162 临床检验杂志 2012 年 3 月第 30 卷第 3 期抑制性 KIR 的配体主要为 HLAI 类分子, 而活化性 KIR 的配体尚不确定 KIR 的胞外区和 HLA 分子的 α1 螺旋结合根据 α1 螺旋中第 80 位氨基酸的种类,HLA C 可以被分为两大类, 若第 80 位氨基酸残

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1 161 文章编号 : X(2012) 专家论坛 KIR 及其 HLA 配体基因多态性与人类肿瘤的相关性张建琼, 潘宁 ( 东南大学医学院病原生物学与免疫学系, 发育与疾病相关基因教育部重点实验室, 南京 ) 摘要 : 天然杀伤 (NK) 细胞表面杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (kilercelimmunoglobulin likereceptor,kir) 及人类白细胞抗原 (humanleukocyteantigen,hla) 配体的多态性与感染性疾病自身免疫病生殖系统疾病和肿瘤等多种疾病的发生相关本文重点介绍 KIR 及其配体 HLA 基因与白血病黑色素瘤鼻咽癌宫颈癌肝癌等肿瘤的相关性研究进展, 以及该领域新发现的意义研究中存在的问题和今后研究方向的展望关键词 : 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 ; 人类白细胞抗原 ; 肿瘤中图分类号 :R 文献标志码 :A 天然杀伤 (NK) 细胞是固有免疫系统的重要组成部分, 其活化由大量受体分子共同参与调节, 活化机制复杂 NK 细胞表面 KIR 及 HLA 配体在人群中具有高度多态性, 与感染性疾病自身免疫病生殖系统疾病和肿瘤等多种疾病的发生相关, 其中在肿瘤方面的研究进展不仅为解释疾病的发生机制提供了重要的理论依据, 而且也为肿瘤的预防与治疗提供了新的思路和方法序的 DAP 12 分子结合, 向胞内传递活化性信号 KIR2DL4 胞内段既有抑制性受体也有活化性受体的结构特征, 因此既能作为抑制性受体也能作为活 [2] 化性受体发挥作用 1 KIR 基因 KIR 基因定位于染色体 19q13.4 的白细胞受体复合物中迄今共有 17 个 KIR 基因被命名, 包括 KIR2DL1~4 KIR2DL5A KIR2DL5B KIR2DS1~5 KIR3DL1~3 KIR3DS1 假基因 KIR3DP1 和 KIR2DP1 [1] KIR2DL5A 和 KIR2DL5B 也合称为 KIR2DL5 其中, KIR3DL1 和 KIR3DS1 现在被认为属于一个基因位点的两个等位基因 ;KIR2DL2 和 KIR2DL3 也被认为同属一个基因位点确切地说, 共有 15 个 KIR 基因位点被发现有些文章仍然表述为 17 个 KIR 基因位点每个 KIR 基因位点还包括不同数目的等位基因参照 HLA 的命名原则,WHO 命名委员会制定了 KIR 的命名方法 (htp:// aleles.html), 见图 1 人类 NK 细胞的 KIR 为 Ⅰ 型膜蛋白, 分为胞外区跨膜区和胞质区胞外区含有 2 个 Ig 样结构域的分子称为 KIR2D, 含有 3 个 Ig 样结构域的称为 KIR3D 有些 KIR 基因产物的胞内末端较长 (L), 含有 2 个免疫受体酪氨酸抑制基序, 通常是抑制性受体 ; 而活化性受体的胞质区较短 (S), 其跨膜区有带正电荷的赖氨酸残基, 与免疫受体酪氨酸活化基图 1 KIR 基因和等位基因的命名法所有单倍型均含有 KIR3DL3 3DP1 2DL4 和 3DL2, 称为框架基因框架基因间的 KIR 基因数量及种类有不同组合, 从而形成 KIR 基因的不同单倍型 [2] KIR 基因的单倍型尚无严格的命名目前公认的粗略分型的方法是将所有 KIR 单倍型分为 A 型和 B 型两大类 A 型变化较少, 只含有一种活化性 KIR, 即 KIR2DS4 B 型含有 2DS1 2DS2 2DS3 2DS4 和 2DS5 的不同组合 [2] 不同个体携带 KIR 基因的数目不同, 同一 KIR 基因又包含不同数量的等位基因, 构成了 KIR 高度多态性的基础 [3] 不同种族和地区人群 KIR 基因及等位基因频率存在很大差异 (htp:// 2 KIR 配体作者简介 : 张建琼,1960 年生, 女, 教授, 博士研究生导师

2 162 临床检验杂志 2012 年 3 月第 30 卷第 3 期抑制性 KIR 的配体主要为 HLAI 类分子, 而活化性 KIR 的配体尚不确定 KIR 的胞外区和 HLA 分子的 α1 螺旋结合根据 α1 螺旋中第 80 位氨基酸的种类,HLA C 可以被分为两大类, 若第 80 位氨基酸残基为赖氨酸则称 HLA C2, 与 KIR2DL1 结合 ; 若第 80 位为天冬酰胺则称 HLA C1, 与 KIR2DL2/ 2DL3 结合 KIR 受体和 HLA C2 结合的亲和力比与 HLA C1 结合高 [2], 但是 KIR2DL2/2DL3 也可与 HLA C1 发生有生物学意义的结合 [4] 根据第 77~83 位的氨基酸残基的抗原性, HLA B 可以分为 HLA Bw4 和 HLA Bw6 两大类, HLA Bw4 是 KIR3DL1 的配体, 而 HLA Bw6 不是 KIR 的配体 HLA Bw4 某些氨基酸的多态性和 KIR3DL1 的等位基因型均会影响二者之间的亲和力 [5] 此外, 有报道提示某些分子为活化性 KIR 的配体 [6], 但这些受体 - 配体结合均未得到最终确定 ( 表 1) 其余 KIR 分子的配体未知表 1 迄今发现的 KIR 配体 KIR 配体说明抑制性 KIR3DL1 HLA Bw4 亲和力受 KIR 和 HLA 基因型影响 KIR2DL1 HLA C2 较高亲和力 KIR2DL2/2DL3 HLA C1 较低亲和力 KIR3DL2 HLA A3,HLA A11 具有抗原肽特异性活化性 KIR3DS1 HLA Bw4 多项遗传学和功能学实验提示, 报道结果不一致 KIR2DS1 HLA C2 遗传学和功能学实验支持 KIR2DS4 HLA Cw04 低亲和力黑色素瘤表面蛋白分子非 MHCI, 未鉴定出明确配体 KIR2DL4 HLA G 在内体内传递活化信号, 有传递抑制信号的潜能注 :, 未得到最终确认 3 KIR 和 HLA 的多态性与肿瘤 KIR 和 HLA 多态性在不同肿瘤中的研究结果并不一致,NK 细胞的活化与否和肿瘤的关系似乎取决于该肿瘤的发病机制其中,KIR HLA 组合不仅在探索白血病发病机制上具有理论价值, 而且已经用于临床指导造血干细胞移植供者的选择以及新的治疗方法的建立 3.1 白血病白血病是本领域研究的热点, 研究主要围绕以下 3 个方面进行 KIR 基因与白血病发生的相关性多项研究结果显示, 除 NK 细胞白血病外, 倾向于 NK 细胞活化的 KIR 基因对白血病发生通常具有保护作用, 而抑制性 KIR 是疾病发生的风险因素 Verheyden [7] 等发现抑制性 KIR2DL1 2DL2 及 2DL3 频率在白血病患者中显著升高 ; 有报道 HLA C1 与 KIR2DL2/ 2DS2 组合对于慢性粒细胞性白血病 (CML) 具有保护作用 [8] ; 在加拿大白人儿童的 B 细胞急性白血病的病例对照研究中发现, 活化性 KIR 尤其 KIR2DS2 是该病的保护性因素 [9] KIR HLA 组合与造血干细胞移植治疗白血病预后的相关性 KIR HLA 组合不仅在探索白血病发病机制上具有理论价值, 而且已经用于临床指导造血干细胞移植供者的选择, 并取得了显著效果如果造血干细胞移植供者的 HLA 仅 1 条单倍体与受者相同, 称为单倍型匹配 (haplotype matched) 如果受者体内缺失供者体内抑制性 KIR 的 HLA 配体, 则意味着供者的部分 NK 细胞在受者体内失去了抑制, 这部分 NK 细胞称为同种异体反应性 NK(alo reactivenk) 细胞在对 1770 例经干细胞移植治疗白血病患者的回顾性研究中发现, 体内缺乏供者 KIR 的 HLA B C 配体基因的患者具有更低的肿瘤复发率 [10] 在急性粒细胞白血病 (AML) 中, 这些 NK 细胞能够杀伤受者体内残存的白血病细胞, 防止 [11] 疾病复发功能学分析认为, 同种异体反应性 NK 细胞可能从 3 个方面发挥作用, 延长患者生存期 :(1) 清除受者体内树突状细胞 (DC), 降低移植物抗宿主反应病 (GVHD) 的发生 ;(2) 有效清除受者体内残存白血病细胞, 显著降低疾病复发率 (leukemic relapses);(3) 清除受者体内 T 细胞, 降低对移植物的排斥 (graftrejection) [4] Pende 等对采用单倍型匹配造血干细胞移植治疗的白血病儿童进行了 5 年以上的随访, 发现来自供者的 NK 细胞在移植后具有抗白血病细胞的活性, 而且其杀伤活性和效靶细胞的 KIR HLA 组合相关, 即 KIR2DL1 阳性的 NK 细胞杀伤 HLA C2 阴性

3 163 的受者细胞,KIR2DL3/2DL2 阳性的 NK 细胞杀伤 HLA C1 阴性的受者细胞 ; 而 KIR2DS1 阳性的 NK 细胞在 HLA C2/C2 个体中能够克服 KIR2DL2/2DL3 的抑制作用杀伤靶细胞, 但在 HLA C1/C2 个体中却无法克服 KIR2DL2/2DL3 的抑制作用该结果支持 HLA C2 是 KIR2DS1 的配体, 提示 KIR2DS1 阳性 NK 细胞在防止疾病复发和移植物抗宿主反应中可能发 [12] 挥更大的作用此外,Feuchtinger 等发现在儿童 B 细胞白血病中, 绝大多数 NK 细胞克隆能够有效杀伤低表达抑制性 KIR 的 B 细胞瘤, 支持单倍型匹配策略也可应用于 B 细胞白血病的治疗基于 NK 细胞的白血病的新疗法由于同种异体反应性 NK 细胞在白血病治疗中的明显优势, 直接采用单倍型匹配供者的 NK 细胞治疗白血病也 [13] 引起了人们的兴趣最早 Miler 等采用过继单倍型匹配供者的 NK 细胞配合化疗药物及 IL 2 治疗 19 例预后不良的 AML 患者, 结果有 5 例患者得到了完全缓解, 但不足之处是高剂量 IL 2 对患者产生了较 [14] 强的毒性最近的一项临床 I 期试验对 10 例 AML 患儿 ( 均为预后评级中等且处于第一次缓解期 ) 在低剂量化疗药物治疗后, 输注单倍型匹配供者的纯化 NK 细胞, 继而采用低剂量 IL 2 注射刺激 NK 细胞增殖试验结果发现,NK 细胞于 2 周内在患儿体内有效增殖 ; 药物的副反应轻微 ; 治疗所需的平均住院时间仅为 2d; 在平均 964d 的随访期内, 所有患儿均处于缓解期 ;2 年无病生存率为 100% 尽管病例数有限, 该试验对于 AML 的细胞治疗仍然具有深远的意义 3.2 黑色素瘤在白种人较常见的黑色素瘤中, KIR3DL1/HLA Bw4 80I 与转移性黑色素瘤相关 ; KIR2DL2/2DL3 与 HLA C1 的组合在黑色素瘤患者中显著高于对照人群 [6] 3.3 与病毒感染相关的肿瘤在与病毒感染相关的肿瘤中, 存在两种截然相反的假说假说一 :NK 细胞活化的 KIR 及其 HLA 配体是肿瘤发生的保护性因素, 因为活化的 NK 细胞更容易杀死病毒感染细胞和肿瘤细胞, 能更好地发挥免疫监视功能假说二 :NK 细胞活化的 KIR 及其 HLA 配体是肿瘤发生的风险因素, 因为由病毒感染所诱发的活化的 NK 细胞介导的持续炎症反应, 通过对基因组 DNA 的氧化损伤等各种机制促进了肿瘤的产生鼻咽癌宫颈癌 HBV 相关的肝癌在与 EB 病毒 (EBV) 感染密切相关的鼻咽癌中, 病例对照研究发现在 EBV 抗体阳性的个体中, 有活化性 KIR 数目 5 的个体患鼻咽癌的风险比没有活化性 KIR 的个体高 3.4 倍 [15] 宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒 (HPV) 感染相 [16] 关 Carington 等发现, 活化性 KIR HLA 组合和宫颈癌的发生相关, 而抑制性 KIR HLA 组合则对宫颈癌的发生有保护作用, 并且随着 NK 细胞从活化到抑制, 患宫颈癌的风险逐渐降低本课题组以 HBV 感染相关的原发性肝癌患者为研究对象, 并以年龄性别匹配的 HBV 感染后的非肝癌 ( 慢性乙型肝炎或肝硬化 ) 患者作为对照, 同时去除了其他肝炎病毒感染和饮酒等混杂因素后发现,KIR2DL3+HLA C1C1 KIR3DL1+HLA Bw4I 等活化性 KIR 组合是肝癌发生的风险因素功能学实验证明这些风险因素会导致个体的 NK 细胞具有更高的活性或者能够促进 NK 细胞的活化, 所以这些结果提示, 在持续性 HBV 感染过程中,NK 细胞 ( 或表达 KIR 的部分 T 细胞 ) 持续活化导致的反复炎症反应可能在疾病从慢性乙型肝炎向肝硬化肝癌的发生发展过程中发挥了重要作用 [18] 此结果和在鼻咽癌以及宫颈癌中的发现一致, 提示病毒的持续感染激活了包括 NK 细胞在内的免疫细胞引起炎症反应, 而持续的炎症又为肿瘤的发生奠定了基础在宫颈癌鼻咽癌和 HBV 相关的肝癌中, 现有的报道支持活化的 NK 细胞为病毒感染相关肿瘤发生的风险因素 [15 16,18] 诱发这 3 种肿瘤的病毒有一些共同特点 :EBV HPV 和 HBV 在某些地区的感染率相当高, 但仍然仅有少部分个体发生相关肿瘤 ; 对于绝大部分个体, 尚无证据证明持续感染 EBV HPV 或 HBV 后免疫系统可以彻底地将病毒从体内清除这些都为假说二的成立奠定了基础, 即如果机体的免疫监视功能对于病毒清除已经无能为力, 那么漠视病毒 ( 对病毒产生更低水平的免疫反应 ) 对机体更为有利 HCV 相关的肝癌在 HCV 感染相关的原发性肝细胞癌中发现, 活化性 KIR 及其配体 KIR3DS1+ HLA Bw4 80I 具有保护作用 [17] 该报道支持假说一, 即活化性 KIR 及其 HLA 配体组合是肝癌的保护性因素 [17] 在 HCV 感染相关的系列研究中 ( 对 HCV 感染的抗性感染后的自发清除对药物的治疗反应以及相关肝癌的发生 ), 活化性 KIR HLA 组合一直被报道为保护性因素 HCV 的感染特点存在着与 EBV HPV 和 HBV 的不同之处 : 如感染者体内的 HCV 具有高度变异性, 提示宿主的免疫监视作用对病毒构

4 164 临床检验杂志 2012 年 3 月第 30 卷第 3 期成了相当大的选择压力 ; 约 30% 的个体能够清除病毒由此可见, 在病毒感染相关的肿瘤发生中, 病毒本身的特性影响了 KIR 基因与肿瘤的相关性在已报道的 4 种病毒感染相关的肿瘤中, 每种肿瘤仅有 1 篇报道, 每篇报道都认为对结果进行进一步验证非常重要, 这意味着该领域的研究才刚刚起步 KIR 及其 HLA 配体在遗传学上的最大特点就是具有高度多态性, 在不同地区不同人种中的分布具有很大的差异, 人群因素会影响该领域研究结果而且, 病毒的感染率肿瘤的发生率都具有较大的地域和人种差异因此在我国人群中进一步开展相关研究很有必要 3.4 其他实体瘤在其他实体瘤中,KIR 和 HLA 基因与肿瘤发生的相关性研究仅有零星报道在转移性肾细胞癌患者中发现抑制性 KIR 的表达可能和 NK 细胞抗肿瘤活性的降低有关 [19] 在肾细胞癌和非小细胞肺癌中,KIR2DL2/2DL3+HLA C1/C1 组合被报道对肿瘤发生具有保护作用 ; 而在肠癌中无类似相关性该研究小组还发现, 肺癌患者的 NK 细胞上 KIR 受体的表达模式与正常对照不同, 且患者 NK 细胞在分泌干扰素和发挥细胞杀伤毒性等功能上均存在缺陷 [20] 4 存在的问题 4.1 研究中必须注意的问题探索 KIR 与肿瘤的相关性最常采用的方式是病例对照研究进行研究时需充分考虑以下问题, 否则可能会导致研究失败 (1)KIR 和 HLA 的多态性极高, 每一种型别的阳性率会相对较低, 因此和普通的单核苷酸多态性 (SNP) 位点的遗传学研究相比需要更大的样本量, 否则可能会因为检验效能不足而得不到有统计学意义的结果 (2) 设立合适的对照组肿瘤的发生是多因素作用的结果, 在设立对照组时应排除目的基因以外的混杂因素, 特别是对肿瘤发生有显著影响的因素, 如年龄生活习惯等在对病毒感染相关的肿瘤的研究中, 对照组病毒的感染与否基因型感染时间长短等均应充分考虑 (3) 如果想将以上因素进行匹配或纳入多因素分析, 前提是必须有详细的病史, 而这恰恰是我国临床研究中的薄弱环节, 因此需要设计者在研究初期就予以充分考虑 4.2 本领域进展的制约因素目前制约本领域研究进展最主要的因素之一是活化性 KIR 配体的鉴定相对于抑制性配体, 人们对活化性 KIR 的配体知之甚少, 直接制约了相关基因组合的发现对遗传学结果的合理解释以及发病机制的探索现有的基于遗传学和功能学的实验结果常常互相矛盾, 缺乏说服力, 而传统的体外分子结合试验并没有提供确切的结果我们认为, 在生理情况下 NK 细胞处于抑制状态, 并不一定需要活化性 KIR 传递的信号, 活化性 KIR 很可能在疾病状态才会与其配体结合, 其配体有可能是病毒肿瘤的某些成分或经过加工后和自身分子结合的复合物, 或者是机体在应激状态下产生的分子因此, 以某种疾病为模型, 在疾病状态寻找活化性 KIR 的配体有可能会取得新的突破 5 结语尽管 NK 细胞识别并没有严格的抗原特异性, 但由于不同肿瘤逃逸免疫防御的机制不同, 疾病本身的性质不同, 因此对不同肿瘤的研究可能出现不同甚至看似相反的结果即使都是 NK 细胞活化, 也很可能是不同活化性受体或配体发挥主要作用由于 KIR 的高度多态性和分布上的差异, 人群因素会参与影响遗传学研究结果, 再加上我国的肿瘤发生具有其独特的流行病学特征, 在我国的肿瘤患者中开展相关研究具有重要的理论价值和潜在的应用前景在此领域的研究已经应用于白血病的治疗, 进一步的研究成果将可能为其他肿瘤的预防和治疗策略提供宝贵线索甚至是直接指导 6 参考文献 [1]MarshSG,ParhamP,DupontB,etal.Kiler celimmunoglobulin likereceptor(kir)nomenclaturereport,2002[j].humimmunol, 2003,64(6): [2]ParhamP.MHCclasImoleculesandKIRsinhumanhistory,health andsurvival[j].natrevimmunol,2005,5(3): [3]MiddletonD,GonzelezF.TheextensivepolymorphismofKIRgenes [J].Immunol,2010,129(1):8 19. [4]PendeD,MarcenaroS,FalcoM,etal.Anti leukemiaactivityofal loreactivenkcelsinkirligand mismatchedhaploidenticalhsctfor pediatricpatients:evaluationofthefunctionalroleofactivatingkir andredefinitionofinhibitorykirspecificity[j].blood,2009,113 (13): [5]VivianJP,DuncanRC,BeryR,etal.Kilercelimmunoglobulin likereceptor3dl1 mediatedrecognitionofhumanleukocyteantigenb [J].Nature,2011,479(7373): [6]PurdyAK,CampbelKS.Naturalkilercelsandcancer:regulation bythekilercelig likereceptors(kir)[j].cancerbiolther, 2009,8(23): [7]VerheydenS,BernierM,DemanetC.Identificationofnaturalkiler celreceptorphenotypesasociatedwithleukemia[j].leukemia, 2004,18(12):

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