THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 ( ) (hydroxy redical, OH) 氫 氧 自 由 基 活 性 很 強, 對 細 胞 的 傷 害 性 很 大, 受 金 屬 離 子 的 調 控, 主 要 來 源 是 由 過 氧 化 氫 (H2O

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1 自 由 基 及 抗 氧 化 物 功 能 的 探 討 國 軍 花 蓮 總 醫 院 藥 劑 科 藥 師 黎 孝 韻 曾 國 慶 壹 前 言 自 由 基 是 帶 有 一 個 單 獨 未 配 對 電 子 的 原 子 分 子 或 離 子, 因 其 極 具 活 性 及 不 穩 定 性, 會 和 體 內 的 細 胞 組 織 產 生 氧 化 反 應, 導 致 組 織 細 胞 失 去 正 常 功 能, 甚 至 破 壞 D N A, 造 成 損 害 或 突 變 進 而 引 發 癌 症 自 由 基 主 要 伴 隨 體 內 新 陳 代 謝 所 產 生, 例 如 : 粒 線 體 在 進 行 呼 吸 作 用 電 子 傳 遞 的 過 程 中 即 會 產 生 自 由 基, 當 有 外 來 病 毒 細 菌 進 入 人 體, 白 血 球 也 會 產 生 自 由 基 去 抵 抗 外 來 的 入 侵 者 然 而, 當 身 體 受 到 外 界 不 當 刺 激 也 會 促 使 大 量 的 自 由 基 產 生, 包 括 : 抽 煙 ( 二 手 煙 ) 酗 酒 輻 射 紫 外 線 電 磁 波 環 境 污 染 情 緒 壓 力 等 因 素 1969 年 McCord 和 Fridovich 發 現 了 超 氧 化 歧 化 酶 (superoxide dismutase, 簡 稱 SOD), 可 以 還 原 超 氧 化 物 (superoxide, O2 - ) 1, 之 後, 亦 證 實 體 內 有 一 套 可 以 消 除 自 由 基 的 抗 氧 化 系 統, 會 消 除 過 量 的 自 由 基, 讓 體 內 的 自 由 基 維 持 在 一 種 動 態 的 平 衡 當 中, 稱 為 抗 氧 化 能 力 1977 年 Mittal 發 現 氫 氧 自 由 基 (hydroxy redical, OH - ) 會 刺 激 細 胞 內 第 二 傳 遞 訊 息 因 子 (second messenger) 的 生 成 2, 也 近 一 步 證 實 了 自 由 基 在 身 體 維 持 正 常 生 理 功 能 上 也 扮 演 了 重 要 的 角 色 1956 年, 由 德 罕 哈 門 博 士 (Denham Harman) 提 出 自 由 基 老 化 學 說 3, 他 認 為 自 由 基 傷 害 粒 線 體 是 老 化 的 主 要 原 因, 近 年 來 亦 有 許 多 研 究 顯 示 當 身 體 處 在 較 大 的 氧 化 壓 力 (oxidative stress) 下, 產 生 過 量 的 自 由 基 與 人 類 的 一 些 疾 病 如 : 癌 症 心 血 管 疾 病 高 血 壓 糖 尿 病 神 經 方 面 病 變 ( 阿 茲 海 默 症 和 巴 金 森 氏 症 ) 有 密 切 的 關 係, 因 此, 維 持 身 體 內 的 氧 化 還 原 平 衡 (redox homeostasis) 是 很 重 要 的 4 貳 自 由 基 的 分 類 一 活 性 氧 族 (reactive oxygen species;ros) ( )(superoxide, O2 ) 主 要 是 產 生 於 粒 線 體 電 子 傳 遞 鏈 處, 當 細 胞 進 行 呼 吸 作 用 產 生 ATP 時, 大 約 1-3% 的 電 子 於 一 連 串 的 傳 遞 過 程 中 漏 出, 並 與 氧 相 結 合 而 產 生 超 氧 化 物 5 嗜 中 性 白 血 球 受 到 細 菌 或 病 毒 的 刺 激 時, 亦 會 經 由 nicotine adenine dinucleotide phosphate(nad(p)h)oxidase 產 生 超 氧 化 物 4 藥 學 雜 誌 95 期 95

2 THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 ( ) (hydroxy redical, OH) 氫 氧 自 由 基 活 性 很 強, 對 細 胞 的 傷 害 性 很 大, 受 金 屬 離 子 的 調 控, 主 要 來 源 是 由 過 氧 化 氫 (H2O 2) 經 亞 鐵 離 子 (Fe2 + ) 催 化 所 產 生 6 ( ) ( p e r o x y radical, ROO ) 主 要 造 成 脂 肪 過 氧 化 反 應 ( ) (H2O2) 屬 於 活 性 較 小 的 自 由 基, 主 要 於 細 胞 內 的 過 氧 化 氫 體 (peroxisomes) 產 生, 進 行 細 胞 內 的 一 些 必 要 氧 化 反 應, 而 過 氧 化 氫 體 內 含 有 過 氧 化 氫 酶 (catalase) 可 消 除 過 多 的 過 氧 化 氫 7 二 活 性 氮 族 (reactive nitrogen species;rns) ( )(NO ) 經 由 組 織 中 的 一 氧 化 氮 合 成 酶 (nitric oxide synthase, NOSs) 所 產 生, 為 帶 有 未 配 對 電 子 的 氣 體, 於 體 內 分 布 廣 泛, 並 具 有 多 項 生 理 作 用 及 防 禦 訊 息 傳 遞 等 功 能 ( )(ONOO ) 由 一 氧 化 氮 (NO ) 和 超 氧 化 物 (superoxide, O2 - ) 反 應 生 成, 是 一 種 活 性 極 大 壞 力 超 強 的 自 由 基, 也 是 對 抗 外 來 病 菌 的 最 佳 防 禦 武 器 8 4 參 自 由 基 的 危 害 一 破 壞 DNA 4 氫 氧 自 由 基 ( OH) 會 破 壞 DNA 的 每 個 部 份, 造 成 DNA 股 的 切 斷 或 鹼 基 結 構, 導 致 DNA 永 久 性 的 損 傷 7,9 DNA 遭 到 切 斷, 人 體 在 修 補 的 過 程 中, 可 能 會 因 為 無 法 正 常 修 復 而 產 生 突 變 自 由 基 攻 擊 鹼 基 後 會 衍 生 一 些 副 產 品, 這 些 副 產 品 會 使 遺 傳 發 生 錯 誤 而 有 致 癌 的 可 能 人 體 若 長 期 遭 受 這 一 連 串 的 傷 害, 所 造 成 的 結 果 就 是 各 種 慢 性 疾 病 發 生 和 老 化 二 氧 化 脂 質 體 內 的 多 元 不 飽 和 脂 肪 酸 受 到 氧 化 後 會 產 生 有 毒 的 醛 類 (malondialdehyde, MDA),MDA 會 引 起 突 變 及 致 癌 的 危 險 8 細 胞 膜 上 脂 質 被 氧 化, 會 使 細 胞 膜 流 通 性 改 變, 養 分 無 法 進 入 細 胞 內 造 成 細 胞 壞 死, 若 細 胞 膜 被 破 壞 的 速 度 大 於 細 胞 再 生 的 速 度, 組 織 器 官 的 功 能 就 會 受 到 影 響 而 產 生 老 化 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 被 氧 化, 會 增 加 血 小 板 的 凝 集 內 皮 細 胞 的 脫 落, 而 造 成 動 脈 粥 狀 硬 化 三 攻 擊 蛋 白 質 自 由 基 攻 擊 胺 基 酸 的 側 鏈, 令 蛋 白 質 失 去 功 能, 或 形 成 大 分 子, 甚 而 斷 裂, 使 細 胞 無 法 正 常 運 作 10 發 生 在 皮 下 之 膠 原 組 織, 會 令 皮 膚 失 去 彈 性 筋 骨 僵 硬 等 肆 自 由 基 所 扮 演 的 生 理 功 能 一 NO 的 生 成 及 其 扮 演 的 生 理 功 能 NO 亦 是 自 由 基 的 一 種, 經 由 細 胞 內 的 一 氧 化 氮 合 成 酶 (nitric oxide synthas- 96

3 es, NOSs) 所 合 成, 具 有 多 項 的 生 理 功 能, 包 括 能 調 節 血 管 平 滑 肌 舒 張 作 用 擔 任 細 胞 的 第 二 訊 息 傳 遞 因 子 神 經 傳 導 物 質 防 禦 作 用 等 二 防 禦 作 用 嗜 中 性 白 血 球 或 巨 噬 細 胞 受 到 細 菌 及 病 毒 的 刺 激 時 或 發 生 發 炎 反 應 時, 亦 會 經 由 nicotine adenine dinucleotide phosphate (NAD(P)H)oxidase 產 生 超 氧 化 物 (superoxide, O2 - ), 當 做 身 體 的 防 禦 武 器 三 調 控 細 胞 內 的 訊 息 傳 遞 作 用 在 一 些 非 噬 菌 細 胞 包 括 : 纖 維 組 織 母 細 胞 (fibroblasts) 血 管 平 滑 肌 細 胞 心 肌 細 胞 內 皮 細 胞 亦 含 有 NAD(P)H oxidase 會 產 生 ROS, 進 而 調 控 細 胞 內 的 一 些 訊 息 傳 遞 作 用 4,11 四 維 持 體 內 氧 氣 衡 定 的 感 應 器 高 等 生 物 靠 調 控 紅 血 球 的 質 量 及 呼 吸 作 用 來 維 持 體 內 氧 氣 衡 定, 有 些 研 究 顯 示 當 粒 線 體 中 ROS 的 濃 度 改 變 會 去 影 響 偵 測 動 脈 血 氧 濃 度 的 胞 器 對 氧 氣 的 感 應 4 五 刺 激 細 胞 黏 附 作 用 (adhesion) 細 胞 黏 附 作 用 對 胚 胎 形 成 (embryogenesis) 細 胞 成 長 分 化 傷 口 修 復 扮 演 很 重 要 的 角 色, 而 細 胞 黏 附 作 用 則 是 嚴 密 地 受 到 體 內 的 氧 化 還 原 衡 定 調 控 ROS 會 誘 發 白 血 球 黏 附 至 內 皮 細 胞 4,12 六 參 與 正 常 細 胞 凋 亡 (apoptosis) 作 用 細 胞 的 凋 亡 作 用 對 細 胞 的 新 陳 代 謝 及 細 胞 的 發 展 是 很 重 要 的, 而 ROS 是 誘 發 細 胞 凋 亡 的 主 要 物 質, 當 ROS 破 壞 細 胞 的 同 時 也 活 化 的 一 些 啟 動 細 胞 凋 亡 的 蛋 白 質, 造 成 粒 線 體 外 膜 破 洞, 進 而 破 壞 細 胞 的 粒 線 體, 最 終 使 細 胞 凋 亡 4,13 伍 人 類 疾 病 與 自 由 基 的 關 係 一 癌 症 (cancer) 在 癌 細 胞 中 發 現 氧 化 壓 力 造 成 氧 化 還 原 失 衡 的 比 例 遠 大 於 正 常 細 胞,ROS 或 NOS 會 去 破 壞 DNA 的 結 構, 造 成 DNA 的 4, 突 變 是 細 胞 癌 化 的 最 關 鍵 因 素 7 二 心 血 管 疾 病 (cardiovascular disease) ROS 所 引 起 的 氧 化 壓 力 與 心 血 管 疾 病 的 發 生 有 很 大 的 關 連 性, 這 些 疾 病 包 括 了 ; 動 脈 粥 狀 硬 化 (atherosclerosis) 缺 血 性 心 臟 病 ( i s c h e m i c h e a r t disease) 高 血 壓 (hypertension) 心 肌 疾 病 (cadiomyophathies) 心 肌 肥 大 (cardiac hypertrophy) 及 鬱 血 性 心 衰 竭 (congestive heart failure) 等 14 LDL 很 容 易 被 自 由 基 氧 化, 被 氧 化 的 LDL 經 過 一 連 串 的 變 化 促 進 泡 沫 細 胞 的 形 成 而 附 著 在 血 管 壁 上, 被 氧 化 的 LDL 亦 會 抑 制 HDL 的 合 成 損 傷 內 皮 使 單 核 球 黏 附 至 內 皮 及 促 使 血 小 板 聚 集, 進 而 產 生 動 脈 粥 狀 硬 藥 學 雜 誌 95 期 97

4 THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 化 及 血 栓, 血 栓 會 將 血 管 阻 塞, 如 果 發 生 在 供 應 心 臟 血 管 的 冠 狀 動 脈 造 成 心 肌 缺 血, 就 是 冠 心 症 ; 如 果 發 生 在 腦 部, 就 會 造 成 中 風, 缺 血 再 灌 流 的 傷 害, 是 因 為 當 血 液 再 度 灌 流 時, 會 使 氧 氣 突 然 大 增, 導 致 大 量 的 自 由 基 產 生, 另 一 方 面 為 了 要 清 理 因 缺 氧 而 壞 死 的 組 織, 體 內 會 產 生 大 量 的 白 血 球 來 做 善 後 的 工 作, 而 白 血 球 清 理 的 方 法 就 是 製 造 更 多 的 自 由 基, 因 而 對 組 織 造 成 更 進 一 步 的 傷 害 自 由 基 也 會 氧 化 細 胞 膜 上 磷 脂 質 及 細 胞 內 的 蛋 白 質, 而 造 成 細 胞 通 透 性 改 變 及 細 胞 功 能 受 損 4 三 糖 尿 病 (diabetes-mellitus) 第 二 型 糖 尿 病 ( t y p e 2 d i a b e t e s mellitus) 為 主 要 的 糖 尿 病 類 型, 約 佔 所 有 糖 尿 病 患 的 90%, 其 主 要 導 因 於 胰 臟 中 的 β 細 胞 分 泌 胰 島 素 量 減 少 及 胰 島 素 阻 抗 性 增 加, 然 而 罹 病 率 隨 著 年 齡 的 增 加 而 增 加, 意 謂 著 第 二 型 糖 尿 病 和 老 化 在 細 胞 生 理 學 上 有 些 關 聯 性 及 相 似 性, 老 化 常 伴 隨 著 葡 萄 糖 代 謝 異 常, 造 成 體 內 葡 萄 醣 濃 度 升 高 及 初 期 代 償 反 應 高 胰 島 素 現 象, 研 究 顯 示 血 糖 及 胰 島 素 濃 度 增 加 時, 會 直 接 刺 激 體 內 自 由 基 的 生 成 及 降 低 抗 氧 化 的 能 力, 而 這 些 自 由 基 經 由 不 同 的 途 徑 產 生 成 不 同 的 自 由 基, 包 括 經 由 nicotine adenine dinucleotide phosphate(nad(p)h)oxidase 生 成 的 超 氧 化 物 (superoxide, O2 - ) 15 葡 萄 糖 氧 化 反 應 產 生 的 氫 氧 自 由 基 (hydroxy redical, OH) 16 及 經 由 一 氧 化 氮 合 成 酶 (nitric oxide synthase, NOSs) 所 產 生 的 一 氧 化 氮 (NO) 和 過 氧 亞 硝 基 陰 離 子 (ONOO - ) 17 胰 臟 中 的 β 細 胞 抗 氧 化 能 力 較 弱, 對 自 由 基 相 當 敏 感 而 容 易 被 破 壞 進 而 減 少 胰 島 素 的 分 泌, 更 加 重 糖 尿 病 的 病 情 4, 高 血 糖 誘 發 自 由 基 的 生 成 及 降 低 抗 氧 化 的 能 力, 而 自 由 基 破 壞 β 細 胞 分 泌 胰 島 素 的 功 能 及 增 加 糖 尿 病 併 發 症 發 生 的 機 率, 因 此 氧 化 壓 力 (oxidative stress) 及 糖 尿 病 之 間 是 互 為 因 果 也 是 惡 性 循 環 四 巴 金 森 氏 症 ( P a r k i n s o n ' s disease) 多 巴 胺 (dopamine) 是 和 運 動 有 關 的 神 經 傳 導 物 質, 缺 乏 巴 多 胺 會 造 成 手 部 不 自 主 顫 抖, 肌 肉 麻 痺 動 作 遲 緩 等 臨 床 症 狀 自 由 基 破 壞 腦 部 黑 質 (substantia nigra), 使 得 多 巴 胺 (dopamine) 分 泌 減 少 所 致 五 阿 茲 海 默 症 ( A l z h e i m e r ' s disease) 阿 茲 海 默 症 就 神 經 病 理 方 面 而 言 與 大 腦 皮 質 層 的 老 年 斑 塊 (senile plaques) 形 成 及 神 經 纖 維 纏 結 (neurofibrillary tangles) 有 關, 老 年 斑 塊 主 要 由 澱 粉 樣 β 胜 肽 (amyloid-βpeptide, Aβ) 所 組 成, 當 腦 部 氧 化 壓 力 增 加 時, 會 使 得 澱 粉 樣 β 胜 肽 (amyloid-βpeptide, Aβ) 大 量 累 積, 加 速 阿 茲 海 默 症 的 發 展 六 風 濕 性 關 節 炎 等 發 炎 性 疾 病 當 有 病 毒 或 細 菌 入 侵 身 體 時, 白 血 球 98

5 會 製 造 大 量 的 自 由 基 來 消 滅 外 來 的 病 菌 ; 但 是 過 量 的 自 由 基 除 了 吞 噬 病 毒 和 細 菌, 也 傷 害 附 近 的 組 織 細 胞, 使 發 炎 症 狀 惡 化 4 七 老 化 (Ageing) 身 體 正 常 代 謝 所 產 生 的 自 由 基 經 年 累 月 的 不 斷 攻 擊 DNA 蛋 白 質 脂 質, 雖 然 身 體 有 自 行 修 復 及 抗 氧 化 的 功 能, 但 時 間 一 久, 這 些 能 力 逐 漸 消 失, 修 補 的 機 能 來 不 及, 器 官 和 組 織 會 失 去 功 能 產 生 病 變, 呈 現 老 化 的 現 象, 最 後 終 死 亡 3,4 陸 抗 自 由 基 的 機 制 一 酵 素 抗 氧 化 系 統 (enzymatic antioxidant) 4 人 體 內 有 數 種 對 抗 自 由 基 的 抗 氧 化 酶, 能 迅 速 將 體 內 所 產 生 的 自 由 基 利 用 氧 化 還 原 的 方 式 轉 變 成 毒 性 較 小 或 無 毒 的 物 質, 而 這 些 抗 氧 化 酶 因 為 難 敵 胃 酸 的 破 壞, 很 難 經 由 口 服 的 方 式 服 用, 而 增 加 體 內 抗 氧 化 的 能 力, 然 而 這 些 抗 氧 化 酶 需 要 一 些 輔 助 因 子 才 能 作 用, 因 此, 可 以 藉 由 補 充 必 須 的 輔 助 因 子 來 提 高 抗 氧 化 酶 的 抗 氧 化 效 能, 表 一 列 出 人 體 內 的 數 種 抗 氧 化 酶 作 用 方 式 及 所 需 的 輔 助 因 子 18 ( ) (superoxide dismutase, SOD) S O D 是 人 體 內 最 重 要 的 抗 氧 化 酵 素 系 統, 將 活 性 較 大 的 超 氧 化 物 (superoxide,o2 - ) 作 用 成 活 性 較 小 的 過 氧 化 氫 (H2O2), 反 應 式 為 :2O2 - +2H + H2O2+O2, 而 SOD 需 要 與 金 屬 離 子 結 合, 如 :Cu 2+ Zn 2+ 或 Mn 2+, 當 作 電 子 的 傳 遞 者, 才 有 作 用,SOD 在 體 內 經 氧 化 還 原 反 應 後 可 循 環 再 利 用 1,4 18 表 一 人 體 自 行 製 造 的 抗 氧 化 酶 () 酶 (Superoxide Dismutase, SOD) 酶 (Glutathione Peroxidase, GSHP) (Catalase) () (50) () (RDNA,82 )(RDA) 藥 學 雜 誌 95 期 99

6 THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 ( )(catalase,cat) CAT 主 要 是 將 SOD 產 生 的 H2O2 作 用 成 無 害 的 氧 及 水, 反 應 式 為 :2H2O2 O2 +2H2O, 但 CAT 需 要 Fe 3+ 來 催 化 整 個 反 應 的 進 行 ( ) (glutathione peroxidase, GPx) 主 要 是 活 化 glutathione(gsh), 直 接 將 過 氧 化 脂 質 R-OOH 還 原 成 醇 R-OH 或 分 解 H2O2, 但 GPx 也 需 要 硒 (Se) 的 催 化 19 二 非 酵 素 抗 氧 化 系 統 ( n o n - enzymatic antioxidant) ( ) C (Vitamin C) 維 生 素 C 是 利 用 分 子 上 的 氫 氧 基 (OH) 和 自 由 基 作 用,OH 會 釋 出 一 個 H + 和 一 個 電 子, 自 由 基 得 到 電 子 後, 成 為 較 穩 定 的 的 化 合 物, 而 維 生 素 C 上 的 OH 則 變 成 O -, 但 由 於 其 可 產 生 共 振, 所 以 活 校 較 低 較 無 破 壞 性 維 生 素 C 被 氧 化 後 會 被 GPx 系 統 還 原, 而 可 以 一 再 循 環 重 複 利 用 9,20,21 維 生 素 C 是 水 溶 性 維 生 素, 過 多 時 會 排 出 體 外, 最 好 每 日 分 數 次 服 用, 不 宜 一 次 服 用 大 劑 量 維 生 素 C, 雖 然 衛 生 署 提 出 維 生 素 C 的 每 日 營 養 素 建 議 量 (RDNA) 是 每 天 60 毫 克, 但 若 要 達 到 抗 氧 化 的 功 效 時 可 能 需 要 1000 毫 克 以 上 的 劑 量 18 ( ) E (Vitamin E) 維 生 素 E 有 酚 的 結 構, 利 用 其 上 的 OH 基 釋 出 一 個 H + 和 一 個 電 子, 使 自 由 基 變 成 較 穩 定 的 化 合 物, 維 生 素 E 上 的 OH 則 變 成 O -, 因 旁 有 苯 環 可 以 產 生 共 振, 成 為 較 穩 定 的 自 由 基 作 用 後 的 氧 化 態 維 生 素 E, 會 被 維 生 素 C 還 原, 因 此 可 重 複 再 利 用 21 維 生 素 E 是 脂 溶 性 的 維 生 素, 只 要 維 生 素 C 的 量 足 夠 就 可 將 氧 化 的 維 生 素 E 還 原, 為 了 達 到 抗 氧 化 等 保 護 作 用, 需 要 每 日 250 單 位 的 維 生 素 E, 若 有 抽 菸 者 則 需 增 加 劑 量 18 ( )( -carotene) 22 β- 胡 蘿 蔔 素 是 維 生 素 A 的 前 驅 物 質, 不 過 維 生 素 A 並 不 像 β- 胡 蘿 蔔 素 具 有 良 好 的 抗 氧 化 作 用 β- 胡 蘿 蔔 素 在 人 體 內 有 二 種 抗 氧 化 能 力 : 一 可 以 與 脂 質 過 氧 化 自 由 基 結 合 而 中 斷 脂 質 過 氧 化 連 鎖 反 應 二 吸 收 氧 氣 因 為 光 線 照 射 ( 例 如 在 眼 睛 ) 而 變 成 的 激 發 氧 氣 的 過 多 能 量, 阻 止 氧 化 作 用 的 進 行 β- 胡 蘿 蔔 素 的 主 要 食 物 來 源 是 深 綠 黃 色 的 蔬 菜 和 藻 類, 其 中 以 紅 蘿 蔔 最 具 代 表 性 ( ) (glutathione,gsh) G S H 是 由 三 種 胺 基 酸 : 甘 胺 酸 (glycine) 穀 胺 酸 (glutamic acid) 及 半 胱 胺 酸 (cysteine) 所 組 成, 須 經 GPx 活 化 後 才 有 作 用,GSH 會 被 氧 化 成 GSSG, 而 GSSG 可 被 NADPH 在 還 原 酶 GR(glutathione reductase) 的 催 化 下, 還 原 成 GSH, 因 而 可 以 循 環 重 複 利 用 4,19 ( ) (Zin)(Cu)(Se) (Fe) 鋅 銅 為 超 氧 化 物 歧 化 酶 (superoxide dismutase, SOD) 的 輔 助 因 子, 主 要 存 在 於 海 產 肝 臟 肉 類 堅 果 類 食 物 100

7 內 ; 硒 是 穀 胱 甘 太 過 氧 化 酶 (glutathione peroxidase,gpx) 的 輔 助 因 子, 主 要 儲 存 於 海 產 蔥 洋 蔥 蒜 中 ; 鐵 則 是 觸 酶 (catalase, CAT) 的 輔 助 因 子, 主 要 儲 存 於 肉 類 魚 18 三 其 他 抗 氧 化 藥 物 和 食 品 (antioxidative drugs and foods) ( ) (Salvia miltiorrhiza) 丹 參 是 著 名 的 活 血 化 淤 中 藥, 廣 泛 用 於 心 血 管 及 血 液 類 類 疾 病, 經 研 究 純 化 的 脂 溶 性 丹 參 酮 具 有 明 顯 抑 制 血 小 板 凝 集 的 功 能, 而 丹 參 中 水 溶 性 的 丹 參 酸 (salvianolic acid) 則 具 有 明 顯 的 抗 氧 化 作 用, 實 驗 結 果 顯 示 丹 參 酸 能 抑 制 老 鼠 肝 臟 細 胞 脂 質 經 由 (NAD(P)H)oxidase 造 成 的 過 氧 化 反 應 及 氫 氧 自 由 基 破 壞 紅 血 球 所 產 生 的 溶 血 現 象 23 ( )(Magnolia officinalis) 厚 朴 可 純 化 出 厚 朴 酚 (magnolol), 亦 具 有 顯 著 的 抗 氧 化 能 力, 能 抑 制 老 鼠 肝 臟 細 胞 脂 質 的 過 氧 化 反 應, 減 少 氧 氣 的 消 耗 是 生 育 酚 (alpha-tocopherol)470 倍, 減 少 MDA 的 生 成 是 生 育 酚 (alphatocopherol)340 倍 24 ( ) 在 天 然 食 物 如 各 類 的 蔬 菜 和 水 果 也 是 最 佳 的 抗 氧 化 選 擇, 它 們 含 有 一 些 植 物 化 學 成 分 (Phytochemicals), 如 黃 酮 類 (Flavonoids) 引 朵 類 (Indoles) 物 質 金 雀 異 黃 素 (genistein) 蕃 茄 紅 素 (Lycopene) 等 等 表 二 列 出 了 各 種 抗 氧 化 物 質 的 成 份 和 它 們 的 來 源 與 效 用 18 柒 結 論 人 體 新 陳 代 謝 之 運 轉 會 伴 隨 產 生 自 由 基, 而 身 體 本 身 具 有 抵 抗 自 由 基 的 機 轉, 維 持 體 內 的 氧 化 還 原 平 衡 是 很 重 要 的, 目 前 對 自 由 基 的 研 究 越 來 越 多, 也 愈 來 愈 重 視 抗 自 由 基 藥 物 的 研 究 與 開 發, 但 目 前 的 研 究 報 告 由 體 外 投 與 大 劑 量 的 維 生 素 C SOD 等 抗 氧 化 藥 物, 對 於 預 防 動 脈 硬 化 防 癌 缺 乏 有 利 的 證 據 佐 證, 因 為 這 些 病 症 所 關 連 的 層 面 非 常 複 雜, 可 能 牽 涉 到 18 表 二 各 種 抗 氧 化 物 質 的 成 份 和 他 們 的 來 源 與 效 用 C (Ascorbic Acid) E E ( -Tocopherol) - ( -Carotene) (Flavonoids) (Indoles) (Lycopene) 藥 學 雜 誌 95 期 101

8 THE JOURNAL OF PHARMACY 第 24 卷 第 2 期 臨 床 藥 學 神 經 內 分 泌 營 養 代 謝 及 免 疫 各 方 面, 自 由 基 可 能 不 是 唯 一 致 損 傷 物 質, 為 矯 正 整 個 疾 病 的 過 程, 除 抗 自 由 基 外 尚 須 與 其 他 類 藥 物 及 防 治 措 施 同 時 聯 合 應 用, 才 能 獲 得 更 理 想 的 療 效 參 考 資 料 : 1. McCord JM, Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J Biol Chem 1969: 244: Mittal CK, Murad F. Activation of guanylate cyclase by superoxide dismutase and hydroxyl radical: a physiological regulator of guanosine 3',5'-monophosphate formation. Proc Natl Acad Sci U S A 1977: 74: Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. J Gerontol 1956: 11: Valko M, Leibfritz D, Moncol J, et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. Int J Biochem Cell Biol 2007: 39: Kovacic P, Pozos RS, Somanathan R, Shangari N, O'Brien PJ. Mechanism of mitochondrial uncouplers, inhibitors, and toxins: focus on electron transfer, free radicals, and structure-activity relationships. Curr Med Chem 2005: 12: Pastor N, Weinstein H, Jamison E, Brenowitz M. A detailed interpretation of OH radical footprints in a TBP-DNA complex reveals the role of dynamics in the mechanism of sequencespecific binding. J Mol Biol 2000: 304: Valko M, Izakovic M, Mazur M, Rhodes CJ, Telser J. Role of oxygen radicals in DNA damage and cancer incidence. Mol Cell Biochem 2004: 266: Carr AC, McCall MR, Frei B. Oxidation of LDL by myeloperoxidase and reactive nitrogen species: reaction pathways and antioxidant protection. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000: 20: Cameron E, Pauling L. Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 1976: 73: Stadtman ER. Role of oxidant species in aging. Curr Med Chem 2004: 11: Jones SA, O'Donnell VB, Wood JD, et al. Expression of phagocyte NADPH oxidase components in human endothelial cells. Am J Physiol 1996: 271: H Albelda SM, Smith CW, Ward PA. Adhesion molecules and inflammatory injury. Faseb J 1994: 8:

9 13. Hengartner MO. The biochemistry of apoptosis. Nature 2000: 407: Kukreja RC, Hess ML. The oxygen free radical system: from equations through membrane-protein interactions to cardiovascular injury and protection. Cardiovasc Res 1992: 26: Li JM, Shah AM. ROS generation by nonphagocytic NADPH oxidase: potential relevance in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2003: 14: S Robertson RP, Harmon J, Tran PO, Tanaka Y, Takahashi H. Glucose toxicity in beta-cells: type 2 diabetes, good radicals gone bad, and the glutathione connection. Diabetes 2003: 52: Hink U, Li H, Mollnau H, et al. Mechanisms underlying endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Circ Res 2001: 88: E 趙 強 : 自 由 基 (Free Radicals) 美 食 天 下 1997; 第 64 期, P Pastore A, Federici G, Bertini E, Piemonte F. Analysis of glutathione: implication in redox and detoxification. Clin Chim Acta 2003: 333: Carr A, Frei B. Does vitamin C act as a pro-oxidant under physiological conditions? Faseb J 1999: 13: Sies H, Stahl W, Sundquist AR. Antioxidant functions of vitamins. Vitamins E and C, beta-carotene, and other carotenoids. Ann N Y Acad Sci 1992: 669: Burton GW, Ingold KU. beta-carotene: an unusual type of lipid antioxidant. Science 1984: 224: Liu GT, Zhang TM, Wang BE, Wang YW. Protective action of seven natural phenolic compounds against peroxidative damage to biomembranes. Biochem Pharmacol 1992: 43: Chiu JH, Wang JC, Lui WY, Wu CW, Hong CY. Effect of magnolol on in vitro mitochondrial lipid peroxidation and isolated cold-preserved warm-reperfused rat livers. J Surg Res 1999: 82: 藥 學 雜 誌 95 期 103

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