重组人凝血因子 Ⅸ 临床研究技术指导原则 ( 征求意见稿 ) 1 前言 血友病 B 是一种由凝血因子 Ⅸ(Coagulation Factor Ⅸ, FⅨ) 缺乏而导致的出血性疾病, 是 X 染色体连锁的隐性遗传性疾病, 主要由凝血因子 Ⅸ 基因突变引起 血友病 B 的临床表现主要为关节 肌肉和深部
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- 崔柳 家
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1 重组人凝血因子 Ⅸ 临床研究技术指导原则 ( 征求意见稿 ) 目录 1 前言 适用范围 临床研究概述 研究人群 研究程序 样本量 效价检测方法 新制品注册 / 上市前临床研究 在 12 岁 PTPs 受试者中的研究 药动学研究 确证性临床试验 受试者选择 疗效指标的选择 安全性研究 在 <12 岁受试者中的临床研究 在 PUPs 受试者中的临床研究 新制品的上市后临床研究 生产工艺变更制品的临床研究 风险管理计划 参考文献 附录一 附录二 第 1 页 / 共 17 页
2 重组人凝血因子 Ⅸ 临床研究技术指导原则 ( 征求意见稿 ) 1 前言 血友病 B 是一种由凝血因子 Ⅸ(Coagulation Factor Ⅸ, FⅨ) 缺乏而导致的出血性疾病, 是 X 染色体连锁的隐性遗传性疾病, 主要由凝血因子 Ⅸ 基因突变引起 血友病 B 的临床表现主要为关节 肌肉和深部组织出血, 也可有胃肠道 泌尿道 中枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等 若反复出血, 不及时治疗可导致关节畸形和 ( 或 ) 假肿瘤形成, 严重者可危及生命 根据患者 FⅨ 活性水平可将血友病分为轻型 (FⅨ 水平 : 5~40 %) 中间型(FⅨ 水平 : 1~5 %) 和重型 (F Ⅸ 水平 : <1 %) 轻型患者一般很少出血, 只有在损伤或手术后才发生 ; 重型患者自幼可有自发性出血 ( 可发生于身体的任何部位 ); 中间型患者出血的严重程度介于轻型和重型之间 FⅨ 替代治疗是目前血友病 B 的主要治疗手段, 首选基因重组 FⅨ 制剂或者病毒灭活的血源性 FⅨ 制剂, 仅在无上述条件时可选用血浆冷沉淀或新鲜冰冻血浆等 替代治疗可分为按需治疗和预防性治疗 本指导原则旨在为重组人凝血因子 Ⅸ(Recombinant Human Coagulation Factor Ⅸ, rhfⅨ) 用于治疗和预防血友病 B 患者申请上市许可, 或已上市产品发生重要生产工艺变更需开展临床研究时提供建议 本指导原则可能无法涵盖临床研究的所有内容, 对于实际应用中的特定制品和特定问题, 应视具体情况具体研究决定 本指导原则亦将随科学技术发展和经验的积累而逐步完善 2 适用范围 本指导原则适用于治疗和预防血友病 B 患者出血症状的 rhfⅨ 新制品上市前和上市后进行的临床研究 ; 已获批产品发生重要生产工艺变更以致于可能影响产品的有效性和安全性, 需要进行临床研究时, 本指导原则同样适用 本指导原则中, 申请上市许可的制品称为 新制品 第 2 页 / 共 17 页
3 3 临床研究概述 临床研究应遵循 药品临床试验管理规范 (GCP) 的要求 由于血友病 B 在人群中发病率较低, 上市前研究的数据可能不足以全面评估 rhfⅨ 的有效性和安全性 ( 特别是免疫原性 ) 因此, 为了更加全面的评估制品的有效性和安全性, 并考察上市后常规用药与上市前临床研究结果的长期一致性, 需开展上市后临床研究 3.1 研究人群临床研究中纳入的血友病 B 患者应涵盖成人 青少年 ( 12 岁 ) 以及儿童 (<12 岁 ) 曾接受 FⅨ 治疗且给药暴露日 (Exposure Days, EDs) 大于 150 天的患者定义为经治疗患者 (Previous Treated Patients, PTPs) FⅨ 的中和抗体也称作抑制物, PTPs 人群中抑制物发生率较低, 建议首先在 PTPs 中进行 rhfⅨ 的药动学 有效性和安全性研究 此外, 也应在未经治疗患者 (Previous Untreated Patients, PUPs) 中进行有效性和安全性的研究, 特别是免疫原性的研究 PUPs 定义为从未接受过 FⅨ( 成分血除外 ) 治疗的患者 所有 rhfⅨ 新制品都须在 PUPs 人群中进行研究, 上市前若未进行 PUPs 人群研究, 说明书中不应涵盖此人群, 且须在上市后补充 PUPs 人群中的研究 3.2 研究程序临床研究应首先进行成年人和青少年组 ( 12 岁 ) 研究, 再开展儿童组 (< 12 岁 ) 研究 ; 在各年龄组中均应先进行药动学研究, 了解药物代谢特征后, 再进行有效性和安全性研究 研究应从年龄 12 岁的 PTPs 受试者开始, 在获得 10 名该受试者人群 50EDs 的试验结果后, 再开始在 0~12 岁受试者中的临床研究 上市前临床试验应至少包括 20 名儿童 (<12 岁 ), 其中小龄儿童组 (0~6 岁 ) 应不少于 6 人, 疗效评价应 50EDs PUPs 受试者的临床试验, 需要在获得至少 10 名 <12 岁受试者的药动学 有效性及安全性数据, 并且完成 <12 岁受试者的药动学研究后, 才可以开展 建议在研究过程中, 采用模型化和仿真的方法对成人和青少年组 儿童组数 第 3 页 / 共 17 页
4 据进行综合分析, 以充分挖掘已有数据, 为后续试验设计提供参考 3.3 样本量综合考虑制品有效性和安全性评价所需的临床数据与血友病 B 发病率, 上市前临床试验所需 PTPs 受试者样本量应至少 40 例 受试者样本量应为评估制品的安全性提供充分的信息, 并且可评价输注后 FⅨ 恢复水平 止血或预防出血的疗效 上市后应完成至少 50 名 PTPs 受试者的临床研究, 需要更多关注药物的安全性信息 通常情况下, 参加上市前临床试验的受试者可以继续参加上市后研究 上市前开展的 PUPs 人群研究需要在至少 20 名受试者中进行, 上市后临床研究的 PUPs 受试者总数不低于 40 名, 可以包括上市前纳入的受试者 3.4 效价检测方法 FⅨ 效价测定受检测方法 试剂和参考 / 标准品的影响较大, 测定方法造成的效价差异可能影响成品的效价标定和输注后的临床监测 当所用方法 试剂 参考 / 标准品发生变化时, 建议考虑通过适宜的可比性研究评估其对效价测定的影响 效价测定方法需进行充分的方法学验证, 尤其是多中心临床试验中, 建议由中心实验室统一进行效价测定, 若由各研究中心自行测定, 则建议考虑各中心检测试剂 参考 / 标准品等的差异, 并进行充分的方法学验证 4 新制品注册 / 上市前临床研究 根据受试者人群的不同, 新制品的上市前临床研究主要包括三部分 : 在 12 岁 PTPs 受试者中的研究 <12 岁受试者中的研究以及 PUPs 受试者中的研究 4.1 在 12 岁 PTPs 受试者中的研究 药动学研究 应在至少 12 名 PTPs 受试者中进行, 受试者需满足 : 中重型血友病 B 患者 (FⅨ 水平 5%), 具有免疫能力 ( 艾滋病患者的 CD4 >200/μl), 年龄 12 岁, 且在试验前一定时期内 ( 至少四天 ) 没有输注过任何 FⅨ 制品, 受试者入组时须 第 4 页 / 共 17 页
5 无明显出血症状且无抑制物产生 研究参数应包括增量回收率 体内消除半衰期 药时曲线下面积 (AUC) 和清除率等 其中, 增量回收率定义为 : 输注结束后 1 小时内所测得的 FⅨ 的峰值活性, 并以 [IU/ml]/[IU/kg] 表示 给药剂量可选择 50~75 IU/kg, 应在输注前 输注结束后 分钟 30 分钟 1 小时采样, 以获得增量回收率的结果 其他采样点包括输注结束后 小时, 当给药剂量大于 75 IU/kg 时, 应考虑增加 72 小时甚至更长时间的采样点 临床试验过程中, 应准确记录实际采样时间点, 并用于数据分析 为使采样点包含活性 - 时间曲线的主要部分, 采样点需根据 FⅨ 制品的类型和特点 ( 如长效 rhfⅨ 制品 ) 进行适当调整 参加药动学试验的受试者需接受该 FⅨ 制品持续治疗 3-6 个月, 然后重新测定相同的药动学参数, 给药剂量与第一次药动学试验相同 同时也需要进行抑制物的检测, 检测时间点可考虑选择给药前 ED10-15 和 ED50-75 FⅨ 的效价测定方法应稳定可靠, 血浆中 FⅨ 的检测方法应与效价标定的方法一致, 使用不同的检测方法时, 需详细描述所使用的方法并进行方法学验证 并需进行抑制物的检测 确证性临床试验 受试者选择 应在 20 名 PTPs 受试者中完成 50EDs 的疗效评价 受试者须年龄 12 岁,FⅨ 水平 2%, 具有免疫能力 ( 艾滋病患者的 CD4 >200/μl) 受试者须为艾滋病毒阴性, 或病毒携带数量 <200 粒 /μl 或 < 拷贝 /ml 的艾滋病患者 需要记录受试者的基线情况, 包括病程 出血状况 病毒感染状态等内容 若试验中需要纳入手术患者, 则需共经过 10 次手术 ( 包括大手术 ) 的至少 5 名拟择期手术的重度血友病 B 受试者 (FⅨ 水平 2%) 如果研究连续输注的用法, 需在至少 10 名拟择期手术的重度血友病 B 患者 (FⅨ 水平 2%) 中开展临床试验 第 5 页 / 共 17 页
6 疗效指标的选择 临床试验中可用于评价 FⅨ 产品有效性的指标主要包括以下四类 :(1) 直观评价预防出血和止血效果的疗效指标 ;(2) 血液中 FⅨ 活性 ;(3) 给药剂量及注射次数 ;(4) 生存质量评估量表 (1) 直观评价预防出血和止血效果的疗效指标 1 年化出血率 (Annualized Bleeding Rates,ABR): 分自发性和创伤性出血以及总的出血,ABR 可采用以下公式进行计算 : 疗效评价期出血次数 /( 治疗期天数 /365.25), 当采用 ABR 作为主要疗效指标时, 要考虑疗效评价时长不宜太短, 最好不少于 6 个月, 对于给药频次较低的长效制品应综合考虑暴露日的问题 2 出血症状和体征改善评分 : 是基于四级评分来评估制品的止血效果, 当出血发作给予治疗时, 按照既定的量表对止血疗效进行评价 分级 极好 治疗效果 注射 8 小时内有完全的疼痛缓解和 / 或出血体征改善,72h 内无需给予额外的注 射以缓解同一出血部位持续的体征 良好 注射 8 小时后有明显的疼痛缓解和 / 或出血体征改善, 在注射后 72h 内至少需要 给予 1 次额外的注射才可使出血发作完全缓解 中等 注射 8 小时后开始有所改善, 在注射后 72h 内需要至少给予 1 次额外的注射才使 出血发作部分缓解 无缓解 首次注射 8 h 后没有或仅有微小改善, 或者状况恶化 3 靶关节 (Target Joints) 数 : 连续 6 个月内发生 3 次自发性出血的关节为靶关节, 而当连续 12 个月内出血次数 2 次时, 则不再为靶关节 对于以预防性治疗为目的的临床试验, 应选择合适的临床指标反映试验药物对关节的保护作用 (2) 血液中 FⅨ 活性通过测定血液系统中 FⅨ 活性, 反映输注后 FⅨ 水平的提升 1 增量回收率 (Incremental Recovery): 定义为输注结束后 1 小时内所测得 第 6 页 / 共 17 页
7 的 FⅨ 的峰值活性 ( 以 Cmax 表示 ), 单位为 [IU/ml]/[IU/kg], 其计算方法如下 : 以 IU/ml 为单位的 Cmax 增量回收率 = 以 IU/kg 为单位的剂量如果基线 FⅨ 活性值较高, 应考虑扣除基线活性 2FⅨ 活性回收率 : 其计算方法如下 : 输注后测得的因子活性值 基线因子活性值活性回收率 = 100% 预计提高的因子活性值 (3) 给药剂量及注射次数通过记录每次新发出血的注射次数 给药剂量 ( 包括平均注射剂量和总用量 ) 评价 rhfⅨ 在治疗和预防出血中的效果 (4) 生存质量评估量表目前已有多种评估量表可用于血友病患者生存质量的评估, 如儿童生存质量测定量表 (The Pediatric Quality of Life Inventory Measurement Models, PedsQL) 血友病关节健康评估表(Haemophilia Joint Health Score, HJHS) 等 建议在临床试验过程中, 采用经过充分验证的 适合研究人群的量表 除以上指标外, 还可将有效性低于预期的发生率纳入考察范围, 并考虑增加凝血指标的测定, 如活化部分凝血酶原时间 (APTT) 血浆凝血酶原时间 (PT) D- 二聚体等, 以此判断受试者输注制品后凝血功能的变化 应根据制品的特征和试验目的选择合理的疗效评价时长 随访时长和有效性指标 临床试验设计应包含按需治疗和预防性治疗的研究 当用于评价按需治疗的疗效时, 需要至少包括止血疗效评价指标和反应 FⅨ 活性两类指标, 用于评价预防性治疗的疗效时, 考虑其目的是为了减少出血 避免关节致残, 应重点考虑评价年化出血率和靶关节数, 同时应考虑包括止血疗效评价指标和反应 FⅨ 活性的两类指标 对于手术患者临床疗效的评价, 可以包括止血效果 失血和输血需求等情况 安全性研究 一般考虑 : 第 7 页 / 共 17 页
8 rhfⅨ 的安全性应关注以下几个方面 : 病毒安全性 免疫原性 超敏反应和其他不良事件, 其中抑制物产生 超敏反应是 FⅨ 的主要不良反应, 应予以重点关注 采用非人类细胞系为表达系统时应考虑可能引入的污染以及制品免疫原性的改变 要根据生产过程中是否引入人或动物血浆蛋白成分而分析其传播传染性病原体的风险 临床试验期间, 需对所有接受 rhfⅨ 制品的受试者进行包括生命体征在内的安全性评估, 对出现的所有不良事件进行记录和上报, 并就其与制品的因果关系 严重性和预期结果进行分析判断 免疫原性 : 新制品的免疫原性须在上市前进行研究, 并在上市后进一步研究加以证实 在凝血因子替代治疗中, 血友病 B 患者产生抑制物的几率低于血友病 A 患者 在重度血友病 B(FⅨ 水平 2%) 患者中, 产生抑制物的概率约为 4%, 研究表明, 抑制物的生成通常与 FⅨ 基因的完全缺失有关 与血友病 A 患者不同, 血友病 B 患者会伴随抑制物形成而更频繁地发生超敏反应 有文献报道, 血友病 B 患者在接受 FⅨ 免疫耐受疗法后出现了超敏反应和肾病综合症 抑制物的发生需要基于临床结果予以诊断并通过实验室检测加以确认 研究中应关注以下内容 : 1) 应首先在重度 PTPs 受试者中 (FⅨ 水平 2%) 开展抑制物产生的研究 2) 因超敏反应的发生往往与抑制物相关, 应关注试验过程中的超敏反应 3) 建议在 FⅨ 水平达到基线时采集样本进行抑制物检测 采样时间的确定还应考虑制品的特征 ( 如半衰期延长的制品 ), 以避免血样中残留的 FⅨ 对抑制物测定的影响 4) 抑制物的检测采用 Bethesda 检测法或者 Nijmegen 改进的 Bethesda 方法进行, 并以 Bethesda 单位 (BU) 表示 样本检测前, 须对检测方法进行充分的方法学验证 若抑制物检测结果呈阳性, 则需要重新采集受试者的血样进行复检确认, 并在 SAE 报告中记录采样时间点 5) 抑制物产生定义为 Bethesda 抑制物滴度 0.6 BU/ml 将 低滴度 抑制物的阈值定为 0.6BU/ml, 高滴度 抑制物定为 >5BU/ml; 6) 应关注影响抑制物测定的因素, 如慢性病毒感染 ( 例如 HIV HCV) 或 第 8 页 / 共 17 页
9 狼疮抗凝物 ; 7) 需要记录受试者的详细情况, 如种族 家族史 生活习惯 健康状况 感染情况 治疗的原因 治疗起始日期 治疗类型 ( 按需 预防 连续输注 ) 8) 对于出现抑制物的受试者, 需记录其 FⅨ 基因突变类型 9) 临床试验过程中, 应监测 FⅨ 活性回收率并观察疗效, 若未达到预期, 应考虑抑制物形成的可能性 对于产生抑制物的受试者, 应该递交包括抑制物滴度 临床止血效果 累积抑制物发生率和给药天数等在内的完整临床报告 临床试验中应对疑似产生抑制物或已经产生抑制物的受试者的血浆样本进行妥善储存, 以便在监管部门需要时再次实施抑制物分析 超敏反应 : 受试者使用 rhfⅨ 制品后可能会发生超敏反应, 该超敏反应往往与抑制物形成有关, 当发现超敏反应时, 应考虑关注受试者抑制物形成情况 另外, 制品中含有的宿主细胞蛋白 生产过程中使用的辅料以及残留物等也可能引起超敏反应 4.2 在 <12 岁受试者中的临床研究儿童对 FⅨ 制品的反应可能与成年人不同, 故需要对儿童进行多中心临床试验 需至少 20 名受试者,FⅨ 水平 5%, 按照年龄分为两个亚组 :6~12 岁的 PTPs, 以及 <6 岁并接受过 >50EDs FⅨ 制品治疗的患者, 其中 <6 岁受试者应至少 6 例 在完成至少 10 名 12 岁的 PTPs 受试者 50EDs 治疗, 初步了解制品的安全性后, 才可开展 <12 岁受试者的临床试验 儿童临床研究应从药动学开始, 药动学参数应包括增量回收率 体内半衰期 药时曲线下面积和清除率等 小于 12 岁受试者至少 20 名, 其中 <6 岁受试者不少于 6 例 在第一次给予受试药物前, 应首先了解受试者先前使用其它 FⅨ 制品的药动学信息 ( 包括活性回收率及半衰期等 ) 考虑到儿童受试者的依从性, 可将药动学的采样时间点减少为输注前 ( 基线 ) 和输注后 和 48 小时 根据制品的类型 ( 如半衰期延长的制品 ) 可能需要调整或增加采样时间点 在临床试验中采样时间点可能会存在一些偏差, 试验过程中应准确记录输注后实际取样的时间点 为保持一致性, 建议在中心实验室进行药动学试验样本的检测 第 9 页 / 共 17 页
10 在儿童受试者中的有效性和安全性考察, 包括疗效评价时长 疗效指标等的选择, 可参考 12 岁 PTPs 受试者临床研究的考虑 要同时监测治疗过程中 FⅨ 的用法用量 ( 预防或按需治疗, 用量单位 :IU/kg) 和抑制物的发生 对抑制物的考察, 可参考 中免疫原性部分 在申请上市时, 须递交至少 20 名儿童受试者 ( 其中 <6 岁受试者至少 6 例 ) 的药动学研究结果, 以及 50EDs 的有效性及安全性试验资料 只要完成对 12 岁以下儿童的上市前研究, 在上市后研究中就可以招募任何年龄的 PTPs, 并考虑年龄均衡 4.3 在 PUPs 受试者中的临床研究所有的 rhfⅨ 制品均须进行 PUPs 人群的临床研究, 可在上市前或上市后开展 在获得 20 名 PUPs 的有效性和安全性数据前, 说明书中的适应症人群中不可包含 PUPs 批准 PUPs 成为适应症人群的前提是完成至少 20 名 PUPs 给药 50EDs 的有效性和安全性评价, 并承诺在批准上市后对至少 40 名 PUPs 进行 100EDs 的研究, 参加上市前研究的 20 名 PUPs 受试者可以继续参加上市后研究, 继续接受治疗至 100EDs, 新纳入的受试者需完成给药 100EDs 的研究 PUPs 受试者临床研究及应用过程中抑制物的检测时间点可参考 血友病诊断与治疗中国专家共识 (2017 年版 ) PUPs 受试者的临床研究, 需要在获得至少 10 名 <12 岁受试者的 50EDs 数据 ( 其中 <6 岁受试者至少 5 名 ), 并且完成 <12 岁受试者的药动学研究后, 才可以开展 5 新制品的上市后临床研究 为了收集更多的临床数据, 确保上市后常规用药与上市前临床研究结果的长期一致性, 新制品需要进行上市后研究 上市后临床研究需考虑上市前临床研究的结果 除有效性和一般安全性外, 应特别关注制品的免疫原性 血栓形成和超敏反应情况 一般来说, 上市后研究要考虑国内血友病 B 患者人群情况 详细了解并记录受试者的日志 记录表等资料信息, 包含最近 50EDs 或最近 2 年的用药情况, 以便 第 10 页 / 共 17 页
11 确认治疗方式 ( 如预防 按需或手术 ) 上市后研究中需至少 50 名 PTPs 受试者完成 100EDs 的给药 研究中可纳入任何年龄的 PTPs, 纳入的受试者年龄分布需均衡 关于 PUPs 的研究, 整个临床研究中, 包括上市前和上市后, 需至少 40 名 PUPs 受试者完成 100EDs 的给药 一般来说, 参加上市前临床研究的受试者可以继续参加上市后研究, 对于新招募的受试者, 筛选期应检测其抑制物水平 临床研究期间, 建议对抑制物和 FⅨ 活性回收率进行检测 抑制物测定的时间点可以包括 : 第一次给药前 ED10-15 ED50-75 ED100, 在 FⅨ 水平达到基线时采集样本进行抑制物测定 活性回收率测定的时间点可以包括 : 第一次给药后 ED1 ED10-15 ED50-75 ED100 具体请参见下表 受试制品受试制品受试制品受试制品受试制品给药前 # ED1 ED10-15 ED50-75 ED100 抑制物 * x - x x x 活性回收率 - x x x x * 建议储存备份血样 # 新招募的受试者 : 未参加上市前试验的患者 在上市后研究中, 可以纳入免疫耐受诱导 (ITI) 成功的重度血友病 B 患者, 以获得该患者人群应用 rhfⅨ 制品的信息 在纳入的受试者中,ITI 患者的比例不得高于 25% 还可纳入感染 HIV HCV 等的血友病 B 患者, 以探索 FⅨ 制品在该类患者中的有效性和安全性 HIV 感染者须满足以下条件 :CD4>200/μl, 病毒负荷 <200 粒 /μl, 约 拷贝 /ml 由于目前 HIV 感染患者的治疗用药对抑制物的形成或者疗效影响未知, 因此试验过程中, 应记录受试者的基线疾病及相应伴随用药情况 其他受试者, 如 HCV 感染者 血小板水平降低患者 肝功受损患者及凝血功能改变等患者, 也应对其疾病状况及伴随用药等相关信息进行记录 在提交上市申请时, 应一并提交上市后临床研究方案及风险管理计划 上市 2 年后需向有关管理部门提交研究进展报告, 包括受试者招募状态和试验进展等信息 需要在再注册申请时提交上市后研究的完整报告 6 生产工艺变更制品的临床研究 生产工艺变更可能对 rhfⅨ 的分子结构和生物学特性产生影响 ( 特别是生物 第 11 页 / 共 17 页
12 学活性 ), 进而可能影响临床疗效和安全性 如果不能排除上述影响, 应考虑开展试验证明生产工艺变更后制品在质量 安全性和疗效方面与变更前制品具有可比性 建议从产品质量考察开始, 必要时可通过非临床或临床试验进一步验证 临床研究可根据工艺变更的具体情况而定, 从比较生产工艺变更前后制品的药动学试验开始, 逐步实施 选择至少 12 名 PTPs 受试者进行生产工艺变更前后制品的比较药动学试验, 受试者纳入标准 给药剂量 药动学参数及采样时间等参考 受试者要使用生产工艺变更后制品持续治疗 6 个月, 并在 3-6 个月期间重新进行一次相同的药动学试验 有效性和安全性方面的研究可参考第 4 部分的内容 临床研究数据要足以说明变更后制品的有效性和安全性, 根据预期风险, 对生产工艺变更前后制品之间的差异进行监测 需特别关注生产工艺变更前后制品的免疫原性变化 综上, 递交申请时需要说明生产工艺变更对制品疗效和安全性可能造成的潜在影响, 并对临床研究计划的合理性进行阐述和论证 可以参考生产工艺变更相关指导原则, 如 :ICH Q5E: 生产工艺发生变更的生物技术 / 生物制品的指导原则 (CPMP/ICH/5721/03); 生物制品上市后变更研究的技术指导原则 ( 征求意见稿 ); 生物类似药研发与评价技术指导原则 ( 试行 ) 7 风险管理计划 风险管理计划 (Risk Management Plan, RMP) 应当结合产品特点, 并基于风险管理计划的一般指导原则进行制定 制定的风险管理计划应包括但不限于本部分论述的内容, 可从以下几点进行考虑 在上市前临床试验中, 应根据受试者人群特征 产品特点等内容设置合理的风险管理计划, 如 PUPs 患者出现抑制物后的处理措施等, 以保证受试者安全性 上市后风险管理计划中需要对未纳入临床研究的人群制定风险管理计划和药物警戒计划, 未纳入临床研究的人群是基于前期临床研究相关的患者排除标准而得出, 该部分人群可能成为 rhfⅨ 制品的使用人群, 但限于临床试验设计而无法从临床试验中获得其使用 rhfⅨ 制品的信息 在风险管理计划中应包含已确定风险及非预期风险的监控 已确定的 rhfⅨ 制品风险主要包括抑制物形成 血栓形成和超敏反应 第 12 页 / 共 17 页
13 抑制物形成 : 须对已报告的新生或复发的抑制物进行综合分析, 并以累计报告的形式在 RMP 中列出, 包括 : 1) 抑制物报告的来源, 如 : 临床试验 上市后研究 志愿报告等 2) 低滴度和高滴度抑制物 在诊断是否产生抑制物前, 如果实验室检测结果呈阳性, 则需重新采集样本进行复检 样本需妥善保存以备后续检测 3) 产生抑制物的风险分类 : 如 : 血友病 B 严重程度 治疗状态 ( 即 PUPs/PTPs) 人凝血因子 Ⅸ 制品的累计暴露量 ( 总 EDs 及受试制品的 EDs) 基因突变类型 种族 首次接受治疗的年龄 治疗强度等 4) 特殊人群, 如 : 经过手术治疗随后产生抑制物的患者, 从一种人凝血因子 Ⅸ 制品转换为另一制品的患者等 对于使用生产工艺有明显变更的制品的患者, 需关注生产工艺变更所带来的风险 超敏反应 : 使用 rhfⅨ 制品时, 可能会发生由宿主细胞蛋白 生产过程中使用的辅料以及残留物等引起的超敏反应, 分为局部和全身过敏反应 需关注发生超敏反应的患者, 并对其抑制物产生情况进行随访研究 缺乏药物疗效 : 抑制物产生的主要表现是缺乏药物疗效和突破性出血 当发现药物缺乏疗效时, 应特别关注抑制物的形成, 需要提交药品用量 活性回收率 半衰期 抑制物测定等在内的详细随访信息 血栓形成 : 应对血栓形成事件进行监测并汇报 8 参考文献 1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组 中国血友病协作组 : 血友病诊断与治疗中国专家共识 (2017 年版 ) 中华血液学杂志,Vol. 37,No EMA: Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasmaderived factor IX products CFDA: 药品临床试验质量管理规范 (GCP) 修订稿 2015 第 13 页 / 共 17 页
14 4. ICH Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (CPMP/ICH/5721/03) CFDA: 生物类似药研发与评价技术指导原则 ( 试行 ) CFDA: 生物制品上市后变更研究的技术指导原则 ( 征求意见稿 ) Report of Expert Meeting on Factor VIII Products and Inhibitor Development, 28 February March 2006 ((EMEA/CHMP/BPWP/123835/2006). 8. Neugebauer B., Drai C., Haase M., Hilger A., Keller-Stanislawski B., Laitinen- Parkkonen P., Mentzer D., Rasmussen C., Ratignier C. and Seitz R. (2008), Factor VIII products and inhibitor development: concepts for revision of European regulatory guidelines. Haemophilia, 14: Zeichner, S. B., Harris, A., Turner, G., Francavilla, M., & Lutzky, J. (2013). An acquired factor VIII inhibitor in a patient with HIV and HCV: a case presentation and literature review. Case Reports in Hematology, 2013(3), Subcommittee on Factor VIII, Factor IX and Rare Coagulation Disorders (2014). Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, 12: 第 14 页 / 共 17 页
15 附录一 重组人凝血因子 Ⅸ 临床研究基本程序 第 15 页 / 共 17 页
16 附录二 rhfⅨ 临床研究技术要求概述实验对象研究类别参数和观察指标 12 岁 PTPs 受试者的上市前临床研究 增量回收率 半衰期 药时曲线下面积 药动学 12 名未产生抑制物且无明显出血清除率等 症状的血友病 B 患者 (PTPs 12 岁 ;FⅨ 水平 5%) 安全性 血压 心率 体温 呼吸速率等生命体征及不良事件, 抑制物 超敏反应 血栓形成 共经 10 次手术 ( 包括大手术 ) 止血疗效 出血和输血需求情况 FⅨ 用临床疗效的至少 5 名拟择期手术的重度血量 友病 B 受试者 (PTPs 12 岁 ;F Ⅸ 水平 2%) 安全性 不良事件, 抑制物 超敏反应 血栓形成 临床疗效 直观评价预防出血和止血效果的疗效指标 ; 血液中 FⅨ 活性 ; 给药剂量及注射次 数 ; 受试者生存质量评估量表 20 名 12 岁接受过至少 150EDs 利用 Nijmegen 改良版 Bethesda 分析法治疗的 PTPs 受试者,FⅨ 水平 测试, 以 Bethesda 单位 (BU) 表示, 检 2%, 具有免疫能力 ( 艾滋病患者免疫原性测首次给药前 ED10~15 ED50~75 抑制 CD4>200/μl), 至少完成 50EDs 的物滴度, 如果怀疑形成抑制物, 要继续给给药 药至少 50EDs 安全性 生命体征及不良事件, 抑制物 超敏反应 血栓形成 <12 岁受试者的上市前临床研究 ( 在获得 10 名 12 岁 PTPs 受试者 50EDs 的试验结果 后, 方可开始以下临床研究 ) 20 名未产生抑制物且无明显出血增量回收率 半衰期 药时曲线下面积 药动学症状的血友病 B 患者 (6~12 岁 : 清除率等 PTPs, FⅨ 水平 5%; <6 岁 :>50 EDs,FⅨ 水平 5%), 其中 <6 岁受试者不少于 6 例 安全性 血压 心率 体温 呼吸速率等生命体征及不良事件 抑制物 超敏反应 血栓形成 20 名 0~12 岁血友病 B 患者 (6- 临床疗效 直观评价预防出血和止血效果的疗效指标 ; 血液中 FⅨ 活性 ; 给药剂量及注射次数 ; 受试者生存质量评估量表 12 岁为 PTPs,<6 岁需接受过 >50EDs 治疗 ), 其中 <6 岁受试者不少于 6 例,FⅨ 水平 5% 免疫原性 在首次给药前 ED10~15 ED50~75 进行抑制物测定, 如果怀疑形成抑制物, 要继续给药至少 50EDs 安全性 生命体征及不良事件 抑制物 超敏反应 血栓形成 上市后研究 第 16 页 / 共 17 页
17 共需完成 50 名 PTPs 100EDs 的临床疗效 研究 ( 上市前研究中纳入的 PTPs 免疫原性 可以继续给药至 100EDs, 新纳入安全性的 PTPs 需接受 100EDs 给药 ; 参照正文 PUPs 研究 : 需要在获得 10 名 <12 岁 ( 其中至少 5 名 <6 岁 ) 受试者 50EDs 的临床试验数 据, 且完成 <12 岁受试者的药动学研究之后才可以开始本项研究 直观评价预防出血和止血效果的疗效指 临床疗效 标 ; 血液中 FⅨ 活性 ; 给药剂量及注射次 数 ; 受试者生存质量评估量表 至少 20 名 PUPs, 完成至少 50EDs 的研究 免疫原性 参考 血友病诊断与治疗中国专家共识 (2017 年版 ), 如果怀疑形成抑制物, 要继续给药至少 50EDs 安全性 生命体征及不良事件 抑制物 超敏反应 血栓形成 PUPs 适应症的上市批准后承诺 : 应完成 40 名 PUPs 给药 100EDs 的研究 ( 上市前研究里 的 20 名 PUPs 可以纳入上市后研究, 继续接受给药至 100EDs; 新纳入的 PUPs 接受 100EDs 给药 ) 第 17 页 / 共 17 页
重组人凝血因子 Ⅷ 临床研究技术指导原则 ( 征求意见稿 ) 1 前言 血友病 A 是一种由凝血因子 Ⅷ(Coagulation Factor Ⅷ,FⅧ) 缺乏而导致的出血性疾病, 是 X 染色体连锁的隐性遗传性疾病, 主要由凝血因子 Ⅷ 基因突变引起 血友病 A 的临床表现主要为关节 肌肉和深部组
重组人凝血因子 Ⅷ 临床研究技术指导原则 ( 征求意见稿 ) 目录 1 前言... 2 2 适用范围... 2 3 临床研究概述... 3 3.1 研究人群... 3 3.2 研究程序... 3 3.3 样本量... 4 3.4 效价检测方法... 4 4 新制品注册 / 上市前临床研究... 4 4.1 在 12 岁 PTPs 受试者中的研究... 5 4.1.1 药动学研究... 5 4.1.2
遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 作者 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组 作者单位 : 刊名 : 中华心血管病杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Cardiology 年, 卷 ( 期 ): 2015,43(1) 引用本文格式 : 中华心血管病杂志编辑委员会心律失常循证工作组遗传性原发性心律失常综合征诊断与治疗中国专家共识 [ 期刊论 文 ]-
慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2013 年修订版 ) 作者 : 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组, 作者单位 : 刊名 : 中华结核和呼吸杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases 年, 卷 ( 期 ): 2013,36(4) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhjhhhx201304007.aspx
对象 方法
艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化
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中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会 慢性乙型肝炎防治指南 年更新版 中华实验和临床感染病杂志
材料 方法
生物技术通报 姜燕 采用鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 和胶体金标记鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 及对照抗体羊抗鼠 利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原 在 内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克 隆一步法胶体金检测试卡 用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病 应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白 抗 体 方法检测 效价 免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡 法检测 效价的结果显示 鼠抗人
World Federation of Hemophilia 2008 WFH WFH World Federation of Hemophilia 1425 René Lévesque Boulevard West, Suite 1010 Montréal, Québec
WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA World Federation of Hemophilia 2008 WFH www.wfh.org WFH World Federation of Hemophilia 1425 René Lévesque Boulevard West, Suite 1010 Montréal, Québec H3G 1T7 CANADA (514)
第 期 甘金华等 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 材料与方法 试剂及溶液
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 甘金华 邓薇 李进平 艾晓辉 中国水产科学研究院长江水产研究所 湖北荆州 武汉纺织大学环境与城建学院 湖北武汉 采用改进的碳二亚胺两步法将强力霉素半抗原与载体蛋白 连接制备强力霉素 牛血清白蛋白 人工免疫抗原 并用同样方法将强力霉素与载体蛋白 连接制备人强力霉素 卵清白蛋白 人工包被抗原 经紫外扫描分析和动物免疫试验证实 强力霉素人工抗原合成成功
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 列入我国 的植物多酚黄酮抗氧剂 防治高血脂和心血管疾病
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康 尤新 中国食品添加剂和配料生产应用工业协会 北京 主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性 其内容包括 茶多酚 甘草黄酮 竹叶黄酮 大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分 如葡萄提取物 杨梅提取物 橄榄提取 物 乌饭树果提取物等 介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位 多酚 黄酮 健康 食 品 与
材料 方法
生物技术通报 张发洲 杨慧兰 为了构建单纯疱疹病毒 型 感染细胞多肽 真核表达质粒 应用 技术从 株 的基因组中扩增 基因 并连接至真核表达载体 对阳性克隆进行菌落 酶切和测序鉴定后 成功构建了重 组质粒 用 转染试剂盒将重组质粒 转染至 细胞中 并用 及 检测其表达情况 结果显示 基因在 细胞中得到正确表达 真核表达质粒 的构建成功 为进 一步研究 对宿主细胞的影响奠定了基础 单纯疱疹病毒 型 感染细胞多肽
肌电图规范化检测和临床应用共识修订版 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组, 中华医学会神经病学分会肌电图 与临床神经生理学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(11) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.
流式细胞术临床应用的建议 作者 : 中华医学会检验医学分会, 卫生部临床检验中心, 中华检验医学杂志编辑委员会 作者单位 : 刊名 : 中华检验医学杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Laboratory Medicine 年, 卷 ( 期 ): 2013,36(12) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhyxjy201312003.aspx
中国脑血管病一级预防指南 2015 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(8) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组中国脑血管病一级预防指南 2015[ 期刊论文 ]- 中
前言 ""# " # % % & " #& " # & & & " # & " # & ( & & &
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图 对片剂累积释放度的影响
岳红坤 常明 游雅 邱树虹 王婧 乔宇 石家庄学院化工学院 河北石家庄 为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性 根据辅料性质及制剂质量要求 通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数 确定了最优 处方 采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片 在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度 并用 紫外可见分光光度法检测其释药量 优选的处方为每片含 碳酸氢钠 羧甲基淀粉钠 聚乙二醇
中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会脑血管病学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(4) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会脑血管病学组中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2014[ 期刊论文 ]-
儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 儿科学 ( 专业学位 ) 耳鼻咽喉科学 ( 专业学位 ) 非定向 全国统考
2017 年医学院 ( 含转化院 遗传所 ) 硕士研究生上线考生名单 准考证号 报考专业 外语政治 业务 1 业务 2 总分 报考类别 考试方式 备注 103357000912484 72 72 242 0 386 非定向 全国统考 103357000912003 71 72 242 0 385 非定向 全国统考 103357000911503 77 73 234 0 384 非定向 全国统考 103357000911098
核准日期 : 2012 年 07 月 10 日 修改日期 :2014 年 08 月 10 日 ;2014 年 10 月 11 日 ;2016 年 04 年 19 日 ;2016 年 09 月 21 日 ;2018 年 7 月 10 日 注射用重组人凝血因子 Ⅸ 说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下
核准日期 : 2012 年 07 月 10 日 修改日期 :2014 年 08 月 10 日 ;2014 年 10 月 11 日 ;2016 年 04 年 19 日 ;2016 年 09 月 21 日 ;2018 年 7 月 10 日 注射用重组人凝血因子 Ⅸ 说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 药品名称 通用名称 : 注射用重组人凝血因子 Ⅸ 商品名 : 贝赋 BeneFⅨ 英文名 :Recombinant
第一章 图 １ １ 传染病的特征 ９ Ｔ ｈ１ Ｔ ｈ２ 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 Ｔ Ｎ Ｆα 和 ＩＦＮγ 可抑制放线菌的生长而 ＩＬ ６ 的作用则 反之 ＩＬ １ ２ 和 ＧＭ ＣＳＦ 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 ＩＬ １ｒａ 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与
石油与天然气地质 杨少春 信荃麟 断块油藏测井解释模型的建立 资料的处理及储层评价应始终考虑地质因素的影响 不同类型储层 不同沉积相带以及不同开发时期的测井响应 岩性 物性 韵律性 电性及含水率等均不相同 根据这些差异和特点 分别建立了孔隙度 渗透率和含油饱和度等参数的解释模型和计算模型 提高了解释精度 勘探和开发阶段测井资料的处理除应考虑岩性 沉积相带 注水后储层结构变化外 还应考虑断块的复杂性及断块之间的联系
巩 雪 宿 燕 岗 潘 文 志 崔 洁 潘 翠 珍 王 蔚 柏 瑾 秦 胜 梅 葛 均 波 舒 先 红 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2011年 1 月第 5卷第 2期 370 Ch in J C lin icins( E lectron ic Ed ition ), Jnury 15, 2011, V o.l 5, N o. 2 12例, 有效率 61% ( 43 / 70) 术前一般情况如年龄
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天 津体育 学 院 学 报 卷第 第 运 动生 理 期 月 年 武 术 长 拳 训 练 前 后 血 液有 形成分 的 变 化! 苏振 萍! 摘要 通过 对 长拳 运 动 员 血液有形 成分变 化的 测 试 和 分析 证 明 长 拳运 动 员 训 练 前 后 血 红 蛋 白含量无变 化 运 动 后 白细 胞 明显 增 加 嗜中性粒 细 胞百分 比 偏 低 淋 巴 细 胞 百分 比 偏 高 武术 关 锐词
大 学 化 学 第 卷 第 期 年 月 微 囊化技 术 在 生 物 医 学 中的 应 用 俞 耀 庭 陈 长 治 南 开 大学分 子 生物研 究 所 本 文 概 述 了微囊 固 定化技术基 本 应 用 原 理 摘要 的生 物 血液 相溶性 及 通透 性能 胞 在治 疗 肾 衰 肝 衰 及 清除 人体 内 中毒药物 般 性介 绍 微 囊 人 工 细 胞 的 一 般制 备方 法 各种 膜 材 料 对 人
材料 方法
生物技术通报 陆敏 许黎明 吴宏宇 张继恩 李国栋 黄青山 溶葡萄球菌酶 是一种能高效裂解葡萄球菌细胞壁的肽链内切酶 已有研究表明其能够有效预防和去除奶牛乳腺中葡萄球菌的感染 但该酶在牛奶中的性质研究还缺少详细的研究数据 现对重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的一些性质进行研究 检测了加入溶葡萄球菌酶后牛奶性状的变化和重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的酶活的稳定性以及溶葡萄球菌酶在牛奶中的抑 杀菌活性 结果显示 重组溶葡萄球菌酶未改变牛奶的外观性状
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干细胞和再生医学 科学学位 免考 免考 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 85 非定向 干细胞和再生医学 科学学位 免考 69 非定向 护理学 科学学位 免考 免考 非定向 护理学 科学学位
2018 年秋季报考博士上线考生名单 序号 准考证号 报考专业名称 学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别 备注 1 180371 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 2 180393 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 3 180427 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 4 180436 病理学与病理生理学 科学学位 免考 免考 非定向 5 180474
中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 ) 作者 : 中华医学会糖尿病学分会 作者单位 : 刊名 : 中华内分泌代谢杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Endocrinology and Metabolism 年, 卷 ( 期 ): 2014,30(10) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhnfmdx201410020.aspx
材料! 方法! # 基因的扩增及其序列分析
生物技术通报 黄艳燕 黄靖华 卢福芝 孙靓 彭立新 周兴 黄日波 利用 的方法从鼠李糖乳杆菌基因组 中扩增到 乳酸脱氢酶基因 并连接到载体 上 构建表达质粒 将重组质粒 转化大肠杆菌 重组菌株经 诱导表达 电泳分 析表明 在大肠杆菌中实现了表达 表达产物的分子量约为 同时采用紫外分光光度法测定 乳酸脱氢酶的酶活 测得重组菌株的 乳酸脱氢酶活力为 最适反应温度为 最适 乳酸脱氢酶 克隆 表达 鼠李糖乳杆菌
Microsoft Word - 阳光关爱计划生育手术医疗保险.doc
中 国 人 民 健 康 保 险 股 份 有 限 公 司 阳 光 关 爱 计 划 生 育 手 术 医 疗 保 险 条 款 1 投 保 范 围 1.1 投 保 范 围 1) 根 据 中 华 人 民 共 和 国 有 关 计 划 生 育 的 法 律 法 规 规 定, 接 受 计 划 生 育 手 术 身 体 健 康 的 自 然 人, 可 作 为 本 合 同 的 被 保 险 人 2) 被 保 险 人 本 人 或
科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心
目录 世界血友病联盟 (WFH) 出版 世界血友病联盟,2010 WFH 鼓励血友病 / 出血性疾病非营利性组织分发 WFH 的出版物用于教育目的 如需获得翻印, 再分发, 或翻译本出版物的许可, 请通过下列地址联系联络部 (Communications Department) 本出版物的 PDF
什么是 抑制物? 目录 世界血友病联盟 (WFH) 出版 世界血友病联盟,2010 WFH 鼓励血友病 / 出血性疾病非营利性组织分发 WFH 的出版物用于教育目的 如需获得翻印, 再分发, 或翻译本出版物的许可, 请通过下列地址联系联络部 (Communications Department) 本出版物的 PDF 版本可从世界血友病联盟网站 www.wfh.org 上下载 也可从 WFH 处获得额外的副本,
考生编号政治政治分外语外语分科目 1 科目 1 分科目 2 科目 2 分总分专业代码专业名称考试方式报名号 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 药理学全国统考 思想政治理论
100019008910001 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 83 078006 药理学全国统考 110190172 100019008910002 思想政治理论 61 英语一缺考药学综合 ( 缺考生理学 51 112 078006 药理学全国统考 110199187 100019008910003 思想政治理论缺考英语一缺考生物综合缺考 生物化学与分子生物学 缺考 --
三 消除阶段的监测 2
中疾控传防发 2015 139 号附件 全国消除疟疾监测方案 (2015 版 ) 一 原则与目的 二 监测相关定义 1 三 消除阶段的监测 2 3 4 5 6 7 8 四 消除后阶段的监测 9 10 11 五 数据的收集 分析和反馈 六 监测能力维持 12 13 七 质量控制 14 八 组织管理 15 九 附件和附表 16 附件 1 一 调查时间 二 调查方法 三 注意事项 17 附件 2 一 监测时间
慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD) 诊治中国专家共识 (2014 年修订版 ) 作者 : 作者单位 : 刊名 : 英文刊名 : 慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD) 诊治专家组 国际呼吸杂志 年, 卷 ( 期 ): 2014,34(1) International Journal of Respiration 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_gwyx-hxxt201401001.aspx
未命名-1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ss a c y e vg 13 14 15 16 17 18 19 H 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 发现生命的螺旋 克里克在提出 中心法则 时曾指出 遗传信息是沿 Ｄ Ｎ Ａ - Ｒ Ｎ Ａ - 蛋白质的方向流动的 遗传信息不可能从 Ｒ Ｎ Ａ 回到 Ｄ Ｎ
儿童社区获得性肺炎管理指南 (2013 修订 )( 上 ) 作者 : 中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中华儿科杂志 编辑委员会, 作者单位 : 刊名 : 中华儿科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Pediatrics 年, 卷 ( 期 ): 2013,51(10) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_zhek201310006.aspx
<313435395FAA76A5BBADD7A8AD202D20A4A4C2E5A4BAA4C0AA63BDD5B860BE69A5CDAA6B5FB8D5C5AA28A5FEAED1292E706466>
I VIII 002 002 005 017 020 020 025 046 050 050 057 058 077 080 084 084 087 089 099 104 104 108 120 128 128 131 141 144 144 150 165 168 168 172 184 187 187 193 195 211 216 216 229 230 250 256 256 260 275
2009
2009 1. 1 2. 2 3. 5 3. 1 5 3.2 6 3.3 6 3.4 6 4. 8 4.1 8 4.2 8 5. 10 6. 11 6.1 11 6.2 11 6.3 12 6.4 13 6.5 15 7. 16 1 2000 / IPPF GNP+ ICW / NGO MDGs CDC 25 2000 2 / 1 2096 67.8% 31.9% 0-14 10 1.5 7 0.5
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疑 似 狂 犬 病 動 物 抓 咬 傷 臨 床 處 置 指 引 衛 生 福 利 部 疾 病 管 制 署 2015 年 1 月 13 日 1 一 傷 口 清 潔 : 立 即 及 徹 底 的 以 肥 皂 及 大 量 水 清 洗 沖 洗 傷 口 15 分 鐘, 再 以 優 碘 或 70% 酒 精 消 毒 二 傷 口 處 理 : ( 一 ) 如 果 可 能 的 話, 避 免 縫 合 傷 口, 如 須 縫 合,
第六章 按摩与保健 ２０５ 图 ６唱 １７ 常用穴位示意图 三 选穴原则 穴位按摩是针对穴位进行点 按 揉 推等多种手法的刺激 引起局部出现 酸 麻 胀 痛或温热感觉 一般每天按摩 １ ２ 次 每次可选用 ３ ６ 个 对 穴 位交替进行按摩 同时 穴位的选择应根据人体的体质和病情 从全身的穴位中 选出一些对某种病症有效的穴位 也称配穴 才能达到应有的治疗效果 一 一般规律 虽然全身的穴位很多 每个穴位的主治功能又有不同
vi 黃 帝 內 經 即 學 即 用 別 做 反 自 然 的 事 053 成 年 人 應 該 斷 奶 055 吃 肉 吃 素 因 人 而 異 057 要 分 清 飢 和 餓 058 生 活 現 代 化 與 本 能 退 化 061 調 神 就 是 調 節 奏 063 想 冬 泳, 先 問 問 自 己
目 錄 001 第 一 講 道 法 自 然 養 生 首 先 要 找 對 方 向 003 健 身 不 同 於 健 體 006 隨 順 自 然 的 節 拍 008 調 和 的 重 要 013 吃 飯 的 講 究 017 飲 水 的 學 問 021 喝 適 合 自 己 的 茶 025 起 居 作 息 要 規 律 029 形 與 神 俱 靠 甚 麼 031 還 原 現 場 033 039 第 二 講 背 道
第 期 黄雪莲等 响应面优化绿色木霉菌培养基 材料与方法 菌种 仪器与试剂 菌种的活化 单因素试验 响应面优化试验 优化工艺的验证 数据处理 结果与分析
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 响应面优化绿色木霉菌培养基 黄雪莲 于新 仲恺农业工程学院轻工食品学院 广东广州 利用响应面分析法对绿色木霉菌的培养基进行优化 通过测量不同营养条件下绿色木霉 菌落生长直径研究其生物学特性 在单因素实验的基础上 选定葡萄糖添加量 丙氨酸添加量和磷酸二氢钾添加量 个因素进行中心组合实验 建立二次回归方程 并应用响应面分析法进行优化 结果表明 绿色木霉菌最佳培养基为葡萄糖
慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD) 诊治中国专家共识 ( 草案 ) 作者 : 慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD) 诊治专家组 作者单位 : 刊名 : 国际呼吸杂志 英文刊名 : International Journal of Respiration 年, 卷 ( 期 ): 2012,32(22) 本文链接 :http://d.g.wanfangdata.com.cn/periodical_gwyx-hxxt201222001.aspx
福建农业学报 材料与方法 毒株 主要仪器 主要试剂 引物设计 的培养 反应条件的建立 荧光定量 检测临床样本 结果与分析
福建农业学报 林 甦 朱春华 陈 珍 刘斌琼 施少华 江 斌 蔡国漳 林 羽 黄 瑜 甦 男 硕士 助理研究员 主要从事病毒学和动物传染病学研究 福建农业学报 材料与方法 毒株 主要仪器 主要试剂 引物设计 的培养 反应条件的建立 荧光定量 检测临床样本 结果与分析 林 甦等 鸡 亚型白血病病毒荧光定量 检测方法的建立 福建农业学报 讨 论 林 甦等 鸡 亚型白血病病毒荧光定量 检测方法的建立 责任编辑
高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白
天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所结核病防治所疾病预防控制中心疾病预防控制中心 中心血站 0 专技岗 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 专技岗 专技岗 专技岗 0 03
天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 3 03 0 专技岗 4 04 0 专技岗 5 05 0 专技岗 6 06 0 专技岗 7 07 0 专技岗 8 08 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 招聘招聘条件招聘代人数简介专业学历其他码 从事临床麻醉工作 从事临床药学工作 从事放疗物理师工作从事临床影像诊断工作 从事临床影像技术工作 0 临床医学
目 录 大 事 记 第 十 八 期 2010 年 12 月 1 爱 在 这 里 凝 结 中 国 血 友 之 家 2010 年 会 新 闻 报 道 3 2010 年 中 国 血 友 之 家 征 文 摄 影 比 赛 评 选 结 果 4 北 京 贫 困 户 大 病 儿 童 可 获 6 万 救 助 血 友
4-2 目 录 大 事 记 第 十 八 期 2010 年 12 月 1 爱 在 这 里 凝 结 中 国 血 友 之 家 2010 年 会 新 闻 报 道 3 2010 年 中 国 血 友 之 家 征 文 摄 影 比 赛 评 选 结 果 4 北 京 贫 困 户 大 病 儿 童 可 获 6 万 救 助 血 友 病 等 重 大 疾 病 列 入 救 助 地 址 : 广 州 市 南 方 医 院 158 栋 乙
中国科学技术大学 材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程 吉林大学 应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程 四川大学 制药
045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学
20 90 100871 20 90 20 90 C913 A 1002-3054 2013 03-0062-11 20 5 6 80 7 8 9 90 10 / 1 2 3 4 2013-04 - 15 1960-1987 -. 62 20 90 2010 20 90 11 20 90 12 13 1 1990 2011 1990 951. 1 2002 786 20 2005 816. 6 14
CWP156.pdf
IX-1 IX-2 IX-3 IX-4 IX-5 1 6 11 16 21 26 2000 2001 2002 2003 2004 2005 IX-6 IX-7 8,000 7,000 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 0 1981 1986 1991 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 IX-8 85 80-84
孙 蓝等 基于目标导向的研究生英语学习模式创新
第 期 总第 期 年 月 研究生教育研究 以中国科技大学研究生英语学习公共服务平台建设为例 孙 蓝 陈纪梁 邢鸿飞 刘海清 万洪英 中国科学技术大学外语系 安徽合肥 中国科学技术大学研究生院 安徽合肥 研究生英语教学的使命是培养学生在当今多元社会中进行有效沟通的能力 英语语言教育者的任务不是去寻求更好的教学法 而是要探索一套能够满足学生需求且与学生学习体验相一致的教与学的策略 为此 有必要构建研究生英语学习公共服务平台
Fig1 Theforceappliedtothetrainwhenrunning :w = w j +w q (3) :w = w = w 0 +w j (4) w i 121 基本阻力 w r = 600 R ( N/kN) (8) :R : [2] w s [3] w s =0
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31 4 2012 8 JournalofLanzhouJiaotongUniversity Vol31No4 Aug2012 :1001-4373(2012)04-0097-07 * 张友兵 张 波 ( 100073) : 分析了列车运行过程中的受力情况 给出了制动过程中减速度的计算方法 并采用正向 反向两种迭代方式计算列车制动曲线 两种方式计算出的制动曲线一致 证明了计算制动曲线的方法是正确的
生物技术通报 改善食品原料品质 改良食品工业用菌种 生产酶制剂 改良食品加工性能 生产保健食品
生物技术通报 张占军 王富花 综述基因工程技术在改善食品原料品质 改良食品工业用菌种和食品加工性能 生产酶制剂和保健食品方面的应用 同时对转基因食品及其安全性问题进行了总结归纳 最后对基因工程技术在食品中的发展前景进行展望 基因工程 转基因食品 食品安全 应用 基因工程定义 发展 生物技术通报 改善食品原料品质 改良食品工业用菌种 生产酶制剂 改良食品加工性能 生产保健食品 食品检测 转基因食品定义
材料 方法 载体构建 转基因植株的获得
生物技术通报 唐宏琨 曾洪梅 杨秀芬 邱德文 通过根癌农杆菌 介导转化法 将含有激发子基因 的植物表达载体 转化三生烟 获得了转基因烟草植株 用 检测确认了阳性转化株 用 杂交 和 杂交进一步证实了 基因的整合 转录和表达 对 代转基因阳性株进行 接种试验 结果显示 与非转基 因对照相比 表达 的烟草叶片枯斑数量减少 表明蛋白激发子基因 的表达提高了转基因烟草对 的抗性 激发子 基因 烟草 转化 材料
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人 体 细 胞 治 疗 研 究 和 制 剂 质 量 控 制 技 术 指 导 原 则 一 序 言 体 细 胞 治 疗 是 指 应 用 人 的 自 体 同 种 异 体 或 异 种 ( 非 人 体 ) 的 体 细 胞, 经 体 外 操 作 后 回 输 ( 或 植 入 ) 人 体 的 治 疗 方 法 这 种 体 外 操 作 包 括 细 胞 在 体 外 的 传 代 扩 增 筛 选 以 及 药 物 或 其 他
二 基本情况 三 肺癌 胃癌 肝癌患者的随机截尾数据的获得
基于福建省某医院从 年肿瘤患者的调查 张志强 马骅 王洁丹 一 引言 二 基本情况 三 肺癌 胃癌 肝癌患者的随机截尾数据的获得 四 肺癌 胃癌 肝癌患者的寿命分布模型 石婷 赵力 张志良 陈毅琳 南京市玄武区肺癌死亡率的趋势分析和预测 中国公共卫生 金华 基于平均生存时间两种分类方法的比较 统计研究 尹桂成 茅亚达 刘明 等 例不同病程恶性肿瘤患者生存分析 现代预防医学 顾海雁 黄萍萍 李申生
Microsoft Word - 第3-4章.docx
第三章 存 货 模块二 存货核算岗位模块 53 中 级 财 务 会 计 54 第 三 章 存 货 第 三 章 存 货 案 例 导 入 原 材 料 的 核 算 方 法 中 南 公 司 的 刘 会 计 是 刚 从 一 家 小 公 司 跳 槽 到 该 公 司 的, 他 负 责 原 材 料 的 核 算 到 岗 不 久, 他 在 对 原 材 料 进 行 核 算 时 发 现 一 个 很 重 要 的 问 题, 即
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 山药多糖研究进展 王洪新 王远辉 江南大学食品学院 江苏无锡 山药是药食兼用植物 山药多糖被认为是山药中重要的活性物质 综述山药多糖的提取分离工艺 纯化方法 化学结构分析和生理活性研究的现状 为未来研究山药多糖的新提取工艺 探讨构效关系 作用机制提供参考 山药多糖 研究进展 提取与分离 食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 第 期 王洪新等 山药多糖研究进展
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香 港 德 輔 道 中 71 號 永 安 集 團 大 廈 9 樓 電 話 :2867 0888 傳 真 :3906 9906 查 詢 熱 線 :3187 5100 中 國 通 意 外 急 救 醫 療 計 劃 保 單 投 保 人 以 一 份 投 保 書 及 聲 明 謹 向 中 銀 集 團 保 險 有 限 公 司 ( 下 稱 本 公 司 ) 申 請 下 述 保 險 該 份 投 保 書 及 聲 明 已 被
20 90 100871 20 90 20 90 C913 A 1002-3054 2013 03-0062-11 20 5 6 80 7 8 9 90 10 / 1 2 3 4 2013-04 - 15 1960-1987 -. 62 20 90 2010 20 90 11 20 90 12 13 1 1990 2011 1990 951. 1 2002 786 20 2005 816. 6 14
捕捉儿童敏感期
目弽 2010 捕捉儿童敏感期 I a mao 2010-3-27 整理 早教资料每日分享 http://user.qzone.qq.com/2637884895 目弽 目彔 目弽... I 出版前言... - 1 竨一章 4 丢孝子癿敂感朏敀乞... - 1 - 妞妞 0 4 岁 海颖 妞妞癿妈妈... - 1 黑白相亝癿地斱... - 1 斵转... - 2 就丌要新帰子... - 2 小霸王...
Microsoft PowerPoint - 02_20120602 [相容模式]
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腦 中 風 的 危 險 因 子 腦 中 風 之 中 醫 防 治 與 保 健 長 庚 紀 念 醫 院 黃 澤 宏 醫 師 久 食 膏 粱 厚 味, 肥 甘 之 品, 損 傷 心 脾 平 人 手 指 麻 木, 不 時 眩 暈, 乃 中 風 先 兆, 須 預 防 之, 宜 慎 起 居, 節 飲 食, 遠 房 幃, 調 神 志 慎 起 居 : 生 活 要 有 規 律, 注 意 勞 逸 搭 配, 適 當 參
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廖光洪 朱小华 杨成浩 徐晓华 基于南海 年夏季调查航次诊断计算的流函数场 选取越南以东偶极子发生海域 进行 不同的声层析观测站位设置实验 模拟计算声线传播时间信息 然后应用基函数重建方法进行了 流函数场的模拟反演研究 讨论了不同随机观测误差对反演结果的影响 研究结果表明该方法是 可行的 在所选取的约 海域内 在观测海域外围配置 个声层析观测站位就能够很好地重构原流函数场 空间分辨率约为 可以分辨模拟海域中尺度涡场结构
教学输入与学习者的语言输出 温晓虹 本文从三个方面探讨了语言的输入与输出的关系 首先从理论研究的角度讨 论了从语言输入到语言输出的习得过程 实验研究表明 输入的语言素材必须被学习者所接收 即使接收了的内容也并不会自动进入中介语的体系 而是需要进一步对输入语言进行 分解 归类等分析性与综合性的处理 在语言 内化 的基础上 学习者的中介语系统才能 够不断地得到重新组合 趋于目的语 另外 学习者在语言输出前和输出时需要调节
106 vwd With First Time Upper Gastrointestinal Bleeding MishelBraden 1988 ㈠ ㈡ ㈢ ㈣ Mishel, 1981 Mishel1981 2007 2005 2007Liu, Li, Tang, Huang, & Chiou,
105 運 用 不 確 定 感 理 論 協 助 一 位 首 次 上 腸 胃 道 出 血 之 類 血 友 病 人 其 家 屬 之 照 護 經 驗 鍾 艾 倫 孫 秀 卿 * 林 芷 羽 ** 本 文 描 述 一 位 類 血 友 病 合 併 厚 皮 性 黏 液 水 腫 病 人, 首 次 出 現 上 腸 胃 道 出 血, 造 成 主 要 照 護 的 家 屬 出 現 不 確 定 感 之 照 顧 經 驗 照
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* ( ) 葛延风 内容提要 : 中国养老保障制度改革的方向是基金预筹积累的个人帐户制度 在向新制度的转轨过程中, 核心的问题是解决老职工的养老金来源 年以来的改 革没有解决这一问题, 以致于陷入困境 作者认为改革的思路是用国有资产存量偿 还对老职工的养老金负债, 在此基础上建立完全的个人帐户制度 医疗和失业保障 改革也应转换思路 医疗保障制度改革应打破城乡分割问题, 建立城乡一体化的保障体系 失业保障不能通过失业保险解决,
菩提道次第廣論
菩 提 道 次 第 广 论 下 士 道 ( 二 ) 深 信 业 果 18 ( 分 别 业 的 轻 重 3 ) 最 尊 贵 的 净 莲 上 师 讲 解 我 们 继 续 说 明 为 什 么 业 特 别 重 大 的 原 因 第 二 个, 是 它 所 依 门, 所 依 门 的 缘 故, 依 它 所 依 的 内 容 而 有 轻 重 的 差 别 第 一 个, 它 所 依 的 是 什 么 呢? 就 是 你 是 不
路 上 沒 說 話, 車 子 被 爸 離 去 後 開 走 了, 沒 什 麼 變, 除 了 一 股 淡 淡 的 香 味, 我 不 太 習 慣, 像 空 氣 中 的 粉 塵, 左 飄 右 飄, 光 中 飛 舞 我 沒 提, 看 車 窗 外, 外 面 不 太 有 趣, 我 只 是 沒 事 幹, 我 們 本
午 睡 中 午, 門 鈴 又 響, 我 去 開 門 門 眼 外 的 玄 關 很 暗, 燈 關 上 了, 我 看 見 一 個 男 人 站 在 門 外, 低 著 頭, 我 猜 他 在 看 信, 他 的 髮 旋 對 著 我, 沒 有 表 情 有 些 陌 生, 我 打 開 內 門, 那 個 男 人 露 出 臉, 隔 著 鐵 門 露 出 微 笑, 我 說 爸, 他 回 一 聲 我 遲 疑 著 轉 開 鎖, 打
繁 華 國 小 101 學 年 母 親 節 感 恩 惜 福 - 跳 蚤 市 場 暨 科 學 闖 關 遊 戲 親 子 活 動 實 施 計 畫 一 依 據 : 本 校 101 學 年 度 校 務 計 畫 及 行 事 曆 二 目 的 : 1. 培 養 學 生 感 恩 惜 物 知 福 惜 福 的 節 儉 觀
屏 東 縣 繁 華 國 小 慶 祝 101 學 年 度 母 親 節 活 動 實 施 計 劃 壹 依 據. 一. 本 校 101 年 度 推 廣 教 育 優 先 區 親 職 教 育 及 社 區 化 教 育 辦 理 二. 本 校 101 學 年 度 第 二 學 期 行 事 曆 計 劃 辦 理 貳 目 的. 一. 建 立 正 確 的 現 代 父 母 角 色, 發 揮 親 職 教 育 之 功 能 二. 增
台 中 市 北 屯 區 東 山 里 橫 坑 9 林 志 明 0932-511633 巷 89-5 菜 豆 菜 大 漿 果 菜 豆 菜 大 漿 果 小 漿 果 核 果 柑 桔 9210065 103.2.21 107..19 210065 無 107.2.12 10 陳 錦 生 新 竹 市 香 山 區
序 農 產 品 經 營 業 者 名 稱 1 劉 士 魁 2 林 東 詳 3 林 俊 堯 廖 本 源 5 林 碧 龍 10 年 驗 戶 名 冊 ( 生 產 加 工 分 裝 流 通 ) 地 址 彰 化 縣 永 靖 鄉 崙 子 村 九 分 路 192 巷 21 屏 東 縣 屏 東 市 空 翔 里 2 鄰 迪 化 一 街 67 台 中 市 太 平 區 育 誠 街 12 巷 1 屏 東 縣 屏 東 市 華 盛
45 45 67 1935 10 7 1937 4 6 1943 1945 4 1952 46 47 5 5 1 5 1979 1964 1949 1954 1966 1967 1 9 48 49 1960 70 12 16 1 2 3 4 5 6 1970 1964 1966 50 51 1993 2001 1990 1993 9 25 1950 6 5 7 96 811 12 8 10 1972
育儿小故事（四）
9998.00 (1CD, ) I...1...2...4...6...7...8...9... 11...12...14...15...16...21...23...38...44...44...50...52...70...74...79...84...89...97 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
Microsoft Word - 愛吐沙的蛤蜊
編 號 :A311 組 別 : 國 小 組 科 別 : 自 然 科 類 別 : 生 物 作 品 名 稱 : 愛 吐 沙 的 蛤 蠣 作 者 : 黃 柏 慎 黃 映 慈 易 秋 蓉 指 導 老 師 : 賴 敏 婉 李 愛 雯 作 者 學 校 : 桃 園 縣 平 鎮 市 忠 貞 國 民 小 學 桃 園 縣 平 鎮 市 第 46 屆 中 小 學 科 學 展 覽 會 作 品 說 明 書 科 別 : 自 然
i 1 1 1 2 5 7 10 15 19 19 20 21 22 25 28 29 30 31 32 32
紀 念 藥 師 佛 聖 誕 美 之 食 素 金 剛 乘 弟 子 集 資 捐 印 二 冊 佛 曆 三 三 七 年 歲 次 庚 寅 八 月 廿 五 日 i 1 1 1 2 5 7 10 15 19 19 20 21 22 25 28 29 30 31 32 32 34 36 38 40 41 41 42 44 46 48 49 50 51 51 52 53 54 54 56 58 58 60 60 62
科展作品說明書--情定水果 香邀你我
中 華 民 國 第 四 十 四 屆 中 小 學 科 學 展 覽 會 作 品 說 明 書 國 小 組 生 活 與 應 用 科 學 科 080802 臺 北 縣 三 重 市 興 穀 國 民 小 學 指 導 老 師 姓 名 黃 小 紋 黃 書 卿 作 者 姓 名 邵 雅 慈 蔡 旻 真 許 瀚 心 王 澤 雄 黃 一 崧 中 華 民 國 第 四 十 四 屆 中 小 學 科 學 展 覽 會 作 品 說 明
标题
1. 眼 底 炎 症 辨 证 论 治 规 律 的 探 讨 湖 南 中 医 学 院 附 二 院 眼 科 一 眼 底 病 变 的 三 个 显 著 特 点 深 精 杂 深 指 它 的 位 置 眼 底 病 变 往 往 外 观 端 好, 中 医 统 称 为 内 障, 从 内 而 蔽, 外 不 见 证 精 指 它 的 组 织 结 构 眼 底 构 造 最 精 细, 有 富 于 血 管 的 脉 络 膜, 有 感 光
Microsoft Word - 附件.doc
附 件 : 紫 光 古 汉 000590- 置 出 1.72 亿 元 应 收 帐 款 明 细 清 单 客 户 金 额 湖 南 清 华 紫 光 古 汉 药 业 有 限 公 司 16,099,600.00 湖 南 清 华 紫 光 古 汉 药 业 有 限 公 司 14,339,504.00 广 东 省 揭 东 县 新 特 药 公 司 4,610,491.11 衡 阳 市 康 馨 医 药 有 限 责 任 公
第 一 部 分 投 标 邀 请 一. 项 目 名 称 : 北 京 大 学 附 属 中 学 副 食 品 商 店 协 议 供 货 商 招 标 项 目 二. 项 目 内 容 : 北 京 大 学 附 属 中 学 采 购 中 心 现 就 学 校 副 食 品 商 店 的 供 货 协 议 商 进 行 招 标, 中
北 京 大 学 附 属 中 学 副 食 品 商 店 协 议 供 货 商 招 标 项 目 招 标 文 件 招 标 人 : 北 京 大 学 附 属 中 学 二 〇 一 五 年 十 一 月 第 一 部 分 投 标 邀 请 一. 项 目 名 称 : 北 京 大 学 附 属 中 学 副 食 品 商 店 协 议 供 货 商 招 标 项 目 二. 项 目 内 容 : 北 京 大 学 附 属 中 学 采 购 中 心
我 可 以 向 你 们 保 证 以 下 的 内 容 100% 真 实, 请 您 一 定 耐 心 看 完 从 医 15 年 来, 我 也 反 复 告 诉 病 人 这 些 事 实 但 是 没 有 人 愿 意 去 听, 更 没 有 人 愿 意 去 相 信 或 许, 我 们 的 同 胞 们 真 的 需 要
保 健 : 顶 尖 专 家 谈 癌 症 2014-03-22 权 健 3813 服 务 中 心 环 境 污 染 不 良 生 活 方 式 与 现 代 社 会 生 活 造 成 的 精 神 压 力 等 等 原 因, 使 得 我 国 癌 情 汹 涌, 人 们 也 日 益 变 得 谈 癌 色 变 最 新 数 据 显 示, 中 国 每 天 8550 人 成 为 癌 症 患 者 ; 中 国 癌 症 患 者 年 轻
, 1944 ( ), 13,,,,, ;, 5, 18, 1985,,, 1989, 10,,, 19 11,, 1991,, 6, 1997 2, 6,, 8, ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 1 2,?, :,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, :,,,,, :,,,,,,,,, : ( ), :,,,,, ( ) ( ),,,,,, ( ) ( ) : ( ),,,,,,
公開徵求廠商提供「採購專業人員訓練計畫企劃書」公告
1 2 95 4 13 09500131390 96 4 11 09600141370 ( )92 1 29 09200043870 93 11 17 09300431800 11 3 ( ) ( ) ( ) ( 1 ) 2 ( ) ( ) ( 1 ) ( ) 15 15 16 ( ) ( ) ( ) ( ) 80 50 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 1 [ ] 1/10 ( ) ( )
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概要 道路安全全球现状报告 2015 WHO/NMH/NVI/15.6 2015 www.who.int WHO Press, World Health Organization, 20 Avenue Appia, 1211 Geneva 27, Switzerland+41 22 791 3264+41 22 791 4857bookorders@who.int http://www.who.int/about/licensing/
疗进行监控尤为重要 本品所标示的一个国际单位 (IU) 的因子 Ⅷ 的活性大约相当于 1 ml 正常人血浆中的因子 Ⅷ 的含量 所需因子 Ⅷ 剂量的计算基于实践经验, 即每公斤体重的 1 IU 因子 Ⅷ 平均可使血浆因子 Ⅷ 的活性升高 约 2 IU/dL 可用下面的公式计算所需剂量 : 需要剂量
核准日期 :2012 年 08 月 16 日 修改日期 :2014 年 08 月 10 日 ;2015 年 01 月 20 日 药品名称 通用名称 : 注射用重组人凝血因子 Ⅷ 商品名 : 任捷 Xyntha 注射用重组人凝血因子 Ⅷ 说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 英文名 :Recombinant Coagulation Factor Ⅷ for Injection 汉语拼音 :Zhusheyong
20080510 ( 2008) 1
2008 T 2 2008 5 10 mizuno@kyoto-wu.ac.jp 20080510 ( 2008) 0 20080510 ( 2008) 1 20080510 ( 2008) 2 1990 2001 3 2005 3 2005 ) 2007 20080510 ( 2008) 3 http://kyoto-bioethics.hp.infoseek.co.jp/ 20080510 (
编制说明 一 编制的目的和意义 [2011] 41 [2014]63 二 编制过程
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中国石油天然气生产 企业温室气体排放核算方法与报告指南 ( 试行 ) 编制说明 一 编制的目的和意义 [2011] 41 [2014]63 二 编制过程 三 主要内容 (CO 2 ) CO 2 (CH 4 ) CO 2 CH 4 CH 4 CH 4 CO 2 CO 2 四 其它需要说明的问题 2006 IPCC IPCC 目录 一 适用范围 二 引用文件 ISO 14064-1 2005 2006IPCC
安全救护教学设计 一 教学导入 教学过程设计 二 学情了解 三 学习新课 1. 指压止血法
创伤救护 教学意义 教学目标 1 2 3 4 教学重点与难点 教学方法 教学时数 4 教师课前准备 1 2 PPT 学生课前准备 1 2 11 安全救护教学设计 一 教学导入 教学过程设计 二 学情了解 三 学习新课 1. 指压止血法 1 2 3 4 1.5 12 3 13 安全救护教学设计 14 2. 加压包扎止血法 1 1/3 2/3 15 安全救护教学设计 2 3cm 3 3. 止血带止血法
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内 容 HIV 职 业 暴 露 与 安 全 防 护 艾 滋 病 疫 情 艾 滋 病 职 业 暴 露 的 危 害 艾 滋 病 职 业 暴 露 的 处 理 艾 滋 病 职 业 暴 露 的 防 护 河 北 医 科 大 学 第 三 医 院 感 控 科 2012-5-30 艾 滋 病 疫 情 艾 滋 病 即 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 症 (Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS),