第 28 卷第 35 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No 年 12 月 China Journal of Modern Medicine Dec DOI: /j.issn 文章编号 : (20

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1 第 28 卷第 35 期中国现代医学杂志 Vol. 28 No 年 2 月 China Journal of Modern Medicine Dec. 208 DOI: /j.issn 文章编号 : (208) 阿托伐他汀联合益气养阴方治疗糖尿病肾病的机制研究 陈杰彬 2, 吕佩佳, 赖伟兰, 李成杰, 魏连波 (. 南方医科大学中西医结合医院肾病科, 广东广州 5035 ;2. 广东省中医院大学城医院急诊科, 广东广州 50006) 摘要 : 目的探讨不同剂量阿托伐他汀联合益气养阴方治疗糖尿病肾病 (DN) 的疗效及对患者炎性因子水平 血液流变学和肾功能指标的影响 方法选取 206 年 0 月 207 年 2 月于南方医科大学中西医结合医院肾病科收治的 DN 患者 90 例, 根据随机数字表法将其分为低剂量组 中剂量组和高剂量组, 每组 30 例 所有患者均给予盐酸二甲双胍片 益气养阴汤进行治疗, 在此基础上低剂量组 中剂量组和高剂量组分别给予 0 20 和 40 mg/d 的阿托伐他汀进行治疗 比较 3 组患者的炎性因子水平 血液流变学 肾功能指标 临床疗效和不良反应 结果治疗 个月后, 高剂量组的超敏 C 反应蛋白 肿瘤坏死因子 -α 及白介素 -6 水平低于中剂量组和低剂量组 (P <0.05); 高剂量组的全血黏度低切 全血黏度中切 全血黏度高切及血浆黏度低于中剂量组和低剂量组 (P <0.05); 高剂量组尿白蛋白排泄率 血尿素氮及血肌酐水平低于中剂量组和低剂量组 (P <0.05) 3 组患者的总有效率和不良反应比较, 差异无统计学意义 (P >0.05) 结论阿托伐他汀联合益气养阴方可有效改善 DN 患者的炎症反应 血流动力学和肾功能, 且临床疗效高, 高剂量的阿托伐他汀联合益气养阴方改善程度最明显, 安全性较好 关键词 : 糖尿病肾病 ; 阿托伐他汀 / 处方药 ; 益气养阴方 / 中草药 ; 炎性因子 / 细胞因子类 ; 血液流变学中图分类号 : R587. 文献标识码 : A Mechanism of Atorvastatin combined with Yiqi Yangyin prescription in treatment of diabetic nephropathy Jie-bin Chen, Pei-jia Lü, Wei-lan Lai 2, Cheng-jie Li, Lian-bo Wei (. Department of Nephropathy, Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong 5035, China; 2. Department of Emergency, University City Hospital of Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou, Guangdong 50006, China) Abstract: Objective To investigate the effect of Atorvastatin combined with Yiqi Yangyin prescription on diabetic nephropathy (DN) and on the levels of inflammatory factors, hemorheology and renal function. Methods Ninety cases of DN patients who were treated in Department of Nephropathy in Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital of Southern Medical University from October 206 to December 207 were selected. According to the random digital table method, the patients were divided into a small-dose group, a medium-dose group and a large-dose group, with 30 cases in each group. All patients were treated with Metformin Hydrochloride Tablets and Yiqi Yangyin prescription, on this basis, the small-dose group, mediumdose group and large-dose group were treated with Atorvastatin 0, 20 and 40 mg/d respectively. The inflammatory factors, hemorheology, renal function, clinical efficacy and adverse reactions were compared among the three 收稿日期 : [ 通信作者 ] 魏连波, weilianbo@63.com ;Tel :

2 第 35 期 陈杰彬, 等 : 阿托伐他汀联合益气养阴方治疗糖尿病肾病的机制研究 groups. Results After month of treatment, the levels of hypersensitive C-reaction protein, tumor necrosis factor-α and interleukin-6 in the large-dose group were lower than those in the medium-dose group and the small-dose group (P < 0.05). The whole blood viscosity (low shear, middle shear and high shear) and plasma viscosity in the largedose group were lower than those in medium-dose group and the small-dose group (P < 0.05). Urinary albumin excretion rate, blood urea nitrogen and serum creatinine levels in the large-dose group were lower than those in the medium-dose group and the small-dose group (P < 0.05). There was no significant difference in the total effective rate or adverse reaction among the three groups (P > 0.05). Conclusions Atorvastatin combined with Yiqi Yangyin prescription can effectively improve the inflammatory reaction, hemodynamics and renal function in the patients with DN. And the high-dose Atorvastatin provides the most significant improvement without increasing the adverse reaction. Keywords: diabetic nephropathies; Atorvastatin; Yiqi Yangyin prescription/medicine, Chinese traditional; hemorheology; inflammatory factors 糖尿病肾病 (diabetic nephropathy, DN) 是糖尿病 患者最常见的并发症之一, 一旦患者进入临床 DN 期, 其肾小球滤过率明显降低, 且出现持续性大量白蛋 白尿, 患者进展至终末期肾病的速度将明显提升, 因 此对早期 DN 患者进行及时有效的治疗至关重要 [-3] 近年来中西医结合治疗 DN 取得了巨大的进展, 有研 究证实中西医结合治疗 DN 可明显提高临床疗效 [4-5] 益气养阴方是临床上治疗气阴两虚型 DN 的常用方剂, 具有益气活血 滋阴降火的功效 [6] 阿托伐他汀是临 床上治疗 DN 的常用药物, 具有降脂 抗炎的作用 本研究旨在探讨不同剂量阿托伐他汀联合益气养阴方 [7] 对 DN 炎性因子水平 血液流变学及蛋白尿的影响, 现报道如下 资料与方法. 一般资料 选取 206 年 0 月 207 年 2 月于南方医科大 学中西医结合医院肾病科接受治疗的 DN 患者 90 例 根据随机数字表法将患者分为低剂量组 中剂量组及 高剂量组, 每组 30 例 纳入标准 : 均为早期 DN ; 2 临床资料齐全 ;3 近 2 周未使用过他汀类药物和具 有益气养阴功效的中药制剂 ;4 患者及其家属对本研 究知情同意 排除标准 : 存在相关药物使用禁忌征 ; 2 患有恶性肿瘤 ;3 I 型糖尿病患 ;4 近 个月出现 过酮症酸中毒 低血糖昏迷等急性糖尿病并发症 ;5 伴有严重肝肾功能不全 ;6 妊娠期糖尿病 ;7 合并有 免疫系统疾病 精神障碍 ;8 治疗过程中不良反应明 显, 中途退出研究 ;9 依从性较差, 未能按照要求用药 本研究通过了医院伦理委员会的审批.2 诊断标准 符合 糖尿病肾病防治专家共识 (204 年版 ) [8] 中的诊断标准 ;2 符合 糖尿病肾病中医防治指南 中的诊断标准, 均为气阴两虚型, 症状 : 尿浊 神疲 乏力 咽干口燥 气短懒言 心悸不宁及头晕多梦, 舌脉 : 舌体瘦薄 苔少而干 质红或淡红及脉沉细 [9] 无力.3 方法 患者入院后均进行健康教育 饮食控制等辅助 治疗, 伴有高血压或高血脂的患者进行降压 调脂治 疗 所有患者均给予盐酸二甲双胍片进行血糖调节, 将空腹血糖控制在 <7.8 mmol/l, 餐后 2 h 血糖控制 在 <. mmol/l, 同时均服用益气养阴汤, 汤方配伍 如下 : 沙参 5 g, 麦冬 30 g, 五味子 5 g, 薏苡仁 30 g, 延胡索 0 g, 黄连 0 g, 红花 0 g, 大黄 0 g, 蜈蚣 2 条, 三七 5 g 及牡丹皮 5 g, 用水煎至 00 ml, 早晚分 服 50 ml, 饭后服用 低剂量组 中剂量组和高剂量 组各增加服用 0 20 及 40 mg/d 的阿托伐他汀, 口服, 次 /d 患者均连续治疗 个月.4 观察指标 在治疗前 治疗 个月后抽取所有患者的空腹 静脉血 3 ml,3 000 r/min 离心 0 min, 提取上层血清, 置于 -20 的冰箱中保存 采用酶联免疫吸附法检测 血清中的超敏 C 反应蛋白 (hs-c reactive protein, hs- CRP) 肿瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 及白介素 -6(Interleukins-6, IL-6) 的水平 在治疗前 治疗 个月后抽取所有患者的空腹静脉 血 5 ml, 通过血液流变仪 ( 型号 :990BZ, 重庆南方 数控设备有限责任公司 ) 检测全血黏度低切 全血黏 度中切 全血黏度高切及血浆黏度, 使用全自动生化 分析仪 ( 型号 :7600, 日本日立公司 ) 检测血尿素氮 93

3 中国现代医学杂志 第 28 卷 (blood urea nitrogen, BUN) 血肌酐(serum creatinine, Scr) 在治疗前 治疗 个月后收集患者尿液, 采用免疫比浊法检测所有患者的尿白蛋白排泄率 (urinary albumin excretion rate, UAER) 记录患者在治疗过程中出现的不良反应.5 疗效评价在治疗 个月后评价各组患者的治疗效果 显效 : 治疗 个月后患者的主要临床症状和体征大幅度改善甚至完全消失,24 h UAER 低于治疗前的 50% ; 有效 : 治疗 个月后患者的主要临床症状和体征有所改善,24 h UAER 处于治疗前的 50% ~ 70% ; 无效 : 治疗 个月后患者的主要临床症状和体征无改善,24 h UAER 高于治疗前的 70% 有效率 =( 显效例数 + 有效例数 ) 总例数 00% [0].6 统计学方法数据分析采用 SPSS 20.0 统计学软件, 计量资料以均数 ± 标准差 ( 表示, 比较用方差分析 ; 计数资料以构成比或率 (%) 表示, 比较用 χ 2 检验, P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2. 3 组患者的一般资料 生化指标比较 3 组患者的一般资料 生化指标比较, 差异无统计学意义 (P >0.05) 见表 组患者治疗前后血清炎性因子比较 3 组患者治疗前 hs-crp TNF-α 及 IL-6 水平比较, 差异无统计学意义 (P >0.05),3 组患者治疗 个月后 hs-crp TNF-α 及 IL-6 水平比较, 差异有统计学意义 (P <0.05) 见表 2 表 3 组患者的一般资料 生化指标比较 (n =30) 男 / 女 / 例 年龄 /( 岁, DN 病程 /( 月, 高血压 / 例 高血脂 / 例 冠状动脉粥样硬 化性心脏病 / 例 收缩压 /(mmhg, 低剂量组 6/ ± ± ±2.37 中剂量组 5/ ± ± ±.98 高剂量组 7/ ± ± ±2.24 F/χ 2 值 P 值 舒张压 / (mmhg, 三酰甘油 / (mmol/l, 总胆固醇 / (mmol/l, 低密度脂蛋白胆高密度脂蛋白胆固醇 /(mmol/l, 固醇 /(mmol/l, 空腹血糖 / (mmol/l, 糖化血红蛋白 / (%, 低剂量组 75.68± ± ± ±0.8.9± ± ±0.73 中剂量组 74.83± ± ± ± ± ± ±0.69 高剂量组 76.5± ± ± ± ± ± ±0.79 F 值 P 值 表 2 3 组患者治疗前后血清炎性因子比较 (n =30, hs-crp/(mg/l) TNF-α/(ng/L) IL-6/(ng/L) 治疗前治疗 个月后治疗前治疗 个月后治疗前治疗 个月后 低剂量组 7.9± ± ± ± ± ±4.36 中剂量组 7.79± ± ± ± ± ±3.90 高剂量组 7.85± ± ± ± ± ±3.28 F 值 P 值

4 第 35 期 陈杰彬, 等 : 阿托伐他汀联合益气养阴方治疗糖尿病肾病的机制研究 组患者治疗前后的血液流变学参数比较 3 组患者治疗前全血黏度低切 全血黏度中切 全血黏度高切及血浆黏度比较, 差异无统计学意义 (P >0.05),3 组患者治疗 个月后全血黏度低切 全 血黏度中切 全血黏度高切及血浆黏度比较, 差异有 统计学意义 (P <0.05) 见表 3 表 3 3 组患者治疗前后的血液流变学参数比较 (n =30,mPa s, 全血黏度低切全血黏度中切全血黏度高切血浆黏度 治疗前治疗 个月后治疗前治疗 个月后治疗前治疗 个月后治疗前治疗 个月后 低剂量组 0.3± ± ± ± ± ± ± ±0.23 中剂量组 0.38± ± ± ± ± ±0.27.8± ±0.6 高剂量组 0.35± ± ± ± ± ± ±0.3.29±0.7 F 值 P 值 组患者治疗前后的 UAER BUN 及 Scr 比较 3 组患者治疗前 UAER BUN 及 Scr 比较, 差异无统计学意义 (P >0.05),3 组患者治疗 个月 UAER BUN 及 Scr 比较, 差异有统计学意义 (P <0.05) 见表 组患者临床疗效比较 3 组患者总有效率比较, 差异无统计学意义 (χ 2 =.575,P =0.455), 高剂量组高于其他两组 见表 5 表 4 3 组患者治疗前后的 UAER BUN 及 Scr 比较 (n =30, UAER/(μg/min) BUN/(mmol/L) Scr/(μmol/L) 治疗前治疗 个月后治疗前治疗 个月后治疗前治疗 个月后 低剂量组 99.7± ± ± ± ± ±8.53 中剂量组 97.94± ± ± ± ± ±7.50 高剂量组 94.64± ± ± ± ± ±7.58 F 值 P 值 表 5 3 组患者临床疗效比较 (n =30) 显效例 (%) 有效例 (%) 无效例 (%) 总有效率 /% 低剂量组 5(50.00) 0(33.33) 5(6.67) 中剂量组 5(50.00) 2(40.00) 3(0.00) 高剂量组 8(60.00) 0(33.33) 2(6.67) 组患者不良反应发生率比较 低剂量组出现 例恶心 例头晕, 总不良反应发 生率为 6.67% ; 中剂量组出现 2 例恶心 例头晕, 总 不良反应发生率为 0.00% ; 高剂量组 2 例恶心 例 头晕 例谷丙转氨酶升高, 总不良反应发生率为 3.33% 3 组患者不良反应发生率比较, 差异无统计 学意义 (χ 2 =0.74,P =0.690) 3 讨论 DN 是糖尿病常见的并发症, 患者会出现明显的 肾功能损伤, 若不及时治疗可进展为终末期肾病, 对 患者的生命健康构成巨大威胁 DN 的发病机制复杂, 至今尚未完全阐明 目前有研究表明, 慢性炎症反应 血流动力学改变等因素与 DN 的发生和发展密切相 关 [-2] 炎症反应可直接造成组织炎症损伤, 同时可 通过促进氧化应激引起内皮功能障碍, 且炎性因子可 促进细胞外基质沉积, 导致肾小管基膜增厚, 促进肾 [3] 间质纤维化和肾小球硬化, 进而导致肾脏受损 糖 脂代谢紊乱可导致血管壁沉淀物增多, 降低血管弹性, 改变肾内血流动力学, 导致肾小球高灌注和肾小球滤 过率增高, 而肾小球长期处于高灌注状态可改变血管 壁受到的剪切力, 进而造成内皮功能损伤, 促进基底 膜增厚 [4] 由此可见, 减轻炎症反应 改善血流动力 学对于 DN 的治疗至关重要 DN 在中医上属于虚劳 水肿及关格等范畴, 其发病因素为糖尿病迁延日久, 导致素体肾虚 耗气伤阴 五脏受损, 兼夹热 痰 95

5 中国现代医学杂志 第 28 卷 瘀及郁等, 在发病早期患者主要表现为气阴两虚, 其 [5] 治疗思路为益气养阴 活血化瘀 阿托伐他汀是一 种降脂药物, 并且还具有抗炎 抗氧化的作用, 是临 床上治疗 DN 的常用药 相关研究显示, 阿托伐他汀 联合益气养阴方可显著改善早期 DN 患者的临床症状 和肾功能 [6] [7] 刘英等研究证实阿托伐他汀在治疗 DN 时的疗效与其使用剂量存在联系 本研究结果显示, 治疗 个月后高剂量组的炎症 指标 血液流变学水平低于中剂量组和低剂量组, 中 剂量组的炎症指标水平低于低剂量组, 说明阿托伐他 汀联合益气养阴方可明显降低早期 DN 患者体内的炎 症反应和血流动力学, 且高剂量的效果最为明显 益 气养阴方由沙参 麦冬 五味子 薏苡仁 延胡索 黄连 红花 大黄 蜈蚣 三七及牡丹皮等药物组 成, 沙参养阴清热, 麦冬养阴润肺, 五味子滋肾益气, 薏苡仁解毒散结, 延胡索活血散瘀, 黄连清热解毒, 红花活血通经, 大黄祛瘀解毒, 蜈蚣通络止痛, 三七 散瘀消肿, 牡丹皮活血化瘀, 诸药联用起到活血化 瘀 益气养阴的功效 阿托伐他汀可通过抑制 3- 羟 基 -3- 甲基戊二酰辅酶 A 来调节血脂水平, 进而改善 血流动力学, 并且可通过干扰 Toll 样受体 2 信号 抑 制 NF-kB 活性及阻断小 G 蛋白异戊烯化等途径来抑 制炎症反应 [8] 同时有大量研究提示, 阿托伐他汀在 降脂 抗炎 抗氧化及改善血流动力学方面存在剂量 效应 [9-22] 本研究结果显示, 治疗 个月后高剂量组 的 UAER BUN 及 Scr 水平低于中剂量组和低剂量组, 中剂量组的 UAER BUN Scr 水平低于低剂量组, 说 明高剂量的阿托伐他汀联合益气养阴方改善早期 DN 患者的肾功能最优, 这可能与其降低炎症反应和改善 血流动力学有关 本研究结果显示,3 组患者的总有 效率比较无差异, 这可能是因为阿托伐他汀联合益气 养阴方可明显改善早期 DN 患者的临床症状, 虽然高 剂量的阿托伐他汀在抗炎 改善血流方面的效果更明 显, 但尚未得到直观的体现, 同时也可能和本研究选 取病例数过少有关 3 组患者不良反应发生率比较无 差异, 这说明本研究中 3 种剂量的阿托伐他汀联合益 气养阴方具有较好的安全性 综上所述, 阿托伐他汀联合益气养阴方可有效改 善早期 DN 患者的炎症反应 血流动力学和肾功能, 临床疗效高, 不良反应少, 且高剂量的阿托伐他汀改 善程度最明显, 临床上可考虑使用该方案治疗早期 DN 患者 参考文献 : [] WADA J, MAKINO H. Innate immunity in diabetes and diabetic nephropathy[j]. Nat Rev Nephrol, 206, 2(): [2] 何华妮. 肾组织内皮素受体 A B 在老年糖尿病肾病发展中的作用研究 [J]. 中国现代医学杂志, 207, 27(5): [3] CAO A, WANG L, CHEN X, et al. Ursodeoxycholic acid ameliorated diabetic nephropathy by attenuating hyperglycemiamediated oxidative stress[j]. Biol Pharm Bull, 206, 39(8): [4] 刘亚玮, 赵春艳, 王春仙, 等. 舒洛地特与缬沙坦治疗 Ⅲ 期 Ⅳ 期糖尿病肾病的临床疗效 [J]. 现代生物医学进展, 207, 7(9): [5] 陈锐, 聂海洋, 陈锦英, 等. 糖尿病肾病机制的中西医研究进展 [J]. 中国老年学杂志, 204, 34(22): [6] 胡国庆, 陈筑红. 益气养阴活血汤治疗气阴两虚型早期糖尿病肾病临床疗效研究 [J]. 中国药业, 206, 25(5): [7] TAKAZAKURA A, SAKURAI M, BANDO Y, et al. Renoprotective effects of atorvastatin compared with pravastatin on progression of early diabetic nephropathy[j]. J Diabetes Investig, 205, 6(3): [8] 中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 糖尿病肾病防治专家共识 (204 年版 )[J]. 中华糖尿病杂志, 204, 6(): [9] 任苗苗, 吴坚. 糖尿病肾病早期诊断标志物与中医辨证分型的关系 [J]. 中医学报, 207, 32(7): [0] 张瑶, 汪力, 高芳, 等. 阿托伐他汀对糖尿病肾病微炎症状态的影响 [J]. 西部医学, 206, 28(2): [] ABBASALIZADEH F, SALEH P, DOUSTI R, et al. Effects of atorvastatin on proteinuria of type 2 diabetic nephropathy in patients with history of gestational diabetes mellitus: A clinical study[j]. Niger Med J, 207, 58(2): [2] 于晶, 赵秀峰. 糖尿病肾病发病机制的研究进展 [J]. 医学综述, 203, 9(20): [3] CHEN Y, LIANG Y, HU T, et al. Endogenous nampt upregulation is associated with diabetic nephropathy inflammatory-fibrosis through the NF-kB p65 and Sirt pathway; NMN alleviates diabetic nephropathy inflammatory-fibrosis by inhibiting endogenous Nampt[J]. Exp Ther Med, 207, 4(5): [4] SUBATHRA M, KORRAPATI M, HOWELL L A, et al. Kidney glycosphingolipids are elevated early in diabetic nephropathy and mediate hypertrophy of mesangial cells[j]. Am J Physiol Renal Physiol, 205, 309(3): F204-F25. [5] 薛丹枫, 徐英. 早期糖尿病肾病中医药治疗研究进展 [J]. 河北中医, 204, 36(8): [6] 贺学允, 陈玉玲. 益气养阴活血汤联合阿托伐他汀治疗气阴两虚兼血瘀型早期糖尿病肾病效果分析 [J]. 临床与病理杂志, 96

6 第 35 期 陈杰彬, 等 : 阿托伐他汀联合益气养阴方治疗糖尿病肾病的机制研究 206, 36(6): [7] 刘英, 周英, 杨海燕, 等. 不同剂量阿托伐他汀对老年早期糖尿病肾病患者 NF-κB 炎性因子及胰岛素抵抗的影响研究 [J]. 海南医学院学报, 206, 22(): [8] ABBASALIZADEH F, SALEH P, DOUSTI R, et al. Effects of atorvastatin on proteinuria of type 2 diabetic nephropathy in patients with history of gestational diabetes mellitus: A clinical study[j]. Niger Med J, 207, 58(2): [9] 胡彦, 桑学东. 动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂分布及不同剂量的阿托伐他汀降脂达标情况分析 [J]. 岭南心血管病杂 志, 206, 22(4): [20] 朱风俊, 贾东佩, 张群英, 等. 阿托伐他汀钙对脑梗死的治疗作用及对 Hs-CRP IL-6 TNF-α 炎症因子的影响 [J]. 中国现代医学杂志, 204, 24(20): [2] 周华, 朱浩, 赵中, 等. 不同剂量阿托伐他汀对颈动脉斑块患者氧化应激指标的影响 [J]. 海南医学, 207, 28(6): [22] 杨保华, 叶晓林. 不同剂量阿托伐他汀联合阿司匹林对急性脑梗死患者脑血流指标以及颈动脉粥样斑块的影响 [J]. 医学综述, 206, 22(6): ( 李科编辑 ) 97

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