第 1 期顾万君, 等 : 不同折叠类型蛋白中基于密码子的二级结构偏向性分析 73 息. 因此, 蛋白质的高级结构信息最有可能还包含在编码这一蛋白的基因序列中 [11]. 由于密码子的简并性, 核酸序列和蛋白序列之间有着多对一的关系. 所以, 基因同义密码子的使用中可能存在蛋白质的结构信息. 已经

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窗借仲
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1 第 34 卷第 1 期 2004 年 1 月东南大学学报 ( 自然科学版 ) JOURNAL OF SOUTHEAST UNIVERSITY(NaturalScienceEdition) Vol 34 No 1 Jan.2004 不同折叠类型蛋白中基于密码子的二级结构偏向性分析顾万君周童马建民孙啸陆祖宏 ( 东南大学吴健雄实验室, 南京 ) 摘要 : 在传统的 Chou Fasman 蛋白质二级结构预测方法的基础上引入同义密码子使用的信息, 计算了 200 个蛋白 (49 种全 α 结构蛋白,69 种全 β 结构蛋白,38 种 α+β 结构蛋白,44 种 α/β 结构蛋白 ) 中不同密码子对应的氨基酸形成不同二级结构 (α: 螺旋,β: 折叠,C: 卷曲 ) 的偏向性参数. 通过对这些密码子对应氨基酸二级结构偏向性的分析, 得到了氨基酸二级结构偏向性分析中所忽略的同义密码子的蛋白结构信息. 这些新的信息量对于指导蛋白质设计以及提高蛋白质二级结构预测的准确率有着一定的作用. 关键词 : 同义密码子使用 ; 氨基酸二级结构偏向性 ; 蛋白质二级结构预测 ; 蛋白质折叠类型 ; 蛋白设计中图分类号 :Q52 文献标识码 :A 文章编号 : (2004) Codon basedaminoacidpropensitiesforsecondarystructuralunits inproteinswithdiferentfoldingtypes GuWanjun ZhouTong MaJianmin SunXiao LuZuhong (Chien ShiungWuLaboratory,SoutheastUniversity,Nanjing210096,China) Abstract:Wehaveintegratedsynonymouscodonusageinformationintotheaminoacidpropensitiesfor diferentproteinsecondarystructuralunits,whicharetraditionalyusedinproteinsecondarystructure predictionmethod.codon basedaminoacidpropensitiesfordiferentproteinsecondarystructuralunits inproteinswithdiferentfoldingtypeshavebeenderivedfrom 200genescodingforproteinswith diferentfoldingtypes(49alalphaproteins,69albetaproteins,38alpha+betaproteinsand44 alpha/betaproteins).proteinsecondarystructureinformation,whichiscontainednotonlyinamino acidsequencesbutalsoinmrnasequences,isproposedinthesesynonymouscodonspecificamino acidpropensityparameters.detailedanalysisshowsthatcodon basedaminoacidpropensitiesarenot althesameamongdiferentsynonymouscodons,whiletheyarealsodiferentindiferentprotein claseswithdiferentfoldingtypes.thesecodon basedaminoacidpropensitiesweproposedhereare helpfultoinvitroproteindesignandtoimprovetheaccuracyofproteinsecondarystructureprediction. Key words: synonymouscodon usage; secondary structuralpropensity ofamino acid; protein secondarystructureprediction;proteinfoldingtype;proteindesign Anfinsen 原理认为, 蛋白质高级结构是由其一级结构即氨基酸序列决定的. 在这一原理的基础上, 所有的蛋白质结构预测工作都是利用统计学收稿日期 : 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( ). 作者简介 : 顾万君 (1977 ), 男, 博士生,wanjungu@seu.edu.cn; 陆祖宏 ( 联系人 ), 男, 博士, 教授, 博士生导师,zhlu@ seu.edu.cn. 信息学以及理论计算的方法从蛋白质的一级结构对蛋白质的二级结构和高级结构进行预测 [1~8]. 但是, 这些方法对蛋白质二级结构的预测准确率都不超过 80% [9]. 一方面, 许多预测方法没有考虑蛋白质中的氨基酸长程作用 [10] ; 另外一方面, 蛋白质的高级结构信息可能并不完全存在于蛋白质的一级结构中 [11]. 从遗传中心法则来看, 遗传信息是从核酸序列到蛋白质序列, 再到蛋白质的结构和功能信

2 第 1 期顾万君, 等 : 不同折叠类型蛋白中基于密码子的二级结构偏向性分析 73 息. 因此, 蛋白质的高级结构信息最有可能还包含在编码这一蛋白的基因序列中 [11]. 由于密码子的简并性, 核酸序列和蛋白序列之间有着多对一的关系. 所以, 基因同义密码子的使用中可能存在蛋白质的结构信息. 已经有很多研究表明, 基因同义密码子使用与蛋白的结构相关 [12~20]. 考虑通过引入氨基酸的长程作用信息和基因同义密码子使用的信息来提高蛋白质二级结构预测的准确性. 在 Chou 和 Fasman [2] 提出的蛋白质二级结构预测的方法中, 氨基酸二级结构形成的偏向性是一重要的参数. 在蛋白的超二级结构的层次上,Levit 和 Chothia [21] 把蛋白分成了 4 种折叠类型 : 全 α 结构蛋白, 全 β 结构蛋白,α+β 结构蛋白和 α/β 结构蛋白, 在此基础上出现了蛋白质结构分类库 SCOP [22]. 许多研究表明, 不同蛋白折叠类型的蛋白中蛋白折叠方式的不同是由于氨基酸长 [23] 程作用引起的.Jiang 等通过研究不同折叠类型的蛋白中氨基酸二级结构的偏向性, 将氨基酸长程作用信息引入了氨基酸二级结构偏向性参数中, 在一定程度上对 Chou Fasman 二级结构预测方法进行了改进. 为了引入同义密码子使用信息, 作者在 Jiang 等人工作的基础上对 20 种氨基酸按照所编码的密码子分别计算二级结构形成的偏向性参数. 通过 4 类蛋白中不同密码子对应的氨基酸分别形成不同二级结构的偏向性参数的计算, 得到了原有的氨基酸二级结构偏向性参数所隐藏的信息, 发现了同义密码子对应的同一氨基酸的二级结构偏向性并不完全相同, 同时在这 4 类蛋白中密码子的二级结构形成偏向性也不尽相同. 基于密码子的氨基酸二级结构偏向性对于提高蛋白质二级结构预测蛋白质折叠模式预测的准确率以及指导蛋白质的设计有着非常重要的作用. 1 材料和方法 1 1 材料从 SCOP 数据库中共选取了 200 个蛋白序列 [22], 其中 49 个全 α 结构蛋白 (6105 个氨基酸 ), 69 个全 β 结构蛋白 (11068 个氨基酸 ),38 个 α+ β 结构蛋白 (11280 个氨基酸 ),44 个 α/β 结构蛋白 (6075 个氨基酸 ). 对应的蛋白结构数据从 PDB 数据库中选取 [24]. 蛋白序列集选取的规则如下 : 1) 选取的序列集中序列相似性低于 30%, 结构相似性低于 80%; 2) 对应的 PDB 结构数据均为 X 射线衍射方法测得的数据, 并且结构数据的分辨率大于 0.25nm; 3) 所选取的为球蛋白序列 ; 4) 删除含有大量不确定氨基酸残基或者缺少大量原子坐标的 PDB 数据. 对所选取的蛋白序列通过 TBLASTN 在基因库 Genbank 中得到了对应的编码基因序列 [25]. 由此, 得到了具有 4 种不同折叠类型的蛋白序列集, 以及它们所对应的 200 个编码基因序列集和对应的 200 个蛋白 PDB 结构数据集. 49 个全 α 结构蛋白序列的 PDB 号和编码基因的 Genbank 号如下 : 1aep(J03888),1bbhA (U25811),1cc5(U94420),1colA (M15691), 1cpcA (X06084), 1cpcB (X06084), 1d66A (X85976),1eca(M17691),1fc2(X70422),1fha(BC015156), 1fiaA(M95784),1hbg(J02873),1hddC (NM ),1huw (M36282),1hyp(AF100160),1ith(J02624),1lccA(X06035), 1le2(NM ), 1lfb(X53297), 1lh1 (X77042), 1lis (M34388),1lmb(L05669),1mba(X79304),1mbd(J03566), 1ppa(U21335), 1prcC (X05768), 1prcL (X03915), 1prcM (X03915),1r69(Y00118),1rcb(X16710),1rfb(M29867),1rop (AF251289),1ro(J02705),1thbA(BC005931),1utg(K01657), 1ysa (K02205), 256bA(S74736), 2hmqA(AF220529), 2lhb (AF248645), 2mta (M57684), 2tmvP(AF273221), 2tmvP (AF273221),351c(X51631),3c2c(X17605),3inkC(S77834), 3sdhA(X71387),4cpv(AJ292212),4icb(M13815),5cyt(NM ). 69 个全 β 结构蛋白序列的 PDB 号和编码基因的 Genbank 号如下 : 1aaj(X55665),1acx(D11457),1aizA (M30388),1aveA (X05343), 1bbpA (X76568), 1bbt2 (AJ320488), 1bbt3 (AJ320488), 1bmv1 (M62738), 1cauA (X59467), 1cauB (X59467), 1cdtA (U58489), 1cid (NM ), 1cobA (M81129),1fc2D(BC016381),1gpr(Z11744),1hbq(M68860), 1hcc(XM ),1hivA (M36450),1hoe(M28478),1ifc (M35992), 1lyaA (XM ), 1mdc (M77755), 1mup (BC012221),1noa(D10996),1nscA(M54967),1paz(M18267), 1pdgA(X02811),1plc(Z50185),1pnj(M61745),1rbp(NM ),1shg(X14519),1sltA(X14330),1stp(X03591),1ten (X56160),1tlk (M96655),1tme1 (M20301),1tnfA (NM ),1tpm (M15518),1taA (AF162690),2alp(J04052), 2azaA (M30388), 2bat(K01393), 2bpa2 (J02482), 2er7E (X63351),2fb4H(Y14737),2ltnA(Y00440),2mev1(L22089), 2mev2(L22089),2mev3(L22089),2pkaA(NM ),2plv1 (AB061281), 2plv2 (AF236796), 2plv3 (AJ416942), 2por (U57653),2rhe(X57817),2rspA (X51860),2sga(M17103), 2sim(M55342),2stv(J02399),2tgf(AF149098),2tgi(NM ), 3ebx (X16950), 3hlaB (AF072097), 3monA (AF283768),4fgf(M17599),4htcI(M12693),4sbvA(L34672), 4sgbI(X03779),5ptp(D38507). 38 个 α+β 结构蛋白序列的 PDB 号和编码基因的 Genbank 号如下 : 1ald(BC004333),1bksA(J01810),1cde(M13747),1chrA (M35097),1cseE (AF282895),1etu(X57091),1fbaA (NM ),1fcbA (X03215),1gky(L04683),1gox(J03492),

3 74 东南大学学报 ( 自然科学版 ) 第 34 卷 1gp1A (X13684), 1ipd (K01444), 1nar(Z25532), 1nipA (M11579),1pi(V00366),1tml(M73321),2cmd(Y00129), 2ctc (Z33906), 2liv (M29377), 2mnr (M19043), 2taaA (D10461), 2trxA (M26133), 3adk (XM ), 3chy (K02175),3dfr(M10922),3trx(J04026),4dfrA(AE000115), 4enl(J01322), 4mdhA (U44846), 4pfk (M15643), 5cpa (Z33906), 5p21 (NM ), 5rubA (K01999), 5timA (X03921),6ldh(U38893),6xia(M73789),7icd(J02799),8adh (M64864). 44 个 α/β 结构蛋白序列的 PDB 号和编码基因的 Genbank 号如下 : 1bovA(AB035142),1brnL(X12871),1cmbA (M12869), 1cseI(X00802), 1ctf(AE005630), 1cyo (X13617), 1eaf (X12455), 1fkb (NM ), 1gatA (M26209), 1hgeB (V01085),1ltsA(AF242417),1ltsD(M17873),1mat(M15106), 1pgx(X04015),1pkp(M57621),1poc(X16709),1ptf(Z19137), 1pyaB (J02613), 1rnb (M14442), 1rveA (X00530), 1shaA (M11753),1snc(V01281),1stfI(M27786),1tpkA(BC007231), 1ubq(AB003730), 1xis (M73789), 1zaa (M19643), 2aak (M62721), 2bopA (X02346), 2cpl (BC000689), 2dnjA (AJ001538), 2hpr (X12832), 2msbA (AF080507), 2nckL (J05207),2rn2(K00985),2sarA (U39467),2sicI(X73049), 2sns(V01281),2tscA (J01710),3cla(X07848),3il8(NM ),3rubS(X01722),7rsa(X07283),9rnt(X07736). 1 2 方法为了计算各密码子编码氨基酸的二级结构偏向性参数, 首先必须从蛋白结构信息中获得各氨基酸对应的二级结构信息. 通过 Kabsch 和 Sander [26] 提出的 DSSP 方法利用 PDB 空间结构数据为各氨基酸分配一种二级结构单元. 在这里, 作者将 DSSP 中的二级结构单元分为 3 类 :DSSP 中的二级结构 H,G,I 都归为螺旋 (α);dssp 中的二级结构 E,B 都归为片层 (β);dssp 中的其他结构都归为卷曲 (C). 在计算某一个密码子 C i 编码的氨基酸是否具有形成某种二级结构 S j 的偏向性时, 利用以下的统计量来进行统计分析. 假设密码子 C i 编码的氨基酸对应的二级结构 S j 的个数为 N(C i,s j )( 其中 C i 为除 3 个终止子之外的 61 个密码子,S j 为 α,β, C 之一 ), 则所有 C i 编码的氨基酸的个数为 N(C i ) = N(C i,s j ), 所有二级结构为 S j 的氨基酸的个 S j 数为 N(S j )= N(C i,s j ), 这一类折叠类型的蛋 C i 白中所有氨基酸的个数为 N = N(C i,s j ). C i S j 对于密码子 C i 编码的氨基酸的二级结构为 S j 的实际出现频率为 f o =N(C i,s j )/N(C i ); 如果密码子编码的氨基酸的二级结构随机出现, 那么密码子 C i 编码的氨基酸的二级结构为 S j 的期望频率为 f e =N(S j )/N. 最后, 定义特定的密码子 C i 形成特定二级结构 S j 的偏向性参数为 P ij =f o /f e. 假如一个特定的密码子 C i 形成特定二级结构 S j 的偏向性参数为 P ij, 定义特定密码子 C i 形成特定二级结构 S j 的偏向性. 当 P ij >1 1 时, 密码子 C i 编码的氨基酸比较偏向形成二级结构 S j ; 当 1 1> P ij >0 9 时, 密码子 C i 编码的氨基酸对于形成二级结构 S j 没有偏向性 ; 当 P ij <0 9 时, 密码子 C i 编码的氨基酸不容易形成二级结构 S j. 2 结果和讨论 2 1 基于密码子的二级结构形成偏向性参数通过对选取的序列集进行分析计算, 得到了 4 种不同折叠类型的蛋白中 61 个密码子形成不同二级结构的偏向性参数, 结果见表 1. 从表中可以看出 : 相同的密码子在不同折叠类型蛋白中形成同一二级结构的偏向性并不一致 ; 同时, 不同的同义密码子在同一折叠类型的蛋白中形成同一二级结构的偏向性也不完全一致. 2 2 不同折叠类型蛋白中密码子 α 结构偏向性在不同折叠类型蛋白中 61 个密码子的二级结构偏向性并不完全相同. 有些密码子在 3 类蛋白中的二级结构偏向性是完全相同的, 比如密码子 UUG,GCA,GAG 等编码的氨基酸在 3 类蛋白中都比较容易形成 α 结构单元, 密码子 ACA,ACC, GGU 等编码的氨基酸都不容易形成 α 结构单元. 但是, 还有 30 个密码子的二级结构偏向性在 3 类蛋白中并不完全一样. 例如,AUU 编码的氨基酸 I 在全 α 蛋白中比较容易形成 α 结构单元, 在 α+β 中则没有什么偏向性, 而在 α/β 中却不容易形成 α 结构单元 ; 密码子 CGA 编码的氨基酸 R 在全 α 蛋白中不容易形成 α 结构单元, 在 α+β 中却容易形成 α 结构单元, 而在 α/β 中则没有什么偏向性. 同时可以看到, 在全 α 蛋白中各密码子形成 α 结构单元的偏向性参数的范围为 1 34~0 45, 在 α +β 蛋白中的变化范围为 1 52~0 37, 在 α/β 蛋白中的变化范围为 1 93~0 13. 全 α 类型蛋白中 α 结构单元的偏向性参数变化范围最小, 而 α/β 类型蛋白中 α 结构单元的偏向性参数变化范围最大,α+β 类型的蛋白则居中. 由此可以认为, 全 α 蛋白中各密码子编码氨基酸形成 α 结构单元的偏向性不大, 而 α/β 类型蛋白中偏向性最大. 2 3 不同折叠类型中密码子 β 结构偏向性在不同折叠类型蛋白中 61 个密码子对应的氨基酸形成 β 结构单元的偏向性也不完全相同. 有些密码子在 3 类蛋白中 β 结构的偏向性是完全

4 第 1 期顾万君, 等 : 不同折叠类型蛋白中基于密码子的二级结构偏向性分析 75 相同的, 如密码子 UAC,GUG,UAU 等编码的氨基表 1 不同折叠类型蛋白中 61 个密码子的二级结构偏向性参数氨基酸密码子全 α 全 β α+β α/β P α P C P β P C P α P β P C P α P β P C GCU A GCC GCA GCG GGG G GGA GGC GGU GUU V GUC GUA GUG AUU I AUC AUA UUA UUG L CUU CUC CUA CUG F UUC UUU CCU P CCC CCA CCG M AUG W UGG C UGU UGC UCU UCC S UCA UCG AGU AGC ACU T ACC ACG ACA N AAU AAC Q CAA CAG Y UAU UAC H CAU CAC D GAU GAC E GAA GAG K AAA AAG CGU CGC R CGA CGG AGA AGG

5 76 东南大学学报 ( 自然科学版 ) 第 34 卷酸在 3 类蛋白中都比较容易形成 β 结构单元, 密码子 AGA,AAU,GAG 等编码的氨基酸都不容易形成 β 结构单元. 但是, 还有 28 个密码子在 3 类蛋白中的二级结构偏向性并不完全一样. 例如,UCG 编码的氨基酸 S 在全 β 蛋白中比较容易形成 β 结构单元, 在 α+β 中则没有什么偏向性, 而在 α/β 中却不容易形成 β 结构单元 ; 密码子 UCC 编码的氨基酸 S 在全 β 蛋白中不容易形成 β 结构单元, 在 α/β 中却容易形成 β 结构单元, 而在 α+β 中则没有什么偏向性. 同一密码子对应的同一二级结构的偏向性在不同折叠类型的蛋白中的差异最主要是由于蛋白质折叠类型的不同而引起的. 在不同折叠类型的蛋白中, 氨基酸之间的长程作用有着很大的差别. 因此, 通过计算不同折叠类型的蛋白中密码子的二级结构偏向性, 可以将简单的 Chou Fasman 方法中忽略的氨基酸长程作用考虑进来. 这些与 Jiang 等人的结果是一致的 [23]. 同时, 在全 β 蛋白中各密码子形成 β 结构单元的偏向性参数的范围为 1 60~0 28, 在 α+β 蛋白中的变化范围为 2 28~0 16, 在 α/β 蛋白中的变化范围为 2 12~0 00. 与形成 α 结构单元的偏向性参数一样, 全 β 类型蛋白的 β 结构单元的偏向性参数变化范围最小, 而 α/β 类型蛋白的 α 结构单元的偏向性参数变化范围最大,α+β 类型的蛋白则居中. 这可能是由于 α/β 和 α+β 类型的蛋白较全 α 类型和全 β 类型蛋白的折叠类型更为复杂所引起的. 2 4 不同折叠类型中密码子 C 结构偏向性与密码子形成 α 结构和 β 结构的偏向性相类似, 不同折叠类型中同一密码子对应的氨基酸形成 C 结构的偏向性参数也不完全相同. 密码子前 2 位是 GG 或者 CC 的密码子编码的氨基酸在各种折叠类型的蛋白中都很容易形成 C 结构. 这一方面是由于这些密码子所编码的氨基酸 P 和 G 很容易形成 C 结构 [27,28], 另一方面可能是由于 mrna 的翻译过程对于蛋白质折叠结构的影响 [12~14,19,20,29]. 由于前 2 位是 GG 或者 CC 的密码子与它们的反密码子相互结合比较强, 因此翻译过程中这些密码子所对应的 mrna 区域的翻译速度会相对比较慢. 有研究表明, 由于蛋白质的折叠过程是一个共翻译折叠的过程, 翻译较慢的区域比较容易形成 C 结构 [13]. 因此, 这些密码子可以通过对翻译速度的影响从而使得这些密码子编码的氨基酸在不同类型的蛋白中都比较容易形成 C 结构. 2 5 同义密码子二级结构偏向性的不同上面的分析指出, 不同折叠类型蛋白中, 密码子编码氨基酸的二级结构偏向性不完全一样. 同时, 也发现编码同一氨基酸的同义密码子的二级结构的偏向性参数即使在同一折叠类型的蛋白中也不完全一致 ( 见表 1). 从表 1 中可以看出, 编码 R 的 6 个同义密码子对应的氨基酸在形成二级结构 α 和 C 结构时偏向性参数明显不同. 比如, 在全 α 蛋白中, 编码 R 的密码子 CGU,CGG 和 AGA 都比较容易形成 α 结构, 而同义密码子 CGA 却不容易形成 α 结构, 另外 2 个同义密码子则没有偏向性. 同时, 编码 S 和 L 的 6 个同义密码子中也有类似的结果. 因此, 同义密码子中确实含有蛋白质的二级结构信息, 这与前面的研究结果相一致 [15~20]. 从上面的分析可以看出, 不同折叠类型蛋白中的密码子的二级结构偏向性参数不仅包含了蛋白序列中的蛋白结构信息, 同时也将蛋白编码基因中的蛋白结构信息提取了出来. 2 6 蛋白质设计和二级结构的预测不同折叠类型蛋白中的密码子的二级结构偏向性参数对于指导蛋白质的设计和提高蛋白二级结构的预测准确性具有重要的作用. 在蛋白工程中, 蛋白质的设计首先是设计出编码这一蛋白的 mrna, 然后使其翻译表达出所要设计的蛋白质 [12,30]. 基于密码子的蛋白二级结构偏向性参数可以直接从 mrna 的层次上指导氨基酸同义密码子的选择, 使得表达出来的蛋白具有所设计的折叠方式, 进而实现所设计的功能. 在蛋白质的二级结构预测过程中, 基于蛋白折叠模式的二级结构预测可以提高蛋白二级结构预测的准确率 [31]. 同时, 得出的密码子对应氨基酸的二级结构偏向性参数中由于包含了同义密码子中的蛋白结构信息, 将会进一步提高蛋白质二级结构预测的准确率. 参考文献 (References) [1] ChouPY,FasmanGD.Conformationalparametersfor amino acidsin helical, beta sheet, and random coil regionscalculated from proteins[j]. Biochemistry, 1974,13(2): [2] ChouPY,FasmanG D.Predictionofthesecondary structureofproteinsfromtheiraminoacidsequence[j]. AdvancedEnzymeMolecularBiology,1978,47: [3] Lim V I.Algorithmsforpredictionofa helicalandb structuralregionsinglobularproteins[j].journalof MolecularBiology,1974,88(4): [4]GeourjonC,DeléageG.SOPM:aself optimizedmethod

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2015 年 11 月内蒙古大学学报 ( 自然科学版 ) Nov. 2015 第 46 卷第 6 期 JournalofInnerMongoliaUniversity(NaturalScienceEdition) Vol.46 No.6 文章编号 :1000-1638(2015)06-0609-10 DOI:10.13484/j.nmgdxxbzk.20150609 冠状病毒同义密码子使用对 * mrna