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臺北市立聯合醫院藥訊創刊 :94 年 03 月 15 日 104 年 3 月第 120 期發行人 : 黃勝堅主編 : 陳立奇總編輯 : 楊淑瑜執行編輯 : 張婉珍地址 : 臺北市大同區鄭州路 145 號電話 :(02)2555-3000 轉 2783 本期專題 1. 新藥介紹 :Ramelteon 2.

1 臺北市立聯合醫院藥訊創刊 :94 年 03 月 15 日 104 年 3 月第 120 期發行人 : 黃勝堅主編 : 陳立奇總編輯 : 楊淑瑜執行編輯 : 張婉珍地址 : 臺北市大同區鄭州路 145 號電話 :(02) 轉 2783 本期專題 1. 新藥介紹 :Ramelteon 2. 藥物安全資訊 : 過量使用含 sodium phosphate 的便秘成藥會導致傷害新藥介紹 :Ramelteon 撰稿 : 張佑如藥師 ; 校稿 : 楊瑛碧科主任壹前言失眠是在現今社會中是很普遍的臨床問題, 根據台灣睡眠醫學學會於 2013 年調查國人睡眠情形顯示, 台灣慢性失眠的盛行率為 19.3%, 換句話說, 平均每五位民眾, 就有一人有失眠的情形失眠的定義是指入睡困難無法維持睡眠狀態醒了無法再入睡, 或是睡醒後感覺沒有睡飽若一週內有三天出現以上情況, 且長達一個月以上, 稱為慢性失眠 1 失眠可能影響記憶認知情緒及日常生活表現此外, 長期失眠會增加罹患心血管疾病 2,3 新陳代謝症候群 4 5 憂鬱症等疾病的發生風險臨床上常用於治療失眠的藥物主要分為 benzodiazepines(bzd, 如 estazolam lorazepam triazolam) 及 non-benzodiazepines( 如 zolpidem zaleplon zopiclone) 其他藥品包括褪黑激素受體致效劑 (melatonin agonist) 和抗憂鬱劑 ( 如 trazodone amitriptyline) 而抗癲癇藥品 ( 如 gabapentin tiagabine) 和非典型抗精神病藥品 ( 如 quetiapine olanzapine) 目前並無足夠的證據證實其療效 6 本文主要介紹本院新進藥品 ramelteon(rozerem 8 mg/tab, 柔速瑞膜衣錠 ), 為高度專一作用於褪黑激素受體 MT1 及 MT2 的致效劑藉由調節晝夜性節律 (circadian rhythm) 和維持正常的睡眠 - 覺醒周期 (sleep-wake cycle), 幫助入睡 7 美國 FDA(Food and Drug 1

2 Administration) 於 2005 年核准上市, 日本於 2010 年上市, 台灣於 2013 年上市, 衛生署核准的適應症為治療入睡困難型失眠貳藥理作用機轉褪黑激素 (melatonin) 是由松果腺 (pineal gland) 所分泌, 與晝夜節律的調節有關, 具有促進睡眠的作用褪黑激素受體 MT1 及 MT2 主要位於中樞的生理時鐘節律器上視神經交叉核 (suprachiasmatic nucleus,scn) 上 MT1 受體的活化可抑制 SCN 神經元的放電活性, 降低清醒的訊息, 因此具有促進睡眠的作用 ; 活化 MT2 受體可促使相位遷移 (phase shift), 與調整晝夜節律有關 7,8,9,10 Ramelteon 為高度選擇性作用於 MT1 及 MT2 受體的致效劑 ( 圖一 ), ramelteon 對於 MT1 及 MT2 受體親和性為 melatonin 的 3-16 倍 10 Ramelteon 對於其他受體如神經胜肽 (neuropeptide) 細胞激素 (cytokines) 血清素 (serotonin) 多巴胺 (dopamine) 正腎上腺素 (norepinephrine) 乙醯膽鹼 (acetylcholine) 麩胺酸 (glutamate) 鴉片類 (opiates) 或 GABA 受體皆無明顯的親和性 7,8,9,10 圖一 Melatonin 和 ramelteon 的化學結構式 9 參藥物動力學 Ramelteon 口服吸收快速, 起始作用時間約為 30 分鐘, 約小時可達到最高濃度總吸收率約 84%, 但經過首度代謝後, 絕對生體可用率只剩 1.8% 9,11 與高脂食物併服時, Tmax 會延遲約 55 分鐘 AUC 增加 31% 及 Cmax 減少 22% 12 約有 82% 的 ramelteon 與血漿蛋白結合, 而與白蛋白的結合率為 70% 靜脈注射的分佈體積為 74L, 顯示 ramelteon 具有高度組織分佈的特性 9,11 Ramelteon 主要經由肝臟酵素 CYP1A2 代謝, 少部分也會經 CYP2C 及 CYP3A4 代謝 Ramelteon 經代謝後產生 4 個代謝產物 :M-I M-II M-III 和 M-IV( 圖二 ), 主要活性代謝產物 M-II 對於 MT1 及 MT2 受體的親和性為 ramelteon 的 10%, 但 M-II 在體內濃度為 ramelteon 的倍 8,9 約 84% 的 ramelteon 的代謝產物經由尿液排泄,4% 排泄於糞便中, 少於 0.1% 以原形化合物的形式排泄至尿液和糞便中 Ramelteon 的排除半衰期約為小時,M-II 的排除半衰期為 2-5 小時 13 2

3 圖二 Ramelteon 和其代謝產物 8 肆藥物交互作用由於 ramelteon 主要經肝臟酵素 CYP1A2 代謝, 少部分經 CYP2C 及 CYP3A4 代謝, 因此 CYP1A2, CYP2C 或 CYP3A4 酵素的誘導劑或抑制劑皆會影響 ramelteon 的濃度當併用 fluvoxamine( 強效 CYP1A2 抑制劑 ),ramelteon 的 AUC 比單獨使用時增加 190 倍 Cmax 增加 70 倍因此,ramelteon 不應與 fluvoxamine 合併使用, 為使用禁忌其他強效 CYP1A2 抑制劑如 amiodarone, ciprofloxacin 等, 目前並無相關併用的研究, 建議應盡量避免併服併用 fluconazole( 強效 CYP2C9 抑制劑 ) 或 ketoconazole( 強效 CYP3A4 抑制劑 ) 亦會增加 ramelteon 的 AUC 及 Cmax 合併使用 rifampin( 強效 CYP 酵素誘導劑 ) 則會減少 ramelteon 及代謝產物 M-II 的 AUC 及 Cmax Ramelteon 與其他藥品如 digoxin, warfarin, theophylline, fluoxetine, omeprazole, dextromethorphan, midazolam 併用, 並未發現有顯著臨床意義 7,9 伍用量與用法 Ramelteon 對於成人的建議劑量, 為睡前 30 分鐘內服用 4-8 mg, 每日不應超過 8 mg 本藥須整粒吞服, 避免與高脂食物併服或在進食高脂食物後立即服藥此外, 併用酒精對於促進睡眠作用可能會有加成效果, 因此使用 ramelteon 時應避免喝酒此藥對於腎功能不全患者不需調整劑量 ; 輕中度肝功能不全患者應小心使用此藥, 而重度肝功能不全患者則不建議使用 Ramelteon 使用於老年人不需調整劑量, 此藥用於兒童的安全性及療效則尚未被確立 11,13,14 3

4 陸臨床研究在一項雙盲平行設計為期五週的臨床試驗,405 位被診斷為慢性失眠的病人 ( 平均年齡 39.3 歲 ) 被隨機分配到 ramelteon 8 mg, ramelteon 16 mg 或安慰劑的組別, 採用多頻道睡眠紀錄方法 (polysomnography,psg), 評估進入持續睡眠的潛伏時間 (latency to persistent sleep,lps) 及睡眠總時間 (total sleep time,tst) 結果顯示, 於第 1-2 夜晚的平均 LPS: ramelteon 8 mg 組為 32.2 分鐘,16 mg 組為 28.9 分鐘, 安慰劑組為 47.9 分鐘 (p<0.001); 第晚上的平均 LPS:8 mg 組為 32.6 分鐘,16 mg 組為 27.9 分鐘, 安慰劑組為 45.5 分鐘 (p<0.001); 第夜晚的平均 LPS:8 mg 組為 31.5 分鐘,16 mg 組為 29.5 分鐘, 安慰劑組為 42.5 分鐘 (p=0.003) 在 TST 方面, 第 1-2 夜晚的結果分別為 :8 mg 組為分鐘, 16 mg 組為分鐘, 安慰劑組為分鐘 (p<0.001), 而其他夜晚的 TST 並無差異此外, 實驗組並未觀察到有反彈性失眠及戒斷症狀的情形發生 15 在另一個雙盲隨機的六個月試驗當中,451 位年齡 18 歲的慢性失眠病人, 在睡前 30 分鐘給予 ramelteon 8 mg 或安慰劑, 於第一週的最初二晚及第一三五六個月的最後二晚以 PSG 方法評估 LPS 結果顯示, 相較於安慰劑組,ramelteon 在每個時間點皆能顯著減少 LPS(p<0.05) 此外, 實驗組並未發現有次日清晨的殘餘效果, 停藥後亦無戒斷症狀或反彈性失眠的情形發生 16 一項隨機雙盲針對老年人的臨床試驗,829 位慢性失眠老年患者 ( 年齡歲 ), 受試者於睡前接受 ramelteon 4 mg, ramelteon 8 mg 或安慰劑, 共持續五週結果顯示, 相較於安慰劑組, 不論接受 ramelteon 4 mg 或 8 mg 的病人, 自評睡眠潛伏時間 (subjective sleep latency) 皆減少, 且皆增加自評睡眠總時間此外, 此試驗並無反彈性失眠及戒斷症狀的情形發生 17 一篇系統性文獻回顧整合分析文章指出,ramelteon 可縮短病人自評的睡眠潛伏時間改善睡眠品質減少 LPS 增加 TST 及增進睡眠效率 (sleep efficiency, 即睡眠總時間 / 在床上的總時間的百分率 ) 18 柒副作用與安全性 Ramelteon 常見的不良反應為頭暈 (4~5%) 嗜睡 (3~5%) 疲倦 (3~4%) 失眠惡化 (3%) 噁心 (3%) 上呼吸道感染 (3%) 極少數患者可能發生嚴重過敏反應如呼吸困難或於舌頭喉頭聲門的部位出現血管性水腫, 此類患者不應再服用此藥 11,13,14 在安全性方面,ramelteon 並未發現有次日清晨的殘餘效果, 且不影響記憶認知精神運動功能 (psychomotor) 在突然停藥也不會出現反彈性失眠及戒斷症狀此外, 此藥沒有成癮性及濫用傾向的情形發生 7,8,9,10 捌懷孕分級及授乳 Ramelteon 的懷孕分級為 C 級, 在動物試驗顯示有致畸胎性, 而在懷孕婦女方面, 目前 4

5 並無相關臨床研究, 因此只有在好處遠大於風險時才可使用此藥, 否則不建議使用於懷孕婦女 11,14 動物試驗的結果顯示,ramelteon 會分泌到老鼠乳汁而目前不清楚 ramelteon 是否會分泌於人類乳汁中, 因此哺乳期間應謹慎使用 11,14 玖結論 Ramelteon 為第一個被美國 FDA 核准上市的褪黑激素受體 MT1 及 MT2 致效劑, 用於治療慢性失眠經臨床試驗證實,ramelteon 可有效的幫助入睡及增加睡眠總時間, 且不會造成次日殘餘作用, 不影響認知記憶學習運動協調等功能, 也不會有成癮性和依賴性的問題然而,MT1 及 MT2 受體除了分布在上視神經交叉核 (SCN), 也分布於中樞周邊器官及免疫系統, 9 需要更多的研究探討 ramelteon 是否會影響其他組織器官而造成不良反應此外, 目前尚缺乏臨床研究證實長期使用的安全性及效果由於老年族群較容易有失眠的問題, 而老年人多半罹患多種慢性疾病, 有待未來的臨床試驗探討 ramelteon 使用於老年患者的安全性拾參考文獻 1. Daniel J. Buysse, MD, Discussant. Insomnia. JAMA. 2013;309(7): Laugsand LE, Vatten LJ, Platou C, et al. Insomnia and the risk of acute myocardial infarction: a population study. Circulation. 2011;124(19): Vgontzas AN, Liao D, Bixler EO, et al. Insomnia with objective short sleep duration is associated with a high risk for hypertension. Sleep. 2009;32(4): Troxel WM, Buysse DJ, Matthews KA, et al. Sleep symptoms predict the development of the metabolic syndrome. Sleep. 2010;33(12): Baglioni C, Battagliese G, Feige B, et al. Insomnia as a predictor of depression: a meta-analytic evaluation of longitudinal epidemiological studies. J Affect Disord. 2011;135(1-3): Morin CM, Benca R. Chronic insomnia. Lancet 2012;379: Borja NL, Daniel KL. Ramelteon for the treatment of insomnia. Clin Ther. 2006;28(10): Masaomi M. Pharmacology of ramelteon, a selective MT1/MT2 receptor agonist: a novel therapeutic drug for sleep disorders. CNS Neurosci Ther. 2009;15(1): Pandi-Perumal SR, Srinivasan V, Poeggeler B, et al. Drug Insight: the use of melatonergic agonists for the treatment of insomnia-focus on ramelteon. Nat Clin Pract Neurol. 2007;3(4): Pandi-Perumal SR, Srinivasan V, Spence DW, et al. Ramelteon: a review of its therapeutic potential in sleep disorders. Adv Ther. 2009;26(6):

6 11. Ramelteon: Drug information. UpToDate. Available at : ramelteon&selectedtitle=1%7e15. Accessed February, Karim A, Tolbert D, Cao C, et al. Effect of food on the systemic exposure of ramelteon (TAK-375) following a single dose. J Clin Pharmacol. 2004;44: Ramelteon. Micromedex. Available at : idencexpert/cs/338b3a/nd_appproduct/evidencexpert/duplicationshieldsync/864 9F4/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexp ert.intermediatetofulldocumentlink/docid/928423/contentsetid/100/title/ramelteon/services Title/Ramelteon. Accessed February, 仿單 :ROZEREM TM Tablets 8 mg, ramelteon tablets, 柔速瑞膜衣錠 8 毫克, Takeda Pharmaceuticals Company. 15. Zammit G, Roth T, Erman M, et al. Double-blind, placebo-controlled polysomnography and outpatient trial to evaluate the efficacy and safety of ramelteon in adult patients with chronic insomnia. Sleep. 2005;28:A228 A Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, et al. Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administra tion in adults with chronic primary insomnia. Sleep. 2009;32: Roth T, Seiden D, Sainati S, et al. Effects of ramelteon on patient-reported sleep latency in older adults with chronic insomnia. Sleep Med. 2006;7(4): Kuriyama A, Honda M, Hayashino Y. Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. 2014;15(4):

7 藥物安全資訊撰稿 : 張婉珍藥師 ; 校稿 : 楊淑瑜組主任壹美國 FDA 警示過量使用含 sodium phosphate 的便秘成藥會導致傷害無論是口服或肛門塞劑,FDA 警示若每日使用含 sodium phosphate 的便秘成藥超過 1 個劑量, 可能會對心臟及腎臟產生罕見但嚴重的傷害, 甚至有致命危險過量使用這類藥品可能導致嚴重脫水電解質 (calcium, sodium, 或 phosphate) 失衡 FDA 呼籲民眾應該依照藥品標示之使用劑量服用, 並且不應給予小於 5 歲的孩童使用這些藥品目前當局收到不良反應通報的個案有低齡兒童高於 55 歲成人本身已脫水或有腸阻塞腸炎腎臟病以及正在服用影響腎臟功能藥物者上述影響腎臟功能藥物指用來治療高血壓的利尿劑 ACEI (angiotensin converting enzyme inhibitors), ARB (angiotensin receptor blockers) 或非類固醇類抗發炎藥 NSAIDs (aspirin, ibuprofen, naproxen) 貳參考資料 1. FDA Drug Safety Communication: FDA warns of possible harm from exceeding recommended dose of over-the-counter sodium phosphate products to treat constipation. Avaliable at: Accessed Feb

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大標題指導單位 : 衛生福利部食品藥物管理署承辦單位 : 財團法人國範文教基金會計畫主持人 : 開南大學紀雪雲副教授撰稿人 : 台北馬偕紀念醫院藥劑科陳智芳主任日期 :103 年 2 月 24 日修訂失眠漸漸發展成現代流行病長期失眠 (1) 影響