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1 結核病防治原則 Yihmiong Su, 使用 速克伏 治療臨床建議 1. 未曾受到感染 (Not infected) 增強免疫力 避免受到感染 特異性 : 卡介苗接種 非特異性 : 生活環境品質 營養健康狀況 2. 曾受結核感染尚未發病 (Infected,no disease) 預防性用藥 ( 結核菌感染的治療 ( Preventive chemotherapy) 3. 已發病 (Current disease) 早期診斷, 儘速治癒 : 截斷傳染源 要達到在西元 2035 年讓全世界結核病的發生率下降百分之九十 死亡率下降百分之九十五目標, 四個基本的方針包含 : 結核接觸者可能演變成潛伏結核感染而未來發展成結核病新個案 想要進一步控制疫情, 積極找出潛伏結核感染 (latent tuberculosis infection) 個案在還沒有發病 及還沒有傳染給他人之前治療才能根絕結核病發生的可能 飛沬傳染 (droplet) 潛伏結核感染的診斷與治療面臨幾個重要的困難 : 第一 潛伏結核感染診斷的不確定 ; 第二 無法準確預測結核病發病個案 ; 第三 治療時間過長而導致完治率與服藥順從性低 ; 第四 副作用無法預期而且不容易早期發現 ; 第五 治好了可能再感染 (re-infection) 其中的第三點, 是最為大家所詬病的 依實際臨床醫療狀況來看, 往往很難接受自己只是曾經暴露於核結病人而且目前又無症狀的健康人, 將來怎樣會得核結病 但為了預防一個未來只有 10~15% 機率會發生的疾病, 必須服用為期 270 天的藥物及面對可能發生的藥物副作用 1

2 結核病接觸者檢查規範 為強化並督導接觸者追蹤工作, 自 2007 年 7 月 1 日起由公務預算支付接觸者檢查之部分負擔費用 檢查對象 與確診之結核病個案共同居住者 與結核病個案於可傳染期間一天內接觸 8 小時以上或累積達 40( 含 ) 小時以上之接觸者 其它專案 檢查方式 2012 年起依接觸者年齡 出生世代及流病特徵分層執行 ( 詳見檢查時間方式對照表如下頁圖示 ) 推動成果 平均每位指標個案其接觸者檢查數由 2006 年 2.2 位進步至 2012 年平均接檢數 9.1 位 確診一個月內完成接檢達 99% 10 LTBI 治療對於 <13 歲兒童接觸者之效益 資料期間 : 2008/4/1 至 2009/9/30 止 臺灣胸腔科年會口頭報 政策說明 疾病管制署參考世界衛生組織及美國 Centers for disease control (CDC) 對於潛伏結核感染 (latent TB infection, LTBI) 處置的建議 : 於 2016 年 3 月 1 日起全面以血液結核丙型干擾素 (interferon gamma release assay, IGRA) 做為 5 歲以上結核病接觸者 LTBI 診斷工具, 並於 4 月 1 日起增加提供 速克伏 短程治療處方供醫療上診治潛伏結核感染之選擇 希望透過此治療期程較短 較少肝炎副作用的新處方選擇, 協助傳染性肺結核病之全年齡層接觸者, 都能經過檢驗接受治療, 以減少接觸者未來的發病 速克伏 處方由於僅有 12 次, 故選用此類處方的潛伏感染者, 均需依規定搭配都治關懷 (DOPT) 送藥, 確保每一個藥劑都有被潛伏感染者服用 速克伏 與傳統治療相同治療效果且有較高完成率 LTBI 治療或 prophylaxis 疾病管制署推薦兩種方法 : 1. 現行 9 個月 daily isoniazid(inh) 處方 (9H), 2. 新選擇 速克伏 是一個, 一週一次,12 個劑量之短程治療處方, 其組成的藥物為 INH 900mg 合併 rifapentine(rpt) 900mg, 簡稱 3HP 這個新的處方選擇, 在 50 公斤的成人, 實際使用的藥物 : INH (300mg)3# + RPT (150mg)6#, 一共是 9 顆一次服用 3HP 在國外的文獻及國內約 200 人的臨床試驗初步數據, 有效性都不輸給傳統的 9H, 故療效是確定有效無虞的 最重要的是, 由於治療期程較傳統處方短得多, 以及一週一次的服藥, 且都治關懷得以落實服藥的完整性, 使得治療完成率顯著的上升 在跨國的 PREVENT TB Trial 比較起 9H, 治療完成率分別為 84% vs. 69%3, 讓受惠民眾比例明顯提升 使用建議 就藥物使用的劑量來說,INH 是按照年齡, 在低年齡層因為藥物動力學資料, 每公斤所需劑量較大, 而 rifapentine(rpt) 則是依照體重, 來進行劑量的調正 3HP 適用的年齡, 以及不同年齡層的 INH 劑量, 及不同體重的 RPT 劑量, 請參考表 3 副作用 與藥物相關的肝炎發生比例 3HP 明顯地較 9H 來得低 (0.4% vs. 2.7%), 而造成永久停藥分別為 % 和 2-4.3% 非肝炎之導致永久停藥的副作用中, 約有 3.8% 的病人有全身性藥物反應 其中最常見的類型 : 21% 為類似流感之症狀 (flu-like syndrome), 例如 : 頭暈 頭痛 噁心或嘔吐 肌肉痠痛 無力 疲倦 發燒 盜汗 呼吸急促 臉紅及寒顫等症狀 ; 9H 處方的發生率則相當低 (0.4% 有全身性藥物反應, 其中 13% 為 flu-like syndrome), 上述的不舒服若經過症狀治療與再確認, 造成 3HP 和 9H 永久停藥分別為 3.5% 和 0.4% 此類全身性藥物反應副作用, 多在短時間內可緩解, 不影響服藥, 較嚴重的全身性反應絕大多數發生在第三到第四個劑量 2

3 副作用 速克伏 可能有過敏反應的發生 ( 例如 : 低血壓 蕁麻疹 血管神經性水腫 急性支氣管痙攣 結膜炎 血小板減少 中性球減少 ), 其發生率 <1% 如果發生過敏反應, 建議停藥並視臨床需要給予支持療法 在將近 4000 人的 PREVENT TB Trial, 其中 300 多人在紐約市的經驗, 以及美國 CDC 主導的約 3500 人的上市後監測 9, 並沒有死亡或因嚴重副作用導致殘疾的狀況發生 在臨床試驗時, 在 3HP 的使用個案中, 有觀察到 6 名發生 syncope 的情況 ( 其中一名有喪失意識的情況, 其餘皆無 ), 但預後良好 美國 CDC 發現, 當服用 3HP 感染者有同時使用抗高血壓藥物或者中樞神經抑制劑 ( 如 : 三環抗憂鬱劑或者安眠藥 ), 較容易有此類情形發生, 但原因不明 由於在臨床試驗時也觀察到部分個案有低血壓的情形, 可能在同時使用上述藥物的病人, 血壓的控制會比較差, 因此建議 3HP 同時服用上述藥物的個案, 服完 3HP 的 2-6 小時, 在變換姿勢時, 請減緩速度以避免姿勢性低血壓的產生 速由於克伏 是由 INH 與 RPT 組成, 在副作用上, 肝炎及全身性不適仍然是需要重視的 治療潛伏結核感染時, 仍須留意肝炎的副作用 即使 3HP 較 9H 更少發生藥物性肝炎, 但由於 3HP 剛在國內開始使用, 因此治療期間的肝炎副作用監測, 原則上比照 9H 處方在現行結核病診治指引之建議, 評估病患是否有潛在性肝病或其他可能引起肝炎的狀況來決定, 請參照附件二 : 潛伏結核感染治療之肝功能監測流程 與 9H 不同的地方是, 在慢性肝病或者有其他醫療的考慮 ( 貧血或血小板相關的疾病 ) 時, 需要抽驗 CBC/DC 的基礎值, 再決定追蹤的頻率 速克伏 治療期間需要每月回診, 若發生肝炎,3HP 停藥的原則請參照 9H 處方建議 其餘非過敏反應的副作用, 則視臨床需要給予支持療法, 停藥與否視個別病人是否能接受及臨床嚴重度而決定 潛伏結核感染治療之肝功能監測流 使用 3HP 最常遇到的副作用還是非肝炎之其他副作用, 例如 : 疲倦 噁心 頭痛 無力等, 故搭配都治關懷, 協助支持個案, 是相當重要的 如果發生過敏反應, 則建議停藥並視臨床需要給予支持療法 若遇到發燒等 flu-like syndrome, 最可能的還是 3HP 的副作用, 經驗上可先確認病人是否在服藥後幾小時發生, 一天內即緩解, 那表示藥物相關的機會最大 若非上述之典型症狀, 鑑別診斷是否有其他發燒的疾病, 例如流感 泌尿道感染等, 再依各疾病對症治療 預先讓病人知道可能的 flulike syndrome, 開立解熱鎮痛劑 ( 例如普拿疼 ), 讓病人碰到發燒先觀察反應, 而不是跑急診 部分病人噁心嘔吐厲害, 可使用服藥前止吐劑, 來緩解服藥當下的不適 若遇到肝炎, 依 9H 停藥標準處理, 原則上不再以同樣的處方重新試藥 (re-challenge) 出現其他的副作用, 可考慮 re-challenge, 若失敗亦可考慮轉換成 9H 但切記, 要病人有意願嘗試才考慮 要提醒的是, 當出現太嚴重的副作用, 例如 : acute renal failure, hemolytic anemia, thrombocytopenia, anaphylaxis 包括 wheezing and/or dyspnea, 切莫嘗試 re-challenge Re-challenge3HP 的間隔建議要相隔 24 小時以上, 流程圖請參照附件 當使用 3HP 遇到副作用, 醫療人員需要溝通討論時, 可透過 1922 反映, 本署防疫醫師會主動與您聯繫, 協助解決相關問題 疾病管制署亦會建立合作醫師電子郵件群組, 定期發送相關訊息 在計畫推動初期定期舉辦電話會議, 並邀請專家們列席, 讓醫師及個管師自由參加提問討論 Flow Chart for 3HPRe-challenge 嚴重不良反應的通報 除了鼓勵臨床醫師向全國不良反應通報中心 ( gin.aspx) 通報之外, 倘服用速克伏至少一劑後, 產生嚴重副作用 ( 住院或者死亡 ), 亦請透過 1922 進線通報嚴重不良反應, 本署將派員儘速至醫院陪同診治醫師了解嚴重不良反應, 是否與藥物安全性有關 如何服用 速克伏 RPT 半衰期比 RMP 長得多 (>12 小時 vs.2-3 小時 ), 故可一週一次服用 ; 在考慮 速克伏 短程治療處方藥物半衰期, 及配合實務上都治計畫可能面臨爽約之情形, 若病人未服藥後的第二天, 應儘快目視服藥 依據美國 CDC 的建議 3(supplementary protocol), 若欲提早或延後 3HP, 兩個劑量間的間隔須大於 8 72 小時, 並於下個劑量回到原來的每七天服藥週期, 且 28 天內不超過 5 個劑量來給予為原則 RPT 與高脂餐點一起服用, 可增加血清濃度 ( 增加 40-50% Cmax & AUC); 這與 RMP 是空腹服用吸收較好是不同的 故 速克伏 建議與食物一起服用 無法吞藥粒的兒童, 建議磨碎後, 與液體或半固體食物服用, 可以使用巧克力布丁之類的澱粉類布丁, 但不建議水果口味 ( 果凍類 )10 若轉換潛伏感染治療藥物後應治療多久的建議, 目前僅有專家意見 原則上 3HP 與 9H 如果病人無法耐受副作用, 可嘗試互換 若服用 3HP 後碰到無法忍耐的副作用, 或者有具體檢驗值不宜使用時, 服用過 4 個劑量的 3HP 後, 接續 6H 可完成治療, 意即每 3 個月的 daily INH 略等於 4 個劑量 (1 個月 ) 的 3HP 速克伏 12 週原應可服藥完畢, 但臨床上偶爾會遇到中斷情況, 盡可能在 4 個月內完成 目前疾病管制署對於潛伏結核感染治療的中斷, 只要重新服藥, 將原來需要治療的期程服用完畢即可算完成治療 1. 因 RPT 為專案進口藥物, 故使用速克伏前須簽署同意書, 本署已訂定服藥同意書格式可提供醫院使用或納入院內系統 2. 使用 速克伏 者均應加入都治 (DOPT), 關懷員以一般親眼目睹方式關懷個案服藥, 不得以視訊方式執行 醫療端向病患說明服藥規範, 請病患與公共 9 衛生聯繫, 討論每次服藥時間, 以利病患預先規劃其個人行程 3. 使用 RPT, 體液或某些身體組織可能變橘紅色, 例如 : 皮膚 牙齒 舌頭 尿液 糞便 唾液 痰液 淚液 汗液 腦脊髓液等 此外, 隱形眼鏡或假牙可能被永久染色 4. 已知紫質症 (prophyria) 的病人,RMP 使用會使疾病本身惡化, 故避免開立 RPT 3

4 5.RPT 會抑制荷爾蒙避孕藥的效用, 因此應該建議使用口 / 經皮貼片 / 或其他全身性荷爾蒙避孕藥的病患, 改用其他非荷爾蒙避孕法, 例如保險套等 6. RPT 會活化 CYP450 之 3A4 與 2C8/9, 經由 CYP450 代謝的藥物與 RPT 合併使用的話, 可能導致這些藥物的血中濃度降低, 療效減低 RPT 誘導的酶活性在首次投予後 4 天發生, 酶活性在停止使用 RPT 之後 14 天恢復 比較重要會因交互作用而被降低濃度的藥物, 例如 :coumadin methadone phenytoin 以及抗愛滋病毒藥物, 如 : 蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors), 或部分反轉錄酶抑制劑 (NRTIs,Nucleoside/Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors) 等 對於 Azole 類抗黴菌藥物, 中樞神經抑制藥物或三環抗憂鬱劑, 以及使用免疫抑制劑, 如 :cyclosporine, tacrolimus 等, 也常有交互作用 在需要此類藥物的病人, 需知會處方之臨床醫師, 以利病人其他疾病的控制和生活品質 ( 附件一 ) 7. 在病人選擇使用 3HP 前簽署的 速克伏 同意書上, 已向民眾敘明因為是專案進口藥物, 故發生藥害時無法申請藥害救濟 8. 因 rifapentine 為本署專案進口藥品, 在個案選用 速克伏 前, 同意書有敘明, 目前在國內尚未取得藥證 由於不符合申請藥害救濟的範圍, 服用 速克伏 後產生需要申請藥害救濟之嚴重副作用, 將由廠商投保之產品責任保險來負擔, 以達到類似藥害救濟的目的 由公衛護士協助病患聯絡相關窗口 : 陳仙鳳 ( 專線 , SianHong.Tan@sanofi.com) 以進行後續保險申請 105 年 潛伏結核全都治 - 醫院版 Q&A 105 年 潛伏結核全都治 - 醫院版 Q&A 105 年 潛伏結核全都治 - 醫院版 Q&A 105 年 潛伏結核全都治 - 醫院版 Q&A 1: 潛伏結核全都治 與現行潛伏結核感染 (LTBI) 治療做法有什麼不同? 答 : 本計畫相較於現行做法, 有 3 項新策略 : 1. 對象不同 :LTBI 診斷及治療評估對象由現行民國 75 年以後出生之密切接觸者擴展至全年齡層接觸者 2. 檢驗方式不同 : 主要 LTBI 診斷工具由現行皮膚結核菌素測驗 (TST), 改為以年齡區分,5 歲以上接觸者以丙型干擾素釋放試驗 (IGRA) 為 LTBI 診斷工具, 未滿 5 歲接觸者仍以 TST 為 LTBI 診斷工具 3. 增加處方選擇 : 除現行 9 個月 daily isoniazid 處方 (9H), 增加提供 速克伏 12 個劑量之短程治療處方 (high dose of isoniazid 合併 rifapentine;3hp) 選擇 10 醫院工作者若為接觸者, 也適用 潛伏結核全都治計畫 進行 IGRA 及 LTBI 治療嗎? 答醫院工作者倘被匡列為接觸者, 應依感染控制計畫進行追蹤 另考量其重複暴露結核菌之風險高, 若符合全都治 LTBI 治療對象且有意願治療者, 可進行 IGRA 以瞭解其感染情形, 陽性則可給予 LTBI 治療 倘若發生確定聚集事件則依結核病防 肺結核治療 只要以結核藥物來治療 治療期間至少需 6 個月 肺結核治癒關鍵 :1. 醫師對症下藥 2. 病人按規定服藥 按規服藥之開放性病人, 在服藥 2 天後傳染力為先前的 1/10,7 天後為 1/100, 兩星期後傳染性即已大幅降低 且在開始兩星期內, 只要戴上口罩, 也不會傳染 4

5 高危險群 LTBI 治療 接觸者檢查落實 目的 : 最划算的發現個案手段 作法 : <13 歲, 於指標個案確診後一個月內完成 TST 及 CXR, 找到同時已發病及潛伏感染的接觸者 ; 若指標個案 Smear+ 或 culture+ 或 CXR 有空洞, 則將病人轉介給合作醫師, 依 TST 進行 LTBI 診斷並選擇進行 LTBI 治療或 prophylaxis 13 歲至 75 年 1 月 1 日 ( 含 ) 以後出生者, 於指標個案確診一個月內完成 CXR, 若指標個案 Smear + 且鑑定為 MTB 且與指標個案同住或學校或人口密集機構, 於第 3 個月依 TST 進行 LTBI 診斷及治療 1985 年 12 月 31 日 ( 含 ) 以前出生者, 其指標個案為痰塗片陽性且培養鑑定為結核菌, 且與指標個案同住或學校或人口密集機構, 且經合作醫師評估仍須進行 LTBI 之治療者, 亦可納入 38 5

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1 0 5 1 0 5 - - - ( ) (1/2) (2/2) 1 2 3 4 5 6 17 10,000 30,000 30,000 50,000 50,000 19 100 6 7 ( ) ( ) 103 4 7 2 3 3 25 2 ( ) () ( ) () 240800-286-586 07-3468008 1000 1 2 3 4 5 7 8 11 7,848.94 2,374.30 90

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