Clexane® Injection - 0.6ml

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1 麥 森 艾 佛 特 克 立 生 注 射 劑 Clexane Injection 衛 署 藥 輸 字 第 號 本 藥 限 由 醫 師 使 用 1. 品 名 CLEXANE 6,000 anti-xa IU/0.6 ml 注 射 劑 CLEXANE 8,000 anti-xa IU/0.8 ml 注 射 劑 CLEXANE 10,000 anti-xa IU/1.0 ml 注 射 劑 2. 組 成 本 品 為 低 分 子 量 肝 素 (LMWH) 主 成 分 :enoxaparin sodium 溶 劑 : 注 射 用 水 1mg (0.01ml) 的 enoxaparin sodium 約 相 當 於 100anti-Xa IU 3. 劑 型 無 菌 無 熱 原 的 注 射 劑 溶 液, 裝 置 於 可 立 即 使 用 之 注 射 器 內 ( 非 所 有 國 家 皆 上 市 所 有 的 劑 量 ) 4. 臨 床 特 性 4.1 適 應 症 - 治 療 深 部 靜 脈 血 栓 症 - 與 aspirin 併 用 以 治 療 不 穩 定 狹 心 症 及 非 Q 波 之 急 性 心 肌 梗 塞 - 適 用 於 年 齡 75 歲 以 下, 腎 功 能 (Ccr) 大 於 60ml/min 的 病 患,ST- 波 段 升 高 的 急 性 心 肌 梗 塞, 不 論 患 者 隨 後 是 否 接 受 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術, 皆 可 與 血 栓 溶 解 劑 併 用 4.2 用 法 用 量 皮 下 注 射 給 藥 (ST- 波 段 升 高 的 急 性 心 肌 梗 塞 患 者 及 進 行 血 液 透 析 治 療 的 患 者 除 外, 這 些 患 者 應 施 以 靜 脈 注 射 ) 這 份 說 明 僅 適 用 於 成 人 本 藥 物 不 可 以 肌 肉 注 射 給 藥 - 皮 下 注 射 的 技 巧 : Enoxaparin 的 注 射 劑 量 應 依 照 病 患 的 體 重 加 以 調 整, 注 射 前 應 先 丟 棄 多 餘 的 注 射 溶 液 若 注 射 溶 液 沒 有 多 餘, 則 注 射 前 不 需 先 排 除 注 射 器 內 的 空 氣 Enoxaparin 應 注 射 於 皮 下 組 織, 患 者 以 仰 臥 的 姿 勢 注 射 較 佳 注 射 部 位 應 交 替 選 擇 腹 壁 的 左 右 前 外 側 及 後 外 側 將 皮 膚 以 拇 指 及 食 指 捏 起, 然 後 把 整 支 針 頭 的 長 度 垂 直 插 入 皮 膚 內, 不 要 斜 著 插 入 注 射 過 程 中 應 捏 住 皮 膚 皺 摺, 直 到 注 射 完 畢 為 止 - 靜 脈 ( 灌 注 ) 注 射 的 技 巧 僅 適 用 於 治 療 ST- 波 段 升 高 的 急 性 心 肌 梗 塞 : Enoxaparin sodium 應 經 由 靜 脈 留 置 管 給 藥 本 藥 物 不 可 與 其 他 藥 物 混 合 或 同 時 注 射 為 了 避 免 enoxaparin sodium 與 其 他 藥 物 混 合 之 可 能 性, 靜 脈 注 射 管 路 在 enoxaparin sodium 注 射 前 或 注 射 後, 應 以 足 量 的 生 理 食 鹽 水 或 葡 萄 糖 溶 液 沖 洗 以 清 除 藥 物 Enoxaparin sodium 可 以 安 全 地 與 生 理 食 鹽 水 (0.9%) 或 5% 葡 萄 糖 溶 液 混 合 後 一 起 注 射 3000 anti-xa IU 起 始 注 射 劑 量 3000 anti-xa IU 起 始 注 射 劑 量 是 以 預 填 enoxaparin sodium 的 注 射 器 給 藥, 應 先 排 除 注 射 器 中 多 餘 的 體 積, 只 留 下 30 mg(0.3 ml) 即 可 3000 anti-xa IU 的 劑 量 可 直 接 注 入 於 靜 脈 留 置 管 中 對 於 已 接 受 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 治 療 的 患 者, 若 距 離 氣 球 擴 張 術 前 的 最 後 一 次 皮 下 注 射 時 間 已 超 過 8 小 時, 則 應 給 予 額 外 的 靜 脈 注 射 治 療 對 於 隨 後 將 進 行 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 的 患 者, 若 距 離 氣 球 擴 張 術 前 的 最 後 一 次 皮 下 注 射 時 間 已 超 過 8 小 時, 則 可 以 給 予 一 次 額 外 的 30 anti-xa IU/kg 靜 脈 注 射 ( 參 閱 劑 量 與 用 法 :ST- 波 段 升 高 之 心 肌 梗 塞 (STEMI)) 為 了 確 保 注 射 少 量 體 積 的 準 確 性, 建 議 將 藥 品 稀 釋 成 300 anti Xa- IU/ml 為 了 製 備 3 mg/ml 的 溶 液, 建 議 使 用 預 填 enoxaparin sodium 60 mg 注 射 器 及 50 ml 的 輸 注 袋 ( 例 如, 使 用 生 理 食 鹽 水 (0.9%) 或 5% 葡 萄 糖 溶 液 ), 製 備 方 法 如 下 : 從 輸 注 袋 中 抽 出 30 ml 之 液 體 將 其 丟 棄, 並 將 預 填 enoxaparin sodium 6000 anti-xa IU 注 射 器 內 的 所 有 內 容 物 注 射 至 輸 注 袋 剩 餘 的 20ml 溶 液 中 將 輸 注 袋 中 的 內 容 物 輕 輕 混 合, 以 針 筒 抽 取 所 需 的 稀 釋 溶 液 體 積 以 供 注 入 靜 脈 留 置 管 路 中 藥 品 稀 釋 完 成 後, 可 運 用 下 列 公 式 稀 釋 溶 液 的 體 積 (ml)= 病 患 體 重 (kg)x 0.1 或 使 用 下 列 表 格 來 計 算 所 需 要 的 注 射 體 積 藥 品 應 在 使 用 前 才 稀 釋 靜 脈 注 射 所 需 的 藥 品 稀 釋 後 之 體 積 體 重 所 需 劑 量 (30 IU/kg) 所 需 注 射 體 積 ( 最 終 濃 度 300 IU/ml 溶 液 ) Kg IU ml 一 般 建 議 因 為 有 肝 素 誘 發 血 小 板 減 少 症 (HIT) 的 風 險, 因 此 在 治 療 過 程 中 應 定 期 監 測 血 小 板 的 數 目 ( 參 閱 4.4 警 語 及 注 意 事 項 ) 無 嚴 重 臨 床 徵 兆 的 深 層 靜 脈 栓 塞 ( 不 論 是 否 併 發 肺 栓 塞 ) 之 治 療 若 懷 疑 有 任 何 深 層 靜 脈 栓 塞 的 情 形, 應 儘 速 進 行 適 當 的 檢 查 以 作 確 認 投 與 頻 率 : 每 日 注 射 2 次, 間 隔 12 小 時 劑 量 : 每 次 的 注 射 劑 量 為 100 anti-xa IU/kg 有 關 低 分 子 量 肝 素 (LMWH) 使 用 於 體 重 超 過 100 kg 或 低 於 40 kg 患 者 的 劑 量 尚 未 被 評 估 低 分 子 量 肝 素 使 用 於 治 療 體 重 超 過 100 kg 的 患 者, 其 療 效 可 能 會 稍 微 下 降, 而 使 用 於 體 重 低 於 40 kg 的 患 者, 則 可 能 會 增 加 出 血 的 風 險 這 些 患 者 應 進 行 特 別 的 臨 床 監 測 深 部 靜 脈 血 栓 症 的 治 療 時 間 : 除 非 有 使 用 上 的 禁 忌, 否 則 應 儘 快 以 口 服 抗 凝 血 劑 來 取 代 低 分 子 量 肝 素 的 治 療 接 受 低 分 子 量 肝 素 治 療 的 時 間 不 應 超 過 10 天, 且 應 包 括 口 服 抗 凝 血 劑 達 到 其 效 果 所 需 的 時 間 在 內, 除 非 是 藥 效 很 難 達 到 ( 參 閱 4.4 使 用 注 意 事 項 : 血 小 板 之 監 測 ) 應 儘 速 開 始 口 服 抗 凝 血 劑 的 治 療 不 穩 定 狹 心 症 / 非 Q- 波 心 肌 梗 塞 之 治 療 Enoxaparin 的 劑 量 為 皮 下 注 射 給 藥 100 anti-xa IU/kg, 一 天 兩 次, 每 次 間 隔 12 小 時, 可 併 用 aspirin( 建 議 劑 量 : 最 低 預 載 劑 量 (loading dose) 為 160 mg, 之 後 口 服 給 藥 mg) 建 議 的 治 療 期 間 為 2-8 天, 直 到 患 者 的 臨 床 狀 況 穩 定 為 止 ST- 波 段 升 高 之 急 性 心 肌 梗 塞 與 血 栓 溶 解 劑 併 用 治 療 患 者 接 受 / 未 接 受 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 手 術 僅 適 用 於 年 齡 75 歲 以 下, 腎 功 能 (Ccr) 大 於 60ml/min 患 者, 先 給 予 enoxaparin 3,000 anti-xa IU 靜 脈 注 射, 接 著 於 15 分 鐘 內 給 予 100 anti-xa IU/kg 皮 下 注 射, 之 後 則 每 隔 12 小 時 皮 下 注 射 一 次 ( 最 初 兩 次 皮 下 注 射 的 總 劑 量 不 得 超 過 10,000 anti-xa IU) Enoxaparin 的 首 次 劑 量 應 該 在 血 栓 溶 解 劑 ( 不 論 是 否 具 有 纖 維 蛋 白 特 異 性 (fibrin-specific)) 開 始 治 療 前 的 15 分 鐘 至 給 藥 後 30 分 鐘 內 的 這 段 期 間 給 藥 建 議 的 治 療 期 間 為 8 天, 或 直 到 病 患 出 院 為 止 ( 若 住 院 期 間 少 於 8 天 ) 併 用 的 治 療 藥 物 : aspirin 應 在 症 狀 出 現 後 儘 速 給 藥, 維 持 劑 量 為 mg, 除 非 有 其 他 指 示, 否 則 至 少 給 藥 30 天 Page 1 of 6

2 接 受 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 手 術 治 療 的 病 患 : - 若 最 後 一 次 施 打 enoxaparin 皮 下 注 射 至 進 行 氣 球 擴 張 術 前 相 距 不 到 8 小 時, 則 無 需 再 次 額 外 施 打 enoxaparin - 若 最 後 一 次 施 打 enoxaparin 皮 下 注 射 至 進 行 氣 球 擴 張 術 前 相 距 超 過 8 小 時, 則 必 須 給 予 enoxaparin 30 anti-xa IU/kg 之 靜 脈 注 射 為 了 改 善 注 射 體 積 的 準 確 性, 建 議 將 藥 品 稀 釋 成 300 IU/ml( 參 閱 靜 脈 注 射 技 巧 的 次 章 節, 僅 適 用 於 治 療 ST- 波 段 升 高 的 急 性 心 肌 梗 塞 ) 若 病 患 的 年 齡 75 歲, 則 不 需 要 給 予 治 療 ST- 波 段 升 高 之 急 性 心 肌 梗 塞 的 靜 脈 注 射 起 始 劑 量 應 每 隔 12 小 時 給 予 enoxaparin 75 anti-xa IU/kg 皮 下 注 射 一 次 ( 首 兩 次 注 射 的 總 劑 量 不 得 超 過 7,500 anti-xa IU) 4.3 禁 忌 本 藥 物 禁 用 於 下 列 情 況 : - 對 enoxaparin 肝 素 或 其 衍 生 物 ( 包 括 其 他 的 低 分 子 量 肝 素 ) 過 敏 者, - 具 有 因 傳 統 肝 素 (unfractioned) 或 低 分 子 量 肝 素 所 引 發 嚴 重 第 II 型 肝 素 誘 發 血 小 板 減 少 症 (HIP) 之 病 史 者 ( 參 閱 4.4 使 用 注 意 事 項 ) - 出 血 症 狀 或 止 血 障 礙 傾 向 ( 當 此 狀 況 與 使 用 肝 素 無 關 時, 可 能 之 例 外 的 情 形 是 散 佈 性 血 管 內 凝 血 ( 參 閱 4.4 使 用 注 意 事 項 ) - 器 官 病 變, 容 易 出 血 - 有 臨 床 意 義 的 活 性 出 血 狀 態 - 大 腦 內 出 血 - 由 於 缺 乏 腎 功 能 障 礙 患 者 使 用 本 品 之 資 料, 嚴 重 腎 功 能 障 礙 患 者 ( 依 Cockcroft s 公 式 的 定 義 肌 酸 酐 清 除 率 約 30 ml/min) 不 建 議 使 用 本 品, 惟 進 行 透 析 者 例 外 嚴 重 腎 功 能 障 礙 患 者 應 使 用 傳 統 肝 素 以 Cockcroft 公 式 計 算, 須 測 量 病 患 最 近 的 體 重 ( 參 閱 4.4 注 意 事 項 ) - 以 低 分 子 量 肝 素 治 療 之 期 間, 不 可 使 用 脊 椎 或 硬 膜 外 麻 醉 本 藥 物 不 建 議 使 用 於 下 列 情 況 : - 急 性 期 之 缺 血 性 中 風, 具 有 或 無 意 識 失 常 若 為 血 栓 原 發 性 之 中 風,72 小 時 後 方 可 投 與 enoxaparin 無 論 中 風 之 原 因 程 度 或 臨 床 嚴 重 度, 低 分 子 量 肝 素 治 療 劑 量 之 效 果 仍 未 確 立 - 急 性 感 染 性 心 內 膜 炎 ( 某 些 致 血 栓 性 心 臟 疾 病 除 外 ) - 輕 度 至 中 度 腎 功 能 障 礙 ( 肌 酸 酐 清 除 率 介 於 30-60ml/min) 本 品 不 建 議 與 下 列 藥 物 併 用 ( 參 閱 4.5 與 其 他 藥 物 之 交 互 作 用 ): 1. 止 痛 解 熱 及 抗 發 炎 劑 量 之 乙 醯 水 楊 酸, 2. 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ( 全 身 性 途 徑 ), 3. Dextran 40 ( 非 胃 腸 道 吸 收 途 徑 ) 4.4 特 殊 警 語 及 注 意 事 項 雖 然 各 種 低 分 子 量 肝 素 的 濃 度 都 是 以 anti-xa 國 際 單 位 (IU) 標 示, 然 而 它 們 的 療 效 不 是 僅 與 anti-xa 的 活 性 有 關 而 已 由 於 每 一 種 藥 物 之 劑 量 與 療 程 都 須 經 嚴 謹 之 臨 床 試 驗 來 確 認, 故 以 其 他 藥 物 來 取 代 某 一 低 分 子 量 肝 素 之 劑 量 是 非 常 危 險 的 因 此, 使 用 每 一 種 藥 品 都 應 特 別 小 心 且 遵 照 指 示 使 用 本 藥 物 不 可 以 肌 肉 注 射 給 藥 警 語 出 血 之 危 險 性 : 必 須 遵 循 所 建 議 之 治 療 方 式 ( 劑 量 及 療 程 ) 給 藥, 否 則, 特 別 是 高 危 險 群 之 患 者 ( 老 年 人 腎 功 能 障 礙 者 等 ) 可 能 會 發 生 出 血 曾 發 生 之 嚴 重 出 血 情 況 如 下 : - 老 年 人 患 者, 特 別 是 年 齡 有 關 之 腎 功 能 障 礙 者, - 腎 功 能 衰 竭 者, - 低 體 重 者 (<45 kg 之 女 性 或 <57 kg 之 男 性 ), 給 予 未 調 整 劑 量 之 藥 品, 曾 觀 察 到 enoxaparin sodium 之 暴 露 量 增 加, 可 能 有 較 高 的 出 血 機 率, - 治 療 期 間 超 過 所 建 議 之 10 天, - 不 遵 循 所 建 議 之 治 療 方 法 ( 特 別 是 治 療 之 療 程, 及 根 據 體 重 調 整 之 劑 量 ) - 與 會 增 加 出 血 危 險 性 的 藥 品 併 用 ( 參 閱 4.5 與 其 他 藥 物 之 交 互 作 用 ) 針 對 老 年 人 及 / 或 腎 衰 竭 患 者 和 治 療 超 過 10 天 者, 給 予 以 特 別 的 監 測 是 必 須 的 在 某 些 情 況 下, 測 量 anti-xa 的 活 性 可 能 有 助 於 了 解 藥 物 的 累 積 情 況 ( 參 閱 4.4 使 用 注 意 事 項 / 監 測 實 驗 檢 驗 參 數 ) 肝 素 引 發 血 小 板 減 少 症 (HIT) 之 危 險 性 : 使 用 低 分 子 量 肝 素 ( 治 療 劑 量 或 預 防 性 劑 量 ) 的 患 者 並 出 現 血 栓 時, 例 如 : - 正 在 進 行 治 療 的 血 栓, 產 生 惡 化 的 情 形, - 靜 脈 炎, - 肺 栓 塞, - 急 性 下 肢 缺 血, - 心 肌 梗 塞 或 缺 血 性 中 風, 應 隨 時 注 意 是 否 出 現 全 身 性 的 肝 素 引 發 血 小 板 減 少 症, 並 緊 急 測 量 血 小 板 數 目 ( 參 閱 4.4 使 用 注 意 事 項 ) 兒 童 的 使 用 : 尚 無 相 關 資 料, 因 此 不 建 議 兒 童 使 用 低 分 子 量 肝 素 機 械 性 人 工 心 臟 瓣 膜 : 使 用 enoxaparin 預 防 血 栓 栓 塞 對 於 裝 有 機 械 性 人 工 心 臟 瓣 膜 的 病 患 並 無 特 別 的 研 究 然 而 在 某 些 獨 立 的 案 例 中, 裝 有 機 械 性 人 工 心 臟 瓣 膜 的 病 患 使 用 enoxaparin 預 防 血 栓 栓 塞 仍 會 有 血 栓 形 成 孕 婦 : 未 有 孕 婦 使 用 本 藥 品 以 預 防 裝 置 機 械 性 人 工 心 臟 瓣 膜 後 之 血 栓 栓 塞 之 充 足 研 究 臨 床 試 驗 報 告 顯 示, 裝 有 機 械 性 人 工 心 臟 瓣 膜 的 孕 婦 使 用 100 anti-xa IU/kg enoxaparin 一 天 兩 次 預 防 血 栓 栓 塞 其 中 有 八 分 之 二 的 孕 婦 產 生 血 栓 栓 塞 導 致 瓣 膜 阻 塞, 造 成 孕 婦 及 胎 兒 的 致 命 性 傷 害, 除 此 之 外, 其 他 上 市 後 的 案 例 顯 示, 裝 有 機 械 性 人 工 心 臟 瓣 膜 的 孕 婦 使 用 enoxaparin 預 防 血 栓 栓 塞 仍 會 有 血 栓 形 成 孕 婦 產 生 血 栓 栓 塞 的 風 險 比 較 高 使 用 注 意 事 項 出 血 如 同 所 有 的 抗 凝 血 劑 一 樣, 本 品 可 能 會 引 起 出 血 ( 參 閱 4.8 不 良 反 應 ) 若 有 出 血 的 情 況 發 生, 應 確 定 出 血 部 位 並 給 予 適 當 的 治 療 腎 功 能 在 低 分 子 量 肝 素 開 始 治 療 前, 應 先 對 腎 功 能 進 行 評 估, 特 別 是 年 齡 75 歲 的 患 者, 可 依 最 近 的 體 重 及 Cockcroft 公 式 來 計 算 肌 酸 酐 清 除 率 (Clcr): 男 性 患 者 : 肌 酸 酐 清 除 率 (Clcr)=(140- 年 齡 ) 體 重 / (0.814 血 清 肌 酸 酐 濃 度 ), 年 齡 體 重 血 清 肌 酸 酐 濃 度 分 別 以 年 kg mol/l 為 單 位 若 為 女 性 患 者, 則 以 本 公 式 計 算 出 來 的 結 果 必 須 再 乘 以 0.85 若 血 清 肌 酸 酐 的 單 位 以 mg/ml 表 示, 則 計 算 所 得 的 數 值 應 再 乘 以 因 子 8.8 若 患 者 有 嚴 重 的 腎 功 能 不 全 ( 肌 酸 酐 清 除 率 約 為 30 ml/min), 則 禁 止 使 用 低 分 子 量 肝 素 治 療 ( 參 閱 4.3 禁 忌 ) 肥 胖 患 者 Page 2 of 6

3 肥 胖 患 者 有 較 高 的 血 栓 性 栓 塞 症 風 險 預 防 性 劑 量 的 安 全 性 和 有 效 性 在 肥 胖 患 者 (BMI > 30 kg/m2) 中 尚 未 被 完 全 確 定, 且 劑 量 調 整 方 式 並 未 達 共 識 這 些 病 人 應 被 仔 細 觀 察 血 栓 性 栓 塞 症 的 症 狀 和 表 徵 實 驗 室 檢 驗 血 小 板 監 測 肝 素 引 發 血 小 板 減 少 症 (HIT) 偶 有 由 肝 素 ( 傳 統 肝 素 及 較 少 發 生 於 低 分 子 量 肝 素 ) 引 起 之 嚴 重 的, 可 形 成 血 栓 的, 血 小 板 減 少 症, 為 免 疫 原 發 性 之 第 二 型 血 小 板 減 少 症 ( 參 閱 4.8 不 良 反 應 ) 由 於 有 HIT 之 風 險, 因 此 不 論 治 療 的 適 應 症 及 使 用 劑 量 為 何, 都 應 監 測 血 小 板 數 目 血 小 板 數 目 應 在 給 藥 前 或 開 始 治 療 後 的 24 小 時 內 進 行 檢 測, 之 後 於 一 般 療 程 中 為 每 週 測 量 兩 次 某 些 特 殊 的 案 例 中 ( 例 如 : 髖 部 手 術 高 風 險 的 懷 孕 第 二 期 第 三 期 ) 長 期 治 療 有 其 必 要 性 ( 參 閱 4.6 懷 孕 與 授 乳 ), 治 療 的 第 一 個 月 ( 最 高 風 險 時 期 ) 應 一 週 監 測 兩 次 血 小 板 濃 度, 之 後 一 週 監 測 一 次 直 到 治 療 結 束 當 血 小 板 數 目 低 於 100,000/mm 3 及 / 或 連 續 兩 次 血 小 板 數 目 的 測 量 值 相 對 減 少 30%-50%, 則 應 懷 疑 是 HIT HIT 通 常 會 在 肝 素 開 始 治 療 後 的 5-21 天 內 出 現 ( 發 生 率 的 最 高 峰 約 在 給 藥 後 10 天 ) 若 患 者 曾 有 肝 素 誘 發 血 小 板 減 少 症 之 病 史, 則 該 併 發 症 有 可 能 更 早 出 現, 另 外 有 些 個 案 則 在 21 天 以 後 才 出 現 因 此 在 治 療 前 應 先 進 行 深 度 訪 談, 應 系 統 性 調 查 該 病 史 是 否 存 在 此 外, 當 再 度 給 予 肝 素 治 療 時, 該 併 發 症 有 可 能 會 復 發, 其 風 險 可 能 持 續 數 年 或 甚 至 更 久 ( 參 閱 4.3 禁 忌 ) 在 所 有 的 情 況 下, 發 生 HIT 皆 屬 緊 急 狀 況, 應 尋 求 專 家 意 見 當 血 小 板 數 目 達 到 危 險 閥 值 前, 任 何 血 小 板 數 目 有 意 義 的 減 少 ( 相 較 於 基 準 值 少 了 30%-50%) 都 應 視 為 一 種 警 訊 若 觀 察 到 血 小 板 數 目 降 低, 應 進 行 下 列 檢 查 : 1) 立 即 進 行 血 小 板 數 目 的 確 認, 2) 停 止 肝 素 治 療, 若 已 確 定 血 小 板 數 目 減 少 或 比 原 先 的 結 果 更 加 惡 化, 且 找 不 到 其 他 明 顯 病 因 時 取 檢 體 加 入 檸 檬 酸 鹽 試 管 中 以 進 行 體 外 血 小 板 凝 集 試 驗 及 免 疫 試 驗 由 於 這 些 試 驗 結 果 在 最 快 情 形 下, 至 少 需 數 小 時 以 上 且 僅 少 數 專 業 實 驗 室 會 常 規 性 地 執 行 該 試 驗 因 此 這 些 情 況 下, 採 取 該 行 動 並 非 基 於 體 外 血 小 板 凝 集 試 驗 及 免 疫 試 驗 的 結 果 若 持 續 給 予 肝 素 治 療, 則 會 有 出 現 血 栓 的 高 度 風 險 這 些 試 驗 的 目 的 主 要 是 為 了 協 助 併 發 症 的 診 斷, 因 為 若 持 續 給 予 肝 素 治 療, 則 會 有 出 現 血 栓 的 高 度 風 險 3) 預 防 或 治 療 HIT 相 關 的 栓 塞 併 發 症 若 有 必 要 持 續 給 予 抗 凝 血 劑 治 療, 應 使 用 不 同 類 別 的 抗 血 栓 藥 物 來 取 代 肝 素, 例 如 sodium danaparoid 或 hirudin, 並 針 對 個 案 給 予 其 治 療 或 預 防 劑 量 處 方 由 於 口 服 抗 凝 血 劑 有 造 成 血 栓 惡 化 的 風 險, 故 僅 於 在 血 小 板 數 目 恢 復 至 正 常 值 後 才 可 以 改 用 口 服 抗 凝 血 劑 以 口 服 抗 凝 血 劑 取 代 肝 素 使 用 口 服 抗 凝 血 劑 應 加 強 臨 床 監 測 及 實 驗 室 檢 驗 ( 凝 血 酶 原 時 間, 以 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 (INR) 來 表 示 ) 以 評 估 其 作 用 由 於 口 服 抗 凝 血 劑 需 要 一 段 時 間 才 能 達 到 最 大 效 果, 因 此 為 了 使 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 (INR) 的 連 續 兩 次 測 量 值 能 在 預 期 的 治 療 範 圍 內, 應 儘 量 持 續 給 予 固 定 劑 量 的 肝 素 治 療 anti-xa 因 子 活 性 監 測 : 大 多 數 用 以 證 實 低 分 子 量 肝 素 療 效 的 臨 床 試 驗, 其 肝 素 劑 量 是 根 據 體 重 來 計 算, 並 未 進 行 特 殊 的 實 驗 室 監 測, 因 此 尚 未 建 立 以 實 驗 檢 測 方 式 來 評 估 低 分 子 量 肝 素 療 效 的 方 法 然 而, 實 驗 室 檢 驗 ( 例 如 監 測 anti-xa 活 性 ) 可 能 有 助 於 處 理 出 血 的 風 險, 這 些 臨 床 狀 況 通 常 與 藥 物 過 量 的 風 險 有 關 這 些 情 況 主 要 與 低 分 子 量 肝 素 之 治 療 性 適 應 症 的 使 用 劑 量 有 關, 當 病 患 為 : - 輕 度 至 中 度 的 腎 功 能 不 全 ( 以 Cockroft 公 式 計 算, 肌 酸 酐 清 除 率 約 為 ml/min 者 ) 低 分 子 量 肝 素 與 標 準 的 傳 統 肝 素 不 同, 它 主 要 經 由 腎 臟 排 除, 因 此 任 何 腎 功 能 不 全 都 有 可 能 導 致 相 對 性 的 藥 物 過 量 重 度 腎 功 能 不 全 者 禁 止 使 用 低 分 子 量 肝 素 的 治 療 劑 量 ( 參 閱 4.3 禁 忌 ) ; - 體 重 過 重 或 過 輕 ( 瘦 或 甚 至 有 惡 病 質 肥 胖 ); - 無 法 解 釋 原 因 的 出 血 相 對 地, 若 遵 守 低 分 子 量 肝 素 的 治 療 建 議 ( 特 別 是 在 治 療 過 程 中 ), 或 是 在 血 液 透 析 的 情 況 下, 則 不 建 議 對 其 預 防 性 劑 量 進 行 實 驗 室 檢 驗 為 了 偵 測 肝 素 在 重 覆 性 給 藥 後 的 可 能 蓄 積 性, 必 要 時, 建 議 在 最 高 活 性 時 ( 依 照 數 據 ) 採 集 血 液 檢 體, 例 如, 若 為 每 日 皮 下 注 射 2 次, 則 最 高 活 性 大 約 在 會 出 現 在 第 3 次 注 射 後 約 4 小 時 重 覆 對 anti-xa 活 性 進 行 檢 測 可 測 量 出 肝 素 的 血 中 濃 度 患 者 應 以 上 次 的 檢 查 結 果 作 基 準, 視 個 案 而 定 每 隔 2-3 天 檢 測 一 次, 再 根 據 其 結 果 考 慮 調 整 低 分 子 量 肝 素 的 劑 量 不 同 的 低 分 子 量 肝 素 及 不 同 療 程, 其 anti-xa 活 性 也 會 有 所 不 同 根 據 所 測 得 的 數 據 顯 示, 若 每 日 注 射 2 次 劑 量 100 anti-xa IU/kg 的 enoxaparin, 在 第 7 次 注 射 4 小 時 後 的 平 均 血 中 濃 度 (± 標 準 差 ) 約 為 1.20 ± 0.17 anti-xa IU/ml 臨 床 試 驗 乃 採 用 染 色 體 基 因 法 (amidolytic) 來 測 量 anti-xa 活 性 而 求 得 該 平 均 值 活 化 部 分 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 及 活 化 凝 血 時 間 (ACT) 可 能 出 現 活 化 部 分 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 及 活 化 凝 血 時 間 (ACT) 上 升 的 現 象, 此 現 象 和 enoxaparin sodium 的 抗 血 栓 作 用 沒 有 線 性 的 正 向 相 關 性 因 此,aPTT 及 ACT 並 不 適 合 且 無 法 用 以 預 測 enoxaparin sodium 的 抗 血 栓 作 用 脊 椎 內 / 硬 膜 外 麻 醉 病 人 使 用 低 分 子 量 肝 素 後, 進 行 脊 椎 內 或 硬 膜 外 麻 醉 時, 曾 出 現 脊 椎 內 血 腫 的 罕 見 報 告, 因 而 導 致 長 期 或 永 久 性 的 麻 痺 以 導 管 進 行 硬 膜 外 麻 醉 發 生 脊 椎 內 血 腫 的 風 險 會 比 脊 椎 內 麻 醉 的 風 險 來 得 高 手 術 後 使 用 硬 膜 外 導 管 的 時 間 延 長 enoxaparin sodium 的 劑 量 增 加, 或 併 用 其 他 會 影 響 止 血 的 藥 物 ( 例 如, 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ) 都 有 可 能 增 加 此 罕 見 事 件 的 發 生 率 外 傷 性 或 重 覆 性 神 經 軸 穿 刺 (neuraxial puncture), 或 病 患 曾 接 受 過 脊 椎 手 術 或 病 患 之 脊 椎 畸 形, 也 會 使 其 風 險 增 加 為 了 降 低 出 血 的 潛 在 危 險, 導 管 的 放 置 及 移 除 應 在 enoxaparin 的 抗 凝 血 作 用 尚 低 的 時 候 進 行 之 然 而, 對 於 每 位 病 人 到 達 足 夠 低 之 抗 凝 血 作 用 的 確 切 時 間 是 未 知 的 若 手 術 前 有 使 用 低 分 子 量 肝 素 之 必 要 ( 長 期 臥 床 的 患 者 外 傷 ) 且 局 部 脊 椎 麻 醉 之 效 益 也 已 做 過 仔 細 評 估, 則 手 術 前 已 施 打 低 分 子 量 肝 素 的 患 者 可 接 受 麻 醉, 但 在 注 射 肝 素 後 至 進 行 脊 椎 內 手 術 前 應 至 少 間 隔 12 小 時 由 於 有 發 生 脊 椎 內 血 腫 之 風 險, 因 此 建 議 給 予 嚴 密 的 神 經 學 監 測 導 管 的 放 置 或 移 除 須 在 注 射 低 劑 量 (20mg/0.2ml 每 日 一 次, 30mg/0.3ml 每 日 一 次 或 二 次, 或 40mg/0.4ml 每 日 一 次 ) 之 低 分 子 量 肝 素 後 至 少 間 隔 12 小 時, 或 注 射 高 劑 量 (0.75mg/kg 每 日 二 次,1mg/kg 每 日 二 次, 或 1.5mg/kg 每 日 一 次 ) 之 低 分 子 量 肝 素 後 至 少 間 隔 24 小 時 Anti-Xa 因 子 活 性 在 這 些 時 間 點 仍 可 偵 測 到, 且 這 樣 的 間 隔 時 程 並 無 法 保 證 可 避 免 脊 椎 內 血 腫 為 使 導 管 的 放 置 或 移 除 具 有 較 長 的 間 隔 時 間, 施 予 0.75mg/kg 每 日 二 次 或 1mg/kg 每 日 二 次 的 病 患 不 應 給 予 第 二 劑 低 分 子 量 肝 素 同 樣 地, 基 於 臨 床 效 益 / 風 險 的 評 估, 相 關 操 作 過 程 及 病 人 的 危 險 因 子 同 時 考 量 血 栓 及 出 血 風 險, 儘 管 無 法 給 予 移 除 導 管 後 接 續 施 打 低 分 子 量 肝 素 的 明 確 建 議 時 間 點, 可 考 慮 至 少 間 隔 4 小 時 施 打 下 一 劑 對 於 肌 酸 酐 清 除 率 <30 ml/min 的 病 患, 因 其 低 分 子 量 肝 素 排 除 的 時 間 較 長, 可 考 慮 加 倍 延 長 移 除 導 管 的 間 隔 時 間, 施 打 低 劑 量 (30mg/0.3ml 每 日 一 次 ) 之 低 分 子 量 肝 素 至 少 間 隔 24 小 時 及 施 打 高 劑 量 (1mg/kg/day) 之 低 分 子 量 肝 素 至 少 間 隔 48 小 時 當 進 行 脊 椎 內 / 硬 膜 外 麻 醉 或 腰 椎 穿 刺 時, 應 由 醫 師 決 定 使 用 抗 凝 血 劑, 並 且 須 頻 繁 監 測 任 何 神 經 功 能 缺 損 的 症 狀 和 特 徵, 如 中 線 背 痛 (midline back pain) 感 覺 和 運 動 障 礙 ( 下 肢 麻 木 或 無 力 ) 腸 道 和 / 或 膀 胱 功 能 障 礙 應 告 知 患 者 於 出 現 任 何 上 Page 3 of 6

4 述 之 症 狀 和 特 徵 時 立 即 通 知 醫 生 若 懷 疑 是 脊 椎 內 血 腫 的 症 狀 或 特 徵, 應 啟 動 緊 急 診 斷 與 治 療, 包 括 脊 髓 減 壓 若 同 時 併 用 其 他 會 影 響 止 血 的 藥 物 ( 尤 其 是 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 aspirin) 時, 應 特 別 小 心 有 特 殊 風 險 的 情 況 : 下 列 個 案 應 加 強 治 療 監 測 : - 肝 功 能 不 全, - 有 胃 腸 道 潰 瘍 病 史 或 任 何 出 血 的 器 官 病 變, - 脈 絡 膜 與 視 網 膜 的 血 管 性 病 變, - 於 腦 部 或 脊 髓 手 術 後 期 間, - 腰 椎 穿 刺 : 必 須 考 量 脊 椎 內 出 血 的 風 險, 最 好 儘 可 能 延 後 進 行, - 併 用 影 響 出 血 的 藥 物 ( 參 閱 4.5 藥 物 之 交 互 作 用 ) 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 為 了 使 不 穩 定 狹 心 症 非 -Q 波 心 肌 梗 塞 及 ST- 波 段 上 升 之 急 性 心 肌 梗 塞 患 者 在 進 行 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 時 能 降 低 出 血 的 風 險, 建 議 嚴 格 控 制 enoxaparin 的 注 射 間 隔 時 間 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 的 血 管 穿 刺 部 位 加 以 止 血 是 很 重 要 若 使 用 止 血 裝 置 則 可 立 即 移 除 引 導 裝 置 ; 若 是 徒 手 施 壓 則 引 導 裝 置 應 在 enoxaparin 最 後 一 次 皮 下 / 靜 脈 注 射 後 6 小 時 移 除 之 若 要 持 續 給 予 enoxaparin 治 療, 則 應 在 引 導 裝 置 移 除 後 至 少 6-8 小 時 才 能 施 以 注 射 注 射 部 位 應 加 以 監 測 是 否 有 出 血 或 血 腫 的 現 象 4.5 藥 物 之 交 互 作 用 某 些 藥 物 或 某 類 藥 品 可 能 會 引 發 高 血 鉀 : 鉀 鹽 留 鉀 利 尿 劑 轉 化 酵 素 抑 制 劑 (Conversion enzyme inhibitors) 血 管 收 縮 素 II 抑 制 劑 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 肝 素 ( 低 分 子 量 或 傳 統 肝 素 ) ciclosporin 及 tacrolimus trimethoprim 相 關 危 險 因 子 可 能 會 導 致 高 血 鉀 之 引 發 併 用 以 上 所 列 之 藥 品 會 增 加 該 危 險 性 不 建 議 併 用 + 乙 醯 水 楊 酸 (acetylsalicylic acid) 用 於 止 痛 解 熱 及 抗 發 炎 的 劑 量 ( 以 此 類 推, 其 他 salicylates): 會 增 加 出 血 的 風 險 ( 水 楊 酸 鹽 會 抑 制 血 小 板 的 功 能 並 損 害 胃 及 十 二 指 腸 黏 膜 ) 應 使 用 非 水 楊 酸 的 解 熱 鎮 痛 劑 ( 例 如 paracetamol) + 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ( 全 身 性 投 與 ): 會 增 加 出 血 的 風 險 ( 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 會 抑 制 血 小 板 的 功 能 並 損 害 胃 及 十 二 指 腸 黏 膜 ) 若 無 可 避 免 必 須 同 時 使 用 該 藥 物 時, 應 給 予 嚴 密 的 臨 床 監 測 + Dextran 40 ( 腸 道 外 投 與 ): 會 增 加 出 血 的 風 險 (dextran 40 會 抑 制 血 小 板 的 功 能 ) 併 用 時 應 小 心 使 用 + 口 服 抗 凝 血 劑 抗 凝 血 作 用 增 加 以 口 服 抗 凝 血 劑 取 代 肝 素, 應 加 強 臨 床 監 測 併 用 時 應 多 加 考 慮 + 血 小 板 凝 集 抑 制 劑 ( 乙 醯 水 楊 酸 非 使 用 於 止 痛 解 熱 及 抗 發 炎 的 劑 量 ; 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 ):abciximab 乙 醯 水 楊 酸 (acetylsalicylic acid) 使 用 於 心 臟 及 神 經 方 面 適 應 症 的 抗 血 小 板 凝 集 劑 量 beraprost clopidogrel eptifibatide iloprost ticlopidine tirofiban 會 增 加 出 血 的 風 險 4.6 懷 孕 與 授 乳 懷 孕 動 物 實 驗 中 沒 有 證 據 顯 示 enoxaparin 有 致 畸 性 動 物 試 驗 無 任 何 致 畸 胎 作 用, 因 此 預 期 在 人 類 身 上 也 不 會 出 現 致 畸 性 目 前 為 止, 任 何 會 導 致 人 類 畸 形 的 物 質, 其 致 畸 性 都 可 在 執 行 良 好 之 2 種 動 物 試 驗 中 獲 得 證 實 目 前 的 臨 床 試 驗 數 據 尚 不 足 以 確 定 在 懷 孕 過 程 中 投 予 enoxaparin 治 療 劑 量 會 導 致 畸 形 或 胎 毒 性 為 小 心 起 見, 懷 孕 過 程 中 不 建 議 給 予 enoxaparin 之 治 療 劑 量 接 受 低 分 子 量 肝 素 治 療 期 間, 不 應 進 行 脊 椎 及 硬 脊 膜 外 麻 醉 授 乳 接 受 enoxaparin sodium 治 療 之 授 乳 婦, 依 謹 慎 之 原 則, 應 避 免 以 母 乳 哺 餵 嬰 幼 兒 4.7 對 開 車 及 機 械 操 作 的 影 響 無 4.8 不 良 反 應 Enoxaparin 已 經 在 158 個 臨 床 試 驗 以 及 超 過 15,000 位 用 藥 患 者 身 上 進 行 過 評 估 這 些 患 者 包 括 1,776 位 進 行 骨 科 或 腹 部 手 術 且 有 併 發 血 栓 栓 塞 風 險 之 患 者, 在 手 術 後 使 用 本 藥 物 以 預 防 深 層 靜 脈 栓 塞 的 發 生 ;1,169 位 移 動 能 力 嚴 重 受 限 的 急 性 病 症 患 者, 使 用 本 藥 物 以 預 防 深 層 靜 脈 栓 塞 ;559 位 患 者 用 以 治 療 深 層 靜 脈 栓 塞, 不 論 其 是 否 併 有 肺 栓 塞 ;1,578 位 患 者 用 於 治 療 不 穩 定 狹 心 症 及 非 -Q 波 心 肌 梗 塞 ;10,176 位 患 者 用 於 治 療 ST- 波 段 上 升 之 急 性 心 肌 梗 塞 臨 床 試 驗 中 及 上 市 後 使 用 經 驗 報 告 中 曾 出 現 的 不 良 反 應 詳 列 如 下 發 生 頻 率 之 定 義 : 很 常 見 ( 1/10); 常 見 ( 1/100 - <1/10); 不 常 見 ( 1/1,000 - <1/100); 罕 見 ( 1/10,000 - <1/1,000); 極 罕 見 (<1/10,000) 或 未 知 發 生 率 ( 無 法 從 現 有 數 據 估 計 ) 上 市 後 不 良 反 應 納 入 未 知 之 發 生 頻 率 出 血 臨 床 試 驗 中 最 常 見 的 不 良 反 應 為 出 血 這 包 括 大 出 血, 占 有 報 1 告 中 的 最 大 比 例, 約 占 患 者 人 數 的 4.2%( 手 術 患 者 ) 這 已 導 致 某 些 個 案 中 的 患 者 死 亡 就 如 同 其 它 的 抗 凝 血 劑 一 樣, 出 血 也 可 能 與 其 他 危 險 相 關 因 子 的 存 在 有 關, 例 如 易 於 出 血 的 器 官 病 灶 侵 入 性 治 療, 或 併 用 會 影 響 止 血 的 藥 物 ( 參 閱 注 意 事 項 及 交 互 作 用 ) - 出 血 : 常 見 - 很 常 見 - 後 腹 膜 腔 出 血 : 罕 見 - 不 常 見 - 顱 內 出 血 : 不 常 見 : 例 如 血 腫 非 注 射 部 位 之 瘀 血 傷 口 血 腫 血 尿 鼻 出 血 及 胃 腸 道 出 血 1 對 手 術 患 者 而 言, 出 血 性 併 發 症 的 主 要 考 量 為 : (1) 該 出 血 是 否 引 起 顯 著 的 臨 床 事 件, 或 (2) 是 否 伴 隨 著 血 紅 素 降 低 2 g/dl 或 血 液 產 品 之 輸 注 是 否 超 過 ( 含 )2 個 單 位 後 腹 膜 腔 及 顱 內 出 血 則 一 直 都 是 主 要 的 考 量 重 點 血 小 板 減 少 症 及 血 小 板 增 多 症 - 血 小 板 減 少 症 : 不 常 見 - 常 見 - 血 小 板 增 多 症 : 常 見 - 很 常 見 - 過 敏 免 疫 性 血 小 板 減 少 症 : 極 罕 見 血 小 板 增 加 400 G/L 其 他 與 臨 床 相 關 的 不 良 反 應 這 些 反 應 不 論 其 病 症 為 何, 依 其 器 官 系 統 類 別 發 生 頻 率 及 嚴 重 度 遞 減 的 方 式 呈 現 如 下 Page 4 of 6

5 國 際 通 用 醫 學 所 有 病 症 術 語 辭 典 ( MedDRA) 系 統 之 器 官 分 類 免 疫 系 統 失 調 常 見 : 過 敏 反 應 罕 見 : 過 敏 性 / 類 過 敏 反 應 ( 參 見 上 市 後 經 驗 ) 肝 膽 失 調 很 常 見 : 肝 臟 酵 素 增 加 ( 主 要 為 轉 胺 酶 ) 皮 膚 及 皮 下 組 織 疾 患 常 見 : 蕁 麻 疹 搔 癢 紅 斑 不 常 見 : 大 皰 性 皮 膚 炎 全 身 疾 患 及 注 常 見 : 注 射 部 位 血 腫 注 射 部 位 疼 痛 其 他 的 射 部 位 的 情 況 注 射 部 位 反 應 不 常 見 : 局 部 刺 激 注 射 部 位 的 皮 膚 壞 死 調 查 罕 見 : 高 血 鉀 症 : 例 如, 注 射 部 位 水 腫 出 血 過 敏 發 炎 腫 大 疼 痛 或 反 應 (NOS) : 轉 胺 酶 濃 度 正 常 值 上 限 的 3 倍 上 市 後 經 驗 Clexane 的 上 市 後 使 用 經 驗 曾 有 下 列 不 良 反 應 報 告 來 自 於 自 發 性 報 告 的 不 良 反 應, 因 此 未 知 其 發 生 頻 率 ( 無 法 從 現 有 的 數 據 估 計 ) 免 疫 系 統 失 調 - 過 敏 性 / 類 過 敏 反 應, 包 括 休 克 神 經 系 統 失 調 - 頭 痛 血 管 失 調 - 進 行 脊 椎 內 / 硬 膜 外 麻 醉 或 脊 椎 內 穿 刺 時, 若 同 時 使 用 enoxaparin sodium, 曾 發 生 過 脊 椎 內 血 腫 ( 或 神 經 軸 血 腫 ) 的 個 案 報 告 這 些 反 應 會 造 成 各 種 不 同 程 度 的 神 經 學 上 之 傷 害, 包 括 長 期 或 永 久 性 麻 痺 血 液 和 淋 巴 系 統 失 調 : - 出 血 性 貧 血 - 伴 隨 有 血 栓 的 過 敏 免 疫 性 血 小 板 減 少 症 個 案 ; 有 些 個 案 之 血 栓 還 併 發 有 器 官 梗 塞 或 肢 體 缺 血 - 嗜 酸 性 粒 細 胞 增 多 皮 膚 和 皮 下 組 織 失 調 : - 皮 膚 血 管 炎 皮 膚 壞 死, 通 常 出 現 於 注 射 部 位 ( 這 些 現 象 出 現 之 前, 通 常 會 有 紫 瘢 或 紅 斑 的 浸 潤, 並 且 會 疼 痛 ) 該 種 情 況 下,enoxaparin sodium 應 予 以 停 藥 - 注 射 部 位 結 節 ( 發 炎 性 結 節, 這 並 非 enoxaparin 包 覆 於 其 內 的 囊 腫 ) 該 症 狀 在 幾 天 後 就 會 消 失, 應 不 致 於 使 治 療 藥 物 停 藥 - 脫 髮 肝 膽 失 調 : - 肝 細 胞 損 傷 - 膽 汁 淤 積 性 肝 損 傷 肌 肉 骨 骼 和 結 締 組 織 失 調 : - 骨 質 疏 鬆 症 ( 使 用 超 過 3 個 月 的 長 期 治 療 ) 4.9 過 量 - 靜 脈 體 外 循 環 機 或 皮 下 注 射 大 量 的 低 分 子 量 肝 素 可 能 會 導 致 意 外 的 藥 物 過 量 而 引 起 出 血 的 併 發 症 在 出 血 的 情 況 下, 某 些 病 人 可 能 適 用 protamine sulfate 治 療, 但 應 考 量 下 列 因 素 : 其 療 效 遠 低 於 治 療 傳 統 肝 素 過 量 之 療 效 由 於 protamine sulfate 之 不 良 反 應 ( 尤 其 是 過 敏 性 休 克 ), 使 用 前 應 先 審 慎 評 估 其 效 益 / 風 險 比 緩 慢 施 以 protamine(sulfate 或 hydrochloride) 靜 脈 注 射 可 達 到 中 和 的 效 果 Protamine 的 劑 量 視 下 列 情 況 而 定 : 若 在 enoxaparin sodium 注 射 後 8 小 時 內, 則 依 肝 素 的 注 射 劑 量 而 定 (100 anti-heparin 單 位 的 protamine 劑 量 可 中 和 100 anti-xa IU 之 低 分 子 量 肝 素 活 性 ) 肝 素 注 射 後 的 時 間 : - enoxaparin sodium 的 注 射 時 間 超 過 8 小 時 以 上, 則 每 100 anti-xa IU 的 enoxaparin sodium 只 需 給 予 50 antiheparin 單 位 的 protamine 靜 脈 輸 注, 或 視 必 要 再 給 予 第 2 劑 的 protamine - enoxaparin sodium 的 注 射 時 間 超 過 12 小 時 以 上, 則 沒 有 必 要 給 予 protamine 這 些 是 針 對 腎 功 能 正 常, 接 受 重 覆 給 藥 之 患 者 的 建 議 然 而,anti-Xa 活 性 無 法 被 完 全 中 和 掉 再 者, 中 和 作 用 可 能 是 暫 時 性 的, 這 與 低 分 子 量 肝 素 在 吸 收 方 面 的 藥 物 動 力 學 有 關, 因 此,protamine 計 算 而 得 的 總 劑 量 可 能 必 須 分 成 數 次 (2-4 次 ) 於 24 小 時 內 給 藥 - 一 般 而 言, 即 使 吞 服 大 量 的 低 分 子 量 肝 素 也 不 會 造 成 嚴 重 的 後 果 ( 無 個 案 報 告 ), 因 為 該 藥 的 胃 腸 道 吸 收 極 差 5. 藥 理 學 特 性 5.1 藥 物 藥 效 學 性 質 B01 AB05: 抗 血 栓 劑 - Enoxaparin 為 一 種 低 分 子 量 肝 素, 它 具 有 標 準 肝 素 的 抗 血 栓 及 抗 凝 血 活 性 它 的 特 色 為 anti-xa 活 性 高 於 anti-iia 或 抗 凝 血 酶 活 性 對 enoxaparin 而 言, 這 兩 種 活 性 的 比 值 為 這 些 抗 凝 血 活 性 是 經 由 抗 凝 血 酶 III(ATIII) 的 作 用 而 在 人 體 內 達 到 抗 血 栓 活 性 Enoxaparin 除 了 其 抗 -Xa/IIa 的 活 性 外, 在 非 臨 床 模 式 下 亦 證 實 其 對 健 康 人 及 病 患 有 抗 血 栓 及 抗 發 炎 的 效 果 這 包 括 了 enoxaparin 對 其 他 凝 血 因 子 ( 如 VIIa 因 子 ) 有 抗 凝 血 酶 III(ATIII) 依 賴 性 的 抑 制 作 用 誘 發 內 生 性 組 織 因 子 路 徑 抑 制 物 (TFPI) 的 釋 出, 以 及 減 少 von Willebrand 因 子 (vwf) 從 血 管 內 皮 釋 放 至 血 液 循 環 中 這 些 因 子 對 enoxaparin 的 整 體 抗 血 栓 作 用 皆 有 所 貢 獻 - Enoxaparin 在 預 防 性 劑 量 下, 對 活 化 部 分 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 並 無 顯 著 的 影 響 - Enoxaparin 在 治 療 劑 量 下, 於 最 高 活 性 時, 活 化 部 分 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 可 能 會 延 長 倍 活 化 部 分 凝 血 酶 原 時 間 的 延 長 反 應 出 殘 留 的 抗 凝 血 酵 素 活 性 ST- 波 段 升 高 之 急 性 心 肌 梗 塞 與 血 栓 溶 解 劑 併 用 治 療 患 者 接 受 / 未 接 受 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 手 術 在 一 項 大 型 的 多 中 心 試 驗 中, 共 有 20,479 名 ST- 波 段 升 高 的 急 性 心 肌 梗 塞 患 者 接 受 血 栓 溶 解 劑 (fibrinolytic) 治 療 患 者 隨 機 分 為 兩 組 : 其 中 一 組 給 予 enoxaparin 3,000 anti-xa IU 靜 脈 注 射, 接 著 立 刻 給 予 100 anti-xa IU/kg 皮 下 注 射, 之 後 則 每 12 小 時 給 予 100 anti-xa IU/kg 皮 下 注 射 一 次 ; 另 一 組 則 以 靜 脈 注 射 給 予 傳 統 肝 素 60 IU/kg ( 最 高 劑 量 為 4,000 IU), 接 著 則 依 活 化 部 分 凝 血 酶 原 時 間 (aptt) 來 調 整 劑 量, 並 以 連 續 性 靜 脈 輸 注 方 式 給 藥 Enoxaparin 皮 下 注 射 為 持 續 給 藥, 直 到 病 患 出 院 為 止 或 最 長 給 藥 8 天 (75% 的 患 者 至 少 給 藥 6 天 ) 接 受 肝 素 治 療 的 患 者, 其 中 半 數 的 用 藥 時 間 少 於 48 小 時 (89.5% 的 患 者 用 藥 時 間 36 小 時 ) 所 有 患 者 都 接 受 至 少 30 天 的 aspirin 治 療 年 齡 75 歲 的 患 者 使 用 Enoxaparin 之 劑 量 調 整 為 : 每 12 小 時 皮 下 注 射 一 次, 劑 量 為 75 IU/kg, 治 療 剛 開 始 時 無 需 先 給 予 靜 脈 注 射 試 驗 期 間, 共 有 4,716(23%) 名 患 者 於 接 受 盲 性 抗 血 栓 試 驗 藥 物 的 治 療 下 進 行 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 患 者 在 進 行 氣 球 擴 張 術 前, 若 距 離 上 次 enoxaparin 皮 下 注 射 的 時 間 少 於 8 小 時, 則 不 需 要 給 予 enoxaparin 額 外 注 射 ; 若 距 離 上 次 enoxaparin 皮 下 注 射 的 時 間 超 過 8 小 時, 則 應 該 以 靜 脈 注 射 給 予 enoxaparin 30 anti-xa IU/kg Enoxaparin 可 以 有 效 降 低 主 要 療 效 指 標 事 件 的 發 生 率 ( 療 效 指 標 包 括 心 肌 梗 塞 的 復 發 率 及 納 入 試 驗 後 30 天 內 所 有 原 因 造 成 的 死 Page 5 of 6

6 亡 率 :enoxaparin 組 為 9.9%, 傳 統 肝 素 組 為 12.0%( 相 對 危 險 降 低 了 17%(p<0.001)) Enoxaparin 組 心 肌 梗 塞 復 發 率 明 顯 低 於 傳 統 肝 素 組 (3.4% 相 對 於 5%, p<0.001, 相 對 危 險 降 低 了 31%) 死 亡 率 則 以 enoxaparin 組 較 低, 雖 然 兩 組 之 間 並 無 統 計 上 的 差 異 (6.9% 相 對 於 7.5%,p=0.11) Enoxaparin 在 主 要 療 效 指 標 的 效 益 上, 不 論 患 者 屬 於 那 個 次 族 群 皆 有 一 致 的 結 果 : 這 些 次 族 群 包 括 年 齡 性 別 心 肌 梗 塞 的 部 位 糖 尿 病 或 心 肌 梗 塞 之 病 史 抗 血 栓 藥 物 的 種 類 及 自 第 一 次 臨 床 症 狀 出 現 至 開 始 治 療 之 期 間 的 長 短 根 據 主 要 療 效 指 標 的 標 準,enoxaparin 已 證 實 其 相 對 於 傳 統 肝 素 有 較 明 顯 的 好 處, 包 括 在 加 入 試 驗 30 天 內 接 受 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 的 患 者 (10.8% 相 對 於 13.9%, 相 對 危 險 降 低 了 23%) 及 未 接 受 冠 狀 動 脈 血 管 成 形 術 的 患 者 (9.7% 相 對 於 11.4%, 相 對 危 險 降 低 了 15%) Enoxaparin 組 在 30 天 內 的 主 要 出 血 發 生 率 明 顯 高 於 肝 素 組 (2.1% 相 對 於 1.4%,p<0.0001) Enoxaparin 組 (0.5%) 的 胃 腸 道 出 血 發 生 率 高 於 肝 素 組 (0.1%), 至 於 顱 內 出 血 的 發 生 率 則 兩 組 相 當 (enoxaparin 組 為 0.8%, 肝 素 組 為 0.7%) 根 據 綜 合 性 標 準 分 析 所 有 的 臨 床 效 益 顯 示,enoxaparin 在 統 計 學 上 明 顯 優 於 傳 統 肝 素 (p<0.0001):enoxaparin 組 的 相 對 危 險 降 低 了 14%(11.0% 相 對 於 12.8%), 其 綜 合 性 標 準 包 括 30 天 內 的 死 亡 心 肌 梗 塞 復 發 率 或 主 要 出 血 ( 心 肌 梗 塞 的 血 栓 溶 解 標 準,TIMI criteria), 若 綜 合 性 標 準 為 30 天 內 的 死 亡 心 肌 梗 塞 復 發 率 或 顱 內 出 血, 則 enoxaparin 組 的 相 對 危 險 降 低 了 17% (10.1% 相 對 於 12.2%) Enoxaparin 治 療 最 初 30 天 內 所 獲 得 的 主 要 療 效 指 標 效 益 可 維 持 超 過 12 個 月 以 上 5.2 藥 物 動 力 學 性 質 Enoxaparin 的 藥 物 動 力 學 參 數 是 在 給 予 單 次 及 多 次 皮 下 注 射 和 單 次 靜 脈 注 射 的 建 議 劑 量 ( 經 過 驗 證 的 amidolytic 方 法 ) 後, 評 估 血 漿 中 不 同 時 間 的 anti-xa 及 anti-iia 活 性 - 生 體 可 用 率 Enoxaparin 經 由 皮 下 注 射 給 藥 後, 可 快 速 且 幾 乎 完 全 吸 收 ( 近 100%) 達 到 最 高 血 漿 活 性 的 時 間 約 在 給 藥 後 3-4 小 時 預 防 性 治 療 的 最 高 活 性 ( 以 anti-xa IU 表 示 ) 為 0.18 ± 0.04 ( 施 打 anti-xa IU 後 ) 及 0.43 ± 0.11 ( 施 打 4,000 anti-xa IU 後 ), 治 療 性 給 藥 的 最 高 活 性 則 為 1.01 ± 0.14( 施 打 10,000 anti-xa IU 後 ) 靜 脈 注 射 3,000 anti-xa IU 之 後, 每 12 小 時 給 予 100 anti-xa IU/kg 皮 下 注 射 一 次, 首 次 達 到 anti-xa 因 子 的 最 高 活 性 為 1.16 IU/ml ( 病 患 數 =16 人 ), 其 平 均 值 約 為 穩 定 狀 態 活 性 的 88% 穩 定 狀 態 會 在 治 療 的 第 2 天 達 到 Enoxaparin 的 藥 物 動 力 學 在 推 薦 劑 量 範 圍 內 呈 線 性 關 係 此 特 性 在 個 體 內 及 個 體 間 的 差 異 性 低 健 康 志 願 受 試 者 重 覆 給 予 皮 下 注 射 4,000 anti-xa IU, 每 日 一 次, 穩 定 狀 態 會 在 第 2 天 達 到, enoxaparin 的 平 均 活 性 則 會 比 單 次 給 藥 的 活 性 高 出 約 15% Enoxaparin 在 穩 定 狀 態 下 的 活 性 可 用 單 一 劑 量 的 藥 物 動 力 學 做 出 良 好 的 預 測 重 覆 給 予 皮 下 注 射 100 anti-xa IU/kg, 每 日 兩 次, 於 第 3-4 天 會 達 到 穩 定 狀 態, 其 平 均 活 性 則 比 單 一 劑 量 給 藥 高 出 65%,anti-Xa 的 最 高 活 性 及 最 低 活 性 分 別 為 1.2 及 0.52 anti-xa IU/ml 藉 由 enoxaparin sodium 的 藥 物 動 力 學, 可 以 推 測 出 穩 定 狀 態 的 差 異 且 其 會 落 在 的 治 療 範 圍 內 皮 下 注 射 給 藥 後 的 血 漿 anti-iia 活 性 大 約 比 anti-xa 活 性 低 10 倍 anti-iia 的 平 均 最 高 活 性 大 約 會 在 皮 下 注 射 後 3-4 小 時 達 到, 重 覆 給 予 100 anti-xa IU/kg 劑 量, 每 日 兩 次, 其 活 性 可 達 到 0.13 anti-iia IU/ml Enoxaparin 與 抗 血 栓 藥 物 併 用 未 見 有 藥 物 動 力 學 上 的 交 互 作 用 - 分 布 : Enoxaparin anti-xa 活 性 的 分 佈 體 積 約 為 5 L, 與 血 液 的 體 積 相 近 - 排 除 : 皮 下 注 射 後, 低 分 子 量 肝 素 比 傳 統 肝 素 有 較 長 的 anti-xa 活 性 排 除 半 衰 期 Enoxaparin 給 予 單 次 皮 下 注 射 的 單 相 排 除 半 衰 期 約 為 4 小 時, 重 覆 給 藥 的 半 衰 期 則 約 為 7 小 時 低 分 子 量 肝 素 在 血 漿 中 的 anti-iia 活 性 比 anti-xa 活 性 的 消 退 速 度 較 快 Enoxaparin 及 其 代 謝 物 是 經 由 腎 臟 ( 非 飽 合 機 制 ) 及 膽 汁 排 除 腎 臟 清 除 的 碎 片 中 帶 有 anti-xa 活 性 者 約 占 投 予 劑 量 的 10%, 經 由 腎 臟 排 除 的 所 有 活 性 及 非 活 性 成 分 約 占 劑 量 的 40% - 高 危 險 群 : 老 年 患 者 : 老 年 患 者 的 生 理 腎 功 能 降 低, 因 此 排 除 速 率 較 慢 這 些 患 者 的 腎 功 能 維 持 在 可 接 受 的 範 圍 內 ( 例 如, 只 有 輕 微 受 損 ), 則 預 防 性 治 療 的 劑 量 無 需 調 整, 施 打 的 頻 率 也 無 需 改 變 年 齡 超 過 75 歲 的 老 年 患 者 在 接 受 低 分 子 量 肝 素 治 療 前, 應 先 以 Cockroft 公 式 計 算 腎 功 能, 以 便 對 其 進 行 系 統 性 的 評 估, 這 是 非 常 重 要 的 ( 參 閱 4.4 使 用 注 意 事 項 ) 輕 度 至 中 度 的 腎 功 能 不 全 患 者 ( 例 如, 肌 酸 酐 清 除 率 >30 ml/min): 對 於 某 些 接 受 enoxaparin 治 療 劑 量 的 個 案, 可 能 得 藉 由 監 測 循 環 中 anti-xa 因 子 的 活 性 來 預 防 藥 物 過 量 ( 參 閱 4.4 使 用 注 意 事 項 ) 5.3 臨 床 前 安 全 性 資 料 尚 無 長 期 的 動 物 實 驗 證 實 enoxaparin 有 潛 在 致 癌 性 Enoxaparin 在 體 外 試 驗 沒 有 誘 導 突 變 的 能 力, 包 含 安 氏 試 驗 法 (Ames test) 在 老 鼠 淋 巴 細 胞 L5178Y 胸 腺 嘧 啶 激 酶 (TK) 的 突 變 試 驗 人 類 淋 巴 球 染 色 體 畸 變 試 驗 老 鼠 體 內 骨 髓 染 色 體 畸 變 試 驗 Enoxaparin 皮 下 注 射 劑 量 小 於 20 mg/kg/day 的 情 況 下 對 於 公 鼠 及 母 鼠 的 繁 殖 力 或 再 生 能 力 並 沒 有 影 響 在 懷 孕 的 老 鼠 和 兔 子 上 進 行 致 畸 胎 性 試 驗, 給 予 enoxaparin 小 於 30 mg/kg/day 的 皮 下 注 射 劑 量, 無 證 據 顯 示 enoxaparin 有 致 畸 胎 或 胚 胎 毒 性 Enoxaparin 除 了 抗 血 液 凝 集 的 作 用 外, 在 下 列 毒 性 試 驗 中 沒 有 顯 示 有 副 作 用 的 產 生 : 15 mg/kg/day, 在 老 鼠 和 狗 進 行 13 週 皮 下 毒 性 試 驗 10 mg/kg/day, 在 老 鼠 和 猴 子 進 行 26 週 皮 下 及 靜 脈 內 毒 性 試 驗 6. 藥 劑 學 資 料 6.1 有 效 期 限 超 過 標 示 於 外 盒 上 之 有 效 期 限 後 不 可 使 用, 存 放 在 孩 童 伸 手 不 及 處 6.2 儲 存 條 件 不 可 超 過 25, 不 可 凍 結 含 藥 注 射 器 6.3 包 裝 6,000 anti-xa IU enoxaparin sodium (0.6 ml) 8,000 anti-xa IU enoxaparin sodium (0.8 ml) 10,000 anti-xa IU enoxaparin sodium (1.0 ml) 製 造 廠 : Sanofi Winthrop Industrie 180 rue Jean Jaures, B.P. 40, Maisons-Alfort Cedex, France 藥 商 : 賽 諾 菲 股 份 有 限 公 司 北 市 復 興 北 路 337 號 12,13,14 樓 10-Feb-2014, CCDs v12 - 代 謝 : Enoxaparin 主 要 經 由 肝 臟 代 謝 ( 去 硫 化 作 用 去 聚 合 作 用 ) Page 6 of 6