结核病诊断 : 全球市场分析和潜力 Madhukar Pai 医学博士, 博士加拿大蒙特利尔 McGill 大学 2012 年 9 月

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1 结核病诊断 : 全球市场分析和潜力 Madhukar Pai 医学博士, 博士加拿大蒙特利尔 McGill 大学 madhukar.pai@mcgill.ca 2012 年 9 月

2 市场分析的重要性和必要性 支持新产品开发 说服业界及投资者有必要对结核诊断新技术投资 制定目标产品规格 (TPPs) 用以指导产品研发和扩大生产规模 为捐赠人和投资者决策提供信息 2

3 全球结核负担 : 每年有多少人接受结核筛检? 世卫组织数据表明 2010 年有约 9 百万新增结核病例 若按每筛检 7 例有结核病症状的人可发现 1 例结核病患者计算, 估计每年有超过 6 千万人进行活动性结核检查 此外, 还有进行结核潜伏感染和耐多药结核的检测 世卫组织 : 全球结核病控制 Source: WHO

4 时至今日, 结核诊断全球市场分析仅做过一次 结核病诊断技术全球需求和市场潜力 创新诊断基金会 (FIND ) & 热带病研究机构 (TDR) 发表于 2006 年 4 Source: FIND

5 报告发现 每年用于结核诊断的费用超过 10 亿美元 仅三分之一的费用 (3.26 亿美元 ) 用于成熟市场经济国家 (EME) 以外地区, 而后者的 TB 诊断检测数量占 73% 在成熟市场经济国家 : 主要是结核潜伏感染 ( 结核菌素试验 ) 在非成熟市场经济国家 : 主要是活动性结核 ( 涂片和 X 光胸片 ) 发现和监测活动性结核病例 发现潜伏感染发现潜伏感染 痰涂片痰涂片 未市售培养法 bb 已市售培养法 bb 胸片胸片核酸检测 成熟市场经济国家 检测用途检测要求的量数量 发现和监测结核病例 药物敏感性检测 发现潜伏感染 成熟市场经济国家小计 痰涂片 未市售培养法 b 已市售培养法 b 胸片核酸检测 非商业 DST 结核菌素测试 全球其他地区及非成熟市场经济国家 检测用途检测要求的量数量 发现和监测结核病例 药物敏感性检测非商业 DST 全球其他地区及非成熟市场经济国家小计 共计 结核菌素测试 一次性 人工费 ( 美元 $) ( 美元 $) 一次性 人工费 ( 美元 $) ( 美元 $) 合计 ( 美元 ) 合计 ( 美元 ) 5 Source: FIND/TDR, 2006

6 新结核检测产品的潜在市场 ( 全球 ) 检测活动性结核的改良新产品有着广阔的市场 八千万即时检测 ( 每年 ) 五千万替代涂片检测 ( 每年 ) 二千万替代培养检测 ( 每年 ) 6 Source: FIND/TDR, 2006

7 这一全球分析报告在以下方面需要更新 近期结核诊断技术的发展和政策的主要变化 可取代或补充原来检测方法的一些新诊断技术的发展 在高收入国家从结核菌素 (PPD) 检测改为 γ- 干扰素释放试验 (IGRAs) 捐助者主导推出的新检测工具, 特别是在结核高负担国家推行分子检测 结核高负担国家 ( 特别是 金砖国家 ) 更愿意在新技术方面和结核病控制方面进行投资 7

8 近期出版的 UNITAID 结核诊断技术概观对这个发展趋势有很好的描述 结核病诊断技术概观 8

9 新技术正在取代 / 补充旧检测 结核菌素 γ- 干扰素释放试验 (IGRAs) 传统镜检 LED/FM 镜检 固体培养 液体培养 传统的表型药敏试验 分子学药敏试验 (LPA) 传统的 PCR 用试剂盒的核酸扩增试验 (NAATs) 9

10 如今政策环境迥然不同 10 Source: WHO 2011

11 高收入国家逐渐由结核菌素皮肤试验 (TST) 改为 γ- 干扰素释放试验 (IGRAs), 或 TST + IGRA 综述 γ- 干扰素释放试验用于结核感染的指南 : 一致性 不一致或困惑? Denkinger CM, Dheda K, Pai M. 医学系, 贝丝以色列女执事医疗中心, 波士顿, 麻省, 美国 摘要 识别潜伏性结核 (TB) 感染和预防治疗对结核病控制是非常重要的, 尤其是对高危人群 干扰素 -γ 释放试验 (IGRAs), 自问世以来, 有多项研究对其诊断活动性和潜伏性结核病的作用进行评估 随着越来越多的证据,IGRAs 已被纳入到许多指南 我们调查文献并联系专家, 确定了来自 25 个国家和两个跨国组织的 33 份指导原则和立场文件 结果表明各文件对 IGRAs 存在相当大的差异的, 常有四种建议方法 :( 一 ) 当两步法先用结核菌素皮肤试验 (TST), 再用 IGRA, 如果 TST 是阴性 ( 主要是在免疫功能低下个体, 可增加灵敏度 ) 或 TST 为阳性 ( 主要是接种过卡介苗的个体, 可增加特异性 );( 二 )TST 或 IGRA, 二者选一 ;( 三 )IGRA 和 TST 同时检测 ( 增加灵敏度 ); 及 (iv) 只做 IGRA, 用其替代 TST 总体而言, 越来越多建议使用 IGRAs 建议, 但目前的指导方针大多没有使用客观的 透明的方法说明证据及推荐的度, 且没有披露利益冲突 今后的 IGRA 指导文件应该是透明的 以证据为基础的 定期更新, 并且没有经济利益冲突和行业参与 T-SPOT.TB [Oxford Immunotec, 英国 ] QuantiFERON-TB Gold In Tube [Cellestis Ltd, Qiagen] 11 Denkinger C 等. 临床微生物感染 2011

12 第一次在高负担国家推广应用分子生物学方法检测活动性结核病 ; 同时继续使用痰涂片法 以优惠价格采购 GeneXpert 和 XperMTB/RIF 试剂盒的累计量 美国总统艾滋病紧急援助计划 (PEPFAR), 美国国际开发总署 (USAID), 联合援助国际药剂采购机构 (UNITAID) 和比尔及梅琳达盖茨基金会最终就扩大使用 GeneXpert, 一种分子学诊断系统可在 2 个小时内快速诊断结核 结核 / 艾滋病共同感染和耐药性结核达成协议 华盛顿,2012 年 8 月 6 日 - 今天美国总统艾滋病紧急援助计划 (PEPFAR), 美国国际开发总署 (USAID), 联合援助国际药剂采购机构 (UNITAID) 和比尔及梅琳达盖茨基金会宣布达成协议, 将在 145 个疾病高负担的发展中国家显著降低一种新型准确率高的结核快速诊断的费用 由合作伙伴关系提供的资金将使 Xpert MTB/RIF 试剂盒从 $16.86 美元降低到 $9.98 美元, 且该价格保持不变到 2022 年 降价从 2012 年 8 月 6 日起执行 目前医疗器械生产商 Cepheid 生产的 Xpert MTB/RIF 试剂盒的昂贵的价格已成为该产品在低中收入国家的引入和推广 新协议将即刻使结核诊断试剂盒的价格降低 40% 多 截止 2012 年 6 月 30 日, 已为 145 个可享受优惠价格的国家中 67 个国家的公共市场采购共 749GenXpert 仪器 ( 含 3,602 模块 ) 和 1,107,330 个 XpertMTB/RIF 试剂盒 截止 2012 年 8 月 : 每个试剂盒在高负担国家公共市场价格为 9.98 美元 12

13 继 GeneXpert 之后, 几个快速追随者迅速崛起, 他们的目标是进入分级部署的市场 参比实验室 诊所和分散的试验室 即时检测 传统的核酸扩增试验 : 标准 PCR 和逆转录 -PCR 平台 新型核酸扩增试验 : 采用全自动的试剂盒平台 床旁核酸扩增试验 : 手持式, 便携 Source: Pai NP, Pai M. Discovery Med

14 This image cannot currently be displayed. 分子生物学诊断技术改进了当下诊断工具, 为研发真正的即时诊断技术铺平了道路 过去与现在现在和短期未来长期未来 (10-15 年 +?) 预期的健康影响 镜检 非常便宜 灵敏度差培养法 较贵一些 出结果慢 GeneXpert 新一代分子诊断工具 分子学诊断技术 高灵敏度和特异性 快速出结果 可负担性和可及性逐步提高 真正的即时诊断工具 ( 基于生物标记, 待定 ) 高性能 可负担 目前诊断技术无法惠及的患者也可使用 14 Source: BMGF

15 需要区域性市场分析, 重点是金砖四国 努力吸引新型经济体的企业和出资方 ( 特别是印度和中国 ) 研制价格低廉并且可推广使用的结核和艾滋病诊断工具 结核病 艾滋病诊断工具国际研讨会 中国上海 ~09.26 与会者可有机会 : 了解国际国内对于结核病和艾滋病诊断工具的技术和市场需求 展示自己的诊断技术和产品 讨论中国结核病和艾滋病诊断技术研发领域的资助机会 15

16 印度诊断技术 : 市场分析修订稿 第 2 版 Shekhar Menon, MBA [Indian Institute of Management, Bangalore] Minal Madhavankandi, MBA [Indian Institute of Management, Bangalore] Mansi Chitalia, MBA [Clinton Health Access Initiative, New Delhi] Madhukar Pai, MD, PhD* [McGill University, Montreal] 详情请访问 :

17 目前在印度使用的结核诊断方法 公共市场 ( 国家结核病控制规划 (NTCP) 指国家结核病控制规划 (RNTCP) 下的检测机构 私人市场 ( 非 RNTCP) 所有检测机构包括私人市场 政府医院和医学院 活动性结核 : 痰涂镜检 (ZN 直接染色 ) X- 光胸片 耐药性结核 : 线性探针检测 固体培养和药敏试验 液体培养和药敏试验 潜伏性结核和儿童结核 : 结核菌素皮肤试验 活动性结核 : 痰涂镜检 ( 直接 ZN 和金胺染色 ) X- 光胸片 血清学结核检测 (ELISA 和快速检测 ) PCR ( 内部或市售的 ) 克肺痨 结核菌感染诊断试管组 耐药性结核 : 线性探针检测 液体培养和药敏试验 潜伏性结核 : 结核菌素皮肤试验 克肺痨 结核菌感染诊断试管组 17

18 疑似肺结核患者的数量估计 疑似肺结核患者总数的预估 ( 每年 ) 国家结核病控制规划 (RNTCP) 疑似肺结核患者 1 7,550,522 RNTCP 检测的疑似肺结核患者 40% 非 RNTCP ( 私人机构 ) 检测的疑似肺结核患者 60% 非 RNTCP 疑似肺结核患者的预估数 11,325,783 疑似肺结核患者总数 18,876,305 假设是基于与关键利益相关者的讨论 * 根据与不同利益相关者讨论的结果, 我们假设 RNTCP 和非 RNTCP 诊断的肺结核 ( 肺结核疑似病例 ) 为 40:60* 用此比例按 RNTCP 项下的疑似肺结核患者来推算非 RNTCP 机构检测的疑似肺结核患者数 Source: 1. RNTCP report: TB India 2011; Note: *Key stakeholders include RNTCP, WHO, BMGF, CHAI, FIND, GHS, private laboratory service providers, diagnostics manufacturers 18

19 估计 RNTCP( 公共市场 ) 在结核病诊断的费用支出 结核检测检测量单次检测费用 1 ($) 市场价格 ($) 痰涂镜检 2 15,101, ,752,610 按 RNTCP 诊断算法, 假设每个 患者进行 2 次涂片 备注 线性探针检测 13, ,333 (LPA) 3 液体培养 3 6, ,000 合计 15,121,044 38,025,943 RNTCP( 公共 ) 部门进行的结核检测量是基于 RNTCP 报告和利益相关者提供的数据 通过单次检测费用, 我们计算出各项肺结核检测的总病人支出 19 Source: 1. Discussions with RNTCP and labs 2.RNTCP report: TB India 2011; 3. Data from FIND and BD Note: Exchange rate: 1USD = 50 INR

20 估计非 RNTCP( 私人市场 ) 在结核病诊断的费用支出 结核检测 检测量 单次检测费 市场价值 ($) 用 1 ($) 血清学 快速卡片试验 ( 侧流法 ) 3,397, ,988,675 血清学 ELISA ( 假设每位患者测 2 个抗体 ) 2,265, ,181,879 痰涂镜检 2,831, ,078,614 培养法 1,132, ,375,084 PCR ( 内部和市售 ) 1,132, ,507,662 克肺痨 结核菌感染诊断试管 226, ,325,783 线性探针检测 (LPA) 2, ,258 合计 10,988, ,570,955 单次检测费用于计算非 RNTCP 部门肺结核诊断的总病人费用 20 Source: : 1. Discussions with large lab chains Note: Exchange rate: 1USD = 50 INR

21 印度结核病诊断的全部患者费用 : 约 2.2 亿美元 进行结核检测的部门 检测量 市场价值 ($) RNTCP 15,121,044 38,025,943 非 RNTCP 10,988, ,570,955 常规检查 (X 光和结核菌素皮肤试验 ) 15,274,290 45,649,624 检测总和 41,384, ,246,522 印度占全球结核病负担的 25% 左右 21

22 世卫组织不提倡使用商用结核血清学检测, 近期印度已禁止使用这类检测 现在取代结核血清学检测的诊断工具有潜在的广阔市场 商用的结核血清学检测 22

23 和使用方案来估计市场价值 方案 ( 如果新结核检测 1 将 ) 检测量 单次检测费 用 2 ($) 注 : 1 美元 =50 印度卢比不同方案制订时对新的结核诊断试验无特定的目标产品规格 (TPP) 假设新结核检测方法将被采纳 市场价值 ($) 取代血清学 ( 快速 +ELISA) ( 占 33%) 1,868, ,728,844 总是用此法检测全部疑似病人 ( 理想状态 ) 11,325, ,051,637 70% 疑似病人用此法检测 ( 高 ) 7,928, ,536,146 30% 疑似病人用此法检测 ( 中 ) 3,397, ,515,491 10% 疑似病人用此法检测 ( 低 ) 1,132, ,505,164 取代涂片检测 ( 占 33%) 4,983, ,877,995 取代涂片检测 ( 100%) 15,101, ,751,501 取代培养法 ( 占 33%) 2, ,281 取代培养法 ( 100%) 6, ,335

24 有的目标产品规格需要改进并与市场分析结合, 以获的市场规模 的目标产品规格 AG/STP)* 简单价廉的分子学检测的目标产品规格 适合高级实验室使用的高通量分子学检测的目标产品规格

25 范围内, 近期我们需要一个负担得起的 可在具有低级实验室的中心使用的分子检测工具 基础设施类别的即时诊断可及率 * 无基础设施有限的基础设施中等 / 先进的基础设施 洲 25% 47% 28% 洲 13% 29% 58% 潜在的覆盖率 28% - 58% 当前目标 诊断工具 潜在覆盖率 75% - 87% 中期目标 即时诊断技术平台产生中等影响 潜在覆盖率 87% - 93%

26 远来看, 我们需要一个可在社区和卫生站实施的简单检测 P1: 家庭 TPP2: 社区 TPP3: 临床 / 卫生站 TPP4: 外围 ( 门诊病人 ) 实验室 TPP5: 医院 ( 住院病人 ) 自助检测 ( 居家 ) 者 : 普通百姓 : RDT( 怀孕型 ) 或试纸条 : 自我评估和转诊 社区卫生工作者进行检测 ( 乡村工作者, 辅助 ) 使用者 : 接受过有限培训的医务人员仪器 : 快速诊断目的 : 伤检和转诊 诊所医疗人员 ( 如医生 护士 ) 使用者 : 诊所医生仪器 : 快速诊断试剂, 手持式装置目的 : 诊断和治疗 周边试验室使用者 : 实验室技术人员仪器 : 快速诊断 分子检测 ELISA 和镜检等目的 : 诊断 治疗和监测 住院病人的检测 (ER, OR, ICU) 使用者 : 医院员工仪器 : 快速诊断 分子检测 痰涂片等目的 : 诊断 治疗和监测 相对复杂 HIV 自我检测疟疾 HIV 登革热 HIV 疟疾 梅毒和登革热 A 群链球菌 结核 HIV 疟疾 乙肝 艰难梭菌 CD4 丙肝 结核 HIV 疟疾 乙肝 丙肝 流感 MRSA CD4

27 结论 虽然现在对结核诊断技术全球市场的确切大小未知, 根据近几年的两大趋势这绝对有可能超过 $ 1 亿美元 : 高收入国家 结核菌素 r- 干扰素释放试验 IGRAs 低 / 中收入国家 镜检传统药敏试验 分子检测 27 $ $$$

28 结论 然而, 由于当前的 IGRAs 和分子检测价格昂贵且推广有难度, 所以企业有机会开发 : 价格更低廉的 IGRAs 或能更好预测疾病发展的新一代潜伏性结核感染检测方法 价格更低廉的分子检测或新一代检测活动性结核和耐药性结核的方法 真正创新, 可以在基层使用的简单即时检测技术 28

29 中国公司已经获得相应进展 例如 : 结核分枝杆菌相关 γ- 干扰素 (TB-IGRA) 检测试剂盒 北京万泰生物药业 海口维瑅瑷生物研究院 结核杆菌分子检测 : 优思达生物技术有限公司 博奥生物 这些产品需要通过国际认可后, 纳入政策建议和全球采纳 / 采用 要得到政策推荐和全球推广, 获得行政许可是必要条件, 不是充分条件 29

30 全球策略需要什么证据? 全球推广面临什么挑战? 30 采用哪种结核病诊断新技术, 何时采用? 传染病杂志 2012 新的结核病诊断技术 : 重组和推广的挑战 结核和肺病国际杂志

31 谢谢! 没有财务 / 行业冲突 我作为比尔及梅琳达 盖茨基金会聘请的顾问 我接受比尔及梅琳达 盖茨基金会和加拿大大挑战的资助 31

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硕士论文正文 大连文史资料第四辑 - 1 - ...5...13...17...30...32...34...37...43...48...54...56...60...62 ...64...68...72...79...81 16 24cm, 3 12cm 5 12 8 1884 13 24-35cm 3 12-25cm 6 8cm 4 8 24cm 2 15-35cm 2 8cm 4 6 15cm

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13. 下 列 植 物 的 向 性 或 運 動, 哪 些 是 受 到 生 長 素 作 用 的 影 響?(5-4) 甲. 睡 蓮 的 花 到 了 晚 上 會 合 起 來 ; 乙. 黃 瓜 的 捲 鬚 攀 附 竹 竿 向 上 生 長 ; 丙. 含 羞 草 的 葉 經 碰 觸 後 閉 合 ; 丁. 紅 豆 新 北 巿 立 江 翠 國 民 中 學 104 學 年 度 第 一 學 期 自 然 生 活 科 技 領 域 七 年 級 第 三 次 定 期 考 查 試 卷 班 別 : 座 號 : 姓 名 : 測 驗 說 明 1. 範 圍 : 康 軒 版 第 一 冊 5-1~6-5 2. 本 題 目 卷 兩 張 雙 面 共 3 頁 3. 全 部 試 題 共 44 題, 皆 為 單 一 選 擇 題, 請 以 2B 鉛

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