Status epilepticus (SE)

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1 终止癫痫持续状态 首都医科大学宣武医院神经内科 N-ICU 宿英英

2 定义 a seizure persists for a sufficient length of time or is repeated frequently enough to produce a fixed or enduring epileptic condition 30 min the guidelines of the Epilepsy Foundation of America s Working Group on Status Epilepticus 20 min 10 min Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperation Study 5 min operational definition

3 Therapeutic principles: time is brain experimental data show time-dependent loss of synaptic GABA receptors rapid loss of responsiveness to benzodiazepines during status epilepticus window of effective anticonvulsant therapy is narrow status epilepticus-protocol? treatment is generally too low, too slow delays initiating treatment delays between drugs timorous dosing possibly Lancet Neurol 2006; 5:

4 发病率 8.4~21.6/10 万 / 年 病死率 7.6~39% 致残率 ( 认知障碍 行为障碍 癫痫 ) 9~28% Coeytaux, A., et al., Incidence of status epilepticus in French-speaking Switzerland: (EPISTAR). Neurology, (5): p Knake, S., et al., Incidence of status epilepticus in adults in Germany: a prospective, population-based study. Epilepsia, (6): p Vignatelli, L., C. Tonon, and R. D'Alessandro, Incidence and short-term prognosis of status epilepticus in adults in Bologna, Italy. Epilepsia, (7): p

5 脑损伤 病理生理 数毫秒 - 数 s: 蛋白质磷酸化 离子通道打开或关闭 神经递质和调节剂释放 受体钝化 数 s- 数 min 分 : 基因表达改变 兴奋性受体在突触膜与细胞膜间移动 突触间隙抑制编码改变 数 h- 数 d- 数 w: 基因长时间表达改变 抽搐使神经元死亡 / 神经元重组, 基因改变 抽搐使脑蛋白合成抑制, 基因改变不坚固

6

7 脑损伤 病理 过度神经元放电 ( 动物实验 ) 兴奋性毒性机制 神经细胞死亡 凋亡 线粒体功能障碍 ( 动物实验 ) Jerome Niquet, et al, Status Epilepticus Triggers Caspase-3 Activation and Necrosis in the Immature Rat Brain. Epilepsia, 48(6): , 2007

8 A: 正常神经元线粒体及细胞核 ;B:SE 6h 后早期坏死, 线粒体肿胀和细胞质空泡化 ;C:SE 24h 后, 染色质碎片及严重肿胀的细胞质 线粒体及内质网 ;D:SE 72h 后, 神经细胞核皱缩 ;E : 星形胶质细胞围绕 ;F: 神经细胞凋亡改变 : 染色质聚集成圆形团块, 细胞质完整 Jerome Niquet, et al, Status Epilepticus Triggers Caspase-3 Activation and Necrosis in the Immature Rat Brain. Epilepsia, 48(6): , 2007

9 A: 正常线粒体超微结构 ;B:SE 诱发 180min 后, 线粒体肿胀, 膜断裂 Yao-Chung Chuang, et al. Mitochondrial Dysfunction and Ultrastructural Damage in the Hippocampus during Kainic Acid induced Status Epilepticus in the RatEpilepsia, Vol. 45, No. 10, 2004

10 海马神经元密度减少 ( 尸体解剖 ) 神经细胞损伤标记物增高 ( 化验检查 ) NSE( 神经元烯醇化酶 ) (24.87 ng/ml versus 5.36 ng/ml, p = ) 脑水肿 / 脑萎缩 ( 影像检查 ) CM et al. Serum neuron-specific enolase in human status epilepticus. Neurology Jun;45(6):

11 尸检显示海马神经细胞丢失 Toshiki Maki, An autopsy case with non-herpetic acute limbic encephalitis (NHALE). Neuropathology 2008; 28,

12 ? 时间内终止发作

13 1999

14 Epilepsia, 50(Suppl. 3):56 68, 2009

15 Status epilepticus(se) In 1964 the International League Against Epilepsy(ILAE) adopted the definition : a seizure [that] persists for a sufficient length of time or is repeated frequently enough to produce a fixed and enduring epileptic condition. Epilepsia 1964;5:

16 1999

17 ? 终止发作

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19 2006

20 2006

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22 2005 Current Opinion in Pharmacology 2005, 5:

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24 中国 SE 药物治疗现状 国外文献 经验选择 地域限制 经济条件 1 线药物 劳拉西泮缺乏 地西泮 2 药物 苯妥英 / 磷苯妥英缺乏 地西泮? 丙戊酸?

25 宣武医院 (2007) 二线药物研究 : 地西泮 VS 丙戊酸钠 (35 例 ) 两组终止率相当 地西泮组 10/19(52.6%) 丙戊酸钠组 11/16(68.8%) 两组不良反应事件相当 地西泮组 呼吸抑制 1 例 (2.7%) 血管活性药物维持血压 2 例 (5.4%) 丙戊酸钠组 一过性血氨升高 4 例 (10.8%) 可逆性肝损害 1 例 (2.7%)

26 2006 印度 68 名惊厥性 SE 患者 随机分为丙戊酸组和苯妥英组 丙戊酸组疗效优于苯妥英组 两组副作用比较无显著性差异

27 2007 印度 100 例患者丙戊酸钠和苯妥英钠随机对照研究 控制发作的疗效和不良反应均无显著性差异 但丙戊酸钠更容易应用, 适用于呼吸和循环障碍的老年人

28 2007 印度 50 例患儿地西泮与丙戊酸钠随机对照研究 疗效无显著差异, 但丙戊酸钠无呼吸抑制和循环障碍

29 Refractory SE (RSE) 个研究 193 例 RSE 患者 ( ) civ-aeds

30 2005 Rossetti A O, Logroscino G, Bromfield E B. Refractory status epilepticus: effect of treatment aggressiveness on prognosis. Arch Neurol 2005; 62(11)

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35 2005

36 监测前阶段 / 院外阶段 ( 无医务人员 ) 时间 药物治疗 一般治疗 紧急监测 ( 一线药物 ) 成人 : A 通畅气道 血糖 ( 血糖仪 ) 地西泮 10mg B 维持呼吸 直肠给药 C 保证循环 儿童 5 分钟 地西泮 0.5mg/kg 直肠给药 必要时重复给药

37 第一阶 院外 / 院内阶段 ( 有医务人员 ) 时间 药物治疗 ( 一线药物 ) 一般治疗 紧急监测 成人 : 吸氧 血糖 劳拉西泮 4mg 静推 监测 ECG BP S P O 2 电解质 / 地西泮 10mg 静推 开放静脉通道 CRP 儿童 : 纠正酸中毒 肝肾功能 5-30 劳拉西泮 0.1mg/k 静推 AED S 血药浓度 min / 地西泮 0.3mg/kg 静推 必要时重复给药

38 第二阶段 急诊室阶段 时间 药物治疗 ( 二线药物 ) 一般治疗 紧急监测 成人 : 监测 ECG BP S P O 2 CT( 查病因 ) 磷苯妥英 15-18mgPE/kg 必要时应用升压药物 腰穿 ( 查颅内感染 ) 静推, 最快速度 150mgPE/min 治疗并发症 EEG( 除外假性癫痫 ) 或苯妥英 15-18mg/kg 静推, 最快速度 50mg/min 儿童 : min 苯巴比妥 15-20mg/kg 静推, 最快速度 100mg/min

39 第三阶段 N-ICU 阶段 时间 药物治疗 一般治疗 紧急监测 ( 三线药物 ) 全身麻醉 : 机械通气 EEG 硫喷妥钠 3-5mg/kg 静推 血流动力学监测 电解质 继而 3-5mg/kg/h 泵入维持 颅内压监测 血糖 或戊巴比妥 10-15mg/kg 静推 临床发作和脑电发作停 AED S 血药浓度 继而 0.5-1mg/kg/h 泵入维持 止后, 麻醉药物继续应用 >60 min 或咪达唑仑 0.2mg/kg 静推最大负荷量 2mg/kg 继而 mg/kg/h 泵入维持 12-24h 加用适当 AED 治疗 或异丙酚 ( 仅应用于成人 ) 1-2mg/kg 静推 最大负荷量 10mg/kg 继而 2-4(-10)mg/kg/h 泵入维持

40 2005 Arch Neurol. 2005;62:

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43 治疗原则 积极支持性医疗与护理 无论是容易判断的 SE, 如肢体肌肉连续大幅度抽动 ; 还是难以识别的 SE, 如非惊厥性或微小的肌肉颤动 ; 迅速终止癫痫发作 Seizures beget seizures 已经成为公认的警句 癫痫发作 4min~5min 不停止, 应迅速给予 antiepileptic drug (AED) 终止发作

44 支持性医疗与护理 呼吸支持 开放通气道 ( 鼻咽通气道 气管插管 ) 机械通气 循环支持 建立大静脉通道 维持内环境稳态 矫正异常生理生化指标 降温 加强护理

45 药物治疗 药物选择遵循迅速 ( 进入脑内速度快 ) 安全( 不良反应少 ) 有效 ( 终止 SE 发作 ) 原则 牢记药物负荷剂和给药速率 观察药物起效时间和效应时间 掌握药物最大剂量 果断决定剂量增减 / 药物更换 合理考虑联合用药 密切监测用药前 用药中 用药后相关指标 ( 如血药浓度 ) 提前制定用药应急预案 ( 通气道 气管插管 呼吸机 心律失常或心脏停搏药物 )

46 监测指标 生理监测 呼吸功能 心脏功能 血液动力学 血氧饱和度 动脉血气监测 神经电生理监测 EEG 生化监测 血糖 肝功能 肾功能 内环境监测 电解质平衡 酸硷平衡 渗透压平衡 AED 血药浓度监测

47 2010 年欧洲抗癫痫联盟指南 GCSE 初始治疗 劳拉西泮 0.1mg/Kg 静推 (A 级推荐 ),10 分钟内不能终止发作重复该剂量一次 (B 级推荐 ) 若无劳拉西泮, 地西泮 10mg 静推, 后续苯妥英 18mg/Kg/ 磷苯妥英 ( 相当剂量 )(A 级推荐 ), 输注速度 50mg/min, 迅速负荷 (A 级推荐 ) 丙戊酸 (RCT) 证据不够强有力

48 初始治疗失败患者转入监护病房 难治性 SE 治疗无充分证据级别, 仅为专家共识 建议难治性 GCSE 和 subtle SE 即刻静脉输注麻醉剂治疗 选用药物 戊巴比妥 : 负荷量 5 15 mg/kg,0.5 1 mg/kg/h 维持, 必要时 1 3 mg/kg/h 维持 脑电图爆发抑制模式持续 >24h 硫喷妥 : 负荷量 3 5 mg/kg,1 2 mg/kg /2 3 min 维持, 直至抽搐终止 之后 3 7 mg/kg/h 持续输注 脑电图爆发抑制模式持续 >24h

49 咪达唑仑 : 负荷量 0.2 mg/kg, mg/kg/h 维持, 直至抽搐终止, 继续维持 >24h 丙泊酚 : 负荷量 2 3 mg/kg,1 2 mg/kg 维持, 直至抽搐终止, 继续 4 10 mg/kg/h 需要气管插管和机械通气的老年患者 难治性 CPSE 患者, 建议先应用非麻醉剂 苯巴比妥 : 负荷量 20mg/kg( 速度 50mg/min), 增加剂量需监护 丙戊酸 : 负荷量 25-45mg/kg( 速度 6mg/kg/min) 左乙拉西坦 : 负荷量 mg( 速度 >15min) 麻醉剂应用同 GCSE

50 小结 终止 SE 最重要的是什么? 如何正确 / 合理用药? 首选 负荷量 / 速度 维持量 更换或联合用药 重点监测项目? 生命体征 血药浓度 EEG 终极目标?

血清肌酶 凝血功能 血气分析 心电图 X 线胸片等 (3) 病因检查 : 根据病史和体格检查进行相应临床检查, 以寻找 GCSE 病因, 并予以病因治疗 终止 GCSE 措施 (1) 一线药物 : 首选地西泮, 首次负荷剂量 10mg 20mg, 静脉推注, 推注速度 2mg/min 发作未终止者,

血清肌酶 凝血功能 血气分析 心电图 X 线胸片等 (3) 病因检查 : 根据病史和体格检查进行相应临床检查, 以寻找 GCSE 病因, 并予以病因治疗 终止 GCSE 措施 (1) 一线药物 : 首选地西泮, 首次负荷剂量 10mg 20mg, 静脉推注, 推注速度 2mg/min 发作未终止者, 成人全面惊厥性癫痫持续状态临床路径 (2010 年版 ) 一 成人全面惊厥性癫痫持续状态临床路径标准住院流 程 ( 一 ) 适用对象 第一诊断为全面惊厥性癫痫持续状态 (GCSE)( ICD-10: G40.309) ( 二 ) 诊断依据 根据 临床诊疗指南 - 癫痫病分册 (2007 年 ) 和 国际最新癫痫持续状态指南 (2010 年 ) 经典癫痫持续状态定义为癫痫发作超过 30min 或两次

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