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1 张玺炜, 等. 室管膜瘤诊治进展年第 37 卷第 6 期综述评论临床研究室管膜瘤诊治进展综述张玺炜 1, 汪洋 2 2 *, 盛晓芳, 吴学勇 1, 高洪元 1 1, 许莉 (1. 上海市静安区中心医院, 复旦大学附属华山医院静安分院肿瘤科, 上海 ;2. 上海伽马医院放疗科, 上海 ) 摘要 : 室管膜瘤临床相对罕见, 病变累及颅内和脊髓, 相关指导和治疗原则仅为一般性陈述, 无明确区分, 尚未形成一个诊断和治疗原则的系统本综述总结室管膜瘤临床特点诊断及治疗方法, 对临床有一定的指导意义关键词 : 室管膜瘤 ; 临床特点 ; 临床治疗中图分类号 :R739.91;R979.1 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Diagnosis and treatment of ependymomas 423 ZHANG Xi-wei 1, WANG Yang 2 *, SHENG Xiao-fang 2, WU Xue-yong 1, GAO Hong-yuan 1, XU Li 1 (1.Department of Oncology, Jing an District Central Hospital of Shanghai, Huashan Hospital Fudan University Jing' an Branch, Shanghai ; 2. Department of Radiotherapy, Shanghai Gamma Knife Hospital, Shanghi , China) Abstract: Ependymoma is relatively rare in clinics, which is involved with lesions of intracranial and spinal cord, and the general guidance and principle of treatment with no distinguishment, just general statements, failed to form a diagnosis and treatment principles of a system. This review summarizes the clinical features of ependymoma including its diagnosis and treatment, which may provide a reference for clinical therapy. Key words: ependymoma; clinical features; clinical therapy 室管膜瘤起源于脑室表面室管膜上皮细胞, 属于神经上皮性肿瘤,90% 发生在颅内, 且大多位于后颅窝, 尤其是在第四脑室的底壁,10% 发生在脊髓 [1-2] 男性略多于女性, 年发病率约为 2/100 万 [3] 由于本病相对少见, 几乎没有随机对照的临床研究报道, 加之病变部位涉及颅内和脊髓部位, 而一般指南及治疗原则中往往未能区分, 只是笼统的表述, 未能形成一套系统的诊断和治疗原则本文通过归纳整理, 对其临床特点, 诊断分型, 治疗方法进行综述, 希望对临床有一定的指导意义 1 分型诊断和临床表现 1.1 分型诊断收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 张玺炜, 副主任医师, 主要研究领域为神经系统肿瘤的放化疗通信作者 : 汪洋, 副主任医师, 研究方向 : 各类神经系统肿瘤的诊断放射治疗及化学治疗 2007 年 WHO 肿瘤组织学分类将室管膜瘤分为四个类型 :1 室管膜下瘤 ( WHO Ⅰ 级 );2 黏液乳头状室管膜瘤 ( WHO Ⅰ 级 );3 室管膜瘤 ( WHO Ⅱ 级 ), 又分为富于细胞型透明细胞型乳头型和伸展细胞型 ;4 间变性室管膜瘤 ( WHO Ⅲ 级 ), 属于恶性 [4] 病理学显示室管膜瘤多发生于脑室内或脑室周边, 肿瘤组织多呈膨胀性生长, 多界限清楚, 少数呈浸润性生长, 可侵袭周围脑组织 [5-6] 生物基因学研究将室管膜瘤分为 3 型, 即 : 后颅窝室管膜瘤 A 组, 后颅窝室管膜瘤 B 组以及幕上室管膜瘤 [7] 后颅窝 A 组多发生于年轻患者, 男性多于女性, 预后较差, 常归类为 WHO Ⅲ 级, 染色体畸变多表现为一个 CpG 孤岛甲基型 ; 后颅窝 B 组表现为广泛的基因组不稳定性, 染色体畸变涉及整个染色体或染色体臂 ; 脊髓室管膜瘤的遗传基因学表现类似于后颅窝 B 组幕上室管膜瘤常存在

上海伽马医院放疗科, 上海 200235) 摘要 : 室管膜瘤临床相对罕见, 病变累及颅内和脊髓, 相关指导和治疗原则仅为一般性陈述, 无明确区分, 尚未形成一个诊断和治疗原则的系统本综述总结室管膜瘤临床特点诊断及治疗方法, 对临床

2 综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO C11orf95-RELA 融合基因, 该基因融合是通过染色体碎裂发生 [8] 影像学诊断主要通过 CT 和 MR 检查按部位区分, 颅内室管膜瘤的 CT 表现多为脑室内或脑室周围等密度或混合密度影, 增强后呈中等强化, 少数肿瘤有钙化, 呈单发或多发点状, 幕下者多见, 幕上少见, 多数肿瘤均伴有囊变 [9] MR 表现为肿瘤边界清楚, T1 加权呈不均匀低信号或等信号,T2 加权呈高信号影肿瘤实质部分往往显著增强, 而囊变与钙化不增强幕上室管膜瘤需与星形胶质细胞瘤鉴别 : 肿瘤实性部分呈条索状或点状钙化应该考虑室管膜瘤, 星形胶质细胞瘤钙化罕见 ; 室管膜瘤周围水肿较轻或无水肿, 星形胶质细胞瘤水肿较明显 ; 室管膜瘤发病年龄轻而星形胶质细胞瘤多为中老年脊髓室管膜瘤 CT 可显示肿瘤外周至中心脊髓逐渐增粗, 但 MR 检查仍为主要诊断方法 T1 加权信号较邻近正常脊髓信号低,T2 加权像信号较高, 增强后边界轮廓清楚, 为脊髓室管膜瘤的典型表现 [10] 肿瘤上下极常伴有囊肿或空洞, 主要考虑为脑脊液压力升高引起脊髓间质水肿和肿瘤向外扩张压迫周围组织所致 1.2 临床表现 [11] 不同部位的室管膜瘤临床表现差别很大幕上室管膜瘤生长缓慢, 颅内高压症状出现较晚, 病程可长达数年 ; 幕下室管膜瘤多起源于第四脑室, 因易阻塞脑脊液循环, 产生颅内压增高症状较早, 多以头痛为首发症状, 伴头晕恶心呕吐复视和癫痫等当肿瘤增大累及小脑蚓部或半球时, 可出现走路不稳平衡障碍和共济失调等症状 [12] 当肿瘤压迫脑干或颅神经时, 可出现听力损害吞咽困难声音嘶哑等相应的颅神经症状 ; 脊髓室管膜瘤的临床表现缺乏特异性, 可出现肢体感觉障碍疼痛肢体软弱无力和膀胱功能失调等室管膜瘤可通过脑脊液播散, 这也是其预后不良的主要因素之一 [13] 发生播散的比例不同文献报道差别较大, 从 3% 到 12% [14] 大多数室管膜瘤为原位复发, 不伴有其他部位的播散转移 2 治疗 2.1 手术治疗无论颅内室管膜瘤还是脊髓室管膜瘤, 手术治疗都是首选随着外科技术的不断发展, 显微神经外科神经导航术中超声术中磁共振和神经电生理监测等技术的不断应用, 手术治疗已从原来的解除肿瘤占位效应取得病理诊断等姑息手段发展为目前的尽可能完全切除的根治性治疗手段, 且手术并发症较前更低 ( 低于 13%) [15], 神经功能得以更好的保护据报道, 脊髓室管膜瘤手术后 79% 的患者神经功能得以保持和改善 [16] 虽然缺乏大样本数据, 但多项系列研究报道都显示室管膜瘤完全切除的患者有着更好的生存率和更高的生活质量幕上室管膜瘤 [17-21] 幕上室管膜瘤可发生于脑室系统或脑实质内, 肿瘤体积往往较大手术入路视肿瘤位置而定, 神经导航术中超声和术中磁共振等技术的应用易于明确肿瘤位置, 最大程度切除肿瘤脑室内室管膜瘤患者若合并脑积水, 症状较重, 可根据情况使用引流管, 可选择脑室外引流脑室腹腔分流术或造瘘术脑实质内室管膜瘤肿瘤组织和正常脑组织间往往有清楚的分界, 这为手术全切提供了基础, 如肿瘤位于深部功能区或恶性室管膜瘤往往只能做到次全切除 [22-23] 幕下室管膜瘤幕下室管膜瘤常见于第四脑室, 肿瘤往往起源于第四脑室底部, 向上可侵犯中脑导水管, 向下可与延髓闩黏连, 侵犯后组颅神经或小脑后下动脉, 手术难度大, 易致残或导致严重的神经功能障碍, 神经电生理监测技术对手术的切除程度帮助很大若术后磁共振发现肿瘤残留也可根据情况进行二次手术据报道, 二次手术往往可以在不增加并发症的情况下全切肿瘤 [24] 髓内室管膜瘤本病大多位于颈段 - 上胸段, 其次为下胸段 - 腰段, 局限于马尾区的几乎都是黏液乳头状室管膜瘤肿瘤与正常脊髓组织边界清晰, 故理论上可经后正中入路全切肿瘤由于室管膜瘤存在超声回波的特性, 在与正常脊髓组织的交界处会产生回声 [25], 故术中超声检查可以准确地界定脊髓室管膜瘤的手术

发或多发点状, 幕下者多见, 幕上少见, 多数肿瘤均伴有囊变 [9] MR 表现为肿瘤边界清楚, T1 加权呈不均匀低信号或等信号,T2 加权呈高信号影肿瘤实质部分往往显著增强, 而囊变与钙化不增强幕上室管膜瘤需与星形胶质细胞瘤鉴别

3 张玺炜, 等. 室管膜瘤诊治进展年第 37 卷第 6 期综述评论范围术中电生理监测技术可以避免手术过程中不可逆的脊髓损伤 [26] 肿块切除方面, 大多数学者认为完整切除肿瘤法较分块切除法更理想 [27], 如分块切除会失去界面, 导致肿瘤出血增多, 破碎后增加播散风险, 只有肿瘤相当大时, 才可分块切除关于手术时间的选择存在争议, 有学者认为髓内室管膜瘤一经明确诊断应尽早手术, 越早手术, 肿瘤对脊髓功能的影响越小 [28] ; 但另有学者认为, 发病早期肿瘤体积较小, 位置较深, 显露不完全, 手术误伤脊髓的风险较大, 应等待肿瘤体积生长至中等大小并接近脊髓后表面时再行手术 2.2 放射治疗 [29] 按传统治疗方法, 室管膜瘤患者术后均需加用放射治疗以改善预后但近期的研究证实, 手术全切的低级别室管膜瘤患者, 如未发生脑脊液播散, 可不行放射治疗 [30] 对于次全切除的室管膜瘤和间变性室管膜瘤患者, 术后放射治疗可获得生存收 [19, 益 31-32], 短期生存率和 10 年生存率分别为 70% 和 50% [15,33] 对于髓内室管膜瘤, 有学者认为无论是否全切, 术后放疗均可提高患者的生存率降低复发风险 [34] 但大多数学者认为全切的髓内室管膜瘤患者术后放射治疗没有效果 [35-36] 按过去的治疗方法, 幕上室管膜瘤多采用局部瘤床区域照射或结合全脑照射, 幕下室管膜瘤包括髓内室管膜瘤多采用全脑全脊髓照射, 局部病灶区加量的方法其主要理论基础是 : 室管膜瘤细胞易脱落进入脑脊液引起播散种植转移但是近期越来越多的研究得出了不同的结论 : 治疗失败的主要原因是局部复发 ; 脑脊髓播散的发生率很低 ; 预防性照射不能防止脊髓转移 [37-38] Teo 等 [23] 发现原位局部复发是导致播散转移的主要原因, 时间顺序通常是先原位复发而后远处转移 Sgouros 等 [39] 随访了 38 例髓内室管膜瘤患者, 术后放疗和不放疗的 10 年生存率分别为 48% 和 96%, 提示术后放疗对于防止肿瘤复发无意义 Paulino 等 [40] 随访了 1965 年到 1997 年的 49 例室管膜瘤患者, 平均随访 9.6 年, 发现局部放疗和预防性放疗的患者无论是总生存期还是局控率都无显著性差异 Merchant 等 [41] 随访了 1997 年到 2007 年的 153 例儿童患者, 其中 122 例病灶位于幕下, 接受预防放疗和未放疗患者的生存期, 无病生存期相近自 2006 年起, 美国国家综合癌症网 (NCCN) 中枢神经系统肿瘤临床实践指南推荐, 室管膜瘤常规仅行局部放射治疗, 只对脊髓 MRI 或 CFS 检查阳性的患者行全脑全脊髓放疗放疗剂量方面, 成人局部剂量为 54.0 ~ 59.4 GY, 分次剂量为 1.8 ~ 2.0 GY; 全脑全脊髓剂量为 36.0 GY, 分次 1.8 GY, 之后脊髓局部剂量可加至 45.0 GY, 脑部剂量加至 54.0 ~ 59.4 GY 对于儿童患者, 有学者认为剂量应降低为成人的 80% [33] 立体定向放射外科治疗也已逐步应用到室管膜瘤的治疗中, 并显示出对瘤床区肿瘤较好的控制, 尽管目前仍然缺乏长期观察数据 Kano 等 [42] 在一项回顾性研究中,39 例室管膜瘤术后常规分割放疗后的患者进行了立体定向放射外科治疗, 平均剂量为 15 GY,3 年 5 年生存率分别为 60.1% 和 32.1% Lo 等 [43] 对 8 例室管膜瘤术后常规分割放疗后复发的患者使用了立体定向放射外科治疗, 平均观察 30.2 个月, 存活 6 例患者 (75%) Mansur 等在另一项回顾性研究中, 对 9 例室管膜瘤术后常规分割放疗 ( 平均剂量 54 GY) 后的患者采用了立体定向放射外科治疗, 剂量范围 14 ~ 20 GY,3 年总生存率为 71.7%,3 年无进展生存率为 55.6% 由此可见, 把立体定向放射外科治疗作为室管膜瘤初始治疗的一部分值得研究室管膜瘤放疗的主要不良反应包括认知障碍, 视力听力下降, 儿童生长发育障碍和内分泌失调等但是随着放疗技术的发展, 适形调强和立体定向放射外科技术的运用, 能够尽量减轻不良反应的发生 Korshunov 等 [45] [44] 观察了 88 例术后行三维适形放疗的室管膜瘤儿童患者, 剂量范围为 54.0 ~ 59.4 Gy, 平均随访 38 个月, 未见发生认知功能障碍病例 3 药物治疗室管膜瘤对化疗不敏感, 而且缺乏大样本数据, 目前没有公认的标准治疗方案 Grill 等 [46] 报道了 73 例 5 岁以下小儿室管膜瘤, 425

加播散风险, 只有肿瘤相当大时, 才可分块切除关于手术时间的选择存在争议, 有学者认为髓内室管膜瘤一经明确诊断应尽早手术, 越早手术, 肿瘤对脊髓功能的影响越小 [28] ; 但另有学者认为, 发病早期肿瘤体积较小, 位置较深, 显

4 综述评论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.37 NO 术后先给予化疗,2 ~ 4 年后再给予延迟放疗, 化疗方案使用卡铂甲基苄肼 ; 顺铂 VP-16; 长春新碱环磷酰胺 3 组方案交替,2 年和 4 年生存率分别为 79% 和 59% 一项由儿童肿瘤协作组进行的随机对照研究中, 术后放疗后的患儿使用长春新碱,CCUN 和泼尼松的联合化疗方案,10 年无进展生存率和总生存率分别为 36% 和 39%, 但无统计学意义, 未达到改善预后效果 [47] Pejavar 等 [48] 回顾性分析了 39 例平均年龄 8 岁的儿童室管膜瘤患者, 均接受了手术治疗,26 例接受了放疗,14 例接受了辅助化疗, 化疗方案为环磷酰胺长春新碱和依托泊苷,15 年无进展生存率为 30%,15 年总生存率为 67% 对于成年室管膜瘤患者, 化疗是否能改善预后还存在争议 2014 年 NCCN 指南也仅推荐放疗后复发的室管膜瘤或姑息治疗的室管膜瘤可接受适当的化疗有临床试验证实, 各种化疗药单用或联合使用均收效甚微 [49-50] 铂类药物被认为是治疗室管膜瘤的基础用药之一 [51], 一项 Ⅱ 期临床研究显示顺铂治疗室管膜瘤的有效率达 30% [52], 但是一项意大利的随机对照研究,28 例成人室管膜瘤术后放疗后患者分为基于顺铂为基础的化疗组和不包括顺铂的化疗组, 该研究的患者中位生存期分别为 31 个月和 40.7 个月, 顺铂组未能延长生存时间 [53] ; 有关伊立替康和拓扑替康治疗室管膜瘤的 Ⅱ 期临床研究, 治疗反应率分别是 20% [54] 和 0 ~ 40% [55-56] 一项替莫唑胺治疗术后放疗后复发的成人室管膜瘤研究, 采用标准的 5/28 方案, 患者生存时间仅为 2 ~ 8 个月 [57] Green 等 [58] 报道了贝伐单抗治疗 8 例术后放疗后复发的室管膜瘤成年患者, 中位生存期为 9.4 个月 4 预后及展望肿瘤切除得越多, 生存时间越长, 许多研究都强调了肿瘤的切除程度是一个明确的预后因素 [45,59-60] 国外学者分析可能影响手术预后的多个变量 [61] : 肿瘤的位置或组织学分型并不会影响疾病的转归, 切除的程度和预后有关, 亦即全切和非全切的结果截然不同改善无进展生存相关的主要因素包括较小的肿瘤体积 [43] Mack 等 [62] 发现 70% 的幕上室管膜瘤患者都携带有 RELA 基因变异,RELA 基因在调控炎症的细胞信号系统 NF-KB 信号通路中起着极其重要的作用, 该变异使得 RELA 与另一基因 C11orf95 发生融合, 在一个小鼠模型中,C11orf95-RELA 在神经干细胞中的表达导致脑瘤的形成, 这些发现为室管膜瘤患者提供了一个潜在的新治疗靶点 5 总结总体而言, 室管膜瘤为神经系统较为少见的肿瘤, 目前仍以手术为主要治疗手段, 放射治疗较为有效, 特别对于术后有残留的室管膜瘤放疗为必须的辅助手段, 化疗相对不敏感预后和手术切除程度呈正相关参考文献 : [1] Hamilton RL, Pollack IF. The molecular biology of ependymomas[j]. Brain Pathol, 1997, 7(2): [2] Ben Ammar CN, Kochbati L, Frikha H, et al. Primitive intracranial ependymomas. Salah-Azaiz institute experience [J]. Cancer Radiother, 2004, 8(2): [3] Zacharoulis S, Moreno L. Ependymoma: an update[j]. J Child Neurol, 2009, 24(11): [4] Godfraind C. Classification and controversies in pathology of ependymomas[j]. Childs Nerv Syst, 2009, 25(10): [5] Maksoud YA, Hahn YS, Engelhard HH. Intracranialependymoma [J]. Neurosurg Focus, 2002, 13(3): 1-5. [6] 范嫏娣. 王德延肿瘤病理诊断学 [M]. 第二版, 天津 : 天津科学技术出版社, 1999: [7] Nobusawa S, Hirato J, Yokoo H. Molecular genetics of ependymomas and pediatric diffuse gliomas: a short review[j]. Brain Tumor Pathol, 2014, 31(4): [8] Witt H, Mack SC, Ryzhova M, et al. Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma[j]. Cancer Cell, 2011, 20(2): [9] Yuh EL, Barkovich AJ, Gupta N. Imaging of ependymomas: MRI and CT[J]. Childs Nerv Syst, 2009, 25(10): [10] Sun B, Wang C, Wang J, et al. MRI features of intramedullary spinal cord ependymomas[j]. J Neuroimaging, 2003, 13(4): [11] Azazi A, Sakr S, Sedik M. Microsurgical treatment for

使用长春新碱,CCUN 和泼尼松的联合化疗方案,10 年无进展生存率和总生存率分别为 36% 和 39%, 但无统计学意义, 未达到改善预后效果 [47] Pejavar 等 [48] 回顾性分析了 39 例平均年龄 8 岁的儿童室管膜瘤患者, 均接受了手术治

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