 飽 和 性 脂 肪 酸 (very long-chain fatty acids, VLCFA), 特 別 是 C24 C26 的 代 謝 上 發 生 異 常, 導 致 體 內 VLCFA 異 常 堆 積 ;VLCFA 會 沈 積 在 大 腦 白 質 和 腎 上 腺 皮 質, 侵 蝕 腦 神 經 系 統 的 髓 鞘 質 (Myelin), 進 而 妨 礙 神 經 傳 導, 進 而 出 現 神 經 學 上 的 病 變 ALD 可 能 在 不 同 年 紀 發 病, 表 現 也 很 分 歧, 以 最 典 型 的 兒 童 大 腦 型 而 言, 平 均 發 病 年 齡 為 7 歲, 會 先 喪 失 行 動 自 主 能 力, 而 後 語 言 能 力 漸 也 喪 失, 在 1 2 年 之 內 進 入 植 物 人 狀 態, 通 常 在 診 斷 後 數 年 內 死 亡 二 發 生 率 : 在 歐 美 國 家 平 均 為 1/45,000 之 機 率 此 症 已 列 為 我 國 罕 見 疾 病, 據 估 我 國 發 生 率 應 小 於 1/10,000 以 下 三 遺 傳 模 式 : 缺 陷 基 因 是 位 於 X 染 色 體 上 的 ABCD1, 以 X 染 色 體 性 聯 隱 性 遺 傳 模 式 遺 傳, 此 症 85% 是 由 女 性 帶 因, 若 母 親 帶 因 則 下 一 代 遺 傳 的 機 率 : 女 兒 有 50% 的 機 率 成 為 與 母 親 情 況 相 同 的 致 病 基 因 的 帶 因 者, 兒 子 也 有 50% 的 機 會 遺 傳 到 致 病 基 因, 但 因 男 118 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

59 腎 上 腺 腦 白 質 失 養 症 Adrenoleukodystrophy (ALD) 性 只 有 一 條 X 染 色 體, 因 此 帶 有 缺 陷 基 因 的 男 性 則 會 發 病 攜 帶 ABCD1 缺 陷 基 因 的 女 性 絕 大 多 數 無 症 狀, 然 而 也 有 少 數 ABCD1 基 因 缺 陷 的 女 性 成 年 之 後 會 出 現 神 經 系 統 的 症 狀 四 臨 床 症 狀 : ALD 可 能 在 不 同 年 齡 發 病 ; 最 典 型 的 兒 童 大 腦 型 (Childhood Cerebral Form) 約 佔 所 有 ALD 患 者 的 35~40%, 此 型 通 常 在 4~8 歲 發 病, 之 後 語 言 及 其 他 自 主 能 力 會 逐 漸 喪 失, 可 能 於 診 斷 後 1 2 年 內 成 為 植 物 人 狀 態, 通 常 會 在 診 斷 後 數 年 內 死 亡 成 年 發 病 的 類 型 又 稱 為 腎 上 腺 脊 髓 性 神 經 病 變 型 (Adrenomyelo-neuropathy, 簡 稱 AMN), 常 於 20 歲 後 發 病, 患 者 會 有 中 樞 神 經 退 化, 漸 進 式 的 腿 部 僵 硬 無 力, 約 有 10~20% 的 患 者 會 因 腦 部 的 退 化 而 導 致 嚴 重 的 認 知 與 行 為 障 礙, 甚 至 會 惡 化 至 完 全 失 能 因 髓 鞘 質 損 傷 所 導 致 的 神 經 退 化 症 狀, 病 患 是 以 中 樞 神 經 發 展 遲 滯 退 化 最 明 顯, 臨 床 表 徵 相 當 多 樣 化, 初 期 症 狀 為 注 意 力 不 集 中 個 性 退 縮 記 憶 減 退 功 課 退 步 活 動 過 度 隨 著 病 程 進 展, 則 會 有 步 伐 不 穩 漸 進 性 痴 呆 認 知 性 聽 覺 喪 失 失 明 吞 嚥 困 難 失 聲 癲 癇 昏 迷 五 診 斷 : 由 於 臨 床 表 徵 具 多 樣 性, 患 者 需 經 遺 傳 專 科 醫 師 診 治, 並 經 相 關 實 驗 室 檢 查 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 以 協 助 診 斷 因 病 患 無 法 代 謝 VLCFA, 故 可 抽 血 檢 驗 VLCFA 的 血 中 含 量, 以 及 腎 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 119

60 上 腺 皮 質 素 促 腎 上 腺 皮 質 激 素 並 可 檢 驗 周 邊 神 經 傳 導 速 度 (NCV) 腦 波 及 頭 部 磁 振 掃 描 以 確 定 診 斷 此 外 可 抽 血 經 分 子 生 物 技 術, 以 進 行 突 變 基 因 的 檢 測 若 家 族 中 的 患 者 已 確 認 出 突 變 基 因, 那 下 一 胎 在 懷 孕 時 可 採 絨 毛 膜 或 抽 取 羊 水, 以 進 行 產 前 的 基 因 檢 查 六 治 療 : 只 要 早 期 診 斷 確 立, 可 以 羅 倫 佐 的 油 (Lorenzo's Oil) 減 低 病 患 體 內 合 成 VLCFA, 但 羅 倫 佐 的 油 對 腦 部 已 堆 積 的 VLCFA 改 善 效 果 有 限, 亦 無 法 治 療 已 經 產 生 的 神 經 病 變, 對 成 年 病 患 也 不 具 療 效 ; 此 外, 在 神 經 症 狀 未 出 現 前 可 服 用 類 固 醇 改 善 病 情 骨 髓 移 植 是 目 前 唯 一 可 能 根 治 的 方 式, 但 成 功 率 只 有 六 成 左 右, 另 有 三 成 七 的 機 率 會 出 現 排 斥 導 致 死 亡 七 預 後 : 隨 病 程 進 展, 學 齡 期 發 病 的 患 者 可 能 因 病 徵 而 開 始 出 現 學 習 上 的 障 礙, 家 長 可 經 由 與 學 校 單 位 的 溝 通, 以 了 解 患 者 的 需 求 提 供 適 切 的 教 材, 協 助 患 者 的 在 校 學 習 在 長 期 照 護 上, 必 要 時 可 接 受 復 健 等 評 估, 以 避 免 因 行 動 退 化 而 導 致 肢 體 的 變 形 120 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

61 08 亞 硫 酸 鹽 氧 化 酶 缺 乏 Sulfite Oxidase Deficiency 一 病 因 學 : 亞 硫 酸 鹽 氧 化 酶 (Sulphite oxidase) 黃 嘌 呤 氧 化 酶 (Xanthine oxidase) 以 及 乙 醛 氧 化 酶 (Aldehyde oxidase) 三 種 酵 素 是 作 為 微 量 元 素 鉬 (Molybdenum) 在 體 內 的 代 謝 物 的 輔 酶 (cofactor), 缺 乏 任 一 酵 素 可 能 會 造 成 體 內 黃 嘌 呤 (xanthine) 代 謝 成 尿 酸 (uric acid) 亞 硫 酸 (Sulfite) 轉 變 成 硫 酸 鹽 (Sulfate) 以 及 其 他 的 代 謝 過 程 受 阻 亞 硫 酸 鹽 氧 化 酶 缺 乏 (Sulfite Oxidase Deficiency), 又 稱 為 胱 氨 酸 尿 症 (Sulfocysteinuria) 1967 年,Mudd 等 醫 師 發 現 到 一 名 患 有 嚴 重 神 經 退 化 及 水 晶 體 異 位 的 嬰 兒, 在 尿 液 中 出 現 過 高 的 亞 硫 酸 (Sulfite) 及 過 低 的 硫 酸 鹽 (Sulfate), 而 發 現 此 一 疾 病 一 般 來 說, 由 SUOX 基 因 (Sulfite oxidase gene) 所 調 控 的 亞 硫 酸 鹽 氧 化 酶 (Sulfite oxidase), 可 使 體 內 的 亞 硫 酸 (Sulfite) 轉 化 為 硫 酸 鹽 (Sulfate); 一 旦 該 基 因 有 所 缺 損, 導 致 酵 素 的 缺 乏, 造 成 亞 硫 酸 的 過 度 堆 積, 進 而 損 害 腦 神 經 系 統 等 重 要 器 官, 甚 至 造 成 死 亡 此 疾 病 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 模 式, 在 同 一 個 家 族 中, 可 能 出 現 多 位 罹 病 的 兄 弟 姊 妹 ;Mudd et al. (1967) 的 研 究 中 發 現, 該 嬰 兒 也 有 疑 似 因 相 同 症 狀 而 過 世 的 手 足 Vianey-Liaud et al. (1988) 更 在 一 近 親 通 婚 的 阿 爾 及 利 亞 家 庭 中, 發 現 五 位 前 後 皆 死 於 此 一 疾 病 的 兄 弟 姊 妹 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 121

62 二 發 生 率 : 此 症 發 生 率 極 低, 截 至 目 前 約 有 50 位 案 例 被 發 表 出 來, 尚 未 有 疾 病 發 生 率 的 推 估 此 症 已 列 為 我 國 罕 見 疾 病, 據 估 我 國 發 生 率 應 小 於 1/10,000 以 下 三 遺 傳 模 式 : 為 一 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 若 父 母 為 帶 因 者, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 生 下 患 者, 50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 機 率 正 常 四 臨 床 症 狀 : 系 統 神 經 系 統 腦 萎 縮 Brain atrophy 可 能 有 的 症 狀 表 現 腦 室 擴 張 Dilated ventricles 背 部 張 力 過 低 / 四 肢 張 力 過 高 Axial hypotonia/ peripheral hypertonicity 嬰 幼 兒 型 半 身 不 遂 Infantile hemiplegia 運 動 失 調 Ataxia 舞 蹈 狀 的 活 動 Choreiform movements 嚴 重 抽 筋 Major motor seizures 眼 睛 其 他 水 晶 體 異 位 Ectopia lentis 發 展 遲 緩 Development delay 122 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

63 亞 硫 酸 鹽 氧 化 酶 缺 乏 Sulfite Oxidase Deficiency 五 診 斷 : 實 驗 室 檢 查 1. 快 速 篩 檢 : 新 鮮 尿 液 Sulfite test 試 紙 測 驗 陽 性 2. 血 液 及 尿 液 檢 查 : 血 液 分 析 項 目 結 果 硫 胱 氨 酸 (S-sulfocysteine) 乳 酸 鹽 和 丙 酮 酸 (lactate and pyruvate) 尿 酸 (uric acid) 尿 液 分 析 項 目 結 果 亞 硫 酸 (Sulfite), 硫 代 硫 酸 鹽 (thiosulfate), 硫 胱 氨 酸 (S-sulfocysteine), 乳 酸 鹽 (lactate), 次 黃 嘌 呤 (hypoxanthine), 黃 嘌 呤 (xanthine) 硫 酸 鹽 (Sulfate) 尿 硫 蝶 呤 (urothion) 3. 影 像 檢 查 : 腦 部 電 腦 斷 層 核 磁 共 振 檢 查 等, 評 估 患 者 腦 部 病 變 的 程 度 4. 酵 素 活 性 測 定 : 以 肝 臟 切 片 檢 測 Sulfite oxidase 的 活 性, 可 發 現 酵 素 的 活 性 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 降 低 5. 基 因 檢 查 : 抽 血 經 分 子 生 物 技 術, 檢 測 是 否 有 SUOX 的 基 因 缺 陷 6. 產 前 診 斷 : 若 已 檢 測 出 患 者 的 缺 陷 基 因, 下 一 胎 可 於 產 前 以 絨 毛 膜 或 羊 水, 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 123

64 進 行 基 因 分 析 六 治 療 : 可 嘗 試 予 以 甜 菜 鹼 (Betaine), 增 加 半 胱 氨 酸 (Homocysteine) 退 回 蛋 胺 酸 (Methionine, 又 稱 甲 硫 丁 胺 酸 ) 的 重 新 甲 基 化 (remethylation) 的 能 力, 以 減 少 半 胱 氨 酸 (Cysteine) 的 量, 期 望 能 因 此 降 低 過 量 堆 積 的 亞 硫 酸 (Sulfite) 也 有 研 究 認 為, 給 予 高 劑 量 的 維 生 素 B1(thiamine) 可 以 達 到 減 少 亞 硫 酸 (Sulfite) 的 目 的 但 目 前 尚 沒 有 任 一 藥 物 可 以 治 癒 這 個 疾 病, 主 要 仍 是 以 症 狀 治 療 如 : 癲 癇 的 控 制 為 主 七 預 後 : 由 於 目 前 尚 未 有 可 治 癒 的 藥 物, 因 此 當 疾 病 診 斷 後, 患 者 仍 可 能 隨 症 狀 的 惡 化 而 死 亡, 雖 然 確 診 不 一 定 有 益 於 患 者 病 情 的 改 善, 但 對 下 一 胎 而 言 卻 非 常 有 意 義, 由 於 此 疾 病 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 曾 生 下 此 症 患 者 的 夫 妻, 下 一 胎 不 分 性 別 都 會 有 25% 的 罹 病 風 險 ; 當 家 中 曾 出 現 此 症 患 者 時, 若 能 找 到 該 患 者 的 缺 陷 基 因, 當 下 次 懷 孕 時, 可 抽 取 胎 兒 羊 水 或 絨 毛 膜 進 行 基 因 分 析 參 考 資 料 Sulfite oxidase deficiency in man: demonstration of the enzymatic defect. Mudd SH, Irreverre F, Laster L. Science Jun 23;156(3782): A new case of isolated sulphite oxidase deficiency with rapid fatal outcome. Vianey-Liaud C, Desjacques P, Gaulme J, Dorche C, Vanlieferinghen P, Dechelotte P, Divry P. J Inherit Metab Dis. 1988;11(4): No abstract available. 124 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

65 09 遺 傳 性 果 糖 不 耐 症 Hereditary Fructose Intolerance 一 病 因 學 : 為 一 種 典 型 的 先 天 性 代 謝 異 常 疾 病, 而 且 和 果 糖 的 接 觸 有 著 緊 密 的 關 聯 性 此 類 病 患 缺 乏 醛 縮 酵 素 (Aldolase B), 無 法 將 果 糖 -1- 磷 酸 (fructose-1-phosphate) 轉 變 成 為 甘 油 醛, 因 此 無 法 行 成 果 糖 1,6 二 磷 酸 (fructose 1,6-biphosphate), 進 而 無 法 產 生 葡 萄 糖 和 乳 酸, 並 造 成 果 糖 -1- 磷 酸 (fructose-1phophate) 的 堆 積 果 糖 -1- 磷 酸 的 堆 積 奪 取 了 體 內 的 磷 酸, 也 引 起 的 AMP 崩 解 以 及 尿 酸 (urine acid) 的 增 高 在 細 胞 中 ATP 耗 盡 但 是 因 為 磷 酸 缺 乏 使 得 粒 線 體 無 法 重 新 產 生 ATP 這 些 生 化 的 變 化 可 以 用 來 解 釋 患 者 的 臨 床 表 現 基 因 病 變 與 其 分 類 : 醛 縮 酵 素 (Aldolase B) 基 因 突 變 在 遺 傳 性 果 糖 不 耐 症 患 者 身 上, 已 經 多 次 的 被 描 述 其 突 變 的 種 類 以 點 突 變 為 主, 對 於 蛋 白 質 功 能 上 的 影 響 可 大 致 分 為 兩 類 : 酵 素 活 性 下 降, 以 及 蛋 白 質 穩 定 性 降 低 二 發 生 率 : 此 症 在 台 灣 的 發 生 率 不 明, 但 是 應 該 是 極 為 罕 見 因 為 這 類 患 者 只 要 不 接 觸 到 果 糖 就 不 會 有 症 狀 出 現, 因 此 可 能 有 些 患 者 並 未 得 到 診 斷 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 125

66 三 遺 傳 模 式 : 為 一 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 若 父 母 為 帶 因 者, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 生 下 患 者, 50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 機 率 正 常 四 臨 床 症 狀 : 這 類 患 者 一 旦 開 始 接 觸 含 果 糖 的 食 物, 如 添 加 蔗 糖 的 嬰 兒 奶 粉 或 是 果 汁 等, 會 開 始 出 現 低 血 糖 腸 胃 症 狀 噁 心 嘔 吐 顫 抖 甚 至 抽 搐 等 症 狀, 因 此 患 者 可 能 會 不 自 覺 避 吃 某 些 食 物 若 是 一 直 接 受 含 果 糖 食 物 的 刺 激, 患 者 更 會 出 現 生 長 遲 緩, 肝 臟 腫 大, 肝 功 能 異 常 等 現 象, 因 而 導 致 腎 衰 竭 而 死 亡 五 診 斷 : 要 診 斷 遺 傳 性 果 糖 不 耐 症, 詳 細 的 病 史 顯 示 症 狀 與 果 糖 有 關 是 最 重 要 的 步 驟 一 旦 懷 疑 遺 傳 性 果 糖 不 耐 症, 要 立 刻 禁 食 含 果 糖 的 食 物, 症 狀 應 該 在 數 天 內 得 到 改 善 果 糖 耐 受 測 試 應 該 在 肝 功 能 正 常 時 進 行, 通 常 為 發 作 後 數 周 之 後 方 可 進 行 靜 脈 注 射 每 公 斤 體 重 200mg 的 果 糖 可 得 到 較 可 靠 的 結 果 果 糖 耐 受 測 試 若 出 現 低 血 糖 及 低 血 磷 的 現 象, 即 為 不 正 常 確 定 診 斷 須 靠 測 定 肝 細 胞 中 的 醛 縮 酵 素 (Aldolase B) 之 酵 素 活 性 至 於 血 球 細 胞 及 皮 膚 纖 維 芽 細 胞 中 醛 縮 酵 素 活 性 則 為 正 常, 這 是 因 為 所 含 為 Aldolase A 而 非 Aldolase B 之 故 126 第 三 章 其 他 代 謝 異 常

67 遺 傳 性 果 糖 不 耐 症 Hereditary Fructose Intolerance 六 治 療 : 禁 食 一 切 含 果 糖, 蔗 糖, 山 梨 醇 (Sorbitol) 等 食 物, 包 括 點 滴 輸 注 時 也 需 注 意, 肝 腫 大 和 肝 功 能 異 常 可 逐 漸 恢 復 正 常 七 預 後 : 此 症 個 案 通 常 有 良 好 的 治 療 成 效 第 一 章 第 二 章 第 三 章 第 四 章 第 五 章 第 六 章 第 七 章 第 三 章 其 他 代 謝 異 常 127

68 10 岩 藻 糖 代 謝 異 常 ( 儲 積 症 ) Fucosidosis 一 病 因 學 : 為 一 罕 見 之 溶 小 體 儲 積 症 疾 病, 原 因 是 因 為 α-l 岩 藻 糖 酵 素 (α-l-fucosidase) 的 缺 乏, 結 果 導 致 在 許 多 的 組 織 中 呈 現 廣 泛 性 α-l 岩 藻 糖 蛋 白 (α-l-fucosylated glycoproteins) 糖 脂 質 (glycolipids) 以 及 寡 糖 (oligosaccharides) 的 堆 積 目 前 已 知 缺 陷 基 因 α-l-fucosidase 1 gene(fuca) 位 於 第 1 號 染 色 體 上 短 臂 的 位 置 (1p34), 在 這 基 因 上 也 已 經 發 現 有 超 過 22 種 突 變 會 導 致 此 症 的 發 生 二 發 生 率 : 全 球 至 今 已 有 約 100 個 案 例 被 報 告 過 三 遺 傳 模 式 : 為 一 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 若 父 母 為 帶 因 者, 每 一 胎 有 25% 的 機 率 生 下 患 者, 50% 的 機 率 是 跟 父 母 一 樣 的 帶 因 者,25% 的 機 率 正 常 四 臨 床 症 狀 : 臨 床 上 的 發 現 在 神 經 骨 骼 皮 膚 方 面, 包 括 血 管 角 質 瘤 (angiokeratoma corporis diffusum,acd) 的 產 生, 其 頻 率 與 擴 散 的 範 圍 會 隨 著 年 齡 增 長 而 增 加 皮 膚 的 症 狀 還 包 括 : 廣 泛 性 的 毛 細 管 擴 張 (telangiectasis), 手 足 發 紺 ( acrocyanosis), 指 甲 上 有 紫 色 的 橫 紋, 手 掌 腳 掌 角 質 化 且 多 血 管, 排 汗 異 常, 乾 128 第 三 章 其 他 代 謝 異 常