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1 第 八 章 遗 传 社 会 学 问 题 第 一 节 遗 传 病 与 基 因 治 疗 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 1 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 2 一 遗 传 病 的 特 征 与 分 类 1 第 一 例 遗 传 病 的 发 现 1902 年 英 国 医 生 加 洛 特 (A.Garrod) 从 家 族 病 史, 发 现 并 研 究 了 第 一 例 遗 传 病 尿 黑 酸 症, 并 发 现 该 病 在 家 族 中 的 遗 传 遵 循 孟 德 尔 规 律, 是 由 单 个 隐 性 基 因 控 制 的 尤 其 难 得 是, 加 洛 特 预 测, 尿 黑 酸 病 病 人 缺 乏 一 种 酶 ( 苯 丙 氨 酸 -4- 单 加 氧 酶 ), 而 正 常 人 有, 加 洛 特 把 这 种 遗 传 病 症 状 称 为 先 天 性 代 谢 差 错 后 来 的 研 究 证 明 加 洛 特 的 预 见 是 对 的 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 3 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 4 尿 黑 酸 病 白 化 病 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 5 苯 丙 氨 酸 代 谢 途 径 关 系 到 三 种 遗 传 病 苯 丙 酮 尿 症 加 洛 特 的 工 作 推 动 了 对 一 系 列 遗 传 病 的 发 现 当 时, 对 遗 传 病 的 认 识 是 : 由 于 某 个 基 因 的 缺 失 突 变 或 异 常, 导 致 一 定 病 症 的 出 现 可 以 遗 传 给 下 一 代 子 女 这 类 病 的 遗 传 遵 循 孟 德 尔 规 律 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 6

2 2 遗 传 病 的 类 型 和 特 征 迄 今 已 记 录 的 遗 传 病 有 3000 多 种, 找 到 了 200 多 个 与 遗 传 病 有 关 的 基 因 根 据 基 因 的 位 置 与 病 症, 把 遗 传 病 分 为 三 类 : 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 7 类 基 因 在 常 染 基 因 在 常 染 基 因 在 X- 染 型 色 体 ( 隐 性 ) 色 体 ( 显 性 ) 色 体 只 有 在 父 母 均 父 母 一 方 有 母 / 女 常 常 是 特 携 带 缺 陷 基 因 病 症, 子 女 缺 陷 基 因 携 情 况 下, 子 女 出 现 病 症 的 带 者 征 才 可 能 表 现 病 概 率 为 50%, 病 症 更 多 出 症 现 在 儿 子 身 上 病 苯 丙 酮 尿 症 亨 廷 顿 氏 病 血 友 病 (PKU) 例 纤 维 性 囊 泡 化 (CF) 家 族 性 高 胆 固 红 绿 色 盲 镰 刀 状 贫 血 症 醇 血 症 肌 营 养 不 良 症 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 8 苯 病 酮 尿 症 (PKU) 亦 是 苯 丙 氨 酸 代 谢 紊 乱 病 症 但 是 疾 病 后 果 的 严 重 程 度 远 大 于 尿 黑 酸 症 因 为 脑 发 育 受 阻, 严 重 脑 力 呆 滞, 智 商 0-50 白 化 病 是 苯 丙 氨 酸 代 谢 途 径 中 又 一 种 遗 传 病 也 是 常 染 色 体 隐 性 遗 传 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 9 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 10 镰 刀 状 贫 血 症 病 因 在 于 血 红 蛋 白 β- 链 一 个 谷 氨 酸 残 基 变 成 了 缬 氨 酸 残 基 镰 刀 状 贫 血 病 的 分 子 机 理 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 11 血 红 蛋 白 β- 链 上 谷 氨 酸 变 成 缬 氨 酸

3 有 意 思 的 是 在 非 洲 大 陆 某 些 地 区 镰 刀 状 贫 血 症 发 病 率 高, 携 带 者 也 多 这 些 地 区 恰 恰 又 是 一 种 恶 性 疟 疾 流 行 地 区 分 析 表 明, 镰 刀 状 贫 血 症 缺 陷 基 因 携 带 者 比 正 常 人 对 恶 性 疟 疾 有 抗 性 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 13 恶 性 疟 疾 流 行 地 区 镰 刀 状 贫 血 病 基 因 高 频 地 区 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 14 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 15 一 由 个 于 基 红 因 血 缺 球 陷 会 不 导 正 致 常 多 带 种 来 症 严 状 重 后 果 亨 廷 顿 氏 病 一 般 在 35 至 50 岁 时 发 病, 是 一 种 神 经 症 状 疾 病, 患 者 出 现 不 由 自 主 动 作, 渐 渐 记 忆 丧 失, 行 为 失 常, 直 至 行 动 失 控 致 死 Nancy Wexler 领 导 的 研 究 组 在 委 内 瑞 拉 西 北 一 个 小 山 村 里 进 行 调 查 并 作 出 富 有 成 效 的 研 究 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 16 Nancy Wexler 是 美 国 遗 传 病 基 金 会 负 责 人, 热 心 推 动 亨 廷 顿 氏 病 的 研 究 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 17 家 族 谱 系 图 : 最 大 家 族 谱 系 包 含 1 万 个 成 员 其 中 一 对 老 人 有 14 个 儿 女,68 个 子 孙 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 18

4 最 终 找 到 缺 陷 基 因 位 于 4 号 染 色 体 1993 年 克 隆 了 该 基 因, 发 现 此 基 因 包 含 一 段 CAG 重 复 序 列, 相 当 于 谷 氨 酸 重 复 序 列 正 常 基 因 含 个 CAG 拷 贝, 病 人 含 40 以 上 甚 至 100 个 拷 贝 1997 年 推 测 病 因 是 缺 陷 基 因 产 生 的 不 溶 性 蛋 白 质, 凝 聚 在 神 经 细 胞 核 中, 导 致 神 经 细 胞 细 胞 死 亡 亨 廷 顿 氏 病 是 第 一 个 被 发 现 的 显 性 遗 传 病 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 19 的 家 族 遗 传 特 征 常 染 色 体 显 性 基 因 遗 传 病 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 20 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 这 种 病 的 患 者 身 体 内, 编 码 低 密 度 脂 蛋 白 ( LDL ) 受 体 的 基 因 突 变 LDL 受 体 分 布 在 细 胞 表 面, 功 能 是 把 血 流 中 的 LDL 吸 收 到 细 胞 中 来 LDL 受 体 蛋 白 失 去 功 能, 便 形 成 高 胆 固 醇 血 症, 进 一 步 造 成 动 脉 粥 样 硬 化 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 21 正 常 人 轻 度 病 症 严 重 病 症 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 22 家 族 性 高 胆 固 醇 血 症 动 脉 粥 样 硬 化 血 管 正 常 血 管 LDL 受 体 基 因 在 19 号 染 色 体 上 但 属 不 完 全 显 性 CC 纯 合 子 在 初 生 婴 儿 中 占 1/10 6, 在 很 小 年 纪 就 得 心 脏 病 Cc 杂 合 子 孩 子 在 初 生 婴 儿 中 占 1/500, 在 30 岁 左 右 出 现 心 脏 病 症 状 这 是 人 类 遗 传 病 中 最 常 见 最 严 重 的 一 种 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 23 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 24

5 血 凝 过 程 级 联 反 应 凝 血 素 纤 维 蛋 白 原 凝 血 酶 血 纤 维 蛋 白 血 友 病 患 者 表 现 为 血 凝 过 程 受 阻, 常 常 在 有 伤 口 时, 出 血 不 止 血 凝 机 制 包 括 一 系 列 蛋 白 水 解 酶 活 化 过 程 的 级 联 反 应 涉 及 十 个 左 右 凝 血 因 子 其 中 凝 血 因 子 Ⅷ 和 Ⅸ 位 于 Ⅹ- 染 色 体 上 血 友 病 正 是 因 为 这 两 个 因 子 之 一 的 基 因 发 生 突 变, 所 以 血 友 病 是 基 因 位 于 X- 染 色 体 的 隐 性 基 因 遗 传 病 血 友 病 家 族 的 一 个 著 名 的 例 子 是 英 国 维 多 利 亚 女 王 ( ) 家 族 维 多 利 亚 女 王 身 上 的 血 友 病 缺 陷 基 因 使 凝 血 因 子 Ⅸ 失 活 通 过 皇 族 通 婚, 传 递 到 普 鲁 士 皇 室, 西 班 牙 王 室 和 俄 罗 斯 王 室 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 26 普 鲁 士 皇 室 俄 罗 斯 皇 室 西 班 牙 皇 室 维 多 利 亚 女 王 家 族 谱 系 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 27 英 国 维 多 利 亚 女 王 及 其 家 族 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 28 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 29 末 代 沙 皇 尼 古 拉 二 世 家 庭 常 染 色 体 显 性 常 染 色 体 隐 性 X- 染 色 体 隐 性 把 上 面 讲 的 三 种 遗 传 病 再 一 起 回 顾 一 下

6 3 遗 传 病 对 人 类 健 康 的 影 响 到 底 有 多 大? (1) 单 基 因 遗 传 病 的 患 者 在 人 群 中 比 例 不 高 以 上 所 说 的 遗 传 病 都 属 于 单 基 因 遗 传 病 即 病 因 明 确 地 在 于 一 对 基 因 的 突 变 或 缺 陷 单 基 因 遗 传 病 的 发 病 率 较 低, 几 百 分 之 一 至 几 万 分 之 一 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 31 此 外, 遗 传 病 还 有 两 个 类 型 : 染 色 体 病 由 于 染 色 体 畸 变, 包 括 染 色 体 数 目 或 结 构 改 变 所 致 的 遗 传 病, 称 为 染 色 体 病 这 种 疾 病 已 记 录 有 500 多 种, 其 中, 性 染 色 体 异 常 占 75%, 常 染 色 体 异 常 占 25% 如 : 先 天 愚 型 病 是 因 为 有 三 条 21 号 染 色 体 所 致 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 32 先 天 愚 型 病 患 者 有 独 特 的 面 部 特 征 先 天 愚 型 病 患 者 有 三 条 21 号 染 色 体 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 33 新 生 儿 患 病 概 率 与 母 亲 年 龄 有 关 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 34 (2) 多 基 因 遗 传 病 有 的 病 受 几 对 基 因 控 制, 这 类 遗 传 病 发 病 与 否, 不 但 取 决 遗 传, 也 在 很 大 程 度 上 受 环 境 影 响 相 当 一 部 分 常 见 病 或 多 发 病, 如 : 糖 尿 病 高 血 压 神 经 分 裂 症 支 气 管 哮 喘 等, 都 属 多 基 因 遗 传 病 因 为 有 环 境 因 素 的 影 响, 包 括 : 饮 食 妊 娠 创 伤 情 绪 等, 于 是, 遗 传 的 影 响 程 度 不 一, 被 称 为 遗 传 易 感 性 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 35 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 36

7 一 些 常 见 病 多 发 病 的 遗 传 易 感 性 疾 病 名 称 环 境 因 素 所 起 作 用 遗 传 率 支 气 管 哮 喘 神 经 分 裂 症 较 小 70% 高 血 压 冠 心 病 中 等 50-60% 消 化 性 溃 疡 较 大 40% 成 年 性 糖 尿 病 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 37 (3) 随 着 医 学 的 进 步, 对 人 类 威 胁 很 大 或 引 起 婴 儿 死 亡 率 甚 高 的 许 多 传 染 病, 如 : 鼠 疫 天 花 等 已 得 到 控 制 代 谢 疾 病 和 遗 传 病 对 人 类 健 康 的 影 响 相 对 的 增 长 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 38 加 上, 医 学 生 物 学 研 究 的 深 入, 使 越 来 越 多 的 代 谢 疾 病 等 中 遗 传 因 素 被 揭 示 出 来, 归 入 多 基 因 遗 传 病, 所 以 遗 传 病 对 人 类 健 康 的 威 胁 日 益 凸 现 出 来 在 一 些 发 达 国 家, 婴 儿 死 亡 率 中 的 50% 归 因 于 遗 传 病 我 国 每 年 出 生 1500 万 婴 儿 中, 3% 带 有 先 天 缺 陷, 其 中 80% 与 遗 传 病 有 关 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 39 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 40 二 遗 传 病 的 诊 断 和 治 疗 1 遗 传 病 的 诊 断 有 三 个 层 次 (1) 检 查 特 征 的 异 常 代 谢 成 份 (2) 调 查 家 族 病 史, 以 查 明 遗 传 病 的 遗 传 特 征 如 : 镰 刀 状 贫 血 病 血 友 病 血 红 蛋 白 凝 血 因 子 Ⅷ 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 41 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 42

8 (3) 检 查 异 常 基 因 是 遗 传 病 确 证 的 关 键 步 骤 RFLP 技 术 的 应 用, 使 异 常 基 因 的 检 查 有 可 能 从 研 究 实 验 室 进 入 医 院 2 限 制 性 内 切 酶 图 谱 多 态 性 技 术 (RFLP) 基 因 突 变 后, 使 限 制 性 内 切 酶 切 点 改 变, 导 致 电 泳 条 带 的 改 变 在 RFLP 实 际 操 作 中, 还 是 要 使 用 放 射 性 探 针 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 43 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 44 酶 切 电 泳 放 射 性 探 针 杂 交 基 因 突 变 使 得 内 切 酶 图 谱 改 变 图 谱 多 态 性 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 46 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 45 纯 合 杂 合 正 常 RFLP 用 于 镰 刀 状 贫 血 症 基 因 检 查 β- 珠 蛋 白 基 因 正 常 有 1150 bp 和 200 bp, 突 变 后 没 有 上 述 两 条 带, 多 一 条 1350 bp 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 47 RFLP 技 术 具 有 其 显 性 特 性 亦 可 用 于 检 查 缺 陷 基 因 携 带 者 RFLP 技 术 还 可 用 于 其 他 领 域, 如 : 亲 缘 关 系 确 认 法 医 学 等 等 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 48

9 RFLP 用 于 亲 子 关 系 确 认, 电 泳 图 谱 中 左 侧 : 母 亲 中 间 : 儿 子 右 侧 : 父 亲 (?) 在 法 庭 上 可 用 RFLP 于 谋 杀 案 取 证 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 49 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 50 3 遗 传 病 的 治 疗 遗 传 病 的 治 疗 分 为 三 个 层 次 : (1) 生 理 水 平 的 治 疗 对 症 治 疗 如 : 苯 丙 酮 尿 症 限 制 膳 食 中 苯 丙 氨 酸 含 量 白 化 病 戴 帽 子 和 墨 镜 等 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 51 (2) 蛋 白 质 水 平 治 疗 向 病 人 体 内 补 充 缺 失 的 蛋 白 质 如 : 血 友 病 -- 补 充 凝 血 因 子 Ⅷ 有 时, 补 充 必 要 的 酶 也 很 起 作 用 如 : 纤 维 性 囊 泡 化 病 (cystic fibrosis,cf) 是 美 国 白 色 人 种 中 较 为 常 见 的 遗 传 病 病 儿 从 肺 胰 腺 等 处 分 泌 粘 液, 阻 碍 呼 吸 消 化 等 功 能 5 岁 前 可 能 因 呼 吸 阻 碍 致 死 1990 年 查 明 病 因, 为 隐 性 单 基 因 遗 传 病, 离 子 通 道 蛋 白 缺 陷 产 生 的 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 52 CF 病 儿 吸 入 基 因 工 程 法 制 备 的 DNA 酶 粉, 症 状 大 为 改 善 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 53 (3) 基 因 治 疗 1. 基 因 治 疗 的 概 念 基 因 治 疗 是 将 人 的 正 常 基 因 或 有 治 疗 作 用 的 基 因 通 过 一 定 方 式 导 入 人 体 靶 细 胞 以 纠 正 基 因 的 缺 陷 或 者 发 挥 治 疗 作 用, 从 而 达 到 治 疗 疾 病 目 的 的 生 物 医 学 新 技 术 基 因 治 疗 是 从 分 子 水 平 对 遗 传 病 的 根 治 方 法, 但 是 基 因 治 疗 的 难 度 很 高 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 54

10 2. 基 因 治 疗 实 例 1990 年 9 月 14 日 是 基 因 治 疗 的 诞 生 日 在 美 国 马 里 兰 州 的 一 个 医 疗 中 心 进 行 第 一 例 基 因 治 疗 临 床 试 验 病 人 为 一 个 4 岁 的 小 女 孩 Ashanti DeSilva, 患 有 严 重 综 合 免 疫 缺 失 症 (SCID) 使 腺 苷 酸 脱 氨 酶 (ADA) 基 因 进 入 骨 髓 细 胞, 再 送 回 病 人 体 内, 治 疗 严 重 SCID 获 得 初 步 效 果 SCID 的 病 因 是 细 胞 中 腺 苷 酸 脱 氨 酶 (ADA) 基 因 缺 乏, 该 酶 的 缺 乏 使 得 新 陈 代 谢 过 程 产 生 的 有 害 物 质 不 能 及 时 降 解, 而 在 机 体 内 聚 集 并 破 坏 免 疫 系 统 的 细 胞 (T 细 胞 ), 使 有 机 体 无 法 抵 抗 体 外 病 菌 的 浸 染 而 产 生 的 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 55 严 重 综 合 免 疫 缺 失 症 (SCID) 患 儿 从 出 生 时 起 就 必 须 生 活 在 隔 离 室 中 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 56 ADA 缺 乏 症 发 病 率 非 常 低, 约 10 万 分 之 一 美 国 得 州 一 小 孩 因 ADA 缺 陷 而 出 名 的 泡 沫 男 孩 (Bubble boy) 名 叫 戴 维 (David), 为 防 止 病 原 体 的 侵 害, 在 一 个 无 菌 的 塑 料 帐 篷 里 一 直 生 活 了 13 年 ( ) 1979 年, 美 国 宇 航 局 (NASA) 为 他 特 别 定 制 宇 航 服, 使 他 能 在 大 自 然 中 尽 情 嬉 戏 3. 实 施 基 因 治 疗 的 必 要 步 骤 找 到 致 病 基 因 克 隆 得 到 大 量 与 致 病 基 因 相 应 的 正 常 基 因 采 取 适 当 方 法 把 正 常 基 因 放 回 到 病 人 身 体 内 去 进 入 体 内 的 正 常 基 因 应 正 常 表 达 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 57 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 58 克 隆 得 到 正 常 基 因 以 反 转 录 病 毒 DNA 为 载 体 正 常 基 因 通 过 反 转 录 病 毒 导 入 人 体 细 胞 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 基 因 治 疗 安 全 性 困 难 及 展 望 基 因 治 疗 的 安 全 性 : 1999 年 9 月 份, 一 位 18 岁 美 国 青 年 Jesse Gelsinger 因 患 鸟 氨 酸 转 氨 甲 酰 酶 不 足 症 的 罕 见 遗 传 性 疾 病 而 在 美 国 宾 夕 法 尼 亚 州 大 学 人 类 基 因 治 疗 中 心 接 受 基 因 治 疗 时 不 幸 死 亡, 成 为 首 例 死 于 基 因 治 疗 中 的 患 者 2000 年 3 月 7 日, 为 进 一 步 加 强 临 床 试 验 监 查 力 度,FDA 和 NIH 公 布 了 两 项 新 措 施 : (1) 制 定 了 基 因 治 疗 临 床 试 验 临 查 计 划 ; 将 经 改 良 的 细 胞 再 (2) 定 期 开 办 基 因 治 疗 安 全 性 专 题 研 讨 会 转 入 病 人 身 体 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 60

11 现 有 基 因 治 疗 试 验 存 在 的 危 险 是 什 么? 新 基 因 插 入 DNA 的 位 置 可 能 出 现 错 误, 导 致 癌 症 和 其 他 损 伤 的 产 生 ; 转 化 基 因 过 表 达, 产 生 过 多 的 缺 失 蛋 白, 导 致 损 害 ; 病 毒 载 体 产 生 炎 症 或 免 疫 响 应 ; 患 者 可 能 将 病 毒 传 播 给 其 他 个 体 或 传 播 到 环 境 中 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 61 基 因 治 疗 有 哪 些 社 会 和 伦 理 的 问 题? 第 一 个 问 题 : 关 于 改 变 人 类 卵 细 胞 或 精 子 遗 传 结 构 的 可 能 性 ( 这 类 基 因 治 疗 也 被 称 为 生 殖 系 治 疗 ) 生 殖 系 基 因 治 疗 会 永 久 地 改 变 某 个 个 体 后 代 的 遗 传 结 构 因 此 人 类 基 因 库 将 会 受 到 永 久 的 影 响 一 旦 发 生 技 术 或 判 断 上 的 错 误 将 会 导 致 大 范 围 的 影 响 另 一 个 问 题 : 关 于 提 高 人 类 的 潜 能, 例 如 通 过 遗 传 干 涉 改 善 记 忆 和 智 力 科 学 家 担 心 这 样 的 操 作 会 成 为 富 人 和 有 权 者 奢 侈 的 享 受 另 外 还 有 一 些 人 利 用 这 种 操 作 滥 用 " 优 生 学 " 这 个 概 念, 或 通 过 筛 选 培 养 来 改 进 遗 传 学 性 质 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 62 充 分 显 示 了 其 巨 大 的 开 发 潜 力 及 应 用 前 景? 尽 管 基 因 治 疗 仍 有 许 多 障 碍 有 待 克 服, 但 总 的 趋 势 是 令 人 鼓 舞 的 第 二 节 人 类 基 因 组 研 究 的 伦 理 学 问 题 应 用 范 围 不 断 扩 大 : 单 基 因 和 多 基 因 遗 传 病 癌 症 和 肿 瘤 爱 滋 病 等 ; 临 床 试 验 日 趋 完 善 : 事 实 上,Gelsinger 只 是 美 国 参 加 300 多 个 临 床 试 验 共 5000 多 例 临 床 试 验 者 中 因 基 因 治 疗 副 反 应 发 生 死 亡 的 惟 一 例 子 据 统 计, 截 止 1998 年 年 底, 世 界 范 围 内 已 有 373 个 临 床 法 案 被 实 施, 累 计 3134 人 接 受 了 基 因 转 移 试 验 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 63 一 社 会 问 题 二 伦 理 问 题 三 基 因 与 殖 民 主 义 四 基 因 与 专 利 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 64 一 社 会 问 题 人 类 基 因 组 计 划 (HGP): 完 成 人 类 30 亿 个 核 苷 酸 的 排 列, 解 码 人 类 的 生 命 奥 秘 ; 人 类 多 样 性 计 划 (HGDP): 通 过 分 析 全 世 界 人 群 家 庭 和 个 人 的 DNA 来 考 查 人 类 基 因 组 的 变 异 人 类 生 物 史 疾 病 的 易 感 性 或 抵 抗 性 ; 人 类 疾 病 相 关 基 因 组 研 究 等 ; 提 出 新 的 问 题 : 由 谁 来 管 理 这 些 信 息? 信 息 的 归 属? 这 些 信 息 落 在 恐 怖 主 义 者 手 里 怎 么 办? 这 些 信 息 的 滥 用 或 错 用 又 怎 么 办? 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 65 自 然 科 学 研 究 往 往 有 两 面 性 : 在 给 人 类 带 来 好 处 的 同 时, 也 会 给 人 类 带 来 灾 难 如 : 化 学 合 成 化 学 武 器 环 境 污 染 ; 1945 年 8 月 6 日, 美 国 向 日 原 子 能 开 发 原 子 弹 ; 本 第 七 大 城 市 广 岛 投 掷 了 第 一 颗 原 子 弹, 相 当 于 2 万 计 算 机 应 用 软 件 病 毒 程 序 ; 吨 TNT 炸 药 死 难 人, 受 伤 和 失 踪 人 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 66

12 基 因 组 计 划 基 因 武 器 ; 专 家 认 为 : 花 5000 万 美 元 建 立 一 个 基 因 武 器 库, 比 花 50 亿 美 元 建 立 核 武 器 库 具 有 更 大 的 杀 伤 力 ; 据 报 道, 俄 罗 斯 研 制 出 的 一 种 叫 热 毒 素 的 剧 毒 物 质 只 要 万 分 之 一 毫 克, 就 能 毒 死 100 只 猫, 用 20 克 就 足 以 毒 死 全 球 50 亿 人 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 67 引 发 一 系 列 的 社 会 问 题 : 可 导 致 对 个 人 和 人 群 的 歧 视 和 侮 辱 和 助 长 种 族 主 义 ; 致 病 基 因 携 带 者 是 病 人 吗? 亨 廷 顿 氏 病 等 携 带 者 的 早 期 诊 断, 会 不 会 导 致 他 们 难 以 找 到 工 作 或 被 迫 缴 纳 更 高 的 保 险 费? 基 因 专 利 和 商 业 化 争 夺 将 阻 碍 科 学 发 展 ; 专 利 的 保 护 是 否 阻 碍 相 关 领 域 的 研 究 和 合 作? 基 因 决 定 一 切, 将 社 会 和 其 他 人 类 问 题 归 诸 于 遗 传 原 因 ; 精 神 分 裂 基 因 嗜 酒 基 因 和 同 性 恋 基 因 等 研 究, 会 不 会 产 生 基 因 决 定 论, 认 为 基 因 决 定 人 的 一 切 可 产 生 人 类 行 为 由 基 因 预 先 决 定, 那 么 不 道 德 或 非 法 行 为 可 以 用 异 常 基 因 来 解 释, 可 以 用 基 因 疗 法 来 纠 正, 而 不 通 过 教 育 和 教 养 了 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 68 缺 乏 对 人 群 家 庭 和 个 人 的 价 值 传 统 和 完 整 性 的 尊 重 ; 疾 病 基 因 研 究 遗 传 检 测 等 会 导 致 对 特 殊 人 群 产 生 严 重 歧 视? 科 学 研 究 与 公 众 之 间 的 交 流 科 学 研 究 与 公 众 之 间 缺 乏 充 分 的 交 流, 可 能 导 致 新 的 研 究 计 划 流 产, 阻 碍 科 学 发 展? 科 学 研 究 缺 少 公 众 的 监 督 也 会 误 入 歧 途? 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 69 国 际 人 类 基 因 组 织 (HUGO) 已 预 见 这 些 问 题, 并 组 建 伦 理 法 律 和 社 会 问 题 委 员 会 (ELSI) ELSI 目 标 : 预 测 和 考 虑 人 类 基 因 组 计 划 对 个 人 和 社 会 的 含 义 ; 考 查 将 人 类 基 因 组 绘 图 和 排 序 的 后 果 ELSI 认 为 在 开 展 基 因 组 研 究 的 四 个 原 则 : 基 因 组 是 人 类 共 同 遗 产 的 一 部 分 ; 坚 持 人 权 的 国 际 规 范 ; 尊 重 参 与 者 的 价 值 传 统 文 化 和 完 整 性 ; 承 认 和 坚 持 人 类 的 尊 严 和 自 由 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 70 二 伦 理 问 题 伦 理 学 : 在 人 类 社 会 长 期 生 活 中 逐 渐 形 成 的 有 关 人 们 相 互 关 系 的 共 识 HGP 等 研 究 对 人 类 社 会 产 生 问 题 便 上 升 为 伦 理 问 题 1. HGP 以 及 基 因 知 识 的 应 用 不 应 该 给 病 人 当 事 人 受 试 者 以 及 相 关 者 造 成 伤 害 ; 泄 漏 基 因 型 和 基 因 检 测 可 能 导 致 : 个 人 : 受 到 社 会 歧 视, 找 不 到 对 象, 就 业 困 难, 得 不 到 保 险 ; 家 庭 : 家 庭 不 和, 破 裂 等 ; 少 数 民 族 : 得 到 不 公 平 对 待, 政 策 倾 斜 等 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 必 须 坚 持 知 情 同 意 或 知 情 选 择 原 则 ; 这 是 尊 重 个 的 自 主 性, 关 键 要 参 与 者 理 解 研 究 的 性 质 风 险 和 效 益 以 及 其 他 可 供 选 择 办 法 不 能 强 迫 或 金 钱 引 诱 参 与 者 3. 对 于 携 带 不 利 基 因 的 任 何 人, 都 应 公 正 对 待, 不 得 歧 视 ; 对 于 基 于 基 因 组 特 征 的 歧 视, 应 采 取 一 切 适 当 措 施 禁 止 和 结 束, 必 要 时 立 法 另 外, 预 防 遗 传 病 与 歧 视 残 疾 人 是 两 回 事, 加 以 区 分 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 72

13 4. 保 护 个 人 和 家 庭 的 基 因 隐 私 ; 工 作 单 位 雇 主 和 保 险 公 司 等 未 经 本 人 同 意, 不 能 获 他 的 DNA 信 息 在 研 究 中, 应 该 采 取 匿 名 等 方 法, 防 止 被 追 踪 5. 应 维 护 国 内 和 国 际 互 助 原 则 ; 与 少 数 民 族 的 关 系 问 题 涉 及 国 内 和 国 际 互 助 团 结 在 国 际 上, 毛 利 人 等 土 著 人 坚 决 反 对 HGDP, 要 求 绝 对 地 立 即 停 止 它 并 控 诉 说 : 你 们 掠 夺 了 我 们 的 黄 金, 我 们 的 钻 石, 又 要 掠 夺 我 们 的 基 因 了! 有 关 专 利 问 题 诺 贝 尔 奖 获 得 者 J Dausset 起 草 的 教 科 文 组 织 宣 言 说 : 人 类 DNA 不 能 专 利, 但 具 体 应 用 可 以 是 个 人 或 公 司 的 财 产 从 伦 理 学 上 来 说, 目 前 没 有 令 人 信 服 的 理 由 来 阻 止 将 专 利 法 延 伸 到 人 类 遗 传 学 领 域 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 73 三 基 因 与 殖 民 主 义 1. 人 类 基 因 研 究 蕴 含 着 商 业 价 值 和 社 会 效 益 ( 尤 其 是 疾 病 有 关 的 基 因 ) 可 作 为 疾 病 治 疗 的 靶 子, 开 发 某 些 基 因 工 程 产 品 ; 可 作 为 临 床 疾 病 的 诊 断 指 标, 开 发 诊 断 试 剂 ; 可 用 于 基 因 治 疗, 并 能 揭 示 疾 病 的 发 病 机 理 ; 认 识 生 命 现 象 等 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 74 人 类 共 约 3~5 万 个, 疾 病 相 关 的 基 因 更 是 有 限 一 旦 拥 有 了 某 个 基 因 的 专 利, 垄 断 了 以 该 基 因 开 发 的 相 关 产 品, 便 可 以 获 得 巨 额 利 润 一 般 开 发 的 基 因 药 物 年 销 售 额 可 高 达 几 十 亿 美 元 美 国 Amgen 公 司 依 赖 促 红 细 胞 生 成 素 (EPO) 基 因 的 专 利 开 应 用, 从 一 个 濒 临 破 产 的 企 业 成 为 美 国 生 物 工 程 医 药 领 域 的 领 头 羊, 其 EPO1998 年 的 销 售 收 入 达 到 13.6 亿 美 元, 而 EPO 的 全 球 市 场 现 已 达 到 34 亿 美 元 的 销 售 额 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 基 因 专 利 转 让 也 可 获 巨 额 利 润 一 个 重 要 功 能 的 疾 病 相 关 基 因 的 专 利, 转 让 价 值 一 般 以 千 万 美 元 来 计 如 : 肥 胖 基 因 : 1994 年 11 月, 美 国 Amgen 公 司 出 资 2000 万 美 元 向 Rockefeller 大 学 购 买 了 一 条 肥 胖 基 因 的 独 占 型 开 发 许 可 权 随 后 以 支 付 了 后 期 产 品 的 销 售 提 成 达 1.4 亿 美 元 中 枢 神 经 疾 病 相 关 基 因 : 1996 年 7 月, 美 国 Millennium 公 司 与 Wyeth-Ayerst 公 司 签 订 中 枢 神 经 疾 病 相 关 基 因 合 作 协 议, Wyeth-Ayerst 公 司 在 七 年 内 向 Millennium 公 司 支 付 尚 未 包 括 阶 段 性 付 费 和 产 品 提 成 的 专 利 使 用 费 和 研 发 费 用 约 9000 万 美 元 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 人 类 基 因 资 源 有 限, 基 因 抢 夺 战 日 盛 疾 病 相 关 基 因 的 克 隆 往 往 通 过 发 病 个 体 家 系 的 追 踪, 调 查, 研 究 得 以 实 现 西 方 发 达 国 家 的 家 庭 结 构 变 动 过 快, 用 以 连 锁 分 析 的 大 家 系 的 基 因 资 料 缺 乏 一 些 西 方 科 学 将 目 光 瞄 向 了 发 展 中 国 家 如, 印 度 的 文 化 多 样 化, 同 族 婚 配 多, 遗 传 病 相 对 较 多, 是 比 较 基 因 组 差 异 的 最 佳 材 料 美 国 人 在 寻 觅 夜 盲 症 的 基 因 印 度 一 家 眼 科 医 院 已 将 6 个 夜 盲 症 家 乡 80 个 成 员 的 血 样 寄 给 美 国, 同 时, 还 应 诺 再 提 供 20 个 家 乡 资 料, 而 对 方 仅 付 8 万 美 元 的 报 酬 这 些 基 因 大 盗, 非 法 收 集 印 度 私 人 眼 科 医 院 病 人 的 DNA 和 血 样, 未 经 许 可 便 偷 偷 运 到 国 外 在 印 度 引 起 了 很 大 的 反 响, 目 前 加 紧 立 法 保 护 基 因 资 源 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 77 哈 佛 基 因 项 目 组 骗 安 徽 农 民 基 因 1994 年, 一 个 神 秘 的 医 疗 队 为 中 国 安 庆 600 万 有 哮 喘 病 人 的 家 庭 免 费 体 检 尽 管 农 民 们 对 哈 佛 一 无 所 知, 但 是 哈 佛 公 共 卫 生 学 院 的 声 明 却 说, 参 加 者 给 出 了 自 愿 的 知 情 同 意, 没 有 一 个 参 加 者 受 到 伤 害 以 保 护 隐 私 匿 名 免 费 验 艾 滋 作 幌 通 过 资 助 某 些 民 间 组 织 或 个 人 并 以 其 名 义 为 同 性 恋, 性 工 作 者 或 性 乱 者 人 群 匿 名 免 费 检 测 艾 滋, 从 而 获 得 大 量 中 国 青 壮 年 人 群 的 样 本 因 国 内 尚 缺 乏 对 该 类 检 测 活 动 的 审 查 机 制, 令 猎 取 基 因 者 如 鱼 得 水 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 78

14 四 基 因 与 专 利 1. 专 利 的 基 本 概 念 和 特 征 专 利 有 3 种 含 义 : 指 受 专 利 法 保 护 的 发 明 创 造 ; 指 专 利 权, 申 请 后 受 专 利 法 保 护 的 权 利 ; 指 专 利 文 献 专 利 3 个 明 显 特 征 : 独 占 性 : 专 利 权 人 对 其 取 得 专 利 的 发 明 创 造 享 有 独 占 性, 他 人 未 经 申 请 人 同 意, 不 得 使 用 其 专 利 ; 地 域 性 : 专 利 权 受 地 域 限 制, 只 在 授 权 国 和 地 区 有 效 ; 时 限 性 : 专 利 具 有 一 定 的 期 限 一 般 自 申 请 日 起 20 年 2. 授 予 专 利 权 的 条 件 新 颖 性 : 该 发 明 创 造 未 被 公 众 所 知 所 用 ; 创 造 性 : 同 申 请 日 以 前 已 有 技 术 相 比, 该 发 明 有 突 出 的 实 质 性 特 点 和 显 著 的 进 步 ; 实 用 性 : 发 明 的 工 业 实 用 性 ; 再 现 性 : 技 术 人 员 根 据 公 开 的 技 术 内 容, 能 够 重 复 实 施 专 利 申 请 中 为 达 到 其 目 的 所 采 用 的 技 术 方 案 特 别 对 生 物 技 术 领 域 专 利 的 要 求 如 用 辐 射 等 方 法 使 微 生 物 菌 株 突 变 而 产 生 新 菌 株 的 方 法, 由 于 缺 乏 可 重 复 性 而 不 能 授 予 专 利 权 但 是, 可 重 复 地 获 得 新 微 生 物 菌 株 的 方 法 ( 如 基 因 工 程 ) 是 可 授 予 专 利 权 的 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 79 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 我 国 生 物 技 术 领 域 中 不 受 专 利 法 保 护 的 发 明 主 题 科 学 发 现 有 关 新 生 物 体 的 科 学 发 现 不 属 于 发 明 的 范 畴, 不 能 授 予 专 利 权 但 是 以 科 学 发 现 为 基 础 的 发 明 是 可 以 授 予 专 利 权 疾 病 诊 断 和 治 疗 方 法 因 为 这 类 发 明 缺 少 实 用 性 原 则, 即 不 能 在 工 业 上 被 制 造 或 使 用 动 植 物 品 种 中 国 专 利 法 规 定, 动 植 物 品 种 不 能 授 予 专 利 权 但 是 对 产 生 新 的 动 植 物 的 非 天 然 方 法 是 可 以 授 予 专 利 的 如, 癌 症 鼠 由 美 国 哈 佛 大 学 研 究 者 把 一 个 使 动 物 失 去 对 肿 瘤 抵 抗 力 的 基 因 植 入 至 老 鼠 体 内 产 生 的, 可 作 为 癌 症 研 究 的 实 验 动 物 用 1988 年 美 国 专 利 局 给 癌 症 鼠 授 予 专 利,3 年 后 又 获 欧 洲 专 利 局 认 可 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 基 因 专 利 问 题 基 因 怎 么 可 以 被 授 予 专 利 权, 它 不 是 天 然 存 在 的 吗? 这 不 是 科 学 发 现 吗? 这 类 问 题 曾 经 是 专 利 界 和 法 律 界 存 在 过 激 烈 的 分 歧 美 国 法 律 规 定,DNA 序 列 通 常 是 分 离 的 和 纯 化 的 物 质 制 品 或 化 合 物, 是 具 有 特 定 名 称 特 征 和 作 途 的 人 类 创 造 力 的 产 物, 属 于 可 授 予 专 利 权 的 主 题 发 现 基 因 存 在 于 某 一 细 胞 或 物 种 中 是 科 学 发 现, 而 将 基 因 序 列 分 离 出 来 从 而 获 得 分 离 的 或 纯 化 的 基 因 序 列 是 发 明 目 前, 一 些 国 家 不 对 新 基 因 进 行 专 利 保 护, 但 是 大 多 数 保 护 化 学 物 质 的 国 家 都 将 基 因 序 列 视 为 化 学 物 质 进 行 保 护 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 82 基 因 专 利 的 条 件 : 序 列 已 知 和 分 离 出 来 的 ; 功 能 ( 部 分 ) 已 知 的 实 际 操 作 中 : 把 重 点 放 在 新 基 因 的 发 觉 上, 一 旦 找 到 新 基 因 后 就 马 上 申 请 专 利, 同 时 充 分 利 用 1 年 的 优 先 权 期 限 进 行 功 能 和 用 途 的 研 究, 以 克 服 实 用 性 方 面 的 缺 陷 基 因 调 控 序 列 和 标 记 的 DNA 序 列 的 专 利 权 问 题? 非 基 因 序 列, 如 表 达 序 列 标 签 (EST) 和 单 核 苷 酸 多 态 性 (SNP), 只 要 满 足 专 利 法 的 新 颖 性 创 造 性 和 实 用 性 的 要 求, 均 可 授 予 专 利 权 1991 年, 美 国 国 立 医 学 研 究 院 递 交 了 第 一 个 EST 专 利 申 请, 拉 开 专 利 之 争 的 问 题 主 要 是 公 司 和 主 流 科 学 家 之 间 的 争 议 1997 年, 美 国 专 利 局 鉴 于 EST 可 用 以 作 为 探 针, 可 考 虑 颁 发 专 利 但 这 并 不 影 响 以 后 的 功 能 已 知 基 因 序 列 专 利 授 权 这 样 产 生, 在 HGP 研 究 中, 私 人 公 司 和 公 共 研 究 机 构 之 间 的 竞 争 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 83 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 84

15 为 防 止 基 因 资 源 流 失, 我 国 应 加 快 立 法, 保 护 民 族 基 因 资 源 同 时 加 入 基 因 争 夺 战 中, 积 极 参 与 竞 争, 申 请 基 因 专 利, 保 护 我 国 基 因 资 源 第 四 节 多 利 羊 实 验 带 来 的 伦 理 学 问 题 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 85 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 86 多 利 羊 实 验 带 来 的 伦 理 学 问 题 伦 理 学 : 在 人 类 社 会 长 期 生 活 中 逐 渐 形 成 的 有 关 人 们 相 互 关 系 的 共 识 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 87 1 克 隆 人 问 题 不 可 能 通 过 克 隆 得 到 完 全 相 同 的 成 年 人 社 会 上 最 初 反 应 : 共 识 禁 止 克 隆 人 实 验 但 是, 经 过 两 年 后, 克 隆 人 实 验 的 呼 声 渐 高 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 88 人 们 反 对 克 隆 人 实 验 的 示 威 芝 加 哥 理 查 德 锡 德 于 1998 年 1 月 宣 布 : 要 组 成 一 个 小 组, 做 克 隆 人 实 验 1.5 年 内 完 成 第 一 个 克 隆 人 再 用 1.5 年 完 成 500 个 克 隆 人 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 89 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 90

16 反 响 一 : 几 天 后 克 林 顿 要 求 国 会 立 法, 加 以 阻 止 反 响 二 : 加 州 等 许 多 州 通 过 立 法 : 对 克 隆 人 实 验 处 以 万 美 金 罚 款 锡 德 宣 布 : 到 墨 西 哥 蒂 华 纳 市 去 做 克 隆 人 实 验 反 响 : 墨 西 哥 卫 生 部 蒂 华 纳 市 政 府 一 致 反 对 克 隆 人 入 侵 墨 西 哥 科 学 家 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 91 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 92 2 可 否 克 隆 人 的 部 分 器 官? 英 国 一 个 小 组 宣 布, 用 控 制 基 因 的 办 法, 成 功 得 到 无 头 青 蛙 估 计 5-10 年 内 可 得 克 隆 人 体 部 分 组 织 器 官 猪 的 转 基 因 研 究 是 个 热 门 研 究 方 向, 来 解 决 猪 器 官 移 植 过 程 中 在 人 体 中 的 排 异 问 题 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 93 3 究 竟 应 该 如 何 看 待 克 隆 人 及 其 他 伦 理 学 问 题? 科 学 技 术 的 进 展 往 往 可 能 出 现 负 面 效 应 如 亲 缘 关 系 的 确 定? 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 94 事 实 上, 人 类 社 会 的 伦 理 道 德 观 念, 总 在 经 历 着 不 断 的 变 化 和 进 步 例 如 : 在 我 国, 关 于 生 育 子 女 的 观 念 1949 年 前 不 孝 有 三, 无 后 为 大 1950s 母 亲 英 雄 ( 生 孩 子 5 个 ) 1980s 计 划 生 育 ( 只 生 一 个 ) 2000s 不 要 孩 子 各 种 观 念 交 错 重 叠 已 有 不 少 事 例 证 明, 新 科 学 技 术 对 伦 理 道 德 观 念 的 冲 击, 会 逐 渐 得 到 解 决 人 类 社 会 具 有 接 纳 科 学 技 术 新 成 果 的 无 限 潜 力 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 95 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 96

17 试 管 婴 儿 1970s 开 始 1993 年 比 利 时 医 生 首 例 第 二 代 试 管 婴 儿 技 术 1998 年 上 海 医 科 大 学 妇 产 科 医 院 成 功 12 例 结 论 : 人 类 社 会 能 够 解 决 发 展 生 产, 提 高 生 活 的 问 题 人 类 社 会 能 够 解 决 保 护 环 境, 生 态 的 问 题 人 类 社 会 也 能 够 不 断 改 变 观 念, 走 向 更 高 伦 理 道 德 境 界 这 将 是 一 个 艰 难 的 转 变, 需 要 较 长 的 时 间 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 97 浙 江 大 学 现 代 遗 传 学 概 论 98

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