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1 中国抗肿瘤新药研发的现状与展望赵洪云中山大学肿瘤防治中心

2 现状抗肿瘤新药临床研究概述中国 I 期临床研究现状 I 期病房与抗肿瘤新药研发实例 2

3 现状抗肿瘤新药临床研究概述中国 I 期临床研究现状 I 期病房与抗肿瘤新药研发实例 3

4 创新药物研究是一个耗资巨大而高风险的过程创新药物研究包含新药发现研究和新药开发研究两大部分化学药学生物学计算机及信息科学等多学科交叉高新技术互相渗透的复杂研究体系 4

5 新药临床研究的四个阶段新药临床研究指新药开发研究后期的临床药理学研究, 以认识新药用于人体的安全性和有效性根据不同类别新药的技术要求分为 : 临床试验 (clinical trial) 和生物等效性试验 (bioequivalent test) 根据不同的试验目的分为以下四个阶段 : Ⅳ 期临床试验 Ⅲ 期临床试验 Ⅱ 期临床试验 I 期临床试验治疗作用确证阶段治疗作用确证阶段新药上市后扩大的临床试验考察广泛使用条件下, 药物治疗作用初步评价阶段多中心足够样本量随机盲法的疗效和不良反应, 5 初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学为制定 II 期给药方案提供依据一般为健康受试者采用多种形式, 包括随机盲法对照临床试验初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性为 III 期研究设计和给药剂量方案的确定提供依据对照试验进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系为药物注册申请的审查提供充分的依据评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等

新药开发进程的枢纽 Ⅰ 期临床研究临床数据分析新药 40% 药物在早期临床试验阶段毙掉 100-300 患者研究 (II 期 ) 探索性研究 I 期临床研究 3000-10000 患者 Ⅲ 期研究确证性研究

6 新药开发进程的枢纽 Ⅰ 期临床研究临床数据分析新药 40% 药物在早期临床试验阶段毙掉患者研究 (II 期 ) 探索性研究 I 期临床研究患者 Ⅲ 期研究确证性研究大量候选药物的合成安全研究的延伸开发剂型候选化合物这是药物研发风险最高的阶段将试验药物带入 FIH 研究时你可能伤害受试者你可能使公司倒闭发现研发小组和计划化合物的合成筛选早期安全研究你可能使科学倒退 IDEA 6

7 I 期临床研究目的和内容定义 : 首次在人体中评价某种新药的临床药理学及人体安全性的试验受试人群的选择 : 应选择健康成年人 ( 心肝肾造血功能正常 ) 及患者 ( 当明确药物有预期毒性时 ), 均以自愿为原则开放,20-30 例主要研究目的 : 安全性治疗是否安全 : 确认剂量限制性毒性 (DTLs), 找到最大耐受剂量 (MTD) 合适的剂量及给药方式 : 推荐 II 期剂量 (RP2D) 次要研究目的 : 确定新治疗在该剂量水平下的毒性反应谱药物动力学 (PK) 药效学 (PD) 内容 : 人体耐受性试验人体药代动力学试验 7

8 CFDA 药物试验登记注册平台 others 10% 211 项关于非小细胞肺癌的研究国内研发中的新药 : 121 项国际研发中的新药 : 90 项化疗 10% 免疫治疗 21% 靶向治疗 59% 8

9 抗肿瘤小分子靶向药物研究设计研究设计现状 : 分析了过去十年中小分子靶向药物剂量爬坡设计与研究结果以 3+3 设计与加速滴定设计为主两者耗时接近前提下, 加速滴定探索的剂量范围更广, 剂量水平等级更多, 消耗受试者人数更少此类药物设计存在的问题同靶点药物是否已观察到 DLT? 是否存在 biomarker 作为剂量选择的考量? 选择更高起始剂量还是多个水平快速爬坡? 9 Kit Man Wong et, al. The changing landscape of phasei trials in oncology. Nature reviews clinical oncology 2016 Christophe Le Tourneau, et al. Efficiency of New Dose Escalation Designs in Dose Finding Phase I Trials of Molecularly Targeted Agents. Plos one, 2012

10 抗肿瘤免疫检查点抑制剂研究设计目前仍以 3+3 与加速滴定法为主经验有限是否充分评估药理机制? 是否存在 biomarker 作为剂量选择的考量? 是否存在迟发性免疫反应 ( 疗效与毒性均应考虑 )? 基于药物剂量的荟萃分析 ( 共 15,370 例癌症患者 ): 大多数相同 ICI 药物不同剂量之间安全性无显著差异 10

11 现状抗肿瘤新药临床研究概述中国 I 期临床研究现状 I 期病房与抗肿瘤新药研发实例 11

12 中国抗肿瘤药物研发的挑战与改变 : 肿瘤学 I 期临床试验年度报告 12 Shen Zhao et al. Lancet Oncology. Feb 2019.

13 现状一 :I 期临床试验机构数目不足分布不均 2017 年中国大陆在研的 I 期临床试验数目达 180 项, 仅次于欧洲的 241 项 180 项 I 期临床试验仅由 18 所研究机构承接, 其中的前 5 所研究机构完成了 59%(107) 项的项目 ; 73% 的 I 期试验发生在北京上海广州北京上海广州天津浙江图 1A. I 期临床试验研究机构分布 13 Zhao et al. Lancet Oncol, 2018

14 现状二 : 试验设计重复低效, 人群筛选与研究癌种未考虑中国患者特征由跨国药企资助的试验均为药代动力学 / 药效动力学试验, 其中过半为旨在加快药品审批的桥接试验我国为乙肝大国, 但 29 项抗 PD- 1/PD-L1 抗体研究, 仅 1 项针对研究纳入 HBV 阳性的患者 ; 图 1B. I 期临床试验研究癌种分布 14 Zhao et al. Lancet Oncol, 2018

15 现状二 : 试验设计重复低效, 人群筛选与研究癌种未考虑中国患者特征我国高发肿瘤占比低 : 胃癌肝癌食管癌及鼻咽癌为中国特有的四大癌种在 116 项研究特定癌种的 I 期试验中, 仅 12 项试验针对此 4 种肿瘤瘤种肺癌血液肿瘤乳腺癌结直肠癌肝癌鼻咽癌胃癌食管癌试验数 36 项 23 项 18 项 8 项 5 项 3 项 2 项 2 项 15 Zhao et al. Lancet Oncol, 2018

目前至少有 18 种国产的 EGFR-TKIs 在同时开发, 均被列为 1 类新药 ; 然而其中只有 2

16 现状三 : 国内药企专注开发改良型新药,I 期试验中新分子实体少见在被药品审评中心列为 1 类新药的国产药中, 大部分为改良型新药, 少见由国内制药公司独立开发的新分子实体以小分子靶向药物为例, 目前至少有 18 种国产的 EGFR-TKIs 在同时开发, 均被列为 1 类新药 ; 然而其中只有 2 种为国内独立研发的新分子实体类似的情况也见于 PD-1/PD-L1 抗体 16 Zhao et al. Lancet Oncol, 2018

17 现状三 : 国内药企专注开发改良型新药,I 期试验中新分子实体少见 2017 年共 180 项 I 期研究, 仿制药研究为主导 ( 重复设计 ) 类型数目比例生物等效性或生物利用度研究 21 12% 药代动力学或药效学研究 67 37% 药物的耐受性研究 76 43% 创新治疗药物的首次人体试验 16 9% 项试验中, 仅 16 项 (9%) 为新疗法首次人体试验图 1C. I 期临床试验生物标记物分布

但直至 2017 年, 中国的 I 期临床试验仍缺乏类似组织, 研究者申办方及 CRO 之间的交流合作壁垒重重研究中心多家肿瘤中心 I

18 现状四 : 缺乏协作组织, 研究者申办方及机构间交流合作困难重重研究者申办方与 CRO 间的充分交流与合作是推动临床试验顺利开展与进行的重要因素之一 II/III 期临床试验的协作组织早在 2007 年成立, 并推动了数项大型临床试验的完成但直至 2017 年, 中国的 I 期临床试验仍缺乏类似组织, 研究者申办方及 CRO 之间的交流合作壁垒重重研究中心多家肿瘤中心 I 期临床研究无类似合作经验 I 期临床研究申办方 CRO 国内外药企 CRO 成立于 2007 年的中国胸部肿瘤研究协作组 (CTONG), 致力于开展肺癌 II-III 期临床研究 18 ( 如 INFORM 研究 )

19 现状抗肿瘤新药临床研究概述中国 I 期临床研究现状 I 期病房与抗肿瘤新药研发实例 19

20 I 期临床研究 - 人体耐受性观察和评价毒性反应的观察和评价国际通用的美国国立癌症研究所药物毒性反应标准 ( National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria,NCI-CTC) 分级标准 ; 疗效评价疗效的评价采用对可测量病灶按实体瘤疗效评价标准 (RECIST); 观察耐受性需要注意的问题 : 严格筛选 ; 密切观察 ; 动态评估 ; 安全性作为首要考量! 20

21 全国抗肿瘤新药 I 期临床研究与 I 期病房 2017 年 I 期联盟在研 I 期临床研究概况北京大学肿瘤医院 51 湖南省肿瘤医院 47 中山大学肿瘤防治中心 34 中国医学科学院肿瘤医院 30 复旦大学附属肿瘤医院 17 天津医科大学肿瘤医院项目数 21

22 国家新药 ( 抗肿瘤药物 ) 临床试验研究中心 1983 年成立,2008 年 SFDA 确认专职的研究人员 : 医师护士医学统计独立的伦理委员会学术委员会 GCP 培训 2011 年承担 I-IV 期临床试验 60 项

23 我院 I 期病房建设 2014 年 3 月, 中山大学肿瘤防治中心抗肿瘤新药 I 期病房成立国内首个医院独立管理的抗肿瘤新药 I 期病房 12 张病床 5 名医师,4 名医师助理配套设施病房移动工作站 MECG-200 心电监护系统呼吸机急救车除颤仪等抢救设备设标本储存及处理室, 配备 -80 深低温冰箱低温高速离心机常温高速离心机 12 名 I 期临床护士 23

24 人员 I 期病房组织管理操作赴美国香港北京参加临床试验培训课程 ( 本院研究医生 ) 临床试验遵守 GCP 规定专科培训 ( 研究生进修生 ) I 期医生须知人员专业化操作规范化严格执行各项 I 期病房基本规范, 与国际接轨在研项目操作流程形成具体 SOP, 审核 / 批准 / 执行制度管理制度化运作合理化研究医生与临床护士研究护士 /CRC 保持良好沟通协调, 保证临床试验顺利进行 I 期病房治疗流程规范 : 建立项目流程文件夹定期进行召开例会, 加强项目间的联系和沟通 24 管理运作

25 I 期病房在研药物 5% 35% 免疫治疗 Nivolumab,Pembrolizumab, Atezolizumab,Ipilimumab,SHR1210, SHR1210+GP,CAR-T,KN046,JS001 60% 小分子靶向药物 TQ-B3139,Abemaciclib,Ensartinib,AL3810, 席栗替尼,HS 抗血管生成治疗 : 安罗替尼, 阿帕替尼免疫治疗小分子靶向药物抗血管生成治疗 25

26 26 国产原研药 : 艾维替尼

27 艾维替尼药物简介通用名 : 马来酸艾维替尼胶囊英文名 :Avitinib Maleate Capsules 汉语拼音 : Malaisuan Aiweitini Jiaonang 新型的不可逆结合的针对肿瘤特异的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变或 T790M 耐药的表皮生长因子受体抑制剂用于治疗表皮生长因子受体 (EGFR) 突变或 T790M 耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 27

28 艾维替尼 I 期临床研究设计第一阶段 : 单中心开放式单次和连续给药剂量递增试验及食物影响研究, 确定进一步研究的推荐剂量和给药方案样本量 : 约 40 例 ( 根据研究进展情况确定 ) 采用改良 Fibonacci 法, 即在初始剂量后, 前 2 次按 100% 倍增, 以后按 75%,50%,50%,30% 递增试验剂量共 7 个剂量级, 每剂量级试用 3 例如无 DLT 出现, 升至下一剂量级如该剂量级有 1 例出现 DLT, 同一剂量再作 3 例, 如不出现 DLT, 可升至下一剂量级, 反之, 如仍出现 DLT, 停止升级如某一级出现 2 例 DLT, 停止升级剂量级递增比 (%) 初始剂量剂量级 (mg/d) 受试者 ( 人 ) 第二阶段 : 多中心无对照开放式进行单臂固定剂量连续给药的临床试验, 进一步评估疗效和安全性样本量 : 约 60 例

29 艾维替尼 I 期临床研究设计第 1 天单次采血第 8 天单次采血临床检查第 28 天 PK 采血第 29 天临床检查耐受性 DLT 筛查期单次给药连续 28 天给药第 1 天 PK 采血第 7 天临床检查耐受性 PK 参数 DLT 第 15 天单次采血临床检查第 22 天单次采血临床检查

30 研究成果 :2016 ESMO Oral 在晚期肺癌推出中国第一个原创三代靶向药物首次人体试验验证有效性艾维替尼成为 2016 年欧洲肿瘤学年会 (ESMO) 唯一一个被口头报告的中国创新药物 ESMO Oral Abstract 359

31 国产第三代 EGFR-TKI- 艾维替尼研发概况申请批准临床前研究 Preclinical I 期 >> >> Phase I II 期 Phase II >> III 期 Phase III

32 32 加速药品审批的桥接试验 : 奥希替尼

奥希替尼研发背景 T790M 获得性突变耐药数据来自于 155 例厄洛替尼 / 吉非替尼获得性耐药的肺腺癌患者肿瘤样本 1/2 代一线 EGFR-TKI 治疗在约 8-14 个月时发生疾病进展进展的主要原因 : 获得性耐药突变 T790M(60%) 酪氨酸激酶端第 790 位氨基酸 ( 门卫氨基酸 ) T(threonine)

信号通路 TKI T790M 突变第 1 代 / 第 2 代 TKI 无法有效结合导致获得性耐药 Rosell, et al. ESMO 2012; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013;Gefitinib SmPC 2010; Han, et al.

33 奥希替尼研发背景 T790M 获得性突变耐药数据来自于 155 例厄洛替尼 / 吉非替尼获得性耐药的肺腺癌患者肿瘤样本 1/2 代一线 EGFR-TKI 治疗在约 8-14 个月时发生疾病进展进展的主要原因 : 获得性耐药突变 T790M(60%) 酪氨酸激酶端第 790 位氨基酸 ( 门卫氨基酸 ) T(threonine) M(methionine) 苏氨酸甲硫氨酸 EGFRm EGFR-TKI 一线治疗 EGFR T790M EGFR T790M 获得性突变耐药机制 1: 空间结构上阻止了 EGFR TKI 的结合机制 2: 增加了 EGFR 酪氨酸激酶与 ATP 的亲和力 TKI 第 1 代 / 第 2 代 TKI 可结合 EGFR 敏感突变抑制 EGFR 信号通路 TKI T790M 突变第 1 代 / 第 2 代 TKI 无法有效结合导致获得性耐药 Rosell, et al. ESMO 2012; Wu, et al. WCLC 2013; Chen, et al. Ann Oncol 2013;Gefitinib SmPC 2010; Han, et al. J Clin Oncol 2012; Mitsudomi, et al. Lancet Oncol 2010;Maemondo, et al. N Engl J Med 2010; Sequist, et al. J Clin Oncol 2013; Wu, et al. ASCO 2013 PRODUCT MONOGRAPH. Tagrisso. ASTRAZENECA CANADA INC

34 AURA 及 AURA2 研究设计剂量爬升未进行 T790M 状态的筛选 AURA Phase Ia/Ib 研究 EGFR-TKI 耐药进展后的晚期 NSCLC 患者 (n=31) Cohort 1 20 mg Cohort 2 40 mg Rolling six design Cohort 3 80 mg Cohort mg Cohort mg AURA2 Phase II EGFR 敏感突变的 EGFR- TKI 耐药进展后的晚期 NSCLC 患者 Ia 期研究剂量扩展 T790M 状态由地方实验室检测后中心实验室确认 (cobas TM EG FR 突变检测 ) 或中心实验室检测阳性阳性阴性阳性阴性一线 EGFRm# Tablet ## Cytology 阳性阴性活检 * 活检 * 一线 EGFRm# 阳性 T790M 人群中心实验室确诊组织 T790M 阳性 Ib 期研究扩展人群 Ib 期剂量扩展 : AZD9291 治疗 T790M 阳性 EGFR TKI 治疗进展后 NSCLC(n=222) AURA2 (n=210) Osimertinib 80 mg QD Pooled Phase II 仅供内部培训使用

35 根据两项 I/II 期研究汇总分析,2015 年 11 月奥希替尼获得 FDA 加速审批 (Accelerated Approval) 盲态独立中心评估 (BICR) 的 ORR:66.1% (95% CI 61.2, 70.7) BICR. EGFR 分析集 (n=398). 靶病灶平均最大变化 45%, 标准差 28.0 ( 中位最大变化比例 47.6%; 范围 : 100% to +90.8%) 国外获批 :FDA 加速审批 (Accelerated Approval) 35 Goss GD, et al. ECC 2015; abstract 3113.

36 AURA 18 : 研究设计目的 : 评估奥希替尼在既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的中国晚期非小细胞肺癌患者中安全性耐受性药代动力学和初步抗肿瘤活性的开放性两个剂量级 I 期研究 PI: 张力教授起始剂量从 40mg QD 到 80mg QD, 共 31 例患者接受治疗 : Cohort 1: 40mg, n=15; Cohort 2: 80mg, n=16. P3.02b-099 J. Cao WCLC 36

37 AURA 18 : 患者资料及疗效 (2016 WCLC) 患者资料 : 中位年龄 57 岁, 女性 58%, 不吸烟 74%,26 例由当地实验室检测 T790M 阳性 6 例被排除, 因为之前服用过奥希替尼类似物, 或针对 T790M 的其他 EGFR-TKI 药物结果 :ORR( 都是 PR) 在有 T790M 阳性亚组中 36% Cohort 1 :36% (4/11; 95% CI 11, 69) Cohort 2 :67% (10/15; 95% CI 38, 88) 仅供内部培训使用 P3.02b-099 J. Cao WCLC

38 AURA 18 : 安全性 (2016 WCLC) 29 例 (94%) 患者经历过至少一次不良事件 (AE) 3 例出现 AE 等级 3 无病人因为 AE 停止治疗最常见的 AEs 是 : 腹泻 (32%) 白细胞减少 (23%) 中性粒细胞计数下降 (19%) 口干和红斑 (19%) 仅供内部培训使用 P3.02b-099 J. Cao WCLC

39 AURA 18 : 结论 (2016 WCLC) AURA18 初步结果提示, 奥希替尼对中国人的药代学和全球研究一致推荐 80 毫克每日一次给药显示出良好的临床效益和安全耐受性仅供内部培训使用 P3.02b-099 J. Cao WCLC

40 研究成果发表在 Journal of Clinical Pharmacology 获批 :SFDA 批准 40

国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 已正式批准第三代肺癌靶向药物泰瑞沙 ( 甲磺酸奥希替尼片,

41 CFDA 批准主要依据为全球注册的关键 II 期 AURA 扩展研究和 AURA2 研究, 以及在中国开展的一项 Ⅰ 期药理学 AURA18 研究和一项中国主导的 II 期 AURA17 研究 2017 年 3 月国家食品药品监督管理总局 (CFDA) 已正式批准第三代肺癌靶向药物泰瑞沙 ( 甲磺酸奥希替尼片, AZD9291); 此次批准距全球首次批准时间仅相隔 1 年零 4 个月, 刷新了国内进口肿瘤新药审批速度纪录获中国 SFDA 批准! 41

42 42 加速药品审批的桥接试验 :Nivolumab 单抗

Nivolumab(BMS-936558) 在经治的中国晚期或复发性实体瘤受试者中的

通路在抑制抗肿瘤免疫中的作用 T 细胞通过 MHC / 抗原相互作用来识别肿瘤,

PD-1 Shp-2 PI3K NFκB 其他 T cell Shp-2 CD28

43 Nivolumab(BMS ) 在经治的中国晚期或复发性实体瘤受试者中的 1/2 期开放性研究 Nivolumab --- PD-1 通路在抑制抗肿瘤免疫中的作用 T 细胞通过 MHC / 抗原相互作用来识别肿瘤, 调节 IFNγ 释放和上调肿瘤的 PD-L1/2 通过 MHC / 抗原及 CD28 / B7 与抗原呈递细胞的相互作用来启动和激活 T 细胞 IFNγ IFNγR MHC T 细胞受体 T 细胞受体 MHC 肿瘤细胞 PD-L1 PD-L2 PD-1 Shp-2 PI3K NFκB 其他 T cell Shp-2 CD28 PD-1 B7 PD-L1 树突状细胞 PD-1 PD-1 PD-L2 Nivolumab PD-1 受体抑制性抗体 43

44 Checkmate 077 研究设计目的 : 评估 Nivo 单抗在中国晚期非小细胞肺癌患者中安全性耐受性药代动力学和初步抗肿瘤活性的开放性两个剂量级 I 期研究 PI: 张力教授晚期或复发性实体瘤 ( 包括但不限于非小细胞肺癌胃癌食管癌鼻咽癌 ) 既往至少一种全身治疗失败 (n=56) Nivolumab 3mg/kg IV Q2wks X 4 ( 每 8 周为一个治疗周期 ) 直至疾病进展或不可耐受的毒性主要研究终点安全性耐受性 Tolerability 剂量限制性毒性 (DLT) 次要研究终点药代动力学 (PK) 免疫原性初步的抗肿瘤活性 Nivolumab 剂量水平剂量 1 3mg/kg -1 a 1mg/kg 44 a: 只有在按 3 mg/kg 剂量用药后的安全性和耐受性表现被评定为不能接受时才考虑按剂量水平 -1 用药

45 Checkmate 077 : 患者特征及疗效患者资料 : 46 例, 中位年龄 48 岁, 女性 32.6% Nivolumab 3 mg/kg Q2W (n=15) Nivolumab 240mg Q2W(n=20) Nivolumab 360mg Q3W (n=11) 疗效结果 : PR:13% (6/46) SD:43% (20/46) PD: 39% (18/46) Other: 4% (2/46) 仅供内部培训使用 45

46 Checkmate 077 : 安全性 35 例 (76%) 患者经历过至少一次治疗相关不良事件 (TRAE) 2 例出现 AE 等级 3(4%) 1 例病人因为 AE 停止治疗最常见的 AEs 是 : 甲减 (28%) 皮疹 (24%) 乏力 (11%) 食欲下降 (11%) 转氨酶升高 (11%) 46

47 Checkmate 077 : 结论 Checkmate 077 研究结论 : Nivo 单抗对中国人的药代学和全球研究一致, 显示出良好的临床效益和安全耐受性 47

48 Checkmate 077 研究成果研究成果被 Oncologist 杂志快速接收 48

49 49 Nivolumab 成为首个在中国获批的 PD-1 单抗

50 以肺癌新药上市历程为例 FDA 批准上市吉非替尼 Gefitinib 2003 厄洛替尼 Erlotinib 2004 贝伐单抗 Avastin 2006 克唑替尼 Crizotinib 2011 Severe Delay 色瑞替尼 Ceritinib 2014 Osimertinib 奥希替尼 Alectinib 阿来替尼 Nivolumab 纳武单抗 Pembrolizumab 帕姆单抗 2015 吉非替尼 Gefitinib 2004 厄洛替尼 Erlotinib 2006 克唑替尼 Crizotinib 2013 贝伐单抗 Avastin 2015 奥希替尼 Osimertinib 2017 Ceritinib 色瑞替尼 Alectinib 阿来替尼 Nivolumab 纳武单抗 Pembrolizumab 帕姆单抗 2018 CFDA 批准上市 CFDA 批准上市

51 展望世界与中国临床研究的整体现状抗肿瘤新药 I 期研究的 ASCO 指南及更新中国抗肿瘤新药 I 期临床研究进展 51

世界与中国临床研究的整体发展 2002 年底, 美国 FDA 报道共有 11 544 个临床研究, 在 2006 年增长为 80 000 个临床研究据权威的临床研究注册网站 Clinicaltrials.

52 世界与中国临床研究的整体发展 2002 年底, 美国 FDA 报道共有个临床研究, 在 2006 年增长为个临床研究据权威的临床研究注册网站 Clinicaltrials.gov 的统计, 全球范围内在该网站注册的临床研究从 2006 年的项增加至 2013 年的项虽然相较美国, 其他国家临床研究起步相对较晚, 但近年来均呈现迅猛的发展势头据 Clinicaltrials.gov 的统计, 目前非美国本土进行的临床研究已经占到总临床研究数量的一半以上 52

53 世界与中国临床研究的整体发展 53 四个时间段 Clinicaltrials.gov 注册的临床试验分布图 Clinicaltrials.gov

54 抗肿瘤新药 I 期研究的 ASCO 指南首次发表于 1997 年,2014,2016 更新 I 期研究有许多重要更新除外毒性, 疗效也是决定剂量的因素提高 I 期临床研究受试者的临床获益改善 QoL 和机体的获益直接疗效获益降低风险五项建议 54

55 抗肿瘤新药 I 期研究的 ASCO 指南提高在 I 期临床试验中受试者的常规治疗费用覆盖率提高患者和临床医生对 I 期临床试验目标的理解增加参加 I 期临床试验的受试者数量提高研究人员和试验赞助者遵循 GCP 原则开展 I 期临床试验的依从性增加儿科 I 期临床试验的生物制药行业支持和投入 55 I 期研究的 ASCO 指南 : 五项建议

抗肿瘤新药 I 期研究的 ASCO 指南 -2016 I 期研究发展迅速, 有许多重要更新 ; 对肿瘤病人, 强调 I 期临床研究也应有潜在获益 ; 给患者提供可以 off-label 使用新药的权益 ;

56 抗肿瘤新药 I 期研究的 ASCO 指南 I 期研究发展迅速, 有许多重要更新 ; 对肿瘤病人, 强调 I 期临床研究也应有潜在获益 ; 给患者提供可以 off-label 使用新药的权益 ; 应减低患者接受低剂量治疗的风险 ; 提倡标记物指导下的 I 期临床研究, 这类研究允许纳入初治的肿瘤患者 ; 基于免疫检查点抑制剂给患者带来的获益, 提倡可以扩大这类 I 期临床研究的规模, 入选更多瘤种 56

57 中国抗肿瘤药物研发的挑战与改变 : 肿瘤学 I 期临床试验年度报告 57 Shen Zhao et al. Lancet Oncology. Feb 2019.

58 进展一 : 国家改革药品审评监管制度, 大力推动生物医药创新 2017 年以来, 国家实施了一系列改革措施, 其中包括 : 废除目前的临床试验机构认证系统 ; 实施临床试验 60 日默示许可制度 ; 严厉打击临床试验数据造假 ; 加强药品上市后监管 ; 允许进口新药在中国境内外同步开展 Ι 期临床试验等 58

59 2017 年以前临床研究运行模式模式 1 China Registration 国际 Phase 1 国际 Phase 2 国际 Phase 3 ( 多中心 RCT) China joins MRCT late Global First Approval Local Clinical Trial 模式 2 国际 Phase 1 国际 Phase 2 国际 Phase 3 ( 多中心 RCT) Global First Approval 多中心 RCT China Dominant MRCT Simplify Phase I (PK)

60 当前我国临床研究运行模式国际 Phase 1 Phase 3 ( 多中心 RCT) Global First Approval 模式 1 China Phase 1 Local Clinical Trial 国际 Phase 1 Phase 3 ( 多中心 RCT) Global First Approval 模式 2 多中心 RCT China Dominant 多中心 RCT China Phase 1 模式 3 Phase 1 ( 多中心 ) Phase 3 ( 多中心 RCT) Global First Approval China joins China joins 多中心 RCT

旨在提供专业知识和经验交流平台, 打破壁垒, 促进 I 期临床试验研究者申办方与 CRO 之间的交流与合作

61 进展二 : 中国肿瘤学 I 期临床试验联盟成立, 促进 I 期临床试验开展与进行中国肿瘤学 I 期临床试验联盟 (Chinese Phase 1 Oncology Trial Consortium) 旨在提供专业知识和经验交流平台, 打破壁垒, 促进 I 期临床试验研究者申办方与 CRO 之间的交流与合作联盟每年定期发布肿瘤学 I 期临床试验报告 ; 每年举行两次峰会, 邀请国家药品审评中心专家国内肿瘤学家申办方与 CRO 代表参会 I 期联盟应运而生 61

62 I 期联盟依托多家肿瘤中心中国医学科学院肿瘤医院北京大学肿瘤医院中山大学肿瘤防治中心姑息治疗免疫治疗 IO 着眼高质量高水平 I 期临床研究复旦大学附属肿瘤医院抗血管生成天津医科大学肿瘤医院细胞毒药物 CTX 立足中国特色瘤种 I 期联盟小分子靶向药物逐步提高国内国际影响力

63 I 期联盟合照 2019 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 &I 期联盟年度会议中国广州 63

64 64 I 期联盟学术成果

65 进展三 : 中国制药企业将重心转移至新药研发, 创新研究设计涌现在 2017 年,89% 的肿瘤学 I 期临床试验由国内的制药企业资助 ; 其中的领跑者包括和记黄埔江苏恒瑞百济神州上海君实和基石药业等 65

66 进展三 : 中国制药企业将重心转移至新药研发, 创新研究设计涌现 2017 年, 我国有 49 项 (27%)I 期研究采用精准筛选策略 ( 高于平均水平 17%) 2018 较 2017 更进一步 % % Total Number Studies explored biomarkers

67 小结抗肿瘤新药临床研究中,I 期临床研究发挥重要作用现状中国 I 期临床研究现状 : 挑战与机遇并存 I 期病房成立, 专业化运作可以推动抗肿瘤创新药的研发加速新药上市和推广应用展望近十年来, 世界和中国临床研究进入整体高速发展阶段国家政策支持下, 中国抗肿瘤新药 I 期临床研究将取得更大进展中国 I 期联盟的发展壮大制药企业加大创新力度是未来的趋势 67

68 中国抗肿瘤新药临床研究 : 任重道远, 未来可期港珠澳大桥 68

类抗肿瘤药物临床研究, 由于非细胞毒类药物 ( 如信号传导抑制剂, 生物反应调节剂, 激素类等 ) 是目前新药开发的主要方向, 本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的

类抗肿瘤药物临床研究, 由于非细胞毒类药物 ( 如信号传导抑制剂, 生物反应调节剂, 激素类等 ) 是目前新药开发的主要方向, 本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病, 尽管现有治疗手段取得了一定疗效, 但多数肿瘤患者生存时间有限, 缺乏有效的可以治愈的药物, 亟需开发新的药物来满足需要在抗肿瘤药物的风险效