696 眼科新进展 2014 年 7 月第 34 卷第 7 期中间葡萄膜炎葡萄膜炎黄斑水肿和后葡萄膜炎有效球周注射通常选用曲安奈德 40mg 通过后 Ten on 囊或眶底给药, 或者选用甲强龙 40mg 通过眶底给药, 约 30% 的患者出现眼压升高白内障 Leder [3] 等对 126

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1 眼科新进展 2014 年 7 月第 34 卷第 7 期 695 欁欁引文格式 : 于晋懿, 卢弘. 非感染性葡萄膜炎的免疫抑制治疗 [J]. 眼科新进展,2014,34(7): doi: / j.cnki.rao 欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁文献综述非感染性葡萄膜炎的免疫抑制治疗于晋懿欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欞欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁卢弘作者简介 : 于晋懿, 女,1989 年 5 月出生, 在读硕士研究生联系电话 : ;E mail:yujinyi2007@ gmail.com AboutYU Jin Yi:Female,born in May,1989.Postgraduatestudent.Tel: ;E mail:yujinyi2007@ gmail.com 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 付中静基金项目 : 国家自然科学基金资助 ( 编号 : ) 作者单位 : 北京市, 首都医科大学附属北京朝阳医院眼科通讯作者 : 卢弘,E mail:honglu111@ gmail.com Receiveddate:Nov18,2013 Accepteddate:Mar20,2014 Foundation item:national Natural Science Foundation ofchina(no: , ) FromtheDepartmentofOphthalmolo gy,beijingchaoyanghospital,capital MedicalUniversity,Beijing , China Responsible author:lu Hong,E mail:honglu111@gmail.com 者的生存质量 [ 眼科新进展,2014,34(7): ] Immunosuppressive therapy for noninfec tiousuveitis YUJin Yi,LUHong Key words uveitis;immunosuppression;corticosteroidsparingagent;combined therapy Abstract Uveitisisakindofrefractorydiseasewhichcanleadtopermanentvi sionloss.noninfectiousuveitisisanimportantpartofuveitis,whichisthoughttobeau toimmunemediatedinflammation.thecurenttreatmentisimmunosuppressivetherapy, consistingofcorticosteroidsandsteroidsparingagentsincludingantimetabolites,t cel inhibitors,alkylatingagents,biologicagents,traditionalchinesepreparationandemer gingdrugsbeingdeveloped.corticosteroidsparingagentsareindicatedwhenpatients requirelong term high dosesteroidstocontrolocularinflammationorcan ttolerate sideefectsofcorticosteroids.diferenttherapeuticoptionshavetheirownindication andsideefects,soitisverynecessarytoselecttheproperoptionforaparticularcase. Asourunderstandingofautoimmunediseasesexpands,morenew drugswithhigheref ficiencyandlesssideefectsshouldbedeveloped. [RecAdvOphthalmol,2014,34(7): ] 关键词葡萄膜炎 ; 免疫抑制剂 ; 激素替代制剂 ; 联合治疗摘要葡萄膜炎是一种难治性的致盲眼病其中, 非感染性葡萄膜炎是一种自身免疫介导的炎症反应性疾病, 目前的治疗手段主要是免疫抑制治疗现有的免疫抑制剂主要包括激素和激素替代制剂常用的激素替代制剂包括 : 抗代谢药磷酸酶抑制剂烷化剂生物制剂中药制剂及一些正在研制的新药当需要长期使用大剂量激素或者应用激素出现严重副作用时应该考虑应用激素替代制剂每种免疫抑制剂都有各自的适用范围和不良反应, 所以根据不同患者的具体情况选择合适的联合治疗方案是十分必要的在达欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁到提高治疗葡萄膜炎治疗效果的同时最大可能减轻副作用控制并发症, 提高葡萄膜炎患葡葡萄膜炎是指葡萄膜视网膜视网膜血管玻璃体及视神经的炎症总称据统计, 目前我国葡萄膜炎患者有 (300~400) 万, 其中 35% 患者视力受到严重损害 [1] 国际葡萄膜炎研究组提出的病因学分类将葡萄膜炎分为 : 感染性葡萄膜炎非感染性葡萄膜炎创伤性和中毒性葡萄膜炎伪装综合征四大类, 其中, 非感染性葡萄膜炎被认为是由 T 细胞介导的自身免疫性炎症反应目前治疗所用的免疫抑制剂包括激素和激素替代制剂, 激素仍然是主要的免疫抑制剂, 但是当需要连续超过 1 个月使用大剂量激素 (>60mg 或每人 >1mg kg -1 ) 来控制炎症, 或者出现副作用需要停用激素时, 就要应用激素替代制剂, 也就是替代激素疗法 [2] 本文对国内外目前非感染性葡萄膜炎的免疫抑制疗法作一综述 1 糖皮质激素糖皮质激素的抗炎效应是通过抑制转录因子如 NF κb 和 AP1 的活化实现的, 给药方式包括全身给药和局部给药 [2] 全身给药方式包括口服和静脉注射 ; 局部给药方式包括局部点药球周注射玻璃体内注射眼球内埋置和眼部药物直流电离子导入 1.1 局部治疗通常涉及局部糖皮质激素治疗的是前葡萄膜炎和表层巩膜炎, 包括局部点药和球结膜下注射, 而对后部葡萄膜炎的作用有限局部点药治疗根据炎症程度用药, 早期严重的前房反应发生时可以增加眼局部糖皮质激素的浓度和频率副作用包括眼压升高和白内障糖皮质激素球周注射能提供一个更高更稳定的局部药物浓度并对后节有更好的渗透性, 因此它对

2 696 眼科新进展 2014 年 7 月第 34 卷第 7 期中间葡萄膜炎葡萄膜炎黄斑水肿和后葡萄膜炎有效球周注射通常选用曲安奈德 40mg 通过后 Ten on 囊或眶底给药, 或者选用甲强龙 40mg 通过眶底给药, 约 30% 的患者出现眼压升高白内障 Leder [3] 等对 126 例 (156 眼 ) 患有非感染性葡萄膜炎伴发黄斑水肿的患者进行了回顾性队列研究, 研究过程中所有患者都接受球周注射曲安奈德结果显示 : 53% 的患眼一次注射后 1 个月时黄斑水肿消失玻璃体内注射能更直接向后节给药, 因此它对于葡萄膜炎黄斑水肿和后葡萄膜炎更有效玻璃体内注射通常选用曲安奈德的剂量是 10~40g L -1 对于患有葡萄膜炎黄斑囊样水肿并且口服免疫抑制剂球周注射均无效的患者, 玻璃体内注射曲安奈德 [4] 能有效改善视力 Cunningham 等研究表明 : 尽管上述方法能使葡萄膜炎相关的黄斑囊样水肿消退, 但是大部分患者在 6 个月后仍会复发, 这与药物在玻璃体中的半衰期短有关眼部的并发症包括眼压升高白内障无菌性眼内炎感染性眼内炎眼球内埋置给药可以提供稳定的药物浓度, 同时避免全身并发症发生目前 FDA 认可的眼球内埋置给药的制剂包括氟轻松醋酸酯和地塞米松氟轻松醋酸酯埋置给药能连续给药超过 30 个月, 在美国应用 0.59mg 氟轻松醋酸酯埋置给药治疗慢性非感染性后葡萄膜炎已经获得认可 [5] 一次多中心随机对照实验对比了 0.59mg 氟轻松醋酸酯埋置给药和传统全身给药疗效差别, 得出结论 :0.59mg 氟轻松醋酸酯埋置给药能显著降低葡萄膜炎的复发率, 而且不会引起全身性并发症, 但是会导致眼压升高和白内障发生 [5] [6] 然而,Ahmad 等发现在一次手术中可以联合进行氟轻松醋酸酯埋置装置 Ahmed 阀门睫状体平坦部管的放置白内障摘出经睫状体平坦部玻璃体切除一系列操作, 能使患者有较好的解剖学功能学预后, 而没有副作用地塞米松玻璃体内埋置给药也是一种重要的眼球内埋置给药方 [7] 式,Lightman 等对 153 例患有非感染性中间或后部葡萄膜炎的患者进行了地塞米松玻璃体内埋置给药治疗, 其中 77 例患者接受 0.70mg 地塞米松玻璃体内埋置给药,76 例患者接受 0 35mg 地塞米松玻璃体内埋置给药, 结果显示 :0.70mg 地塞米松玻璃体内埋置给药能在给药 8 周后显著提高患者的视敏度, 而且疗效可以维持 26 周眼部药物直流电离子导入是利用直流电场作用和电荷同性相斥异性相吸的特性, 使无机化合物或有机化合物药物离子带电胶体微粒经过眼睑皮肤 [8] 角膜进入眼内, 达到治疗眼病的目的 Sasaki 等认为电离子导入能增强药物在眼部的穿透, 通过直流电的作用, 将药物的有效成分导入到眼内各层组织中, 从而起到治疗各种眼病的作用 1.2 全身给药从上世纪五十年代开始, 口服激素就已经是治疗眼部炎症的手段之一, 首选强的松通常治疗非感染性葡萄膜炎, 激素的初始剂量是 1 mg kg -1, 连续用药 1 个月以上或直到炎症被控制为止而治疗急性发作的非感染性葡萄膜炎如白塞视网膜炎, 静脉注射大剂量甲强龙有一定疗效 [2] 激素全身给药副作用包括 : 继发性库欣综合征情绪改变糖尿病等, 如果出现以上副作用应该考虑停药儿童应用激素能抑制肾上腺系统, 并阻碍生长, 故针对儿童一般不长期应用激素全身给药, 必须用时也应尽量减少用量 2 抗代谢药抗代谢药主要通过抑制核酸生成来抑制细胞增殖常用于治疗非感染性葡萄膜炎的药物包括甲氨蝶呤硫唑嘌呤和麦考酚酸酯 2.1 甲氨蝶呤甲氨蝶呤作为一种叶酸类似物, 通过抑制二氢叶酸合成酶来抑制快速分裂的细胞越来越多的证据表明, 甲氨蝶呤可以作为激素减量疗法的一线用药或作为抗眼部炎症广谱用药的辅助用药可以通过口服皮下或静脉途径给药, 每周与叶酸联合给药一次, 最小剂量为 7.5mg, 最大剂量为 25.0mg 口服时大于 35% 的药物被肠道细菌代谢, 但是如果经非肠道途径给药, 则 100% 吸收甲氨蝶呤对于幼年关节炎相关性葡萄膜炎或者 [9] 慢性前部中间葡萄膜炎有效 Kaplan Mesas 等分析 36 例使用甲氨蝶呤单药治疗的葡萄膜炎患者的预后情况, 他们多为先天性葡萄膜炎或者幼年关节相关性葡萄膜炎患者,79% 的患者炎症得到完全或部分控制, 在连续治疗 (2.4±0.8) 个月后, 有 10 例患者炎症得到完全控制, 而且停用甲氨蝶呤 (20.9±9.2) 周后葡萄膜炎没有复发最近, 甲氨蝶呤玻璃体内注射已成功用于治疗葡萄膜炎和葡萄膜炎性黄斑囊样水肿应用甲氨蝶呤治疗 15 眼葡萄膜炎性黄斑囊样水肿,3~6 个月后视力比治疗前提高 4~5 行, 差异有显著统计学意义 (P<0.05), 但是与之前应用激素或玻璃体内注射曲安奈德的治疗方法在提高视力方面没有差异 [10] 甲氨蝶呤最严重的副作用是肝毒性血细胞减少和间质性肺炎, 由于有致畸性所以孕妇禁用 2.2 硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一种前体药物, 能在肝脏中以活化形式 6 巯基嘌呤存在, 后者能与嘌呤代谢产物相互干扰, 对 DNA 和 RNA 合成及 RNA 转运产生重要影响, 以抑制分裂的免疫细胞通常, 硫唑嘌呤用于治疗葡萄膜炎的起始剂量为每天 1mg kg -1, 最大剂量为 2mg kg -1 [11] Vianna 等报道了 4 例 (5 眼 ) 患者均患有匍匐性脉络膜炎, 并联合应用硫唑嘌呤 (1.5~2.0)mg -1 kg -1 d 和强的松 1mg kg -1 d -1 治疗有 1 例 (1 眼 ) 患者在激素减量后出现葡萄膜炎复发, 但是加大激素剂量和加用甲氨蝶呤后炎症在 1 个月内得到控制 ; 另外 3 例 (4 眼 ) 患者在口服激素减量后没

3 眼科新进展 2014 年 7 月第 34 卷第 7 期 697 有视力下降 4 例患者均没有出现严重的全身不良反应, 仅有胃肠道不良反应出现, 这表明联合应用硫唑嘌呤和糖皮质激素是治疗匍匐性脉络膜炎的安全治疗方案胃肠道反应是硫唑嘌呤最常见的不良反应及主要停药原因潜在的严重副作用有可逆的骨髓抑制骨质流失伴白细胞减少血小板减少间质性肺炎肝细胞坏死胰腺炎口腔炎脱发以及继发感染 2.3 麦考酚酸酯麦考酚酸酯通过抑制抗体的产生抑制淋巴细胞参与炎症反应麦考酚酸酯的一般用量是 500mg, 最大用量是 1500mg, 均为每天 2 次与糖皮质激素或与另一种免疫调节剂联合应用均有较好的治疗效果 54 例应用麦考酚酸酯治疗的患者中 65% 患者眼部炎症得到控制,54% 患者达到了激素减量的效果 [12] [13] Neri 等对 19 例患有非感染性葡萄膜炎继发黄斑水肿患者的治疗进行了回顾性研究, 所有患者都接受麦考酚酸酯治疗治疗后随访 1a 时发现 : 18 例患者没有再次出现黄斑水肿, 黄斑中心凹处视网膜厚度为 (167.2±12.8)μm, 最佳矫正视力从 0 34±0.14 提高到 0.65±0.20 他们得出结论: 将麦考酚酸酯应用于对传统免疫抑制剂治疗无效的患者, 能安全有效地控制黄斑水肿并降低葡萄膜炎复发率应用麦考酚酸酯最常见的副作用是胃肠反应, 但是能用麦考酚酸酯盐溶液来缓解不常见的副作用包括白细胞减少淋巴细胞减少和肝酶升高近年来, 有研究发展应用霉酚酸酯及相伴的免疫抑制剂的患者中出现进行性多灶性白质脑病 [14] 3 T 细胞抑制剂 3.1 环孢霉素环孢霉素是一种来源于真菌的 11 氨基酸环肽, 能通过与亲环素 ( 通过绑定磷酸酶来抑制核因子的胞质转运 ) 形成复合物优先抑制抗原诱发的 T 淋巴细胞的信号转导, 而抑制淋巴因子和抗 [15] 凋亡蛋白的表达 Michel 等建议根据患者病情最高剂量不超过 5mg kg -1 d -1 环孢霉素在肠道吸收并在肝脏通过细胞色素 P450 代谢, 治疗中重度葡萄膜炎通常每天口服 2~5mg kg -1 肾毒性是最严重的副作用, 应用低剂量环孢霉素来治疗眼部炎症时肾毒性发生率较低环孢霉素能有效治疗眼部的炎症性疾病, 联合应用环孢素和糖皮质激素或其他免疫抑制剂能有效治疗非感染性葡萄膜炎, 并且最大限度地减少糖皮质激素和其他有毒药物的副作用 [16] 环孢霉素是一种有效的二线药物尽管应用剂量较低, 环孢霉素的毒性 ( 如肾毒性高血压 ) 仍然不可忽视 ; 其他副作用包括胃肠不适代谢紊乱感觉异常震颤牙龈增生和多毛症 3.2 他克莫司他克莫司 (FK506) 是一种孤立于土壤真菌链霉素菌属外的大环内酯物作用机制与环孢霉素类似, 能绑定于细胞内结合蛋白 FK 结合蛋白而与磷酸酶联合, 抑制 T 细胞的激活和细胞因子的产生他克莫司的给药剂量通常是每天 0.05 mg kg -1, 或者是以 2mg 为初始剂量逐步加量, 直到血清药物浓度达到 5~10μg L -1 后维持该剂量给药, 当疾病缓解时再逐渐减量 [17] Lee 等对 58 例患有威胁视力的非感染性后部眼内炎患者进行了随机对照非盲双中心试验, 35 例患者在口服他克莫司后口服强的松的剂量减到 10mg d -1, 未见炎症复发, 随后其中 16 例患者只接受他克莫司治疗,19 例患者仍然接受他克莫司和强的松联合治疗结果发现应用他克莫司治疗可以达到糖皮质激素减量的作用, 联合应用他克莫司和强的松治疗的患者眼部炎症控制的更好, 但是会出现不能耐受药物的现象他克莫司能影响肾功能和血压在对比环孢霉素和他克莫司的随机试验中发现, 二者的作用效果相同, 但是, 应用环孢霉素会有更多副作用, 其中包括 3 个月后出现较高的血压和肌酸酐 [18] 4 烷化剂烷化剂通过使 DNA 烷基化导致 DNA 交联而抑制 DNA 合成, 常用的烷化剂有环磷酰胺和苯丁酸氮芥因为有严重的副作用, 所以仅用于治疗效果不佳或严重葡萄膜炎 4.1 环磷酰胺环磷酰胺的活化代谢产物能使 DNA 和 RNA 的嘌呤烷基化交联并破坏细胞分裂, 最终导致 T 细胞和 B 细胞数目减少治疗眼部炎症的用药剂量通常是口服 1~3mg kg -1, 并参考白细胞减少程度和反应情况对用药剂量进行调整如有轻度的白细胞减少, 用药剂量可以在白细胞计数不少于 3L -1 的情况下调整 25~50mg 需要每周进行全血细胞计数血小板计数和尿分析检查直到情况稳定, 如果白细胞计数低于 2.5L -1, 应停止环磷酰胺用药一项用环磷酰胺治疗 38 例葡萄膜炎患者的研究表明 : 治疗 2 个月后,68% 患者反应良好,55% 患者炎症完全缓解,41% 患者能完全停用激素 [19] 多数患者静脉脉冲环磷酰胺治疗之前至少使用过一种免疫抑制剂, 所以对于应用传统方法治疗失败的患者, 环磷酰胺有效环磷酰胺在肝脏肾脏中代谢代谢产物之一的丙烯醛可能导致出血性膀胱炎和膀胱癌发生因此, 应用环磷酰胺的患者每天均需饮用大量水, 稀释并促进其主要的毒性代谢产物排泄环磷酰胺常见副作用是剂量依赖的可逆骨髓抑制恶心呕吐秃头症, 还能致畸或导致不育 4.2 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥与环磷酰胺作用机

4 698 眼科新进展 2014 年 7 月第 34 卷第 7 期制类似, 能用烷基代替氢离子使 DNA 交联而干扰 DNA 的复制和转录, 对于体液和细胞免疫均有抑制效应苯丁酸氮芥可以使用以下方案给药 : 以每天 2 mg 的起始剂量治疗 1 周后每周增加 2mg 直到炎症被抑制, 白细胞计数降到 L -1 或血小板计数降到 L -1 为止 [20] 用药过程中需要每周检测全血细胞计数直到血细胞计数稳定之后, 每 4 周进行一次血液检测有学者报道 [21] 28 例慢性非感染性葡萄膜炎患者的治疗情况 : 苯丁酸氮芥能有效地控制葡萄膜炎患者的眼部炎症, 而其他的毒性小的治疗方式难以达到这种效果, 由于可能会出现严重副作用, 不推荐其作为一线用药, 尤其是对病情较轻的年轻患者苯丁酸氮芥的副作用包括可逆的骨髓抑制机会感染恶心性腺功能紊乱 ( 不育或闭经 ) 及致畸作用, 所以孕期禁用由于以上严重副作用, 苯丁酸氮芥通常仅用于治疗严重的威胁视力的葡萄膜炎如白塞病和交感性眼炎 [20] 5 生物制剂生物制剂是一类基于对免疫系统分子的深入研究而设计的药物 TNF α 是一种在非感染性葡萄膜炎中起重要作用的促炎因子, 通过抑制 TNF α 可以治疗非感染性葡萄膜炎 TNF α 抑制剂包括 : 英夫利昔单抗阿达木单抗 ( 一种抑制 TNF α 的单克隆抗体 ) 和依那西普 ( 一种可溶的 TNF α 受体 ) 由于妥珠单抗和伐利木单抗应用于临床时间较短, 相关临床经验比较有限 5.1 英夫利昔单抗英夫利昔单抗是一种嵌合的 IgG1 单克隆抗体, 直接作用于 TNF α 英夫利昔单抗主要应用于治疗白塞病相关的眼部炎症对于环孢霉素抵抗的患者, 英夫利昔单抗能减少葡萄膜炎的发作次数将应用英夫利昔单抗和环孢霉素治疗 6 个月后的情况作回顾性对比发现 : 英夫利昔单抗较环孢霉素能有效减少葡萄膜炎发作次数 (P< 0 005) [22] 由于目前儿童患者应用最多的激素替代制剂甲氨蝶呤存在肾毒性等严重副作用, 近来已有人提出了联合应用英夫利昔和甲氨蝶呤治疗儿童葡萄膜炎 [23] 的治疗方式 Ardoin 等回顾研究了 16 例非感染性葡萄膜炎患儿接受英夫利昔治疗的过程并对其进行了长期随访, 对其中 15 例患者联合应用甲氨蝶呤治疗, 英夫利昔的平均使用剂量为 8.2mg kg -1, 平均间隔 5.6 周给药经过 1a 治疗后 64% 的患者眼部炎症完全缓解 ;69% 的患者停止使用局部糖皮质激素治疗, 有 58% 的患者 1a 中没有出现葡萄膜炎复发, 视力保持稳定由此说明, 大剂量的英夫利昔频繁给药对于控制葡萄膜炎是必要的应用英夫利昔治疗患有慢性非感染性葡萄膜炎患儿可能是一种有效的治疗方式应用英夫利昔单抗治疗葡萄膜炎时, 通常按 5~ 10mg kg -1 静脉给药, 近来又出现了新的给药方 [24] 式玻璃体内注射给药 Farvardin 等对 7 例 (10 眼 ) 非感染性葡萄膜炎患者进行了前瞻性病例分析, 所有患者接受玻璃体内注射 (0.15mL) 英夫利昔单抗 1.5 个月, 并于治疗后 4 周 3 个月 6 个月时测量患者的最佳矫正视力和黄斑厚度, 结果发现玻璃体内注射英夫利昔单抗能提高视力减少黄斑水肿, 但其效果是暂时的, 要达到最好的治疗效果可能需要进行多次注射英夫利昔单抗主要的副作用包括注射时的过敏反应上呼吸道感染尿路感染肺炎败血症恶性肿瘤转氨酶升高等药物性狼疮也是比较常见的不良反应, 联合使用甲氨蝶呤能预防这种不良反应发生 5.2 阿达木单抗阿达木单抗是一种完全人源化的抗 TNF α 单克隆抗体, 与英夫利昔类似, 它能影响 TNF α 溶解和受体绑定, 治疗非感染性葡萄膜炎时, 阿达木单抗通常按每隔 1 周或 2 周皮下注射阿达木单抗对白塞病难治性葡萄膜炎幼年关节炎相关性葡萄膜炎有效一项对 3 例白塞病缓解期患者的研究显示 : 当从英夫利昔单抗过渡到阿达木单抗并随访 11~24 个月后, 没有出现复发 [25] 阿达木单抗副作用与英夫利昔单抗相似, 最频发的不良反应是自限性的注射部位反应由于阿达木单抗是完全人源化的, 所以产生自身抗体和严重的免疫反应的几率较小 5.3 依那西普依那西普是一种可溶的 TNF α 受体, 治疗非感染性葡萄膜炎时通常按每周 25mg 皮下注射它能有效治疗系统性疾病如风湿性关节炎, 对于幼年关节炎相关性葡萄膜炎患者治疗效果不如英夫利昔单抗和阿达木单抗, 使用依那西普的患者每年葡萄膜炎易复发, 并且有更重的炎症活性 5.4 干扰素 α 2a 它是一种病毒感染时体细胞释放的细胞因子, 能有效治疗白塞病相关的葡萄膜炎最小用药剂量为 300 万 U, 最大用药剂量为 900 万 U, 用药频率从每天 1 次到每周 3 次不等应用干扰素 α 2a 后,94% 白塞病相关葡萄膜炎患者获得了部分或完全缓解 [26], 而用于治疗其他种类的葡萄膜炎时, 没有达到同样效果 (P=0.07) [27] 干扰素 α 2a 也能有效治疗非感染性葡萄膜炎中的慢性难治性黄斑囊样水肿在对 24 例患者的研究中, 以体质量为参考指标每人每天皮下给 300 万 U 或 600 万 U 药物, 并在 6 个月后逐步减量其中,62.5% 的患者黄斑囊样水肿完全消退,25.0% 的患者部分消退,12.5% 的患者无效 [28] 如果患者能够耐受其副作用, 干扰素 α 2a 可作为激素治疗葡萄膜炎黄斑囊样水肿的辅助用药干扰素 α 2a 副作用包括一过性流感样综合征

5 眼科新进展 2014 年 7 月第 34 卷第 7 期 699 疲劳抑郁中性粒细胞减少等 5.5 干扰素 α 2b 干扰素 α 2b 能有效治疗白塞病比较干扰素 α 2a 和干扰素 α 2b 对白塞病的疗效后发现 : 干扰素 α 2a 更容易缓解炎症, 干扰素 α 2a 能更有效治疗出现眼部炎症的白塞病, 而干扰素 α 2b 能更有效治疗出现皮肤黏膜损伤的白塞病 [26] 5.6 利妥昔单抗利妥昔单抗是一种嵌合的单克隆抗体, 它作用于 CD20( 一种 B 细胞标记物 ), 能导致 B 细胞减少对于白塞病相关的视网膜血管炎, 可以使应用依那西普硫唑嘌呤和强的松龙无效的患者的炎症得到控制, 而且随访 24 个月无复发 [29] 副作用包括过敏输液相关反应感染和进行性多灶性白质脑病 5.7 贝伐单抗和雷珠单抗贝伐单抗 (Avastin TM ) 和雷珠单抗 (Lucentis TM ) 都是血管内皮生长因子的单克隆抗体雷珠单抗是专门为眼部使用设计并获得 FDA 批准用于治疗年龄相关性黄斑变性中的脉络膜新生血管的药物, 而贝伐单抗是 FDA 批准的应用于结直肠癌的药物, 但是目前超说明书应用于治疗眼部的疾病 [30] 葡萄膜炎和黄斑囊样水肿的患眼较患有葡萄膜炎但是没有黄斑囊样水肿的患眼房水中的血管内皮生长因子水平更高, 为治疗葡萄膜炎性的黄斑囊样水肿奠定了理论基础玻璃体内注射贝伐单抗和雷珠单抗不易引起眼压升高, 所以较适用于接受玻璃体内激素治疗后易出现眼压升高的患者由于它们在玻璃体内的半衰期及有效作用时间较短, 所以治疗过程中需要进行重复注射 [30] 在对 6 例患有难治性黄斑囊样水肿稳定期葡萄膜炎患者的前瞻性研究中发现, 雷珠单抗每个月治疗 1 次, 至少连续 3 个月, 视力和视网膜厚度在治疗 3 个月 6 个月时改善, 未见副作用发生 [29] 6 中药制剂近年来, 应用中药制剂治疗葡萄膜炎的相关研究越来越多, 中药制剂疗效显著, 不良反应较少, 有较好的应用前景雷公藤系卫矛科雷公藤属植物, 其根叶及花入药, 其活性成分主要在根部, 味苦有大毒, 具有祛风除湿活血通络消肿止痛杀虫解毒的功效, 是我国首先研究利用的中草药抗炎免疫调节剂, 有中草药激素之称雷公藤多苷是从雷公藤植物根中提取的总苷, 主要成分为环氧二萜内酯类化合物, 有明确的抗炎和免疫抑制作用, 主要通过降低毛细血管的通透性, 抑制或对抗各类炎症介质, 抑制炎症浸润和渗出, 发挥其抗炎作用, 并有抑制体液免疫和细胞免疫的作用 [31] [32] 崔云等应用雷公藤多苷治疗葡萄膜炎患者对照组 40 例, 治疗组 23 例, 治疗组在对照组相同用药的基础上, 加服雷公藤多苷片 20mg, 每天 2 次, 病情稳定后减至 10mg, 每天 2 次, 维持 2~3 个月结果发现, 治疗组疗效明显优于对照组, 治疗组视力愈后较好, 复发率降低, 患者自觉症状良好, 渗出物消散快, 炎症反应轻在炎症控制后, 可较早停用激素, 这样避免了长期服用激素的不良反应, 也降低了复发率, 停药后无反跳现象长期大量应用雷公藤多苷可引起肝肾功能损害胃肠道反应及性腺损害等副作用, 停药后多能恢复正常 7 正在研制的新药新出现的治疗葡萄膜炎的药物中具有代表性的有 :AIN457( 抑制白细胞介素 17 的单克隆抗体 ) Apremilast( 选择性的细胞因子抑制剂 ) ESBA 105 ( 局部的抗 TNF α 单链抗体 ) Voclosporin(Luveniq, 磷酸酶抑制剂 ) MM 093( 重组的人甲胎蛋白 ) 康纳单抗 ( 完全人源化的选择性抑制白细胞介素 1 的单克隆抗体 ), 相关疗效有待进一步验证 8 结论目前, 糖皮质激素仍然是葡萄膜炎患者的首选用药, 但是长期应用带来的严重副作用使它们在慢性病例中成为不可接受的治疗方案因此目前治疗非感染性葡萄膜炎的趋势是联合应用激素减量治疗, 从而减少患者激素使用剂量, 减少长期大量使用激素带来的不良反应免疫抑制剂的选择必须个体化, 要针对患者的病因临床表现是否有潜在的全身疾病整体的健康状况以及治疗反应进行相应调整新兴的生物制剂对难治性非感染性葡萄膜炎疗效较好且副作用少近 30a 来, 治疗非感染性葡萄膜炎出现了许多新的选择, 然而每种现存的治疗方案都存在缺点, 目前研制新药的目标是生产治疗效果好副作用小的药物随着我们对自身免疫性疾病的了解不断深入, 将会不断发现新的相关靶点和通路, 作用于特定受体细胞因子信号转导通路的新药也会不断出现参考文献 1 WakefieldD,ChangJH.Epidemiologyofuveitis[J].IntOph thalmolclin,2005,45(2): LarsonT,NussenblatRB,SenHN.Emergingdrugsforuveitis [J].ExpertOpinEmergDrugs,2011,16(2): LederHA,JabsDA,GalorA,DunnJP,ThorneJE.Perioculartri amcinoloneacetonide injectionsforcystoid macularedema complicatingnoninfectiousuveitis[j].am JOphthalmol,2011, 152(3): Cunningham MA,EdelmanJL,KaushalS.Intravitrealsteroids formacularedema:thepast,thepresent,andthefuture[j]. SurvOphthalmol,2008,53(2): PavesioC,ZierhutM,BairiK,ComstockTL,UsnerDW.Evalua tionofan intravitrealfluocinoloneacetonideimplantversus

6 700 眼科新进展 2014 年 7 月第 34 卷第 7 期 standard systemic therapy in noninfectiousposterioruveitis [J].Ophthalmology,2010,117(3): AhmadZM,HughesBA,AbramsGW,MahmoudTH.Combined posteriorchamberintraocularlens,vitrectomy,retisert,and parsplanatubeinnoninfectiousuveitis[j].archophthalmol, 2012,130(7): LightmanS,BelfortRJr,NaikRK,LowderC,FosterCS,Rentz AM,etal.Vision relatedfunctioningoutcomesofdexametha soneintravitrealimplantinnoninfectiousintermediateorposte rioruveitis[j].investophthalmolvissci,2013,54(7): SasakiH,YamamuraK,MukaiT,NishidaK,NakamuraJ,Na kashimam,etal.enhancementofoculardrugpenetration[j]. CritRevTherDrugCarrierSyst,1999,16(1): Kaplan MessasA,BarkanaY,AvniI,NeumannR.Methotrexate asafirst linecorticosteroid sparingtherapyinacohortofuvei tisandscleritis[j].oculimmunolinflamm,2003,11(2): TaylorSR,Habot WilnerZ,PachecoP,LightmanSL.Intraocular methotrexatein thetreatmentofuveitisand uveiticcystoid macularedema[j].ophthalmology,2009,116(4): ViannaRN,OzdalPC,DeschênesJ,BurnierMNJr.Combination ofazathioprineandcorticosteroidsinthetreatmentofserpigi nouschoroiditis[j].canjophthalmol,2006,41(2): BaltatzisS,TufailF,YuEN,VredeveldCM,FosterCS.Mycophe nolatemofetilasanimmunomodulatoryagentinthetreatment ofchronicocularinflammatorydisorders[j].ophthalmology, 2003,110(5): NeriP,MariotiC,CiminoL,MercantiL,GiovanniniA.Long term controlofcystoidmacularoedemainnoninfectiousuveitis withmycophenolatemofetil[j].intophthalmol,2009,29(3): NefRT,HurstFP,Falta EM,Bohen EM,Lentine KL,Dh arnidharkavr,etal.progressivemultifocalleukoencephalopa thyanduseofmycophenolatemofetilafterkidneytransplanta tion[j].transplantation,2008,86(10): MichelSS,FosterCS.Definifition,Classification,Etiology,and Epidemiology[M]//FosterCS,VitaleAT.Diagnosisandtreat mentofuveitis.philadelphia:saunders,2002: LeeSH,ChungH,YuHG.Clinicaloutcomesofcyclosporine treatmentfornoninfectiousuveitis[j].koreanjophthalmol, 2012,26(1): LeeRW,GreenwoodR,TaylorH,AmerR,BiesterS,Heissigero vaj,etal.arandomizedtrialoftacrolimusversustacrolimus and prednisoneforthemaintenanceofdiseaseremission in noninfectiousuveitis[j].ophthalmology,2012,119(6): MurphyCC,GreinerK,PlskovaJ,DuncanL,FrostNA,Forester JV,etal.Cyclosporinevstacrolimustherapyforposteriorand intermediateuveitis[j].archophthalmol,2005,123(5): DuraniK,PapaliodisGN,FosterCS.PulseIV cyclophospha mideinocularinflammatorydisease:eficacyandshort term safety[j].ophthalmology,2004,111(5): TesslerHH,JenningsT.High doseshort term chlorambucilfor intractablesympatheticophthalmiaandbehcet sdisease[j]. BrJOphthalmol,1990,74(6): MiserocchiE,BaltatzisS,EkongA,RoqueM,FosterCS.Efica cyandsafetyofchlorambucilinintractablenoninfectiousuvei tis:themassachusetseyeandearinfirmaryexperience[j]. Ophthalmology,2002,109(1): YamadaY,SugitaS,TanakaH,KamoiK,KawaguchiT,Mochizu kim.comparisonofinfliximabversusciclosporinduringthein itial6 monthtreatmentperiodinbehcetdisease[j].brjoph thalmol,2010,94(3): ArdoinSP,KredichD,RabinovichE,SchanbergLE,JafeGJ.In fliximabtotreatchronicnoninfectiousuveitisinchildren:retro spectivecaseserieswithlong term folow up[j].am JOph thalmol,2007,144(6): FarvardinM,AfaridM,ShahrzadS.Long term efectsofintravit realinfliximabfortreatmentofsight threateningchronicnonin fectiousuveitis[j].joculpharmacolther,2012,28(6): MushtaqB,SaeedT,SitunayakeRD,MurayPI.Adalimumabfor sight threateninguveitisinbehcet sdisease[j].eye(lond), 2007,21(6): KoterI,GünaydinI,ZierhutM,StübigerN.Theuseofinterfer onalphainbehcetdisease:review oftheliterature[j].semin ArthritisRheum,2004,33(5): BodaghiB,Gendron G,WechslerB,TeradaC,Cassoux N, HuongduLT,etal.Eficacyofinterferonalphainthetreatment ofrefractory and sightthreatening uveitis:a retrospective monocentricstudyof45patients[j].brjophthalmol,2007,91 (3): DeuterCM,KoterI,GunaydinI,StubigerN,DoychevaDG,Zier hutm.eficacyandtolerabilityofinterferonalphatreatmentin patientswithchroniccystoidmacularoedemaduetononinfec tiousuveitis[j].brjophthalmol,2009,93(7): SadreddiniS,NoshadH,MolaeefardM,NoshadR.Treatmentof retinalvasculitisinbehcet sdiseasewithrituximab[j].mod Rheumatol,2008,18(3): HazirolanD,PleyerU.Thinkglobal actlocal:intravitrealdrug deliverysystemsinchronicnoninfectiousuveitis[j].ophthal micres,2013,49(2): 沈自尹. 中医药对免疫功能影响的综述与评价 [J]. 中国中西医结合杂志,1992,12(7): 崔云, 戴向丽. 雷公藤多甙对治疗葡萄膜炎疗效观察 [J]. 长治医学院学报,2001,17(3): 欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁欁眼科新进展杂志征订启事眼科新进展杂志是由新乡医学院主办的眼科学高级学术刊物, 创刊于 1980 年, 大 16 开,100 页, 国内外公开发行 1999 年加入国家科技部万方数据系统科技期刊群和中国学术期刊 ( 光盘版 ),2000 年被美国化学文摘收录,2001 年被俄罗斯文摘杂志收录,2002 年入选中国科技论文统计源期刊 ( 中国科技核心期刊 ),2008 年 2011 年连续入选中国中文核心期刊, 并被评为河南省二十佳科技期刊 2009 年入选 WHO 西太平洋地区医学索引 (WPRIM), 并被评为 RCCSE 中国核心学术期刊国际标准连续出版物号为 :ISSN , 国内统一刊号 :CN /R, 邮发代号 :36 42 本刊辟有名家讲坛 ( 述评 )(Editorial) 实验研究 (Experi mentalstudy) 应用研究 (Apliedstudy) 文献综述 (Reviewarti cle) 海外信息 (Overseasinformation) 消息 (News) 读者来信 (Leters) 等栏目本刊读者对象主要是眼科学临床科研和教学工作者欢迎国内外眼科医学工作者踊跃投稿和订阅国内每期定价元, 全年定价元如错过邮局订阅, 可直接汇款到我刊编辑部联系地址 : 河南省新乡市金穗大道 601 号, 新乡医学院期刊社眼科新进展杂志编辑部, 邮编 : 联系电话 : ;E mail:ykxjz@xxmu.edu.cn, ykxjz@163.com; 网址 :

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宋学红徐晓红毕蕙魏丽惠首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科北京北京大学第一医院妇产科北京大学人民医院妇产科首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科宫颈肿瘤子宫颈筛查 Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó ¹ º» ¼ ¹ º» ¼ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ó Ò Ó Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó