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1 中国中西医结合消化杂志 ZhongguoZhonḡXiyiJieheXiaohuaZazhi 月刊 1993 年 10 月创刊第 26 卷第 3 期 2018 年 3 月 主管中华人民共和国教育部 目 次 主办华中科技大学同济医学院中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会中华中医药学会脾胃病分会 总顾问李道本 主编危北海李乾构张声生杨胜兰 ( 常务 ) 杂志社社长胡豫 编辑出版 中国中西医结合消化杂志 编辑部 , 武汉市解放大道 1277 号电话 :(027) 传真 :(027) 网址 : zxyjhxhzz@qq.com QQ: 排版江松多媒体技术发展有限公司 印刷武汉金港湾彩印有限公司 发行国内 : 中国邮政集团公司湖北省分公司中国邮政报刊订阅网址 :htp://bk cn 国外 : 中国国际图书贸易集团公司 ( 北京车公庄西路 35 号,100048) 国外代号 :BM6471 订购全国各地邮局邮发代号 ( 国内 ) NTE 1065( 国际 ) 邮 购 中国中西医结合消化杂志 编辑部 , 武汉市解放大道 1277 号电话 :(027) 定价每期 元, 全年 元 中国标准连续出版物号 ISSN X CN /R 广告经营许可证武工商广字 号 2018 年版权归 中国中西医结合消化杂志 编辑部所有 共识 解读 胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会 (221) 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会 (227) 论著 - 临床研究 补脾益肠丸治疗腹泻型肠易激综合征的临床随机对照研究 张声生, 赵鲁卿, 侯晓华, 等 (233) 济川煎加味联合腹针对慢传输型便秘 ( 脾肾阳虚型 ) 疗效及对血清 SP 和 NO 水平的干预影响 张喻然, 王波 (238) 立体定向放疗综合治疗联合自拟清毒活血汤治疗局部胰腺癌晚期患者的生存时间对比观察 郭忠聪, 文静 (243) 替米沙坦对非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化和血管内皮功能及炎症因子的影响 罗成福, 刘姝, 冯燕, 等 (248) 阿帕替尼与替吉奥联合治疗晚期胃癌疗效分析及对相关细胞因子的影响 黄毅超, 刘云军, 何宛谦, 等 (252) 正肝化症方联合 TACE 治疗中晚期原发性肝癌临床研究 万晓燕 (256) 穴位敷贴联合针刺治疗肠易激综合征的临床观察及对脑肠肽 5-HT 和炎症因子 IL-8 的影响 顾文 (261) 维生素 D3 对结肠癌增殖和凋亡的影响及机制研究 吴焕良, 苏雅静, 吴大平 (264)

2 论著 - 实验研究 至真方调控 Hedgehog/ABCG2 信号途径改善大肠癌细胞的多药耐药性 论著 - 研究报告 42 例老年功能性便秘患者的肛门直肠动力学的临床分析 段佩雯, 王 浩, 伏 杰, 等 (270) 张 真 (275) 养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗酒精性肝硬化所致门静脉高压患者 TIPS 术后湿热病毒型患者的疗效 观察 薛兴存, 强建红 (278) 穴位埋线治疗肠易激综合征 meta 分析 血必净对重症急性胰腺炎患者氧化应激的影响 傅成伟, 焦 杨, 惠真珍 (283) 益生菌联合谷氨酰胺对急性重症胰腺炎患者肠黏膜屏障功能的影响 窦志敏, 尹 超, 李 斌, 等 (289) 张 剑, 朱 林, 李文尧, 等 (293) 清热燥湿健脾涩肠中药汤剂口服及灌肠治疗慢性放射性肠炎的临床研究 李明珠, 金圣博, 王雪冰 (297) 康复新液保留灌肠预防与治疗急性放射性直肠炎的疗效分析 潜水法应用胶囊内镜检查小肠疾病的临床价值探讨 王泽阳, 任文君, 黄 欣, 等 (301) 经验交流 杜志强, 罗山铖, 王 飞 (305) 同型半胱氨酸对丽珠肠乐维持治疗溃疡性结肠炎复发的影响 詹原泉, 张燕玲, 吕永慧 (308) 综述 从瘀论治肝纤维化 刘梅, 张斌 (310) 医学论文英文摘要中作者署名与作者单位的书写规范 (288) 文题的规范 (292) 中国中西医结合消化杂志 编辑部严正声明 (300) 文内参考文献的标注规范 (307) 网上投稿注意事项 (314) 期刊基本参数 :CN /R*1993*m*A4*96*zh*P*$12.00*21* 责任编委李道本责任编辑曹芳英文摘要审校王必成

3 CHINESEJOURNALOFINTEGRATEDTRADITIONAL AND WESTERN MEDICINEONDIGESTION Monthly Establishedin1993 Vol26No3 March2018 Supervisor MinistryofEducationofPeople srepublic ofchina Sponsor Tongji MedicalColegeof Huazhong UniversityofScienceandTechnology SpecialCommiteeoftheDigestiveSystem Diseaseof Chinese Commitee ofintegratedtraditionaland Western Medicine SpecialCommiteeoftheGastro-spleenDiseasesof Chinese Commiteeof DepartmentofTraditionalChineseMedicine GeneralCounsel LIDao-ben ChiefEditor WEIBei-hai,LIQianḡou,ZHANGShenḡsheng, YANGShenḡlan(standing) ManagingDirector HU Yu EditingandPublishing DepartmentofChineseJournalofIntegratedTraditionaland Western MedicineonDigestion Add:1277,JiefangRoad,Wuhan, Tel:(027) Fax:(027) Internet: QQ: Seting WuhanJiangsong MultimediaCo.,Ltd Printing WuhanJingangwanPrintingCo.Ltd OverseasDistribution ChinaInternationalBookTradingCorporation 35 Chegongzhuang Xilu,Beijing,100048, China CSSN ISSN X CN /R Copyright 2018bytheEditorialDepartmentof Chinese JournalofIntegrated Traditionaland Western MedicineonDigestion Contents Mail-Order EditorialDepartmentofChineseJournalof IntegratedTraditionalandWesternMedicineonDigestion EficacyofBupiyichangpilsondiarrhea-predominantirritablebowelsyndrome:Adouble-blindedrandomizedcontroledtrial ZHANGShenḡsheng,ZHAOLu-qing,HOUXiao-hua,etal(233) StudyontheefectofaddflavorJiChuanfriedcombinedwithabdominalacupunctureinthetreatmentofslowtransmissiontypeconstipation(deficiency ofspleenandkidneyyangtype)inserumspandno ZHANGYu-ran,WANGBo(238) Comparativeobservationofsurvivaltimeofpatients withlocalyadvanced pancreaticcancertreatedbycombinedtherapyofstereotacticradiotherapy andselfmadeclearbloodactivatingdecoction GUOZhonḡcong,WEN Jing(243) EfectsofTelmisartanonhepaticfibrosis,vascularendothelialfunctionand inflammatoryfactorsinpatientswithnonalcoholicfatyliverdisease LUOChenḡfu,LIUShu,FENGYan,etal(248) CurativeefectanalysisandefectoncytokinesofapatinibcombinedwithS-1 inthetreatmentofadvancedgastriccancer HUANGYi-chao,LIUYun-jun,HE Wan-qian,etal(252) ClinicalstudyofZhengganrecipecombined withtaceintreatmentofpatientswithprimarylivercancer WAN Xiao-yan (256) Clinicalobservationontreatmentofirritablebowelsyndromebyacupointapplicationcombinedwithacupunctureanditsefectson5-HTandIL-8 GU Wen(261) TheefectofvitaminD3onproliferationandapoptosisofcoloncancer WU Huan-liang,SUYa-jing,WU Da-ping(264) ZZR reversesthe multidrug resistance ofcolorectalcancercelsthrough Hedgehog/ABCG2signalingpathway DUANPei-wen,WANG Hao,FUJie,etal(270) ClinicalanalysisofAnorectalmotilityin42patients withsenilefunctional constipation ZHANGZhen(275) EfectsofYanggancapsulecombinedwith MethionineandvitaminB1injectionintreatmentofportalhypertensionposttransjugularintrahepaticporto-systemstent XUEXinḡcun,QIANGJian-hong(278) Theefectofcatgutembeddingonirritablebowelsyndrome:ameta-analysis FUChenḡwei,JIAOYang,HUIZhen-zhen(283) EfectsofXuebijingonoxidativestressinpatientswithsevereacutepancreatitis DOUZhi-min,YIChao,LIBin,etal(289) Influenceofprobioticscombinedwithglutamineonintestinalmucosalbarrier functioninpatientswithacuteseverepancreatitis ZHANGJian,ZHULin,LIWen-yao,etal(293) ClinicalResearchintreatmentofchronicradiationenteritisofchinesemedicinedecoction(heat-clearing,damp-drying,tonifyinḡspleen,relieving,diarrheawithastringents)oralyandclyster LIMinḡzhu,JINShenḡbo,WANG Xue-bing(297) InvestigationofthetherapeuticandpreventiveefectofKangfuxinliquidretention-enemaonacuteradiationproctitis WANGZe-yang,REN Wen-jun,HUANGXin,etal(301) Theclinicalvalueofdiving methodapplyingcapsuleendoscopytointestinal diseases DUZhi-qiang,LUOShan-cheng,WANGFei(305)

4 第 26 卷第 3 期第 221 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P221 Mar2018 共识 解读 doi: /j.issn x 胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会 关键词 : 胃食管反流病 ; 中西医结合 ; 诊疗 中图分类号 :R573.9 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) 胃食管反流病 (GastroesophagealRefluxDisease,GERD) 是消化系统常见病, 其发病率有逐年增 加的趋势 中国中西医结合学会消化专业委员会于 2008 年上海第 20 届全国中西医结合消化学术会议 时起草了胃食管反流病中西医结合诊治方案 ( 试行 草案 ),2009 年南宁第 21 届会议对试行方案进行了 进一步修改,2010 年本专业委员会对 GERD 中西医 结合诊治方案又进行了再次讨论和修订, 形成并公 布了 胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见 近 年来, 中西医对 GERD 有不少新的研究成果和临床 进步, 有必要对中西医诊疗共识意见进行更新, 以满 足提高诊治水平的需要 为此, 在充分参考中华医 学会消化病学分会 2014 年 中国胃食管反流病共识 意见 等基础上, 中国中西医结合学会消化系统疾病 专业委员会组织全国中西医消化研究领域的专家, 对 2010 年公布的 胃食管反流病中西医结合诊疗共 识意见 进行修改, 就 GERD 的中医证型 辨证治 疗 疗效评定标准等一系列关键问题进行讨论, 对 GERD 诊疗方面形成的主要观点进行总结, 以 Delphi 法征询意见, 并最终形成 胃食管反流病诊疗共识意见 1 概念 胃食管反流病 (gastroesophagealrefluxdisease GERD) 是胃内容物反流入食管 口腔 ( 包括喉部 ) 或 肺所致的不适症状和 ( 或 ) 并发症的一种疾病 内镜 检查阴性的 GERD 称非糜烂性反流病 (non-erosive refluxdiseases,nerd), 存在食管黏膜破损称反流 性食管炎 (refluxesophagitis,re), 如食管下段的复 层鳞状上皮被单层柱状上皮替代则称为 Barret 食 管 (Barret sesophagitis,be) 2014 年中国胃食 管反流病专家共识意见将 RE 和 BE 归为 GERD 的 并发症 [1] GERD 属于中医 食管瘅 吐酸病 嘈杂 等病证范畴, 其病位在食管和胃, 与肝胆脾肺 关系密切, 其基本病机概括为肝胆失于疏泄, 胃失和 降, 胃气上逆 [2] 收稿日期 : 西医诊断 2.1 临床表现 GERD 最常见的典型症状是烧心 反流 [3], 烧心 为胸骨后烧灼感, 反流指胃内容物向咽部或口腔方 向流动的感觉 GERD 部分症状不典型, 可表现为 胸痛 上腹痛 上腹部烧灼感 嗳气, 部分无烧心和反 流症状 [4-5] 我国报道显示,GERD 患者胸痛和上腹 痛的比例分别为 37.6% 和 35.5% [6] GERD 所致 的胸痛可酷似心绞痛, 称为非心源性胸痛, 但必须排 除心源性胸痛 此外, 其可伴随食管外症状, 包括咳 嗽 咽喉症状 哮喘和牙蚀症等 2.2 相关检查 食管反流监测是 GERD 有效的检查方法 胃 食管反流证据的检查包括食管 ph 监测 食管阻抗 - ph 监测和无线胶囊监测 此检测可为 GERD 的诊断及治疗提供客观证据, 未使用质子泵抑制剂 (Protonpumpinhibitors,PPI) 者可选择单纯 ph 监测, 正在使用 PPI 者则建议进行食管阻抗 -ph 监测以评 估症状难以控制的原因 一项 Meta 分析提示 [7], 应用 PPI 后监测结果表明, 疗效欠佳者最常见的为 弱酸反流 对于具有反流症状的初诊患者建议行上消化道 内镜检查, 该检查有助于确定有无反流性食管炎 Barret 食管及其它如食管裂孔疝 食管炎性狭窄 食管溃疡 食管癌等 内镜检查正常者不推荐行常 规食管活组织检查 食管钡剂造影对 GERD 的诊断敏感性较低, 如 患者不存在吞咽困难等症状, 不推荐做该项检查 下食管括约肌测压可用于术前评估食管动力状 态, 不建议作为 GERD 的诊断手段 频繁发作的胸痛应作相关检查, 以除外心绞痛 及其他疾病 2.3 诊断 诊断思路 1 对疑诊 GERD 的患者主要进 行上消化道内镜检查 PPI 试验, 必要时可进行食管 ph 监测 食管阻抗 -ph 监测 无线胶囊监测等检查, 并应注意与功能性烧心相鉴别 2 以不典型症

5 222 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 状或食管外症状为主要表现者, 应在排除相关原发 病基础上, 进行 GERD 的诊断 存在上腹痛 上腹 部烧灼感 嗳气等症状时应进行上消化道内镜 彩 超 腹部 CT 等相关检查以排除胃炎 消化性溃疡 功能性消化不良 肝胆胰疾病 甚至消化道肿瘤等病 变 胸痛应注意排除心源性胸痛和其它非心源性胸 痛 ( 食管动力障碍性疾病如胡桃夹食管等 ) 后进行 GERD 相关诊断流程 ; 存在咳嗽 咽喉症状 哮喘和 牙蚀症等必要时需呼吸 耳鼻喉 口腔等专科协助诊 断 3 经上消化道内镜检查阴性的 GERD 为 NERD, 存在食管远段黏膜破损的为 RE, 经病理证 实食管远段鳞状上皮被柱状上皮取代者为 BE 诊断方法 1PPI 试验简便 有效, 可作为 GERD 的初步诊断方法, 对于拟诊患者或疑有反流 相关食管外症状的患者, 尤其是消化内镜检查阴性 时, 可采用 PPI 诊断性治疗, 服药后如症状明显改 善则支持酸相关 GERD 的诊断 食管反流监测是 GERD 有效的检查方法 对于具有反流症状的初 诊患者建议行上消化道内镜检查 如患者不存在吞 咽困难等症状, 不推荐做食管钡剂造影检查 不建 议将下食管括约肌测压作为 GERD 的常规诊断手 段 2 内镜检查是确诊反流性食管炎的主要方法, 反流性食管炎的严重程度常用洛杉矶分类法分级 正常 : 食管黏膜无破损 ;A 级 : 食管黏膜有破损, 但无 融合, 病灶长径 <0.5cm;B 级 : 食管黏膜有破损, 病 灶长径 >0.5cm, 但无融合 ;C 级 : 食管黏膜破损且 有融合, 范围 < 食管周径的 75%;D 级 : 食管黏膜有 破损且有融合, 范围 > 食管周径的 75% 3Barret [8] 食管主要表现为 GERD 的症状, 但流行病学资料 显示, 近 40% 的患者无 GERD 症状, 其诊断主要根 据内镜检查和食管黏膜活检 内镜检查正常时, 鳞 柱状上皮交界 (SCJ) 在食管下段形成界限清楚的齿 状线即 Z 线 与内镜下胃食管交界标志 (EGJ) 一 致 发生 BE 时 Z 线上移, 遗留柱状上皮或 Z 线上 方出现的柱状上皮黏膜, 内镜可分为全周型 岛型和 舌型 长段 BE 为化生上皮累及食管全周且长度 3cm, 短段 BE 为化生上皮未累及食管全周或累及 食管全周, 但长度 <3cm 病理组织分型为 a 贲门 腺型 b 胃底腺型 c 特殊肠化生型, 可伴有异型增 生 内镜和病理活组织检查监测 Barret 食管是目 前唯一证据相对充足的随访方法 4 双倍剂量 PPI 治疗 8~12 周后烧心和 ( 或 ) 反流等症状仍无明显改 善为难治性 GERD [9] 难治性胃食管反流病可能与 持续酸反流 抑制胃酸分泌不足 非酸反流 食管黏 膜完整性持续被破坏及对酸 弱酸和 ( 或 ) 气体反流 的食管高敏感性有关 也可能与不正确的用药时 间, 患者的用药依从性差 病理性酸反流 PPI 快代 谢 高分泌状态 巨大食管裂孔疝等有关 非反流相 关疾病如功能性烧心 功能性胸痛 食管运动障碍综 合症等也可出现难治性 GERD 的临床表现 食管 ph 监测是评估难治性 GERD 的重要手段 PPI 停药后或用药时均可进行 ph 监测 食管阻抗 -ph 监 测可检测到所有反流事件, 包括酸 弱酸和气体反流 [10] 等, 因此应用价值更高 Mainie 等和 Zerbib [11] 等的研究提示, 每日 2 次应用 PPI 时进行 24h 食 管阻抗 -ph 监测发现,50% ~60% 的患者无反流相 关症状,30%~40% 的患者的症状与非酸反流相关, 约 10% 的患者有酸反流相关症状 5 胃食管反流 可致哮喘 慢性咳嗽及喉炎, 对不明原因的哮喘 慢 性咳嗽及喉炎患者, 如有典型反流症状, 可行 PPI 试验 对 PPI 治疗无效的食管外症状患者, 应进一 步排除食管裂孔疝等 并可由相应专科评估以除外 如咽喉及肺部等其他疾病 3 中医辨证 (1) 肝胃不和证 主症 :1 反酸 ;2 胸胁胀满 ;3 嗳气 ;4 腹胀 次症 :1 纳差 ;2 情绪不畅则加重 ;3 恶心欲吐 ; 4 胸闷喜太息 舌脉象 舌脉 : 舌质淡红, 舌苔白或薄白, 脉弦 证型确定 : 具备主症 2 项和次症 1 或 2 项, 参考 (2) 肝胃郁热证 主症 :1 反酸 :2 胸骨后灼痛 ;3 嘈杂 次症 :1 心烦易怒 ;2 两胁胀满 ;3 口干口苦 ;4 大便秘结 舌脉象 痛 舌脉 : 舌质红, 舌苔黄, 脉弦滑 证型确定 : 具备主症 2 项和次症 1 或 2 项, 参考 (3) 中虚气逆证 主症 :1 反酸 ;2 泛吐清涎 ;3 嗳气 ;4 胃脘隐 次症 :1 食少纳差 ;2 胃脘痞满 ;3 神疲乏力 ;4 大便稀溏 舌脉象 舌脉 : 舌质淡红, 苔薄白或白腻, 脉沉细或细弱 证型确定 : 具备主症 2 项和次症 1 或 2 项, 参考 (4) 气郁痰阻证 主症 :1 咽喉不适如有痰梗, 情志不畅则加重 ; 2 胸膺不适 ;3 烧心反酸 次症 :1 嗳气或反流 ;2 声音嘶哑 ;3 胃脘胀满 ; 4 精神抑郁 舌脉 : 舌质淡红, 舌苔腻或白厚, 脉弦滑

6 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会. 胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 223 证型确定 : 具备主症 2 项和次症 1 或 2 项, 参考舌脉象 (5) 气滞血瘀证主症 :1 反酸时久 ;2 胸骨后刺痛或疼痛部位固定 ;3 吞咽困难 次症 :1 嗳气 ;2 胸胁胀满 ;3 呕血便血 ;4 情绪不畅则加重 舌脉 : 舌质暗或有瘀斑, 舌苔白, 脉弦细或弦涩 证型确定 : 具备主症 2 项和次症 1 或 2 项, 参考舌脉象 (6) 寒热错杂证主症 :1 胸骨后或胃脘部烧灼不适 ;2 反酸或泛吐清水 ;3 胃脘隐痛, 喜温喜按 次症 :1 食欲不振 ;2 神疲乏力 ;3 肠鸣便溏 ;4 手足不温 舌脉 : 舌质红, 苔白, 脉虚弱 证型确定 : 具备主症 2 项和次症 1 或 2 项, 参考舌脉象 4 治疗 4.1 治疗原则 GERD 的治疗应根据病情采用综合性和个体化的治疗原则, 治疗目标为减轻或缓解患者临床症状, 改善生活质量, 防止食管狭窄 出血 癌变等并发症的发生 4.2 西医治疗 (1) 生活方式的改变, 如减肥 抬高床头 戒烟等对 GERD 可能有效 避免睡前进食 避免食用可能诱发反流症状的食物, 如咖啡 巧克力 辛辣或酸性食物 浓茶 高脂饮食等 (2)PPI 是治疗 GERD 的首选药物 PPI 单剂量治疗无效时可改用双倍剂量, 一种 PPI 无效可尝试换用另一种 PPI,PPI 疗程应至少 8 周 对于合并食管裂孔疝及重度食管炎 (LA-C 和 LA-D 级 ) 患者,PPI 剂量通常应加倍 (3)Barret 食管主要是控制胃食管反流的不适症状, 推荐使用 PPI 常规量, 足疗程应用 对 Barret 食管不伴异型增生患者每 2 年复查 1 次胃镜, 如 2 次均无异型增生和早癌, 则每 3 年一次胃镜检查 轻度异性增生第 1 年应每 6 个月复查 1 次胃镜, 如无进展可每年 1 次 重度异型增生建议胃镜或手术治疗, 或密切随访, 每 3 个月 1 次胃镜检查 对重度异型增生及癌变者可采用内镜下微创治疗或外科手术治疗 (4) 对于药物治疗无效 GERD 患者或需长期服药的患者, 可考虑外科或内镜治疗 目前最常用的 [12] 抗反流手术术式是腹腔镜胃底折叠术 内镜治 疗手段主要采用射频治疗 注射或植入技术及经内镜腔内胃食管成形术, 内镜治疗 GERD 的长期有效性有待进一步证实 合并食管狭窄的患者经扩张后需 PPI 维持治疗, 以改善吞咽困难的症状和减少再次扩张的需要 (5) 维持治疗方法包括按需治疗及长期治疗 NERD 轻度食管炎 (LA-A LA-B 级 ) 患者可采用按需治疗 PPI 停药后症状复发 重度食管炎 (LA-C LA-D 级 ) 患者通常需要 PPI 长期维持治疗 PPI 为首选药物, 亦可选用抗酸剂 维持治疗的方法有 3 种 1 原剂量或减量维持 : 维持原剂量或减量应用 PPI, 每日 1 次 ;2 间歇用药 :PPI 原剂量, 隔日 1 次, 如反复应增至足量 ;3 按需治疗 :PPI 原剂量, 仅用于出现症状, 缓解后即停药 采用哪一种维持治疗方法, 主要由医师根据患者症状及食管炎分级来选择药物与剂量 4.3 中医药治疗 中医辨证治疗 (1) 肝胃不和证治法 : 疏肝理气, 和胃降逆 方药 : 柴胡疏肝散加减 ( 景岳全书 ), 药用柴胡 白芍 陈皮 枳实 香附 川芎 海螵蛸 浙贝母等 加减 : 胸骨后或胃脘部疼痛者, 加川楝子 延胡索行气止痛 ; 大便秘结者, 加火麻仁 决明子泻热通便 ; 嗳气频作者, 加砂仁 旋覆花下气降逆 ; 伴脘腹胀满者, 加厚朴 佛手行气除满 ; 反酸烧心甚者, 加龙胆草清肝泻火 (2) 肝胃郁热证治法 : 清肝泻火, 和胃降逆 方药 : 左金丸合大柴胡汤加减 ( 丹溪心法 伤寒论 ), 药用黄连 吴茱萸 柴胡 黄芩 半夏 白芍 枳实 浙贝母 煅瓦楞子 大黄等 加减 : 大便秘结者, 加决明子 全瓜蒌泻热导滞 ; 反流味苦者, 加龙胆草 旋覆花清胆和胃 (3) 中虚气逆证治法 : 和胃降逆, 健脾益气 方药 : 六君子汤合旋覆代赭汤加减 医学正传 ) ( 伤寒论, 药用党参 茯苓 炒白术 半夏 陈皮 生姜 旋覆花 代赭石等 加减 : 呕吐清水者, 加竹茹 生姜和胃止呕 ; 神疲乏力, 大便溏薄者, 加 ( 炮 ) 干姜温中补虚 ; 胀连肋胁或背痛者, 加川楝子 延胡索行气止痛 (4) 气郁痰阻证治法 : 化痰祛湿, 和胃降逆 方药 : 温胆汤合半夏厚朴汤加减 ( 三因极一病证方论 金匮要略 ), 药用陈皮 法半夏 茯苓 生

7 224 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 姜 竹茹 炒枳实 厚朴 苏梗 旋覆花等 加减 : 心神失养者, 加炙甘草 浮小麦 大枣以甘缓养心 ; 咽部红肿 痒痛者, 加金银花 连翘 板蓝根清热利咽 (5) 气滞血瘀证治法 : 疏肝理气, 活血化瘀 方药 : 血府逐瘀汤加减 ( 医林改错 ), 药用柴胡 赤芍 枳壳 桔梗 牛膝 当归 川芎 桃仁 红花 地黄 旋覆花 郁金 煅瓦楞子等 加减 : 胸痛明显者, 加丹参 降香 ( 炙 ) 乳香 ( 炙 ) 没药活血化瘀 ; 呕血便血者, 加三七粉 白及 仙鹤草活血止血 ; 吞咽困难者, 加威灵仙 王不留行破瘀开咽 (6) 寒热错杂证治法 : 辛开苦降, 和胃降气 方药 : 半夏泻心汤加减 ( 伤寒论 ), 药用法半夏 黄连 黄芩 干姜 煅瓦楞子 陈皮 茯苓 吴茱萸 白术 海螵蛸 浙贝母等 加减 : 腹泻便溏者, 加山药 炒薏苡仁健脾渗湿止泻 ; 不寐者, 加合欢皮 夜交藤养血安神 ; 胸痛重者, 加川楝子 延胡索行气止痛 中成药治疗 [13-14] (1) 气滞胃痛颗粒 : 柴胡 延胡索 ( 炙 ) 枳壳 香附 ( 炙 ) 白芍 甘草 ( 炙 ) 具舒肝理气, 和胃止痛之功 适于肝气犯胃证 ( 肝郁气滞 ) 5g/ 次,3 次 /d, 冲服 (2) 达立通颗粒 : 柴胡 枳实 木香 陈皮 清半夏 蒲公英 山楂 ( 炒焦 ) 焦槟榔 具清热解郁, 和胃降逆, 通利消滞之功 适用于肝胃郁热证 6g/ 次, 3 次 /d, 饭前冲服 (3) 荆花胃康胶丸 : 土荆芥 水团花 具理气散寒, 清热化瘀之功 适用于寒热错杂证 2 粒 / 次 (160mg),3 次 /d, 饭前口服 (4) 越鞠丸类 : 香附 ( 醋制 ), 川芎, 栀子 ( 炒 ), 苍术 ( 炒 ), 六神曲 ( 炒 ) 具有疏肝解郁 理气宽中, 消痞之功, 适用于气郁痰阻证 6~9g/ 次,2 次 /d, 口服 (5) 左金丸类 : 黄连, 吴茱萸 具泻火, 疏肝, 和胃, 止痛之功 适于肝胃郁热证 3~6g/ 次,2 次 / d, 口服 (6) 胃逆康胶囊 : 柴胡 ( 醋 ) 白芍 枳实 黄连 川楝子 半夏 ( 制 ) 陈皮 吴茱萸 莪术 瓦楞子 ( 煅 ) 蒲公英 甘草 具有疏肝泄热, 和胃降逆, 制酸止痛之效 适于肝胃郁热证 1.6g/ 次,3 次 /d, 饭前口服 中医特色治疗针刺疗法 推拿疗法 穴位 贴敷疗法 穴位注射疗法 按压 灸法 穴位埋线等对 于 GERD 治疗有一定效果, 其临床疗效确切性及长 期有效性有待进一步验证 (1) 针刺治疗 : 采用电针治疗, 取穴 : 膻中 天突 中脘 期门 足三里 内关 太冲 操作方法患者仰 卧, 局部常规消毒, 取 28~30 号毫针, 天突穴先直刺 0.2 寸, 然后将针尖转向下方, 紧靠胸骨后方, 刺入 1 寸, 膻中穴, 期门平刺 0.5 寸, 中脘直刺 1 寸, 足三里 直刺 1.5 寸, 内关 太冲直刺 1 寸, 以上穴位得气后, 通电针治疗, 采用连续波, 根据患者的耐受程度, 调 整电流强度, 逐渐增大, 以所刺穴位颤动为度, 每次 治疗时间 30 min, 每日 1 次,14 次为 1 个疗程 [15] 或取双侧足三里 上巨虚 下巨虚 阳陵泉 委中 委 阳, 针刺部位常规消毒后, 采用 0.35 mm 40 mm 毫针进行针刺, 针刺手法选用迎随补泻法, 即针刺足 三里 上巨虚 下巨虚时针尖向下斜刺 35 mm, 由徐 到疾, 捻转速度约为 150 转 /min, 高频捻转 1~2 min; 针刺阳陵泉时针尖向上斜刺 30 mm, 由徐到 疾, 捻转速度约为 120 转 /min, 高频捻转 2~3min; 针刺委中时针尖向上逆膀胱经脉走向斜刺 35 mm; 针刺时委阳针尖顺膀胱筋脉走向斜刺 35 mm 以 针下沉紧 患者自觉酸胀得气为准, 留针 30 min, 每 日 1 次, 共治疗 4 周 [16] (2) 推拿疗法 : 部位选上腹部 神阙穴及周围 背 部夹脊穴, 具体操作 :1 患者取仰卧位, 两手自然放 在身体两旁, 医者立于患者左侧, 用摩法或揉法, 按 顺时针方向在上腹部神阙穴及周围反复操作 20~ 30 次, 腹部手法要深透有力, 以患者自感腹部出现 灼热即可 2 令患者取坐位, 医者站于患者背后, 用 双手捏 拿 提脊柱两侧的夹脊穴, 从下至上反复操 作 20~30 次, 以皮肤潮红为度 (3) 穴位贴敷疗法 : 以中药脐疗, 组方为生大黄 干姜 丁香 乌药 木香 肉桂 姜半夏 冰片, 按照一 定比例配成中药贴剂, 每次取 5 g, 每日用药 1 次 [17] 或以壮药穴位贴敷, 药方组成 : 八角茴香 30 g, 两面针 30g, 穿破石 30g, 丁香 10g, 吴茱萸 10g, 肉桂 30g, 香附 30g, 沙姜 30g, 加工方法把上述药 物粉碎后, 过筛, 加入鲜姜汁调和成膏状, 选穴 : 脾 俞 胃俞 膈俞 三焦俞 天枢 足三里 气海穴, 每日 换药一次, 以 4 周为 1 疗程 [18] (4) 穴位注射疗法 : 半夏泻心汤加味口服同时给 予维生素 B6 注射液每穴 50 mg, 双足三里穴位注 射, 隔日 1 次, 连续治疗 4 周 [19] (5) 穴位按压法 : 耳穴按压治疗, 以 75% 乙醇对 耳廓进行皮肤消毒, 按耳穴定位标准, 取神门 皮质 下 小肠 大肠 胃等穴, 行王不留行籽, 定位后用拇

8 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会. 胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 225 指 食指进行按压治疗, 各穴位 1~2 min, 每天 3 [20] 次, 共治疗 10 天 取患者双侧缺盆 气舍 水突 气户 公孙 肝俞 足三里 脾俞 胃俞 委中 太溪 期门 行间 太冲等穴位, 以及气海 膻中 中脘等穴位, 先后进行揉法 点按法操作, 每次操作 30 min, 每日 [21] 2 次, 上 下午各 1 次, 连续治疗 8 周为 1 个疗程 (6) 热敏灸疗法 : 探测足阳明胃经穴位, 以及中脘 天枢两水平线间区域 手持点燃的艾条, 在距离选定部位的 3cm 高度实施温和灸, 当患者感到热感从皮肤表面向深层穿透或扩散 传热等时, 即腧穴热敏化现象, 该探测点即为热敏点 然后分别在热敏点上施行温和灸, 直至透热 扩热, 甚至感传现象消失为一次施灸剂量 施灸时间一般以热敏穴的透热 扩热或传热现象消失为标准, 时间 5~55 min, [22] 每日 1 次, 连续治疗 14 天为 1 个疗程 (7) 穴位埋线疗法 : 将 00 号医用羊肠线剪成长约 1cm 的线段若干, 浸泡在 75% 的酒精内备用 在无菌条件下, 将羊肠线从针尖入口处穿入一次性注射器针头, 将 0.30mm 40mm 长针灸针从注射针的针尾插入 准确定位双侧脾俞穴 胃俞穴 肝俞穴 胆俞穴 足三里穴, 常规消毒局部皮肤, 将注射针刺入穴位所需深度, 出现针感后轻推针灸针, 同时退出注射针, 将肠线埋入穴位内, 局部以无菌干棉球按 [23] 压片刻即可, 每周 1 次, 连续 6 周 4.4 中西医结合诊治要点 重视饮食 情绪 行为方式的调整饮食方面, 注意戒烟限酒, 避免睡前进食 避免浓茶 咖啡 巧克力 薄荷 留兰香 过甜过咸高脂饮食等 ; 情绪方面, 注意避免长时间处于抑郁 焦躁等不良情绪状态 ; 行为方式方面如注意保持健康体重 抬高床头 针对 GERD 不同类型和合并症进行治疗在应用 PPI 及中药辨证论治的基础上, 针对 RE 治疗, 可考虑重点针对食管粘膜损伤选用中药促进创面愈合 ; 针对 BE 治疗, 可考虑结合活检病理结果, 选用对异型增生有治疗效果中药 ; 针对 NERD 治疗, 重点针对内脏高敏感的中药进行治疗 ; 针对食管狭窄, 在扩张治疗之外, 可考虑运用中药活血化瘀散结中药进行治疗 难治性胃食管反流病的治疗减肥对症状缓解有一定的疗效 PPI 是主要治疗药物, 增加 PPI 剂量, 更换 PPI 种类可提高部分患者疗效, 采用藻酸盐 对夜间酸突破患者应用 H2 受体拮抗剂也可 [24-25] 使部分患者受益 若反流监测提示难治性 GERD 患者仍存在与症状相关的酸反流, 可在权衡利弊后行外科手术治疗或加用抗一过性下食管括约肌松弛 (transientloweresophagealsphincterrelaxation,tlesr) 治疗 研究表明, 腹腔镜下胃底折叠 术可有效改善酸及弱酸反流, 术后有较高的症状缓 解率 [26], 但尚无高质量的对照试验评价抗反流手术 的治疗效果, 选择时需慎重 对非酸反流者不建议 手术治疗 巴氯芬可通过减少 tlesr 而改善 GERD 症状, 但因其耐受性差而临床应用受限 中 西医结合治疗有利于改善难治性胃食管反流病的症 状与生活质量等 5 疗效评定标准 中西医结合治疗本病可以明显改善患者生活质 量 提高临床疗效, 因此建立统一的疗效评价标准, 对指导临床诊疗具有积极作用 [27] 5.1 症状程度分级和评分标准 0 级 (0 分 ): 无不适 ;Ⅰ 级 (1 分 ): 症状不明显, 在医生提示下发现 ;Ⅱ 级 (2 分 ): 症状介于 Ⅰ 级和 Ⅲ 级之间 ;Ⅲ 级 (3 分 ): 症状明显, 影响日常生活, 偶尔 服药 ;Ⅳ 级 (4 分 ): 症状介于 Ⅲ 级和 Ⅴ 级之间 ;Ⅴ 级 (5 分 ): 症状非常明显, 影响日常生活, 需长期服药 治疗 [27] 5.2 症状发作频率的记分标准 无症状 0 分 ; 每周 <1d 1d 2~3d 4~5d 和 几乎每天, 分别计作 1~5 分 [27] 5.3 每种症状积分 为每种症状评分 + 每种症状发作频率评分, 每 种症状积分最高为 10 分 ; 每个患者的症状总积分 : 为每种症状积分相加的分数 [28] 5.4 症状疗效评价标准 显效 : 临床症状积分降低 >80%; 有效 : 临床症 状积分降低 >50%; 无效 : 临床症状积分降低 50% [28] 5.5 食管炎内镜下疗效评价标准 食管炎消失者为治愈, 改善 1 个级别为有效, 改善不明显者为无效 5.6 中医证候疗效评价 疗效指数 =( 治疗前积分 - 治疗后积分 )/ 治疗 前积分 100% 所有症状均分为无, 轻 中 重四 级, 主证分别记 分, 次证分别记 分 临床痊愈 : 主要症状 体征消失或基本消失, 疗 效指数 95%; 显效 : 主要症状 体征明显改善,70% 疗效指数 <95%; 有效 : 主要症状 体征明显好转, 30% 疗效指数 <70%; 无效 : 主要症状, 体征无明 显改善, 甚或加重, 疗效指数 <30% 5.7 单项中医症状疗效评价 症状分级方法,0 级 : 无症状,0 分 ;1 级 : 症状轻 微, 不影响日常生活,1 分 ;2 级 : 症状中等, 部分影响 日常生活,2 分 ;3 级 : 症状严重, 影响到日常生活, 难

9 226 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 以坚持工作,3 分 显效 : 原有症状消失 ; 有效 : 原有症状改善 2 级 ; 进步 : 原有症状改善 1 级 ; 无效 : 原有症状无改善或原症状加重 5.8 生存质量评价对部分伴有精神心理 GERD 患者, 建议采用 Hamilton 焦虑 (HAMA ) 及 Hamilton 抑郁 (HAMD) 量表对进行测评 项目负责人 : 李军祥 陈誩共识意见执笔人 : 李岩 李军祥参与本共识意见专家如下 ( 按姓氏笔画排名 ): 王长洪 王彦刚 甘淳 冯五金 冯培民 吕冠华 吕宾 朱金水 任顺平 危北海 刘冬梅 刘成海 刘绍能 江学良 孙聪 劳绍贤 苏娟萍 李天望 李军祥 李岩 李茁然 李冠华 李道本 杨春波 杨胜兰 肖冰 时昭红 吴云林 何晓晖 沈洪 沈薇 张万岱 张荣华 陈治水 陈誩 林寿宁 周正华 赵洪川 胡玲 柯晓 姚希贤 姚树坤 徐克成 唐旭东 唐艳萍 梁健 琚坚 智发朝 谢胜 谢晶日 窦永起 潘洋 魏玮 魏品康参考文献 [1] 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会. 胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见 [J]. 中国中西医结合杂志,2011,31(11): [2] 中华医学会消化病学分会.2014 年中国胃食管反流病专家共识意见 [J]. 胃肠病学,2015,20(3): [3] VakilN,vanZantenSV,KahrilasP,etal.TheMontrealdefinitionandclassificationofgastroesophagealrefluxdisease:aglobalevidence-basedconsensus[J].Am JGastroenterol,2006,101(8): [4] EgglestonA,KatelarisPH,NandurkarS,etal.Clinicaltrial:thetreatmentofgastro-oesophagealrefluxdiseaseinprimarycare-prospectiverandomizedcomparisonofrabeprazole20mgwithesomeprazole20and40 mg[j].alimentpharmacolther,2009,29(9): [5] GersonB,KahrilasPJ,FassR,etal.Insightsinto gastroesophageal reflux disease-associated dyspeptic symptoms[j].clin Gastroenterol Hepatol,2011,9 (10): [6] 邹多武, 许国铭. 胃食管反流病患者夜间反流与睡眠障碍情况调查 [J]. 中华消化杂志,2007,27(12): [7] BoeckxstaensGE,SmoutA.Systematicreview:roleof acid,weaklyacidicand weaklyalkalinerefluxingastrooesophagealrefluxdisease[j].alimentpharmacol Ther,2010,32(3): [8] 中华医学会消化病学分会.Barret 食管诊治共识 [J]. 胃肠病学,2011,16(8): [9] FockK M,TaleyN,GohKL,etal.Asia-Pacificconsensusonthemanagementofgastro-oesophagealreflux disease:anupdatefocusingonrefractoryrefluxdisease andbarret soesophagus[j].gut,2016,65(9): [10]MainieI,TutuianR,AgrawalA,etal.Combinedmultichannelintraluminalimpedance-pH monitoringtoselectpatientswithpersistentgastro-oesophagealreflux forlaparoscopicnissenfundoplication[j].brjsurg, 2006,93(12): [11]ZerbibF,RomanS,RopertA,etal.EsophagealpHimpedancemonitoringandsymptomanalysisinGERD: astudyinpatientsofandontherapy[j].amjgastroenterol,2006,101(9): [12] WilemanS M,McCannS,GrantA M,etal.Medical versussurgicalmanagementforgastro-oesophagealrefluxdisease(gerd)inadults[j].cochranedatabase SystRev,2010,17(3):CD [13] 张丽贤, 袁双珍, 陈玉梅, 等. 中西医结合治疗对胃食管反流病食道动力及酸反流的影响 [J]. 中国实验方剂学杂志,2014,20(23): [14] 段国辉, 叶敏. 气滞胃痛颗粒联合奥美拉唑胶囊治疗胃食管反流病肝胃不和证临床观察 [J]. 新中医,2015, 47(5): [15] 李娟. 电针推拿结合药物治疗非糜烂性胃食管反流病临床观察 [J]. 山西医药杂志,2013,42(3): [16] 孙梦娟, 孙晓伟, 张菶. 迎随补泻法针刺下合穴治疗胃食管反流病疗效观察 [J]. 上海针灸杂志,2017,36 (1): [17] 徐伟. 中药脐疗治疗脾胃虚寒型反流性食管炎的临床研究 [D]. 南京中医药大学,2011. [18] 周燕萍. 壮药穴位贴敷治疗中虚气逆型胃食管反流病 30 例疗效观察 [J]. 中国民族民间医药,2016,25(22): [19] 王捷虹, 张咏梅, 王沧文, 等. 半夏泻心汤加味配合穴位注射治疗胃食管反流病 56 例 [J]. 四川中医,2013, 31(2): [20] 林智勇. 柴胡疏肝散加减配合耳穴按压治疗肝胃不和型胃食管反流病临床研究 [J]. 亚太传统医药,2017, 13(4): [21] 梁尧, 李洁. 指针疗法治疗反流性食管炎疗效观察 [J]. 广西中医药,2010,33(1): [22] 王莹, 彭伟. 针刺配合热敏灸治疗胃食管反流病 50 例 [J]. 河南中医,2016,36(2): [23] 宁庆云, 李灿, 胡雄丽, 等. 柴胡桂枝干姜汤联合穴位埋线疗法治疗寒热错杂型胃食管反流病 32 例 [J]. 河南中医,2014,34(1): ( 下转第 232 页 )

10 第 26 卷第 3 期第 227 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P227 Mar2018 doi: /j.issn x 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会 关键词 : 肠易激综合征 ; 中西医结合 ; 诊疗 中图分类号 :R574 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) 肠易激综合征 (Iritablebowelsyndrome,IBS) 是临床常见的功能性肠病,2003 年重庆第十五次全国中西医结合消化学术大会公布了 肠易激综合征中西医结合诊疗方案 ( 草案 ) 随着 2006 年罗马委员会公布了 IBS 罗马 Ⅲ 诊断标准, 本学会发表了 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见 (2010) 目前, 罗马 Ⅳ 标准已经发表, 本学会专家根据罗马 Ⅳ 标准, 结合近年来中西医治疗 IBS 的研究进展, 对 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见 (2010) 进行修订 此次修订采用德尔斐法 (Delphi) 进行, 对 IBS 诊疗及评价中的相关问题进行讨论 通过 3 轮的反馈与修订, 对诊疗及评价中的若干意见进行统合, 形成了 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见 (2017 年修订版 ) ( 表决选择 :1 完全同意 ;2 同意, 但有一定保留 ;3 同意, 但有较大保留 ;4 不同意, 但有保留 ;5 完全不同意 如果 >2/3 的人数选择 1, 或 > 85% 的人数选择 1 + 2, 则作为条款通过 ), 并由核心专家组的进行了最终的审定 全文如下 1 概念 IBS 是一种功能性肠病, 表现为反复发作的腹痛, 与排便相关或伴随排便习惯改变 典型的排便习惯异常可表现为便秘 腹泻, 或便秘与腹泻交替, [1] 同时可有腹胀 / 腹部膨胀的症状 缺乏临床常规检查可发现的能解释这些症状的器质性病变 中国肠易激综合征专家共识意见 (2015) 将 IBS 定义为 IBS 是一种功能性肠病, 以腹痛 腹胀或腹部不适为主要症状, 排便后症状多改善, 常伴有排便习惯 [ 频率和 ( 或 ) 性状 ] 的改变, 缺乏临床常规检查可发现的能解释这些症状的器质性病变 认为 [2] 腹胀 在中国人群中较为常见, 应该纳入定义中 IBS 的中医病名根据当前主要症状的不同, 诊断为 泄泻 便秘 腹痛 等 2 西医诊断 2.1 临床表现 IBS 的典型症状根据其类型的不同主要包括腹痛 腹泻 便秘等 可以合并上消化道症状如烧心 收稿日期 : [3-4] 早饱 恶心 呕吐等, 也可有其他系统症状如疲乏 背痛 心悸 呼吸不畅 尿频 尿急 性功能障碍 [5-6] 等 部分患者伴有明显的焦虑 抑郁倾向 常无特异性临床体征 2.2 诊断标准 IBS 西医诊断标准 ( 罗马 Ⅳ) 反复发作的腹痛, 近 3 个月内平均发作至少每周 1 日, 伴有以下 2 项或 2 项以上 :1 与排便相关 ;2 伴有排便频率的改变 ;3 伴有粪便性状 ( 外观 ) 改变 诊断前症状出现至少 6 个月, 近 3 个月符合以上诊断标准 罗马 Ⅳ 对 IBS 诊断标准作了部分调整, 主要包括 :1 罗马 Ⅲ 中 排便后症状改善 调整为 与排便相关 ;2 发作频率由既往的 每月发作至少 3 日 调整为 每周发作至少 1 日 ;3 在伴随症状中删除 发作时 一词 中国肠易激综合征专家共识意见 (2015) 仍推荐使用罗马 Ⅲ 标准 IBS 分型 ( 罗马 Ⅳ) 应使用 Bristol 粪便性状量表进行 IBS 亚型诊断 IBS 亚型应基于患者排便异常时的 Bristol 粪便性状分类, 当患者每月至少有 4 日排便异常时 IBS 亚型分类更准确 主导型的排便习惯是基于粪便性状, 至少有一次排便不正常的天数 [IBS 分型与排便习惯异常有关 (IBS-C IBS- D 和 IBS-M), 评定时患者应停用针对排便异常的药物 ] 1IBS 便秘型 (IBSwithpredominantconstipation,IBS-C):>1/4(25%) 的排便为 Bristol 粪便性状 1 型或 2 型, 且 <1/4(25%) 的排便为 Bristol 粪便性状 6 型或 7 型 2IBS 腹泻型 (IBS withpredominantdiarrhea,ibs-d):>1/4(25%) 的排便为 Bristol 粪便性状 6 型或 7 型, 且 <1/4(25%) 的排便为 Bristol 粪便性状 1 型或 2 型 3IBS 混合型 (IBS with mixed bowel habits,ibs-m ):> 1/4 (25%) 的排便为 Bristol 粪便性状 1 型或 2 型, 且 > 1/4(25%) 的排便为 Bristol 粪便性状 6 型或 7 型 4IBS 不定型 (IBS Unclassified,IBS-U): 患者符合 IBS 的诊断标准, 但其排便习惯无法准确归入以上 3 型中的任何一型, 故称之为不定型 中国肠易激综合征专家共识意见 (2015) 认为

11 228 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 依据 Bristol 粪便性状量表诊断便秘型 IBS 时, 应包括 1 型至 3 型粪便 诊断思路 IBS 的诊断应基于以下 4 个主要方面进行 :1 临床病史 ;2 体格检查 ;3 最少限度的实验室检查 ;4 结肠镜检查或其他适当检查 ( 有临床指征时方进行 ) 因为多种疾病症状与 IBS 类似 ( 如炎症性肠病 乳糜泻 乳糖不耐受和显微镜下结肠炎 ), 需要通过有限的化验检查来准确鉴别这些疾病 报警征象在 IBS 的诊断中, 对报警征象需引起重视, 并针对性地检查以排除相关疾病 中国肠易激综合征专家共识意见 (2015) 提出 IBS 的报警征象包括 : 年龄 >40 岁新发病患者 便血 粪便隐血试验阳性 贫血 腹部包块 腹水 发热 体重减轻 结直肠癌家族史 对有报警征象的患者要有针对性地选择进一步检查排除器质性疾病 3 中医辨证 IBS 临床上应先区分临床亚型, 在临床亚型中进一步进行辨证论治 临床辨证应当 审证求因, 对于 IBS-M 或 IBS-U 尤需以见症为凭 本共识列出各亚型常见证型, 为临床提供参考, 需要说明的是, 这些常见证型并不是临床的全部, 共识并不排斥其他证型 3.1 IBS-D (1) 肝气乘脾证主症 :1 腹痛即泻, 泻后痛缓 ;2 发作与情绪变动有关 次症 :1 肠鸣矢气 ;2 胸胁胀满窜痛 ;3 腹胀不适 舌脉 : 舌淡红或淡暗, 苔薄白 ; 脉弦细 证型确定 : 具备主症 2 项加次症 1~2 项, 或主症第 1 项加次症 3 项, 并参考舌脉进行诊断 (2) 脾胃虚弱证主症 :1 餐后大便溏泻 ;2 畏生冷饮食 次症 :1 腹胀肠鸣 ;2 易汗出 ;3 食少纳差 ;4 乏力懒言 舌脉 : 舌质淡, 或有齿痕, 苔白 ; 脉细弱 证型确定 : 具备主症 2 项加次症 2 项, 或主症第 1 项加次症 3 项, 并参考舌脉进行诊断 (3) 脾肾阳虚证主症 :1 黎明即泻 ;2 腹部冷痛, 得温痛减 次症 :1 腰膝酸软 ;2 大便或有不消化食物 ;3 形寒肢冷 舌脉 : 舌质淡胖, 边有齿痕, 苔白滑 ; 脉沉细 证型确定 : 具备主症 2 项加次症 2 项, 或主症第 1 项加次症 3 项, 并参考舌脉进行诊断 (4) 大肠湿热主症 :1 腹痛即泻 ;2 泄下急迫或不爽 次症 :1 脘腹不舒 ;2 渴不欲饮 ;3 口干口粘 ;4 肛门灼热 舌脉 : 舌红, 苔黄腻 ; 脉滑数 证型确定 : 具备主症 2 项加次症 2 项, 或主症第 1 项加次症 3 项, 并参考舌脉进行诊断 3.2 IBS-C (1) 肝郁气滞证主症 :1 腹痛伴排便, 大便干结难解 ;2 每于情志不畅时便秘加重 次症 :1 胸胁不舒 ;2 腹痛腹胀 ;3 嗳气频作, 心情不畅时明显 舌脉 : 舌质淡或暗淡, 苔薄白 ; 脉弦 证型确定 : 具备主症 2 项加次症 2 项, 或主症第 1 项加次症 3 项, 并参考舌脉进行诊断 (2) 大肠燥热证主症 :1 腹痛伴排便, 大便秘结 ;2 大便干硬 次症 :1 腹部胀痛, 按之明显 ;2 口干口臭 舌脉 : 舌质红, 苔黄少津 ; 脉细数 证型确定 : 具备主症 2 次或加次症 2 项, 或主症第 1 项加次症 2 项, 并参考舌脉进行诊断 3.3 IBS-M 寒热夹杂证主症 :1 腹痛伴排便, 腹泻便秘交作 次症 :1 腹胀肠鸣 ;2 口苦 ;3 肛门下坠 ;4 排便不爽 舌脉 : 舌暗红, 苔白腻 ; 脉弦细或弦滑 证型确定 : 具备主症 1 项加次症 2 项, 并参考舌脉进行诊断 4 治疗 4.1 治疗目标 IBS 的治疗目标是改善症状, 提高患者的生存质量 4.2 西医常规治疗 维持良好的医患关系医师与患者的良好沟通, 以及对症状的解释, 对于近期和远期症状改善 [7] 均优于对照组 医师应当向患者解释 :1IBS 是功能性疾病, 没有证据显示 IBS 可以直接进展成严重的器质性疾病或恶性肿瘤 ;2IBS 的症状容易反复发作, 对患者的影响主要体现为影响患者的生存质量 ;3IBS 应当强调生活方式的调整 通过生活方式调整, 以及适当的药物治疗, 多数患者的 IBS 症状是可以比较理想地得到改善 生活方式 饮食习惯和心理的调整生活方式和社会行为的调整能够减轻 IBS 症状 如减少烟

12 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会. 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 229 [8] 酒摄入 注意休息 充足睡眠等行为改善 限制的食物种类包括 :1 富含 FODMAPS( 即难吸收的短链碳水化合物, 如果糖 乳糖 多元醇 果聚 [9] 糖 低乳半聚糖 ) 等成分的食物 ;2 高脂肪 辛辣 麻辣和重香料的食物 ;3 高膳食纤维素食物可能对便秘有效 ( 但对腹痛和腹泻不利 ); 寒凉食物可能会加重腹泻 ;4 一旦明确食物过敏原, 应避免摄入含有该过敏原成分的食物 药物治疗对 IBS 的药物治疗主要根据症状选择合适的药物 常用药物有解痉剂 止泻剂 ( 腹泻型 ) 胃肠动力剂 通便剂 肠道微生态制剂等 对伴有明显焦虑或抑郁状态的患者, 可选用抗焦虑 抑郁药物 (1) 解痉剂 :1 选择性胃肠平滑肌钙离子通道阻滞剂 适用于治疗腹泻型或痉挛性便秘的 IBS 患者, 如 : 匹维溴胺,50 mg/ 次, 每天 3 次, 口服 ; 奥替溴胺,40mg/ 次,2~3 次 /d, 口服 2 离子通道调节剂 : 此类药物可直接作用于细胞膜多离子通道, 对平滑肌运动具有双向调节作用, 故适用于各型 特别是混合型和不定型 IBS 患者, 如 : 马来酸曲美布汀,100 mg/ 次,3 次 /d, 口服 (2) 止泻剂 : 适用于腹泻的治疗 如 : 洛哌丁胺, 2mg/ 次,3~4 次 /d, 口服 ; 复方苯乙哌啶,1~2 片 / 次,2~3 次 /d, 口服 ; 思密达,3~6g/ 次,3 次 /d, 口服 (3) 促动力剂 : 适用于腹胀和便秘型 IBS, 如 : 莫沙必利,5~10 mg/ 次,3 次 /d, 口服 ; 伊托必利,50 mg/ 次,3 次 /d, 口服 (4) 通便剂 : 对 IBS-C 可试用容积性泻剂, 如 : 聚卡波非钙,1g/ 次,3 次 /d; 甲基纤维素 欧车前制剂亦可选用 渗透性轻泻剂, 如聚乙二醇 乳果糖等 刺激性泻剂应慎用 (4) 抗抑郁药 : 对伴有抑郁等心理因素者, 可试用抗抑郁药, 现多用选择性 5 羟色胺 (5-HT) 再摄取抑制剂 (SSRIS) (5) 胃肠微生态制剂 : 适用于伴有肠道菌群失调的 IBS 患者 常用药物有思连康 ( 双歧杆菌四联活菌片 ) 培菲康 ( 双歧杆菌三联活菌胶囊 ) 金双歧 ( 双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 ) 整肠生 ( 地衣芽孢杆菌活菌胶囊 ) 亿活 ( 布拉氏酵母菌散 ) 等 (6) 抗生素 : 利福昔明可改善非便秘型 IBS 总体症状以及腹胀 腹泻症状 4.3 中医药治疗 中医辨证治疗 (1)IBS-D 1 肝气乘脾证 治则 : 抑肝扶脾 方药 : 痛泻要方 ( 丹溪心法 ) 加味 白术 白芍 防风 陈皮等 2 脾胃虚弱证治则 : 健脾益气 方药 : 参苓白术散 ( 太平惠民和剂局方 ) 加减 党参 白术 茯苓 莲子肉 薏苡仁 砂仁 桔梗 白扁豆 山药 炙甘草等 3 脾肾阳虚证治法 : 温补脾肾 方药 : 附子理中汤 ( 太平惠民合剂局方 ) 合四神丸 ( 内科摘要 ) 加减 药物 : 附子 党参 白术 干姜 五味子 补骨脂 肉豆蔻 吴茱萸 炙甘草等 4 大肠湿热治法 : 清热利湿 方药 : 葛根芩连汤 ( 伤寒论 ) 加减 葛根 黄芩 黄连 炙甘草等 (2)IBS-C 1 肝郁气滞证治则 : 疏肝理气 方药 : 六磨汤 ( 证治准绳 ) 加味 : 沉香 木香 槟榔 乌药 枳实 生大黄等 2 大肠燥热证 治则 : 泻热润肠通便 方药 : 麻子仁丸 ( 伤寒论 ) 加减 麻子仁 白芍 枳实 大黄 厚朴 杏仁 白蜜 (3)IBS-M 寒热夹杂证治则 : 平调寒热 方药 : 乌梅丸 ( 伤寒论 ) 加减 乌梅 细辛 干姜 黄连 当归 附子 蜀椒 桂枝 党参 黄柏等 中成药治疗 (1) 参苓白术颗粒 : 人参 茯苓 白术 山药 白扁豆 莲子 薏苡仁 砂仁 桔梗 甘草 3~6g/ 次,3 次 /d, 适于 IBS-D 脾胃虚弱证 (2) 补脾益肠丸 : 黄芪 党参 砂仁 白芍 当归 白术 肉桂 延胡索 荔枝核 干姜 甘草 防风 木香 补骨脂 赤石脂 9g/ 次,3 次 /d, 适于 IBS-D 脾虚或脾肾两虚证 (3) 人参健脾丸 : 人参 白术 茯苓 山药 陈皮 木香 砂仁 黄芪 当归 酸枣仁 远志 6g/ 次,2 次 /d 适用于 IBS-D 脾虚湿阻证 (4) 参倍固肠胶囊 : 五倍子 肉豆蔻 ( 煨 ) 诃子肉 ( 煨 ) 乌梅 木香 苍术 茯苓 鹿角霜 红参 4 粒 / 次,3 次 /d 适于 IBS-D 脾肾阳虚证 (5) 四神丸 : 肉豆蔻 补骨脂 五味子 吴茱萸 大

13 230 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 枣 9g/ 次,3 次 /d, 适于 IBS-D 脾肾虚寒证 (6) 固本益肠片 : 党参 白术 补骨脂 山药 黄 芪 炮姜 当归 白芍 延胡索 木香 地榆炭 赤石脂 儿茶 甘草 8 片 / 次,3 次 /d, 适于 IBS-D 脾肾虚寒 型证 (7) 痛泻宁颗粒 : 白芍 青皮 薤白 白术 1 袋 / 次,3 次 /d, 适于 IBS-D 肝气乘脾证 (8) 葛根芩连丸 : 葛根 黄连 黄芩 炙甘草 6 g/ 次,2 次 /d, 适用于 IBS-D 脾胃湿热证 (9) 香连丸 : 木香 黄连 ( 吴茱萸制 ) 6g/ 次,2 次 /d; 适用于 IBS-D 脾胃湿热证 (10) 麻仁润肠丸 : 火麻仁 苦杏仁 大黄 木香 陈皮 白芍 6g/ 次,3 次 /d, 适于 IBS-C 大肠燥 热证 (11) 便秘通 : 白术 肉苁蓉 枳壳 1 支 / 次,2 次 /d, 适用于 IBS-C 脾肾虚弱证 (12) 四磨汤口服液 : 木香 枳壳 槟榔 乌药 10 ml/ 次,3 次 /d, 适用于 IBS-C 肝郁气滞证 (13) 六味能消胶囊 : 大黄 诃子 干姜 藏木香 碱花 寒水石 2 粒 / 次,2~3 次 /d, 适用于 IBS-C 气 滞肠燥证 (14) 乌梅丸 : 乌梅肉 花椒 细辛 黄连 黄柏 干 姜 附子 桂枝 当归 人参 2 丸 / 次,2~3 次 /d, 适 用于 IBS-M 寒热错杂证 针灸治疗泄泻取足三里 天枢 三阴交, 实 证用泻法, 虚证用补法 脾胃虚弱加脾俞 章门 ; 脾 肾阳虚加肾俞 命门 关元, 也可用灸法 ; 肝郁加肝 俞 行间 便秘取背俞穴 腹部募穴及下合穴为主, 一般取大肠俞 天枢 支沟 丰隆, 实证宜泻, 虚证宜 补, 寒证加灸 热秘加合谷 曲池 ; 气滞加中脘 行 间, 用泻法 4.4 中西医结合治疗要点 目前 IBS 中西医结合涉及临床的研究主要集中 在以下方面 :1IBS 的病理生理机制与中医证型的 关系研究 ;2 经典方干预 IBS 的现代医学机理研究 ; 3 中西医结合方法干预 IBS 的临床疗效评价研究 但相对成熟, 能向临床转化的成果尚不多见 结合要点包括 :1 坚持将现代医学的诊断 分型 与 IBS 的中医诊疗特点相结合, 采用病 - 证结合模式 开展 IBS 临床及科研 2 在治疗方面, 肝郁脾虚被 认为是 IBS-D 的基本病机, 与现代医学的内脏高敏 感性 肠道菌群失调等机理存在着相关性, 肝郁脾虚 的代表方痛泻要方可被用于作为 IBS-D 的基本方, 并加以化裁 3 从 IBS 的终点结局来看, 该病反复 发作, 难以彻底治愈, 临床应着眼于疾病的长期调 理, 以中医调理体质, 配合现代医学改善短期症状 4IBS 患者伴有的焦虑 抑郁状态是目前临床的关注要点之一, 在中医调理时可加用抗焦虑 抑郁药物治疗 5 疗效评定标准 IBS 的临床疗效评价应当区分临床亚型, 根据主要临床类型决定适合的疗效评价方式 在临床疗效评价应当区别主要疗效评价指标与次要疗效评价指标 5.1 主要疗效评价指标目前没有已验证的公认的临床终点结局指标 现行的评价方式主要考虑两个方面 : 腹痛 排便异常 参考欧洲 Guidelineontheevaluationofmedicinalproductsforthetreatmentofirritablebowel syndrome [10] 和美国 GuidanceforIndustry:IrritableBowelSyndrome-ClinicalEvaluationofDrugs fortreatment [11], 对 IBS-D, 主要考虑腹痛与排便性状的改善 ( 推荐使用 Bristol 粪便性状量表 ); 对于 IBS-C, 主要考虑腹痛与排便频率 ( 每周的完全自主排便次数 ) 的改善 对于腹痛而言, 推荐使用 11 分 (0-10) 的疼痛强度评分 (numericratingscales, NRS), 由患者对 过去 24 小时内最为严重的腹痛程度 进行分级 对 IBS-D 而言, 患者 50% 的疗程满足以下标准者定义为有效 : 与基线相比, 腹痛程度改善至少 30% 且 Bristol6 或 7 型的大便天数至少减少 50% 对 IBS-C 而言, 患者 50% 的疗程满足以下标准者定义为有效 : 与基线相比, 腹痛程度改善至少 30% 且每周至少增加一次完全自主排便 对于 IBS-M 或 IBS-U, 总体评价法仍被推荐使用 如果采用 7 分制量表, 疗效评价至少改善 2 级为有效 ; 如果采用 5 分制量表, 疗效评价至少改善 1 级为有效 且满足与基线相比, 腹痛程度改善至少 30% 对于腹痛程度, 评估以每天的情况为主, 记录 过去 24 小时内最为严重的腹痛程度 ; 对于排便频率以每周的情况为主 症状日记可被采用 5.2 次要疗效评价指标 IBS 次要疗效评价指标对主要疗效评价指标起着补充作用 次要疗效指标可根据临床研究目的进行调整 可考虑的次要疗效评价指标有 :IBS 症状严重程度量表 (IBSsymptom severityscale,ibs- SSS) 中医证候评价 生存质量评价 心理测评等 证候疗效评定标准参照 中药新药临床研究指导原则 的疗效评定标准 : 采用尼莫地平法计算 疗效指数 =( 治疗前积分 - 治疗后积分 )/ 治疗前积分 100% 1 临床痊愈 : 主要症状 体征消失

14 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会. 肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 ) 231 或基本消失, 疗效指数 95% 2 显效 : 主要症状 体征明显改善,70% 疗效指数 <95% 3 有效 : 主要症状 体征明显好转,30% 疗效指数 <70% 4 无效 : 主要症状, 体征无明显改善, 甚或加重, 疗效指数 <30% IBS-SSS 量表罗马 Ⅲ 标准认为,IBS-SSS 量表是已经得到验证的唯一的 IBS 症状量表, 其有 [12] 效性 可靠性及对治疗的敏感性已得到了验证 该表除一般资料及填写说明外, 分为两个部分 : 第一部分为严重程度测评, 从腹痛的程度 腹痛的频率 腹胀的程度 排便满意度及对生活的影响 5 个方面计算总分, 总分为 500 分, 低于 75 分可被视为处于缓解期, 轻度 中度及重度的界值分别为 75~175, 175~300,300 分以上 ; 第二部分为 IBS 的其他资料, 用户可以对大便次数 大便性状 腹痛的部位 腹 [13] 痛的性质等作详细填写 生存质量评价标准 IBS 严重影响患者的生存质量, 对 IBS 患者生存质量的测评量表包括疾病专用量表与普适性量表 常用的疾病专用量表有肠易激综合征生存质量量表 IBS-QOL, 普适性的量表如 SF-36 等 IBS-QOL 量表由 Patrick 等人研制 该表由 34 个自我评价的条目构成, 从心境恶劣 行为障碍 自体意象 健康担忧 进食逃避 社会功能 性行为和关系拓展八个维度评价生存质量, 该表已达到较好的 [14-16] 心理学测量效度 SF-36 是目前国际上应用得最为广泛的普适性量表, 国内常用的为浙江大学李 [17] 鲁教授的汉化版本 患者报告结局量表 (patientreported outcomes,pro) 是近些年来国外在健康相关的生存质量之上发展起来的评价指标 国内现有的 PRO 量表包括 基于慢性胃肠疾病患者报告临床结局评价量表 (Patientreportedoutcome,PRO) 及 IBS 中医证候量表, 前者以患者为中心, 从全身症状 消化不良 反流 心理 排便 社会功能六个维度评价慢性胃肠疾病的干预效果, 该量表具有良好的信度和效 [18] 度 ; 后者侧重于从肝郁脾虚 脾胃虚弱 脾肾阳虚等维度对 IBS 证候进行诊断及评价, 具有良好的信 [19] 度和效度 心理测评 IBS 发病与精神心理因素密切相关, 对精神心理状态的测量常作为 IBS 临床疗效评价的辅助指标 临床常用的心理状态测评量表有 SAS [20-21] SDS [22] HAMA [23] HAMD [24] 等, 各个量表之间的繁简程度不一, 根据需要使用 项目负责人 : 李军祥 陈誩共识意见执笔人 : 唐旭东 卞立群参与本共识意见专家如下 ( 按姓氏笔画排名 ): 王长洪 王垂杰 王彦刚 甘淳 吕宾 任顺平 危北海 刘凤斌 刘成海 劳绍贤 李天望 李军祥 李岩 李保双 李振华 李道本 杨春波 杨胜兰 肖冰 时昭红 吴云林 何晓晖 沈洪 张万岱 陈治水 陈誩 季光 周正华 孟立娜 赵文霞 赵洪川 胡玲 柯晓 姚希贤 姚树坤 徐克成 唐旭东 唐志鹏 唐艳萍 黄穗平 梁健 温艳东 谢晶日 窦永起 魏玮 魏品康参考文献 [1] MearinF,LacyBE,ChangL,etal.Boweldisorders [J].Gastroenterology,2016,150: [2] 中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组, 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中国肠易激综合征专家共识意见 [J]. 中华消化杂志,2016,36(05): [3] AgreusL.Naturalhistoryofdyspepsia[J].Gut,2002, 50(Suppl4):iv2-iv9. [4] TaleyNJ,BoyceP,JonesM.Identificationofdistinct upperandlowergastrointestinalsymptomgroupingsin anurbanpopulation[j].gut,1998,42(5): [5] 常敏, 陈卫, 方秀才, 等. 腹泻型肠易激综合征患者肠外症状分析 [J]. 胃肠病学,2010,15(11): [6] 付朝伟, 陈维清, 栾荣生, 等. 综合医院门诊肠易激综合征病人抑郁 / 焦虑影响因素研究 [J]. 中国健康心理学杂志,2007,15(3): [7] IlnyckyjA,GrafLA,BlanchardJF,etal.Therapeuticvalueofagastroenterologyconsultationinirritable bowelsyndrome[j].alimentpharmacolther,2003, 17(7): [8] GuoY B,Zhuang K M,KuangL,etal.Association betweendietandlifestylehabitsandirritablebowel syndrome:acase-controlstudy[j].gutliver,2015, 23;9(5): [9] BöhnL,StörsrudS,LiljeboT,etal.DietlowinFOD- MAPsreducessymptomsofirritablebowelsyndrome aswelastraditionaldietaryadvice:arandomizedcon- troledtrial.gastroenterology,2015,149(6): [10]European MedicinesAgency.Guidelineontheevaluationofmedicinalproductsforthetreatmentofirritable bowelsyndrome.availableat:htp:// GB /document_library/scientific_ guideline/2013/07/wc pdf.accessed December8,2014. [11]U.S.DepartmentofHealthandHumanServices,Food

15 232 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 anddrug Administration,CenterforDrugEvaluation andresearch(cder).guidanceforindustry:irritable bowelsyndrome-clinicalevaluationofdrugsfortreatment.may2012. [12]DrossmanD A. 罗马 Ⅲ: 功能性胃肠病 [M].3 版. 北京 : 科学出版社,2008: [13]FrancisC Y,MorrisJ,WhorwelPJ.Theirritable bowelseverityscoringsystem:asimplemethodofmonitoringirritablebowelsyndromeanditsprogress[j]. AlimentPharmacolTher,1997,11(2): [14]Patrick D L,Drossman D A,FrederickIO,etal. Qualityoflifein persons withirritable bowelsyndrome:developmentandvalidationofanew measure [J].DigDisSci,1998,43(2): [15] 李红缨, 高丽, 李宁秀.IBS-QOL 专用量表在肠易激综合征患者中的运用 [J]. 中国循证医学杂志,2004,4 (12): [16]Huang W W,ZhouFS,Donald M,etal.CulturaladaptationandapplicationoftheIBS-QOLin China:a disease-specificqualitȳof-lifequestionnaire[j].qual LifeRes,2007,16(6): [17] 李鲁, 王红妹, 沈毅.SF-36 健康调查量表中文版的研制及其性能测试 [J]. 中华预防医学杂志,2002,36 (2): [18] 唐旭东, 王萍, 刘保延, 等. 基于慢性胃肠疾病患者报告临床结局测量量表的编制及信度 效度分析 [J]. 中医杂志,2009,50(1): [19] 官坤祥, 吴文江. 肠易激综合征中医证候量表的建立与评价 [J]. 吉林中医药,2004,24(8):6-8. [20]Zung W W K.Aratinginstrumentforanxietydisorders[J].Psychosomatics,1971,12(6): [21] 黄金龙, 张明. 肠易激综合征患者个性结构 焦虑度及抑郁度测评 [J]. 广东医学,2006,27(11): [22]Zung W W K.Aself-ratingdepressionscale[J].Arch GenPsychiary,1965,12: [23] Hamilton.Theassessmentofanxietystatesbyrating [J].BrJMedPsychol,1959,32(1): [24]Hamilton.Aratingscalefordepression[J].J Neurol NeurolNeurosurgPsychiatry,1960,23: ( 上接第 226 页 ) [24]FassR,MurthyU,HaydenCW,etal.Omeprazole40 mgonceadayisequalyefectiveaslansoprazole30 mgtwiceadayinsymptomcontrolofpatientswithgastro-oesophagealrefluxdisease(gerd)whoareresistantto conventional-doselansoprazoletherapȳa prospective,randomized,multi-centrestudy[j].aliment PharmacolTher,2000,14(12): [25]FassR,SontagSJ,TraxlerB,etal.Treatmentofpatientswithpersistentheartburnsymptoms:adoubleblind,randomizedtrial[J].ClinGastroenterolHepatol, 2006,4(1): [26]BroedersJA,Bredenoord AJ,Hazebroek EJ,etal. Efectsofanti-refluxsurgeryon weaklyacidicreflux andbelching[j].gut,2011,60(4): [27] 钟英强, 许哲, 郭佳念. 埃索美拉唑和氟哌噻吨美利曲辛治疗伴有抑郁或焦虑的非糜烂性胃食管反流病 [J]. 中华消化杂志,2006,26(7): [28] 兰索拉唑临床协作组. 兰索拉唑治疗反流性食管炎多中心临床观察 [J]. 中华消化杂志,1999,19(4):

16 第 26 卷第 3 期第 233 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P233 Mar2018 论著 - 临床研究 doi: /j.issn x 补脾益肠丸治疗腹泻型肠易激综合征的临床随机对照研究 张声生 1, 赵鲁卿 1, 侯晓华 2, 王蔚虹 3, 周正华 4, 林江 5, 林寿宁 6, 胡珂 7, 汶明琦 8, 陆伦根 9 ( 1 首都医科大学附属北京中医医院消化科, 北京 ; 2 华中科技大学同济医学院附属协和医院消化科, 武汉 ; 3 北京大学第一医院消化科, 北京 ; 4 天津中医药大学第一附属医院消化科, 天津 ; 5 上海中医药大学附属曙光医院消化科, 上海 ; 6 广西中医药大学附属瑞康医院消化科, 南宁 ; 7 江西中医学院附属医院消化科, 南昌 ; 8 陕西中医学院附属医院消化科, 西安 ; 9 上海市第一人民医院消化科, 上海 ) 摘要 :[ 目的 ] 评价补脾益肠丸 (BPYC) 治疗腹泻型肠易激综合征 (IBS-D) 的疗效和安全性 [ 方法 ] 采用多中心 随机 双盲双模拟 平行对照临床试验设计 在 2013 年 12 月 ~2015 年 6 月, 共收集 360 例 IBS-D 患者随机分为 BPYC 组 匹维溴铵组和 BPYC+ 匹维溴铵组 3 组 3 组治疗疗程均为 4 周 主要疗效指标为患者腹痛程度评分, 次要疗效指标为患者腹泻频率 大便性状评分和生活质量评分 (IBS-QOL) 分别在治疗前基线时 治疗 2 周后 治疗 4 周后进行评价 [ 结果 ]3 组患者经过 4 周治疗后, 腹痛程度 腹泻频率 大便性状和生活质量均较治疗前明显缓解, 组内比较治疗前与治疗后差异均有统计学意义 (P<0.01) 治疗后 3 组组间比较, 腹痛程度 (P>0.05) 腹泻频率 (P>0.05) 大便性状 (P>0.05) 和生活质量评分 (P>0.05) 比较差异均无统计学意义 3 组均无与药物相关的严重不良事件发生 [ 结论 ]BPYC 治疗 IBS-D 具有良好的临床疗效和安全性 BPYC 在缓解腹痛 腹泻 便质及改善生活质量方面与匹维溴铵相比, 治疗效果相当 BPYC 联合匹维溴铵治疗 IBS-D 并不能增加临床疗效 关键词 : 补脾益肠丸 ; 腹泻型肠易激综合征 ; 随机对照试验中图分类号 :R574 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) EficacyofBupiyichangpilsondiarrhea-predominantirritablebowelsyndrome: Adouble-blindedrandomizedcontroledtrial ZHANGShenḡsheng 1,ZHAOLu-qing 1,HOUXiao-hua 2,WANG Wei-hong 3,ZHOUZhenḡhua 4, LINJiang 5,LINShou-ning 6,HUKe 7,WEN Minḡqi 8,LULun-gen 9 ( 1 DepartmentofGastroenterology,Beijing HospitalofTraditionalChinese MedicineAfiliatedtoCapital MedicalUniversity,Beijing100010,China; 2 DepartmentofGastroenterology,UnionHospital,TongjiMedicalColege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China; 3 DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityFirstHosptial,Beijing100034,China; 4 DepartmentofGastroenterology, FirstTeachingHosptialofTianjinUnibersityofTCM,Tianjin300193,China; 5 DepartmentofGastroenterology,Shuguang Hospital Afiliatedto Shanghai Universityof TraditionalChinese Medicine,Shanghai ,China; 6 DepartmentofGastroenterology,Ruikang HosptialAfiliatedto GuangxiUniversityof Chinese Medicine,Nanning530011,China; 7 DepartmentofGastroenterology,The Afiliated Hospitalof JiangxiInstituteofTraditionalChineseMedicine,Nanchang330006,China; 8 DepartmentofGastroenterology,AfiliatedHospitalofShaanxiUniversityofChinese Medicine,Xi an712000,china; 9 Departmentof Gastroenterology,ShanghaiGeneralHospital,Shanghai200080,China) Correspondingauthor:ZHANGShenḡsheng, zhss2000@163.com 收稿日期 : 作者简介 : 张声生, 男, 医学博士, 教授, 主任医师, 研究方向 : 中西医结合治疗脾胃病基金项目 : 北京市医院管理局重点医学专业发展计划 - 重点医学发展专业 ( 中医脾胃病 ):(No:ZYLX201411) 通讯作者 : 张声生, zhss2000@163.com

17 234 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 Abstract:[Objective]ToevaluatethetheeficacyandsafetyofBupiyichangpils(BPYC)forpatients withdiarrhea-predominantirritablebowelsyndrome(ibs-d).[methods]thetotalof360participantswith IBS-D wererandomisedto3groupsbetweendecember2013andjune2015.agroup:provisionofbpyc(6 g,tid)andsimulantpinaverium bromide(50 mg,tid);bgroup:provisionofpinaverium bromide(50 mg, Tid)andsimulantBPYC(6g,Tid);Cgroup:provisionofpinaveriumbromide(50 mg,tid)andbpyc(6g, Tid),for4consecutive weeks.primaryoutcome wasabdominalpainseverity,secondaryoutcomes were stoolfrequency,stoolconsistencyandqualityoflife.theyweremeasuredatbaseline,week2and4.[results]whenanalyzingdatawithingroups,significantimprovementsofalabove(abdominalpain,abnormalitiesinstoolfrequencyorformandqualityoflife)inthethreegroupswereobservedaftertreatment(al P=0.000).Aftertreatmentnosignificantdiferenceinefectofthreegroupsonabdominalpain(P = ),stoolfrequency(P=0.3692),stoolconsistency(P=0.7750)andqualityoflife(P=0.3270).There werenoseriousadverseineachgroupduringthetreatmentperiod.[conclusion]bpyc wassafeandefectiveinthemanagementofibs-d.therewasnodiferencebetweenbpycandpinaveriumbromideinrelievingthesymptomsofabdominalpain,abnormalitiesinstoolfrequencyorform andimprovingqualityof life.combinationofbpycandpinaveriumbromidedidnotincreasetheeficacẏ Key words: Bupiyichang pils;diarrhea-predominant irritable bowel Syndrome;randomized controledtrial 腹泻型肠易激综合征 (diarrhoea-predominant irritablebowelsyndrome,ibs-d) 是常见的胃肠功能紊乱性疾病, 其症状特征包括腹部的疼痛和或腹部的不适, 同时伴随着排便频率及粪便性状的改变, [1] 但无器质性病变的证据 虽然本病死亡率低, 但是它很大程度影响患者的生存质量, 并且造成大量 [2-3] 社会经济损失 目前 IBS-D 病理生理机制尚未完全阐明, 虽然内脏高敏感 胃肠道动力异常 免疫应答 肠道通透性 肠道菌群等多种发病机制被认为在疾病发展中扮演着重要的角色, 然而常规治疗的疗效并不令人 [4-7] 满意 近几年, 在 IBS-D 治疗方法中补充替代疗法逐渐受到重视, 尤其是中草药和中成药已被广泛 [8-9] 应用于世界各地 补脾益肠丸 (BPYC) 是已经批准上市的中成药 ( 批准文号 : 国药准字 Z ), 具有补中益气, 健脾和胃, 涩肠止泻的功效, 用于脾虚泄泻证, 临床表现为腹泻 腹痛 腹胀 肠鸣 该药由黄芪 党参 ( 米炒 ) 砂仁 白芍 当归 ( 土炒 ) 白术 ( 土炒 ) 肉桂 延胡索 ( 制 ) 荔枝核 干姜 ( 炮 ) 甘草 ( 炙 ) 防风 木香 补骨脂 ( 盐制 ) 赤石脂 ( 煅 )15 味药组成 一些临床研究已经证明 BPYC 对于 IBS-D 治疗具有一定疗效, 但这些研究缺乏证明临床疗效的客观依 [10-11] 据 故本篇研究目的是在中医理论及前期大量研究基础上, 采用多中心 随机 双盲 平行对照的方法对 IBS-D 患者进行前瞻性临床干预性试验, 以证实中医药治疗 IBS-D 的临床疗效及安全性 1 资料与方法 1.1 一般资料 纳入标准 1 符合腹泻型肠易激综合征的西医诊断标准者, 单日最重腹痛评分 (0~10 疼痛评分量表 ) 的周平均分 >3.0;2 年龄 18~65 岁, 性别不限 ;3 自愿接受该药治疗, 并签署知情同意书, 知情同意过程符合 GCP 有关规定 诊断标准诊断标准参照罗马 Ⅲ 标准和肠 [12] 易激综合征中医诊疗共识意见 排除标准 1 具有舌苔黄腻 肛门灼热等属于中医证属脾胃湿热证的腹泻型肠易激综合征患者 ;2 经检查证实为感染性腹泻 炎症性肠病 寄生虫感染 大便潜血阳性者 结直肠肿瘤 吸收不良综合征 乳糖不耐受者 ( 结合病史 ) 以及全身性疾病等引起的腹泻 ;3 非 IBS-D 及患有其他消化系统器质性病变的患者, 或其他器质性病变引起腹痛 腹部不适者 ;4 合并心血管 脑血管 肝 肾 造血系统 甲亢 糖尿病等严重原发性疾病者, 或影响其生存的严重疾病 ( 如肿瘤等 ) 及精神病患者 ;5 妊娠或准备妊娠 哺乳期妇女 ;6 过敏体质, 或对多种药物食物过敏者, 或已知对研究用药物 ( 补脾益肠丸 匹维溴铵片 ) 及其成份过敏者 ;7 怀疑或确有酒精 药物滥用史者 ;8 认知功能障碍不能给予充分知情同意者 ;9 近 2 周内使用了治疗 IBS 的药物, 且近 1 个月内参加其它临床试验的患者 ;10 研究者认为存在有不适合入选因素的患者 1.2 试验设计方案本试验采用随机 双盲 双模拟 平行对照 多中

18 张声生, 等. 补脾益肠丸治疗腹泻型肠易激综合征的临床随机对照研究 235 心临床试验设计, 符合入选标准的受试者将按 的比例随机分入 BPYC 组 (A 组 ) 匹维溴铵组 (B 组 ) BPYC+ 匹维溴铵组 (C 组 ) 本试临床试验 方案经首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会 批准后实施, 实施过程中未有重大修改 1.3 样本量计算 本试验样本量计算公式 : n =ψ 2 ( /g )/ [ ( Si2 Xī X ) 2 /(g-1) ] 我们既往研究证明 BPYC 组 匹维溴铵组 BPYC+ 匹维溴铵组各自治疗 IBS-D 的腹痛程度评 分效应均值分别在 , 各组样本标准差为 本实验设计中检验效能 1-β=80%, 双侧 检验 α=0.1 根据公式计算得出各组至少需要 100 例数据, 考虑到临床试验中可能的脱落和缺失例数, 确定为每组 120 例数据 1.4 随机分配方案及盲法 运用 SAS9.13 软件进行中心分层区组随机化 法, 按各中心预期病例数进行分配 研究用药应根 据随机分配表进行编码, 受试者严格按照研究用药 物编号的顺序入组 应急信件中包括相应药物编号 对应的组别, 应急信件随药物和研究资料发往各中 心, 紧急事件破盲后, 不影响其他病例隐藏, 研究结 束后监查员收集和检查所有的应急信件 1.5 干预措施 治疗药物包括 : 补脾益肠丸 ( 国药准字 Z ,6g/ 袋 ); 匹维溴铵片 ( 得舒特 )( 批准文号 : 进口药品注册证号 H ,50mg/ 片 ); 补脾益肠 丸模拟剂 (6g/ 袋 ); 匹维溴铵片模拟剂 (50mg/ 片 ) 给药方法 A 组 : 补脾益肠丸, 口服,1 袋 (6g)/ 次, 3 次 /d; 匹维溴铵片模拟剂, 口服,1 片 (50 mg)/ 次, 3 次 /d B 组 : 匹维溴铵片, 口服,1 片 (50 mg)/ 次, 3 次 /d; 补脾益肠丸模拟剂, 口服,1 袋 (6g)/ 次, 3 次 /d C 组 : 补脾益肠丸, 口服,1 袋 (6g)/ 次, 2 次 /d; 匹维溴铵片, 口服,1 片 (50mg)/ 次,3 次 /d 1.6 治疗疗程 3 组用药疗程均为 4 周 1.7 评价指标 主要疗效指标腹痛程度 : 于筛入选期和治 疗期间每天进行观察, 并由受试者自行记录相关情 况 采用 11 点 (0~10) 疼痛评分量表,0 为无痛,10 为剧痛 治疗的分值取访视点前 7d 的平均值, 分 别记录筛入选期 第 1 周 第 2 周 第 3 周 第 4 周的 分值 次要疗效指标腹泻频率 : 筛入选期和治疗 期间每天进行观察, 并由受试者自行记录相关情况 治疗的分值取访视点前 7d 的平均值, 分别记录筛 入选期 第 1 周 第 2 周 第 3 周 第 4 周的分值 大便性状 : 筛入选期和治疗期间每天进行观察, 并由受试者自行记录相关情况 根据布里斯托大便分类法 (BristrolStoolFormScale) 分 7 型, 按 1~7 分型, 分别对应 1~7 分 治疗的分值取访视点前 7 天的平均值, 分别记录筛入选期 第 1 周 第 2 周 第 3 周 第 4 周的分值 生活质量评分 : 使用中文版的 IBS-QOL 问卷进 [10] 行生活质量评分 该量表主要分 8 个子量表, 其共有 34 个条目, 每个条目分为 1~5 个等级, 分别赋予 1~5 分 (1= 否 ;5= 完全如此 ) 总分数及其子量表得分均被转换为 0~100 分 ( 成绩越高表明生活质量越好 ) 研究人员分别记录筛入选期和第 4 周的分值 1.8 安全性评价安全性评价包括监测不良事件 (AE), 生命体征测量, 临床实验室检查 (ALT,AST,ALP,GGT, TBIL,BUN,Scr 等 ) 和心电图 (ECG) 检查 在实验期间, 所有不良事件及其实验结果均将被详细记录在病例报告表 (CRF) 中 1.9 统计学处理所有数据采用意向性治疗分析 (Intention-To- Treat,ITT), 分析每个时间点可采用的数据, 并对于缺失的数据进行末次观测值结转 (Lastobservationcarriedforward,LOCF) 的方法分析 所有数据均由中南大学湘雅三医院流行病与卫生统计学系进行统计分析 根据分布特征, 采用非参数 Wilcoxon 检验进行定量分析, 定量指标采用中位数描述 采用 SPSS18.0. 软件进行统计分析, 所有统计检验均采取双侧检验,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 入组完成情况 2013 年 12 月至 2015 年 6 月共纳入患者 360 例 BPYC 组 (A 组 ) 匹维溴铵组 (B 组 ) BPYC+ 匹维溴铵组 (C 组 ) 各 120 例 其中脱落 21 例, 经数据盲态审核会议确定剔除 7 例 2.2 研究流程图本临床研究流程见图 基线数据 3 组之间的一般资料分析 ( 性别 身高 年龄 体重 ) 及基线病情 ( 腹痛 腹泻 Bristol 评分 IBS-QOL 评分 ) 比较上, 均差异无统计学意义 见表 1~2 2.4 腹痛临床疗效评价 3 组患者经过 4 周治疗后, 腹痛程度均较治疗前明显缓解, 组内比较治疗前与治疗后腹痛程度差异有统计学意义 (P<0.01) 3 组组间比较在第 2

19 236 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 周 第 4 周治疗后,3 组之间腹痛程度差异无统计学意义 (P>0.05) 见表 腹泻临床疗效评价 3 组患者经过 4 周治疗后, 腹泻次数均较治疗前明显减少, 组内比较治疗前与治疗后腹泻次数差 2.8 安全性评价所有入组病例在治疗过程中 3 组均未出现与药物相关的严重的不良事件 治疗过程中个别病例出现胃肠道相关的不良反应均为轻度不良反应 异有统计学意义 (P<0.01) 3 组组间比较在第 2 周 第 4 周治疗后,3 组之间腹泻次数差异无统计学意义 (P>0.05) 见表 便质临床疗效评价 3 组患者经过 4 周治疗后, 便质性状均较治疗前明显改善, 组内比较治疗前与治疗后 Bristol 评分均有减少, 差异有统计学意义 (P<0.01) 3 组组间比较在第 2 周 第 4 周治疗后,3 组之间比较 Bristol 评分差异无统计学意义 (P>0.05) 见表 生活质量评价 3 组患者经过 4 周治疗后, 生活质量均较治疗前明显改善, 组内比较治疗前与治疗后 IBS-QOL 评分均有减少, 差异有统计学意义 (P<0.01) 3 组之间比较在 4 周治疗后,3 组之间比较 IBS-QOL 评分差异无统计学意义 (P>0.05) 见表 2 图 1 研究流程图 表 1 3 组研究对象的一般资料 x±s 项目 A 组 (n=116) B 组 (n=118) C 组 (n=119) P 年龄 / 岁 43.68± ± ± 男 女 身高 /cm ± ± ± 体重 /kg 63.75± ± ± 表 2 3 组研究对象的基线数据 中位数 ( 最小值, 最大值 ) 疗效指标 A 组 (n=116) B 组 (n=118) C 组 (n=119) P 基线数据腹痛程度 3.86(3.00,8.57) 3.86(3.00,9.00) 4.00(3.14,9.43) 腹泻频率 3.29(0.86,7.29) 3.43(1.29,6.29) 3.29(1.00,7.00) Bristol 评分 5.71(3.36,7.00) 5.79(4.14,7.00) 5.86(4.14,7.00) IBS-QOL 80.51(36.03,98.53) 79.41(16.18,97.79) 78.68(22.79,98.53) 周数据腹痛程度 2.22(0.00,9.00) 2.43(0.00,7.14) 2.21(0.00,7.29) 腹泻频率 2.29(0.71,5.14) 2.71(0.71,5.00) 2.57(0.71,5.57) Bristol 评分 4.93(2.42,6.71) 5.00(2.14,7.00) 5.00(1.71,6.50) IBS-QOL 周数据腹痛程度 1.00(0.00,7.28) 1.14(0.00,6.14) 1.07(0.00,6.00) 腹泻频率 1.79(0.57,5.14) 2.00(0.71,5.00) 2.00(0.43,5.14) Bristol 评分 4.36(1.43,6.71) 4.43(1.86,6.57) 4.57(1.71,6.50) IBS-QOL 90.44(62.50,100.00) 91.91(29.41,100.00) 88.97(24.26,100.00) 讨论 本研究运用了多中心 随机 双盲 对照的方法, 评价 BPYC 治疗 IBS-D 疗效和安全性 研究结果 表明, 比较治疗第 2 周 第 4 周 IBS-D 患者腹痛 ( 程 度 ) 腹泻 ( 频率 ) 便质 ( 性状 ) 及生活质量的疗效, BPYC 相对于匹维溴铵没有明显差异 BPYC 组

20 张声生, 等. 补脾益肠丸治疗腹泻型肠易激综合征的临床随机对照研究 237 匹维溴铵组患者腹痛 ( 程度 ) 腹泻 ( 频率 ) 便质 ( 性状 ) 及生活质量的相应积分均较治疗前下降, 并且 BPYC 联合匹维溴铵治疗并没有增加疗效 IBS-D 是多系统功能紊乱性疾病, 目前对本病缺乏诊断和疗效评价的金标准 腹痛是 IBS 患者报告症状严重程度的首要因素, 也是 IBS 最主要的症 [13-14] 状 在本研究中, 腹痛作为主要疗效指标, 腹泻 ( 频率 ) Bristol 粪便性状量表和 IBS-QOL 评分作为次要疗效指标 Bristol 粪便性状量表可以明确描述粪便性状, 它根据大便性状将大便从便秘到 [15] 腹泻分为 7 型, 用来判断肠道运输时间 既往系统评价推荐 IBS-QOL 专用量表是目前常用的五个特定 IBS 患者生活质量量表中最能反映患者健康生 [16-17] 活质量的量表 匹维溴铵被广泛应用于临床治疗 IBS-D, 作为本实验的阳性对照药物 匹维溴铵是作用于胃肠道的解痉剂, 它是一种钙拮抗剂, 通 [18] 过抑制钙离子流入肠道平滑肌细胞发挥作用 在我们的研究中 BPYC 与匹维溴铵临床疗效相似, 但是 BPYC 联合匹维溴铵联合治疗相对于匹维溴铵单独治疗并没有增加疗效 以上结果提示两种药物可能具有相似的作用机制 然而 BPYC 具体的作用机制尚不明确, 仍需进一步探讨 本项临床研究在全国 9 家知名医院进行, 并采用随机双盲双模拟的试验方法, 确保研究结论更加综合全面, 避免主观性 然而本研究还存在一些不足和局限性, 具体体现在以下几个方面 第一, 样本量相对较小, 本实验计算样本量的数据取决于我们既往的研究结果 第二, 临床观察时间只有 4 周, 后期未进行随访 因此后期我们需要进行更大规模和更长观察时间的临床研究 参考文献 [1] MearinF,LacyBE,ChangL,etal.BowelDisorders [J].Gastroenterology,2016,150: [2] SpiegelB M,GralnekIM,BolusR,etal.Clinicaldeterminantsofhealth-relatedqualityoflifeinpatients withirritablebowelsyndrome[j].archintern Med, 2004,164(16): [3] AgarwalN,SpiegelB M N.Theefectofirritable bowelsyndromeon health-relatedqualityoflifeand healthcareexpenditures[j].gastroenterolclin North Amvol,2011,40(1): [4] SchoenfeldP S.AdvancesinIBS2016:A Review of CurrentandEmergingData[J].GastroenterolHepatol (NY),2016,12(8suppl3):1-11. [5] O maley D.Neuroimmune Cross Talkinthe Gut. Neuroendocrineandneuroimmunepathwayscontribute tothepathophysiologyofirritablebowelsyndrome[j]. AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol,2016,311 (5):G934-G941. [6] ElsenbruchS,EnckPS.EnckPsychobiologicalmechanismsinthepathophysiologyofchronicvisceralpain [J].Schmerz,2016,30(5): [7] DaontyAD,FoxM,LewisN,etal.A mixedmethods feasibilitystudytoevaluatetheuseofalow-intensity, nurse-deliveredcognitivebehaviouraltherapyforthe treatmentofirritablebowelsyndrome[j].bmjopen, 2014,4(6):ArticleIDe [8] ShiY,ChenY H,YinXJ,etal.Electroacupuncture versusmoxibustionforirritablebowelsyndrome:arandomized,paralel-controledtrial[j].evidbasedcomplementalternatmed,2015,articleid [9] XiaoY,LiuY,HuangS,etal.TheeficacyofShugan JianpiZhixietherapyfordiarrhea-predominantirritable bowelsyndrome:ameta-analysisofrandomized,double-blind,placebo-controledtrials[j].plosone,2015, 10(4):ArticleIDe [10] 李建华, 蔡北源. 补脾益肠丸联合培菲康治疗腹泻型肠易激综合征疗效观察 [J]. 新中医,2012,44(7): [11] 傅关孺. 补脾益肠丸为主治疗腹泻型肠易激综合征疗效观察 [J]. 中医药临床杂志,2007,19(5): [12] 张声生, 李乾构, 魏玮, 等. 肠易激综合征中医诊疗共识意见 [J]. 中华中医药杂志,2010,25(7): [13]SpiegelB,StricklandA,NalibofBD,etal.Predictors ofpatient-assessedilnessseverityinirritablebowel syndrome[j].am J Gastroenterol,2008,103(10): [14]SpiegelB,BolusR,HarrisLA,etal.MeasuringIBS patientreportedoutcomeswithanabdominalpainnumericratingscale:resultsfromtheproofcohort[j]. AlimentPharmacolTher,2009,30(11-12): [15]LewisSJ,Heaaton KW.Stoolform scaleasauseful guidetointestinaltransittime[j].scandjgastroenterol,1997,32(9): [16]Huang W W,ZhouFS,BushnelD M,etal.Cultural adaptationandapplicationoftheibs-qolinchina:a disease-specificqualitȳof-lifequestionnaire[j].quality ofliferesearch,2007,16(6): [17]BijkerkCJ,de WitNJ,MurisJ W,etal.Outcome measuresofirritablebowelsyndrome:comparisonof psychometricand methodologicalcharacteristics[j]. AmJGastroenterol,2003,98: [18]BeyerJC,MagousR,ChristenMO,etal.Contraction ofhumancoloniccircularsmoothmusclecelsisinhibitedbythecalciumchannelblockerpinaveriumbromide [J].CelCalcium,2001,29(6):

21 第 26 卷第 3 期第 238 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P238 Mar2018 doi: /j.issn x 济川煎加味联合腹针对慢传输型便秘 ( 脾肾阳虚型 ) 疗效及对血清 SP 和 NO 水平的干预影响 张喻然, 王 波 ( 辽宁中医药大学附属第三医院, 辽宁沈阳 ) 摘要 :[ 目的 ] 探讨济川煎加味联合腹针对脾肾阳虚型慢传输型便秘 (STC) 患者临床疗效及血清 P 物质 (SP) 一氧化氮 (NO) 的影响 [ 方法 ] 选取 2016 年 5 月 ~2017 年 3 月我院消化科门诊诊治的 74 例 STC 患者, 根据随机数字表法分为对照组与观察组, 每组 37 例 均要求每日定时排便, 指导多食富含纤维素食物, 对照组予莫沙必利 5 mg/ 次,3 次 /d, 饭前 30min 口服, 观察组在此基础上予中药济川煎加味联合腹针治疗, 均连续治疗 4 周 检测血清相关胃肠激素水平变化, 评估排便症状 中医主要症候评分, 同时比较临床效果 [ 结果 ] 与治疗前相比, 治疗 2 4 周后 2 组 SP 升高 (P<0.05),VIP NO NPY 降低 (P<0.05), 大便性状 排便间隔 排便困难 排便不尽评分降低 (P<0.01), 畏寒肢冷 腹中冷痛 面色晄白 小便清长中医症候评分降低 (P<0.05); 与同时对照组比较, 观察组 SP 较高 (P<0.05),VIP NO NPY 较低 (P<0.05), 大便性状 排便间隔 排便困难 排便不尽评分较低 (P<0.05), 畏寒肢冷 腹中冷痛 面色晄白 小便清长中医症候评分较低 (P<0.01), 总有效率较高 (P<0.05) [ 结论 ] 济川煎加味联合腹针治疗脾肾阳虚型 STC 效果理想, 可能与上调 SP 下调 NO 表达有关 关键词 : 慢传输型便秘 ; 济川煎 ; 脾肾阳虚 ;P 物质 ; 一氧化氮中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) StudyontheefectofaddflavorJiChuanfriedcombinedwithabdominal acupunctureinthetreatmentofslowtransmisiontypeconstipation (deficiencyofspleenandkidneyyangtype)inserumspandno ZHANGYu-ran,WANGBo (TheThirdAfiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liaoning,Shenyang ,China) Correspondingauthor:ZHANG Yu-ran, zyy409@163.com Abstract:[Objective]ToinvestigatetheefectofAddflavorJiChuanfriedcombinedwithAbdominal AcupunctureinthetreatmentofSlowtransmissiontypeconstipation(deficiencyofspleenandkidneyyang type)inserumspand NO.[Methods]74casesofSTCinourdepartmentfrom May2016to March2017 weredividedintothecontrolgroupandtheobservationgroupaccordingtotherandomnumbertable.there were37casesineachgrouṗ Alpatients werereceivedregulardailydefecationguidance,richcelulose food.thecontrolgroupwasgiven mosapride5 mg/tid,po,ac30 min),theobservationgroupwastreated withjichuanjianmodifiedtreatmentcombinedwithabdiminalacupunctureonthebasisoftraditionalchinesemedicinebothgroupshadbeentreatedfor4consecutiveweeks.thelevelsofserumrelatedgastrointestinalhormonesweredetected,thedefecationsymptomsandthemainsymptomsoftcm wereevaluated, andtheclinicalefectswerecompared.[results]comparedwithbeforetreatment,spofthetwogroupsincreased (P<0.05),VIP,NOandNPYdecreased (P<0.05),thescoresofstool,defecationinterval,dificultdefecation,defecationincompletionwerelower(P<0.01),thescoresofTCM syndrome,insuficiency withchils,coldpainintheabdomen,brightwhitecomplexion,clearabundanturinesymptom werelower 收稿日期 : 基金项目 : 辽宁省自然科学基金 (No: ) 通讯作者 : 张喻然, zyy409@163.com

22 张喻然, 等. 济川煎加味联合腹针对慢传输型便秘 ( 脾肾阳虚型 ) 疗效及对血清 SP 和 NO 水平的干预影响 239 (P<0.05)2and4weeksaftertreatment;atthesametimecomparedwiththecontrolgroup,theSPofobservationgroupwashigher(P<0.05),VIP,NO,NPY werelower(p<0.05),scoresofstool,defecation interval,dificultdefecation,defecationwerelower(p<0.05),scoresoftcmsyndrome,insuficiencywith chils,coldpainintheabdomen,brightwhitecomplexion,clearabundanturinesymptom werelower(p< 0.01),thetotaleficiencywashigher(P<0.05).[Conclusion]TheefectofJichuanjiancombinedwithAbdominalAcupunctureontreatingspleenkidneyyangdeficiencytypeSTC mayberelatedtotheupregulationofspanddownregulationofnoexpression. Keywords:slowtransitconstipation;Jekawa;spleenkidneyyangdeficiency;SP;NO 慢传输型便秘 (slowtransitconstipation,stc) 是一类由于结肠传输能力减弱导致的顽固性便 [1] 秘, 是功能型便秘 (FC) 中常见类型 我国 FC 发病率约为 10% ~15%, 其中 STC 约占 45.5% [2] 随着现代生活节奏加快,STC 发病率逐年升高, 并成为心脑血管 胃肠功能紊乱 肠癌等疾病的危险因素 现西药普遍存在泻药滥用和效果欠佳的现象, [3] 并严重损害肠道神经, 反而加重便秘, 难以被接受 中医学对便秘的认识无论是病因病机, 还是辨 [4] 证论治上均有独到见解, 且疗效显著, 并有明显优势和特色 P 物质 (SP) 一氧化氮 (NO) 等肠道神经在正常肠道中处于动态平衡, 一旦一种或多种递质异常表达, 打破这一平衡, 发生肠道神经调节异 [5] 常 肠道动力学紊乱, 从而诱发 STC 本文针对脾肾阳虚型 STC 予中药济川煎加味联合腹针治疗, 探讨其临床效果及对 SP NO 表达的影响, 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料全部研究对象 74 例, 均来自我院 2016 年 5 月 ~2017 年 3 月消化科门诊, 均行结肠镜检查排除器质性病变, 并确诊为 STC 根据随机数字表法, 按照 1:1 比例分为对照组与观察组, 每组 37 例 其中对照组男 17 例, 女 20 例 年龄 24~76 岁, 平均 (61.43±8.24) 岁 病程 1~14 年, 平均 (5.44± 0.71) 年 ; 观察组男 19 例, 女 18 例 年龄 22~78 岁, 平均 (61.74±8.73) 岁 病程 1~17 年, 平均 (5.68±0.74) 年 2 组临床资料经统计学处理, 差异均无统计学意义 (P>0.05), 说明具有可比性 1.2 诊断标准西医诊断参照 2013 年武汉全国便秘专题研讨会制定 中国慢性便秘诊治指南 (2013, 武汉 ) [6] 中 STC 相关诊断标准 ; 中医证型诊断标准参照 1994 年国家中医药管理局颁发 中医病证诊断疗效标准 [7] 便秘症候分类脾肾阳虚型, 证见 : 大便秘结, 面色晄白, 心悸, 畏寒肢冷, 甚则少腹冷痛, 小便清长, 舌质淡, 苔白润, 脉沉迟 1.3 纳入和排除标准 纳入标准 1 符合西医 STC 诊断标准, 及中医脾肾阳虚型便秘辨证分型 ;2 年龄 18~80 岁, 性别不限 ;3 血 尿 便 生化常规均在正常范围内 ; 4 依从性好, 自愿参与, 并签订知情同意书 排除标准 1 由肿瘤 药物 炎症或内分泌系统等器质性疾病引起的便秘 ;2 伴器质性肠道疾病, 如溃疡性结肠炎 痔 直肠息肉 直肠癌 结肠癌等 ;3 合并心 脑血管系统 肝 肾 造血系统等严重疾患 ;4 妊娠 哺乳期妇女 ;5 有精神疾病史 ;6 同期参与其他临床试验, 未能按照本治疗方案, 无法判定疗效 1.4 治疗方法均要求养成每日定时排便的良好习惯, 并指导多食富含纤维素的蔬菜 水果, 多饮水, 适量运动 对照组予枸橼酸莫沙必利片 5mg/ 次,3 次 /d, 饭前 [8] 30min 口服其临床疗效已得到肯定 ; 观察组在上述基础上予济川煎加味治疗, 组方如下 : 肉苁蓉 30 g, 白术 30g, 当归 20g, 怀牛膝 15g, 泽泻 9g, 升麻 6g, 枳壳 3g, 黄芩 9g, 杜仲 15g, 枸杞子 15g, 火麻仁 30g, 锁阳 9g 1 剂 / 次, 水煎煮 300 ml, 分早晚温服 2 组均连续治疗 4 周 腹针治疗 : 取主穴 ( 中脘 下脘 气海 关元 ) 辅穴天枢 大横, 采用套管进针法, 轻抢转慢提捅 留针 30min 通电 1.5 观察指标 肠道神经递质采集治疗前及治疗后 2 4 周清晨空腹肘静脉血 5ml, 后以 3500r/min 离心 15 min, 分离上层血清于离心管中, 置于 -80 冰箱冷藏待测 使用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测血清 SP 血管活性肠肽 (VIP) 肠神经递质 NO 神经肽 Y(NPY) 水平变化 排便症状评分大便性状 : 根据 Bristol 大 [9] 便性状图谱分型, 其中 4~7 型,0 分 ;3 型,1 分 ;2 型,2 分 ;1 型,3 分 排便间隔 :1~2d,0 分 ;3d,1 分 ;4~5d,2 分 ;>5d,3 分 排便困难 : 无,0 分 ; 偶尔,1 分 ; 经常有 >1/4,2 分 ; 每次有 >1/2,3 分 排便不尽 : 无,0 分 ; 偶尔,1 分 ; 较明显 >1/4,2 分 ; 非

23 240 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 常明显 >1/2,3 分 中医主要症候评分评价内容包括畏寒肢 [10] 冷 腹中冷痛 面色晄白 小便清长 4 个方面, 采用 4 级评分法, 即 : 无,0 分 ; 轻度,1 分, 中度,2 分 ; 重度,3 分 疗效评价标准临床疗效评价标准参照 中药新药临床研究指导原则 [11] 中便秘标准, 拟定如下 : 临床痊愈 : 大便正常, 主症完全消失 ; 显效 : 大便正常, 或恢复至病前水平, 便秘明显改善, 大便稍干, 排便间隔 <72h, 其他症状基本消失 ; 有效 : 排便时间缩短 1d, 或便质干结改善, 其余症状有所好转 ; 无效 : 未达上述标准 总有效率 =( 临床痊愈率 + 显效率 + 有效率 ) 100% 1.6 统计学处理应用 SPSS17.0 软件进行数据分析, 计量资料以 x±s 表示, 组内比较予单因素方差分析, 若有意义两两比较予 LSD-t 检验, 组间比较予独立样本 t 检验, 等级资料以 ( 例,%) 表示, 予秩和检验, 以 P< 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 肠道神经递质与治疗前相比, 治疗 2 周后 2 组 SP 明显升高 (P<0.05),VIP NO NPY 明显降低 (P<0.05), 治疗 4 周后两组 SP 显著升高 (P <0.01),VIP NO NPY 显著降低 (P<0.01); 与同时间对照组相比, 治疗 2 4 周后观察组 SP 较高 (P<0.05),VIP NO NPY 较低 (P<0.05), 见表 排便症状评分与治疗前比较, 治疗 2 4 周后 2 组大便性状 排便间隔 排便困难 排便不尽评分均显著降低 (P< 0.01); 与同时间对照组比较, 观察组大便性状 排便间隔 排便困难 排便不尽评分均明显较低 (P < 0.05), 见表 中医主要症候评分与治疗前比较, 治疗 2 4 周后 2 组畏寒肢冷 腹中冷痛 面色晄白 小便清长中医症候评分均明显降低 (P<0.05); 与同时间对照组比较, 观察组畏寒肢冷 腹中冷痛 面色晄白 小便清长中医症候评分均显著较低 (P<0.01), 见表 临床疗效治疗 4 周后, 对照组临床痊愈 7 例 (18.92%), 显效 8 例 (21.62%), 有效 10 例 (27.03%), 无效 12 例 (32.43%), 总有效率为 67.57%; 观察组临床痊愈 12 例 (32.43%), 显效 13 例 (35.14%), 有效 5 例 (13.51%), 无效 7 例 (18.92%), 总有效率为 81.08%, 经统计学处理差异有统计学意义 表 1 2 组不同时间肠道神经递质水平比较 x±s 组别 时间点 SP/(ng L -1 ) VIP/(ng L -1 ) NO/( μ mol L -1 ) NPY/(pg ml -1 ) 对照组 治疗前 20.08± ± ± ±23.67 治疗 2 周后 37.43±5.22 1) 21.39±2.94 1) 80.27± ) ± ) 治疗 4 周后 51.14±7.17 2) 14.26±2.01 2) 72.15± ) ± ) 观察组 治疗前 19.88± ± ± ±24.04 治疗 2 周后 48.65±6.76 1)3) 17.61±2.43 1)3) 76.41± )3) ± )3) 治疗 4 周后 62.74±8.84 2)3) 10.83±1.48 2)3) 63.48±8.78 2)3) 96.58± )3) 与治疗前比较, 1) P<0.05, 2) P<0.01; 与同时间对照组比较, 3) P<0.05 表 2 2 组不同时间排便症状评分比较 分, x±s 组别 时间点 大便性状 排便间隔 排便困难 排便不尽 对照组 治疗前 2.17± ± ± ±0.23 治疗 2 周后 1.73±0.21 1) 1.98±0.26 1) 1.85±0.24 1) 1.34±0.17 1) 治疗 4 周后 1.14±0.14 1) 1.34±0.18 1) 1.21±0.1 1) 0.91±0.11 1) 观察组 治疗前 2.20± ± ± ±0.24 治疗 2 周后 1.44±0.17 1)2) 1.55±0.20 1)2) 1.48±0.19 1)2) 1.09±0.13 1)2) 治疗 4 周后 0.84±0.09 1)2) 1.04±0.11 1)2) 0.94±0.12 1)2) 0.67±0.08 1)2) 与治疗前比较, 1) P<0.01; 与同时间对照组比较, 2) P<0.05

24 张喻然, 等. 济川煎加味联合腹针对慢传输型便秘 ( 脾肾阳虚型 ) 疗效及对血清 SP 和 NO 水平的干预影响 241 表 3 2 组不同时间中医主要症候评分比较 分, x±s 组别 时间点 畏寒肢冷 腹中冷痛 面色晄白 小便清长 对照组 治疗前 2.83± ± ± ±0.32 治疗 2 周后 2.32±0.31 1) 1.84±0.25 1) 1.97±0.24 1) 2.08±0.27 1) 治疗 4 周后 1.79±0.24 1) 1.51±0.19 1) 1.37±0.15 1) 1.66±0.21 1) 观察组 治疗前 2.81± ± ± ±0.30 治疗 2 周后 1.88±0.24 1)2) 1.34±0.16 1)2) 1.28±0.15 1)2) 1.17±0.13 1)2) 治疗 4 周后 0.81±0.10 1)2) 0.73±0.09 1)2) 0.68±0.08 1)2) 0.61±0.07 1)2) 与治疗前比较, 1) P<0.05; 与同时间对照组比较, 2) P< 讨论近年来, 随着人口老龄化 饮食结构的改变等, STC 已成为全球影响人们生活质量的重要因素之一 STC 是特发性 多因素共同干预的复杂疾病, 其发病与肠神经系统 (ENS) 改变有关, 此外肠道肌病 泻剂 Cajal 间质细胞等因素也可能与 STC 发生及加重有关 STC 是心肌梗死 脑卒中 大肠癌等 [12] 疾病好发因素, 引起国内外的广泛关注 目前, 现代医学以对症治疗为主, 主要有促动力药和渗透 [13] 性泻剂, 常用 5-HT4 受体激动剂 乳果糖等, 但疗程较长, 停药后易复发 有必要寻求一种理想方案, 应具备安全 无毒副作用, 可长期服用, 不引起电解质紊乱 致癌等危险, 并有较好耐受性等优点 STC 属中医学 后不利 脾约 肠结 等范畴, 早在 黄帝内经 中称为 大便难 秘结 等 医经精义 脏腑之官 中描述 : 大肠之所以能传导, 以其为肺之腑 肺气下达, 故能传导 诸病源候论 中提出 大便难者, 由五脏不调, 阴阳偏有虚寒, 谓三焦不和则冷热并结故也, 又曰 肾脏受邪, 虚而不能制小便, 则小便利, 津液枯燥, 肠胃干涩, 故大便难 可见 STC 病位在大肠, 与肺 胃 肾等多 [14] 脏腑功能有关 肾阳缺乏, 以致阴寒凝滞 津液 [15] 不通而发病 ; 肾阳亏虚, 使火不生土, 导致脾阳虚弱, 引起水谷收纳 腐熟等功能障碍, 同时脾虚则大肠传输无力, 致使粪便堆积而发病 鉴于 以温为通, 以补治秘 思想, 本方中肉苁蓉温肾益精, 是为润肠通便之要药, 现代药理表明其通过提高阳虚便秘大鼠结肠收缩幅度, 加强肠道收缩力, 纠正胃肠激素 [16] 水平, 但对结肠运动影响较小 白术健脾益气, 其能改善大鼠结肠组织 Cajal 间质细胞形态以及降 [17] 低 NO 的合成, 加快结肠运动, 使肠蠕动增强, 二者共为君药 ; 当归养血 润肠通便, 怀牛膝补肾强腰, 且性善下行, 共为臣药, 配以火麻仁 杜仲 锁阳助臣药润肠 补肾之力 ; 枳壳宽肠下气, 泽泻入肾泄浊, 黄芩清热泻火, 共为佐药 ; 少量升麻, 轻宣升阳, 使清阳 升而浊阴自降, 取 欲降先升 之妙 诸药合用, 补泻升降并用, 扶正不留邪, 通便不伤正, 调补脾肾, 补益肾阳, 从而达到治疗脾肾阳虚型 STC 的目的 本研究腹针主方采用引气归元加天枢 大横, 其机理为便秘的发生与脾肾功能关系密切, 脾为后天之本, 气血生化之源, 虚则生化乏源, 气血不盈 大肠运送无力, 血虚就津枯大肠不受滋润, 则便干燥坚硬 肾为先天之本, 开窍于二阴, 肾虚则肛门收宿无力, 则有排不尽之感, 加之肾阳虚损, 又不能蒸发津液温润大肠 大便排出困难, 也致便结不通 引气归元中脘 下脘可以调理中焦, 气海 关元可以培肾固本 ; 天枢 大横可调脾气 通胃经, 刺激肠道蠕动, 六穴合用, 共奏润肠通便之功 ENS 又被称为 肠脑, 包含众多神经节和神经纤维, 并相互交织成网状沟通联系, 共同调控胃肠功能 ENS 中神经递质多种多样, 大致分为兴奋性递质 (SP Ach 等 ) 和抑制性递质 (VIP NO 等 ) 两类, 彼此共用作用 ENS, 相互协调平衡, 共同完成肠道生理功能 SP 属于胃肠肽中速激肽族, 分布在结肠的肌间神经丛 黏膜下和黏膜丛, 可强烈促进消化道平滑肌收缩, 促进小肠 结肠黏膜分泌水和电解质, 从而促进胃肠蠕动 近年来, 文献表明 STC 病人结肠肌间神经丛 SP 水平明显降低, 其神经功能障碍与结肠传输功能障碍密切相关 信使分子 NO 作为 ENS 中重要抑制性神经递质, 参与调节肠道动力 肠黏膜血流等生理过程, 在便秘发病中作用备受关注 NO 通过扩散方式进入胃肠平滑肌细胞, 激活可溶性鸟苷酸环化酶, 导致 cgmp 浓度升高, 从而减少细胞内 Ca 2+ 浓度, 使结肠平滑肌松弛而引起胃肠蠕动减弱 VIP 属于胃肠肽中促胰液素族, 是一种非肾上腺能非胆碱能神经抑制系统的神经递质, 其浓度低可导致结肠发生过度的节段性蠕动, 但有效性推进运动减弱 VIP 浓度升高则能松弛胃肠道平滑肌, 并抑制结肠 直肠紧张性, 阻碍蠕动性收缩, 从而导致 STC 发生 NPY 主要由回肠 结肠 L 细

25 242 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 胞分泌, 能够抑制平滑肌收缩和水电解质分泌, 在 STC 发病机制中占重要地位 与对照组相比, 观察组 SP 较高 (P<0.05),VIP NO NPY 较低 (P< 0.05), 提示济川煎加味联合腹针通过调控 SP NO 等肠道神经递质, 从而促进结肠运动, 起到治疗 STC 的作用 本研究还发现, 观察组排便症状及中医主要症候评分均低于对照组 (P<0.05), 则表明济川煎加味通过调补脾肾, 温阳通便, 有效改善排便困难 便质燥结 畏寒肢冷 小便清长等临床症状, 并缩短排便间隔时间 综上, 济川煎加味联合腹针治疗脾肾阳虚型 STC 效果理想, 能全面改善便秘症状, 促进结肠传输能力, 可能与上调 SP 下调 NO 表达有关, 其机体作用机制和明确物质基础有待进一步探讨 参考文献 [1] 赵松, 王李, 童卫东, 等. 单孔腹腔镜结肠次全切除联合盲肠直肠逆蠕动吻合术治疗慢传输型便秘 [J]. 中华消化外科杂志,2014,13(8): [2] 毛湄, 周晓平. 加味枳术丸配合腹部拔罐穴贴治疗慢传输型便秘 [J]. 吉林中医药,2015,35(4): [3] 熊芳芳, 戴小军, 何正飞, 等. 以通降为主辨治化疗相关性便秘 [J]. 国际中医中药杂志,2017,39(1): [4] 陈德宇, 周天羽. 慢传输型便秘中医治疗研究进展 [J]. 辽宁中医药大学学报,2015,17(12): [5] 张东旭, 朱安龙. 慢传输型便秘的发病机制与诊治 [J]. 中华胃肠外科杂志,2016,19(12): [6] 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中国慢性便秘诊治指南 (2013, 武汉 )[J]. 胃肠病学,2013,33 [7] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准 [M]. 南京大学出版社,1994: [8] 吴小华, 陈庆群, 陈晓玲, 等. 莫沙比利联合金双歧治疗功能性消化不良患儿的临床疗效及胃肠动力作用研究 [J]. 中国中西医结合消化杂志,2017,25(2): [9] TackJ,Taley N J.Functionaldyspepsiasymptoms definitionsandvalidityoftheromeⅢ criteria[j].nat RevGastroenterolHepatol,2013,10(3): [10] 耍彦霞, 康斐. 温针联合中药治疗慢性便秘脾肾阳虚证临床研究 [J]. 河南中医,2015,35(8): [11] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社,2002. [12] 张荣枝, 杨鹏, 颜帅, 等. 中药治疗慢传输型便秘的实验研究 [J]. 医学综述,2016,22(6): [13] 刘涛, 张霞, 魏玮. 润肠宣肺疏肝方治疗慢传输型便秘临床观察 [J]. 中国中医药信息杂志,2017,24(5): [14] 蔡丽群, 黄河, 池伟, 等. 中医辨证施治联合西药治疗结肠慢传输型便秘的临床观察 [J]. 中华中医药学刊, 2016,34(11): [15] 杨晓梅, 薛辉, 张立泽. 穴位埋线疗法对慢传输型便秘结肠传输功能及血浆 P 物质 血管活性肠肽的影响 [J]. 国际中医中药杂志,2014,36(7): [16] 杜秋, 吴震. 基于阳虚便秘模型的肉苁蓉通便作用的量效关系及机制研究 [J]. 中南药学,2016,14(1): [17] 贡钰霞, 侯毅, 钱海华, 等. 枳实与生白术配伍对慢传输型便秘大鼠肠道传输功能的影响 [J]. 中医学报, 2016,31(12): (10):

26 第 26 卷第 3 期第 243 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P243 Mar2018 doi: /j.issn x 立体定向放疗综合治疗联合自拟清毒活血汤治疗局部胰腺癌晚期患者的生存时间对比观察 郭忠聪, 文 ( 湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科, 湖南长沙 ) 静 摘要 :[ 目的 ] 评估立体定向放疗综合治疗联合自拟清毒活血汤治疗局部胰腺癌晚期患者的临床疗效并随访观察患者生存时间 [ 方法 ] 选择我院 2013 年 1 月 ~2014 年 6 月收治的 62 例局部胰腺癌晚期患者作为本次研究对象 将全部患者随机均分为对照组与观察组, 对照组采取常规立体定向放疗综合疗法治疗, 观察组在对照组疗法的基础上给予本院自拟清毒活血汤治疗,1 个疗程后评估 2 组临床疗效, 统计治疗过程不良反应发生情况 ; 随访 3 年, 分别统计 1 年 2 年时的复发率及生存率, 随访至第 3 年统计 2 组患者无病情进展生存时间 (PFS) 及总生存时间 (OS) 并绘制生存曲线图 [ 结果 ] 观察组总有效率为 77.42%, 对照组总有效率为 51.61%, 观察组整体疗效评估结果优于对照组,P<0.05 观察组骨髓抑制发生程度整体优于对照组,P<0.05 对照组治疗后第 2 年时复发率为 51.61%, 生存率为 58.06%; 观察组治疗后第 2 年时复发率为 16.13%, 生存率为 90.32%; 观察组治疗后第 1 年 第 2 年时的复发率与生存率均优于对照组,P<0.05 观察组 PFS OS 均长于对照组,P<0.05; 生存函数对比观察组 PFS OS 均长于对照组,P<0.05 [ 结论 ] 立体定向放疗综合治疗联合自拟清毒活血汤能够有效提高局部胰腺癌晚期患者的临床疗效, 延长患者的 PFS OS, 具有临床推广价值 关键词 : 立体定向放疗 ; 化疗 ; 中西医联合治疗 ; 胰腺癌 ; 生存时间中图分类号 :R735.9 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) Comparativeobservationofsurvivaltimeofpatientswithlocalyadvanced pancreaticcancertreatedbycombinedtherapyofstereotactic radiotherapyandselfmadeclearbloodactivatingdecoction GUOZhonḡcong,WEN Jing (Department of Oncology,the First Afiliated Hospitalof Hunan University of Chinese Medicine, Changsha410007,China) Correspondingauthor:GUOZhonḡcong, zhouwei810625@163.com Abstract:[Objective]Toevaluatetheclinicaleficacyofstereotacticradiotherapycombined withself madeclearbloodactivatingdecoctioninthetreatmentoflocalyadvancedpancreaticcancer,andtoobserve thesurvivaltimeofpatients.[methods]fromjanuary2013tojune2014,62patientswithlocalyadvanced breastcancerwereselectedasthesubjectsofthisstudẏ Alpatientswererandomlydividedintocontrol groupandobservationgroup,thecontrolgroup wasadoptedconventionalstereotacticradiotherapycombinedtherapy,theobservationgroupwasgivendrughuoxuedecoctioninthetreatmentofself-madeqing inthecontrolgroupbasedonthetherapy,twogroupsofclinicalcurativeefectevaluationafteracourseof treatment,theoccurrenceofadversereactionsintreatmentprocess;folowedupfor3years.statisticswere 1yearsand2yearsrecurrencerateandsurvivalrateofuptothirdyears,statisticsoftwogroupsofpatients withprogressionfreesurvivaltime(pfs)andoveralsurvival(os)andsurvivalcurve.[results]thetotaleffectiverateoftheobservationgroupwas77.42%,thetotalefectiverateofthecontrolgroupwas51.61%, andtheoveraleficacyevaluationoftheobservationgroupwassuperiortothatofthecontrolgroup,p< 收稿日期 : 基金项目 :2017 年湖南省教育厅科研项目 (No:17C1235) 作者简介 : 郭忠聪, 硕士, 主治医师, 研究方向 : 肿瘤中西医防治通讯作者 : 郭忠聪, zhouwei810625@163.com

27 244 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 0.05.Thedegreeofmyelosuppressionintheobservationgroupwasbeterthanthatinthecontrolgroup,P <0.05.Thecontrolgroupaftertreatmentforsecondyearrecurrenceratewas51.61%,thesurvivalrate was58.06%;theobservationgroupaftertreatmentsecondyearsrecurrenceratewas16.13%,thesurvival ratewas90.32%;theobservationgroupaftertreatmentforfirstyearsandsecondyearsrecurrencerateand survivalratewerebeterthanthecontrolgroup,p<0.05.theobservationgrouppfsandoswerelonger thanthecontrolgroup,p<0.05,survivalfunctioncontrastgrouppfsandoswerelongerthanthecontrol group,p <0.05.[Conclusion]stereotacticradiotherapycombinedtherapycombined withself-madeclear bloodactivatingdecoctioncanefectivelyimprovetheclinicaleficacyofpatientswithadvancedpancreatic cancer,andextendthepfsandosofthepatients,soithasthevalueofclinicalpromotion. Keywords:stereotacticradiotherapy;chemotherapy;combinationoftraditionalChinese medicineand Westernmedicine;pancreaticcancer;survivaltime 胰腺癌 (pancreaticcancer,pc) 是一种较为常见的恶性肿瘤, 在全球范围内本病约占新发癌症总数的 3% 左右, 其病死率约占恶性肿瘤致死率的第 4 [1-2] 位 局部胰腺癌晚期是指不适宜采取手术治疗, 但尚未发现远端转移的胰腺癌 PC 病起隐匿, 疾病初期多无明显典型临床表现, 至确诊时约有 80% 左右的患者已达疾病中晚期, 因此预后大多较差, 手术疗效无法令人满意并且多数晚期患者已无法采取手术治疗 非手术治疗为中晚期 PC 患者的主要治疗模式, 但胰腺的生理解剖位置与重要的敏感性较强脏器过近, 常规放疗时为保护周围脏器无法达到有效放射量, 致使疗效多不理想 随着立体定向放疗在局部晚期 PC 临床上的应用, 提高了放疗的疗效, 配合以化疗药物进行综合治疗后, 能够遏制短期 [3-4] 复发 但治疗后易复发且不良反应较高, 为了提高患者耐受度更好的配合完成放疗综合治疗 降低不良反应并进一步提高临床疗效 预防复发 延长 PFS 与 OS, 本院吸取中医理论精华, 在综合治疗同时以自拟清毒活血汤进行治疗, 取得了令人满意的疗效 现将具体情况总结如下以期为 PC 今后的治疗提供参考 1 资料与方法 1.1 一般资料选择我院 2013 年 1 月 ~2014 年 6 月收治的局部 PC 晚期患者中择取 62 例纳入本次研究, 依据随机数字表法将全部患者均分为对照组与观察组, 每组各 31 例 对照组中男 19 例, 女 12 例 ; 年龄 41~ 78 岁, 平均 (62.17±9.89) 岁 ;TNM 分期 :Ⅱb 期 21 例,Ⅲ 期 10 例 ; 病灶位置 : 胰头 18 例, 胰体尾 13 例 ; 类型 : 导管腺癌 26 例, 腺泡细胞癌 5 例 ; 肿瘤直径 3.6~5.1cm, 平均 (4.36±1.04)cm; 合并症 : 黄疸 8 例, 剧烈腹痛 21 例 观察组中男 18 例, 女 13 例 ; 年龄 41~79 岁, 平均 (62.21±9.91) 岁 ;TNM 分期 : Ⅱb 期 19 例,Ⅲ 期 12 例 ; 病灶位置 : 胰头 17 例, 胰 体尾 14 例 ; 类型 : 导管腺癌 25 例, 腺泡细胞癌 6 例 ; 肿瘤直径 3.5~5.3cm, 平均 (4.38±1.05)cm; 合并症 : 黄疸 9 例, 剧烈腹痛 22 例 2 组患者的基线资料差异无统计学意义,P> 标准诊断标准 : 西医依据 现代肿瘤学 诊断 ; 中医参照 中医临床诊疗术语 症候部分 中医肿瘤学 [5-7] 诊断 纳入标准 :1 经本院 CT MRI 等医学影像学扫描后明确诊断, 经临床病理化验确诊 ;2 在完全知晓本次研究的基础上自愿入组, 并签署了知情同意书 ;3 同时符合上述诊断标准的患者 ;4 能够配合随访的患者 ;5Karnofsky 评分高于 70 分且预估生存时间高于 3 个月的患者 ;6 符合中医热毒内蕴 癥瘕血瘀, 舌质紫暗 苔白而干, 脉沉弦细 排除标准 :1 经血常规等临床检验及主管医师评估后不符合放疗标准, 或固定体位耐受低于 20 min 的患者 ; 2 对于本次研究所应用的药物有过敏史的患者 ;3 出现远端转移的患者 ;4 合并其他脏器恶性肿瘤的患者 ;5 合并凝血功能 造成功能严重异常的患者 ; 6 合并心脑血管 肺 肾等重要脏器严重疾病的患者 剔除标准 :1 随访中失访的患者 ;2 治疗过程中放弃治疗的患者 1.3 治疗方法对照组采取常规立体定向放疗综合治疗, 包括 : 立体定向放射治疗, 化疗及辅助治疗 1 立体定向放射治疗方法, 患者在真空负压袋之上取仰卧位或俯卧位, 抽空真空后固定患者身体, 使用玛西普 GMBS 体部伽玛刀射线治疗系统, 于 CT 定位下, 行增强扫描, 层厚设置为 5mm, 扫描范围为 180mm, 并统计并详细记录 N 值 定位尺值及体表坐标 x y z 值 将扫描所得数据经 PACS 系统传输至后期工作站, 行三维立体后期重建, 视病灶的的形状及大小勾勒肿瘤靶区 (grosstumorvolume,gtv); 测算脏器的运动 摆位等误差因素确定计划靶区 (planning

28 郭忠聪, 等. 立体定向放疗综合治疗联合自拟清毒活血汤治疗局部胰腺癌晚期患者的生存时间对比观察 245 targetvolume,ptv);gtv 外放设置为 5 mm, 绘 制剂量体积的直方图据此确定治疗计划, 处方剂量 设置为 2.8~3.5Gy, 等剂量曲线为 50% ~65% 完 全覆盖 PTV, 治疗 1 次 /d, 连续治疗 5d 后休息 2d, 于 12~16d 内完成放射治疗, 照射的总剂量为 35~ 45Gy 2 化疗, 于放射治疗的第 1d 8d 15d 时, 给予盐酸吉西他滨 ( 进口药品注册证号 H , H )600mg/m 2, 静脉滴注,28d 为 1 周期 ; 第 2 周期给予 1000 mg/m 2, 静脉滴注 ; 共治疗 4 周 期, 第 3 4 周期与第 2 周期用量相同 3 辅助治疗, 于化疗同时给予地塞米松 ( 国药准字 H )5 mg/d; 泮托拉唑 (NycomedGmbH 出品, 进口药品 注册证号 :H )40 mg/d; 胃复安 ( 国药准字 H )10 mg/d; 托烷司琼 ( 国药准字 H )3mg, 口服 以 4 个周期为 1 个疗程 观察组于上述对照组治疗方案的同时给予自拟 清毒活血汤治疗, 方剂组成为 : 白花蛇舌草 太子参 丹参各 30g, 露蜂房 赤芍药 茯苓各 15g, 牡丹皮 京三棱 炒白术各 12g, 炙甘草 10g, 穿山甲 6g; 热 毒炽盛者加蒲公英 紫花地丁各 15g 及野菊花 10 g, 湿浊壅盛者加藿香 厚朴 清半夏各 10g, 疼痛剧烈者加白芍药 24g 及五灵脂 威灵仙各 10g, 气虚 懒言者加生黄芪 30g 及当归 升麻各 10g, 脘腹闷 胀者加鸡内金 15g 及枳壳 大腹皮各 10g, 便秘者 加生白术 30g 火麻仁 15g, 畏寒肢冷者加附片 10 g 干姜 6g; 以水煎 2 合为 1 剂分早 晚 2 次温服, 1 剂 /d, 于放射治疗开始时服用与化疗同时结束, 之 后每月服 7 剂, 持续服用于复查时调整方剂 1.4 观察方法 临床疗效评估 1 个疗程后评估 2 组临床 疗效,2 组患者均行颅脑及胸腹部 CT MRI 等检 查, 详细检查是否有新发病灶, 并对原病灶的体积 形状 浸润范围等情况进行详细观察评估其变化情 况 以实体肿瘤疗效评估标准 (Responseevaluationcriteriainsolidtumors,RE-CIST) 评估临床临 床疗效 [8] 以肿瘤灶消失且无新发肿瘤灶为完全缓 解 (CR); 以肿瘤灶的最大处直径减小 30% 且无新 发肿瘤灶为部分缓解 (PR); 以基线病灶的长径总和 有所减小但尚未达 PR 标准, 或有所加大但尚未达 进展 (PD) 标准为稳定 (SD); 以出现新发肿瘤灶或 原有病灶直径加大 20% 为 PD 总有效为排除进 展病例外的病例总和 不良反应统计 2 组治疗期间的不良反应 发生情况 依据 WHO 抗癌药物应用毒性程度评 估标准评估 [9] 随访观察全部患者均随访 3 年, 本次研究 中一疗程治疗后患者均每月进行 1 次复查, 连续 3 个月 ; 之后每 3 个月复查 1 次至治疗后第 1 年末 ; 治 疗后第 2~3 年内每 6 个月复查 1 次 分别于治疗 后第 1 年 第 2 年时统计 2 组患者的复发率及生存 率, 随访结束时统计 2 组患者无病情进展生存时间 (PFS) 及总生存时间 (OS) 并绘制生存曲线图 随 访过程中患者死亡的终止随访, 并记录生存时间, 不 予剔除 ; 至随访结束无病情进展的 PFS 计 36 个月, 至随访结束时生存的 OS 计 36 个月 1.5 统计学处理 使用 SPSS17.0 软件进行统计学处理, 其中计 量数据采取均数 t 检验, 计数资料采取交叉表卡方 检验, 等级数据采取 Wilcoxon Mann-WhitneyU 检 验, 生存时间曲线采取 Kaplan-MeierLogRank 分 析 ; 校验水准 α=0.05, 以 P<0.05 为差异有统计学 意义 2 结果 2.1 临床疗效 观察组总有效率为 77.42%, 对照组总有效率 为 51.61% 数据见表 1 表 1 临床疗效评估比较 例 (%) 组别 CR PR SD PD 总有效 对照组 0 5(16.13) 11(35.48) 15(48.39) 16(51.61) 观察组 0 11(35.48) 1) 13(41.94) 1) 7(22.58) 1) 24(77.42) 1) 与对照组比较, 1) P< 不良反应 观察组骨髓抑制发生程度整体优于对照组, P<0.05;2 组其他不良反应发生率及整体程度差异 均无统计学意义,P>0.05; 数据详见表 2 表 2 不良反应发生程度统计比较 例 (%) 不良反应 组别 1 级 2 级 3 级 骨髓抑制 对照组 5(16.13)4(12.90) 3(9.68) 观察组 3(9.68) 1) 1(3.23) 1(3.23) 消化道反应 对照组 3(9.68) 2(6.45) 1(3.23) 观察组 2(6.45) 1(3.23) 0 肝功能损伤 对照组 5(16.13) 3(9.68) 1(3.23) 观察组 2(6.45) 1(3.23) 0 皮疹 对照组 2(6.45) 2(6.45) 0 观察组 1(3.23) 0 0 发热 对照组 3(9.68) 1(3.23) 2(6.45) 观察组 与对照组比较, 1) P<0.05

29 246 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 2.3 随访复发率及生存率对照组治疗后第 2 年时复发率为 51.61%, 生存率为 58.06%; 观察组治疗后第 2 年时复发率为 16.13%, 生存率为 90.32%; 观察组治疗后第 1 年 第 2 年时的复发率与生存率均优于对照组,P < 0.05; 数据见表 3 表 3 治疗后 1~2 年复发率与生存率统计 例 (%) 组别 复发率 第 1 年 生存率 复发率 第 2 年 生存率 对照组 8(25.81) 24(77.42) 16(51.61) 18(58.06) 图 2 总生存时间曲线图 观察组 2(6.45) 1) 30(96.77) 1) 5(16.13) 1) 28(90.32) 1) 与对照组比较, 1) P< 生存时间分析 本组数据经 M-S 检验符合正态分布,ANOVA 方差齐性检验符合方差齐性 P>0.05; 观察组 PFS OS 均长于对照组,P<0.05; 生存函数对比观察组 PFS OS 均长于对照组,P<0.05; 数据见表 4, 生存 曲线图见图 1~2 3 讨论 表 4 2 组患者生存时间统计比较 组别 PFS OS 对照组 21.77± ±9.52 x±s 观察组 30.10±8.03 1) 33.23±6.17 1) 与对照组比较, 1) P<0.05 图 1 无进展生存时间曲线图 PC 是临床上较为常见的一种恶性肿瘤, 近年来 PC 的发生率呈现出上升趋势 由于 PC 疾病形 成早期多无特异性临床表现而使得本病的早期诊断 率较低, 并且 PC 的恶性程度通常较高, 临床疗效多不理想, 预后也较差, 病死率较高, 对于患者的健康与生命安全均构成严重威胁 PC 早期时通过手术切除治疗可获得较好疗效, 能够延长患者的生存时间并提高手术预后生存质量 但疾病进展至晚期时多无法取得理想疗效,5 年生存率仅为 5% 左右 这主要是由于晚期 PC 患者明确诊断后符合手术治疗标准的不足 20% 因此放化疗已经成为晚期 PC 患者的主要治疗手段 绝大多数的导管细胞 PC 患者对于盐酸吉西他滨敏感, 而导管细胞腺癌是 PC 中最为常见的一种类型 因此在晚期 PC 患者中应用盐酸吉西他滨仍可获得一定疗效 随着医学影像学技术的不断提高, 定向放射治疗在 PC 晚期的应用逐渐广泛 在 CT 精准定位的基础上能够提高肿瘤灶的放射总量从而极大的提高了治疗效果 与盐酸吉西他滨配合使用对于 PC 晚期患者具有较为理想的效果, 同时以辅助药物缓解患者的不良反应能够提高患者对于放疗 化疗的耐受度从而使更多的患者完成治疗周期而提高临床疗效与预后质量 但治疗后的复发仍为 PC 晚期的治疗难点 中医理论将胰腺称为 散膏 肾脂, 认为脾胰为一体, 脾主周身水谷精微运化之功, 胃之所受皆由 [10-12] 脾运化 因此胰腺之形与五脏近似, 可奏六腑之效, 宜泻不宜藏, 应以通为主 以降为要 中医理论认为胰腺癌属 癥瘕 伏梁 积聚 腹痛 胁痛 等范 [13] 畴 其形成与发展均与后天失于调养 饮食不结 情志损伤等诱因相关 主要是因血瘀阻滞 热毒内蕴久而入络, 致使气阻脾虚, 中焦枢机失利且瘀积不通形成本病 因此治疗应以活血化瘀 清热解毒为主要治疗原则 本院总结中医理论精华, 以自拟清毒活血汤应用于常规立体定向放疗综合治疗当中, 经临床实践证明效果值得肯定 方中白花蛇舌

30 郭忠聪, 等. 立体定向放疗综合治疗联合自拟清毒活血汤治疗局部胰腺癌晚期患者的生存时间对比观察 247 草药性寒凉, 清热解毒为治癌圣药 露蜂房杀虫止痛, 攻毒以消肿, 主治痈疽恶疮及皮肤顽癣 赤芍药可活血 凉血 清除恶血 干血 牡丹皮味辛苦 微寒归心 肾 肝经, 可清热凉血 活血去淤 退血中虚热功效 丹参一味, 功同四物具备四物汤的综合效力, 其味苦 微寒归肝 心经, 活血调经 消痈凉血 化瘀止痛 清心除烦 养血安神, 可破癓瘕化积聚 京三棱可破血而行气, 消除症瘕痞块和止痛的作用 也可用于食积胀痛 穿山甲托疮排毒 排脓 托毒外出, 内消止痛 主治五毒附骨, 痈疽在脏腑内 太子参补元气 止渴生津调营养卫 培补中气 炒白术补气健脾 益气止泻 燥湿止汗利水 茯苓益气安神 祛湿热 健脾和胃 行水止泄 劳伤气弱 水肿 失眠等症 炙甘草补中益气, 调和诸药 诸药共用能够可起到破血行气 排毒消癓 活血散瘀 化浊补中之功 能够辅助提高临床疗效, 改善预后, 并且改善患者机体基础预防或延缓肿瘤复发延长患者生存时间 本次研究中, 我们对 2 组的临床疗效进行了对比, 结果表明观察组加用自拟清毒活血汤后临床疗效整体优于对照组, 并且临床总有效率高达 77.42% 同时治疗过程中观察组骨髓抑制的发生率及抑制程度整体优于对照组, 提示本文在提高临床疗效的同时能够有效降低放化疗毒副作用导致的骨髓抑制不良反应程度 通过三年随访得知, 观察组 1 年 2 年的复发率低于对照组而生存率高于对照组, 至随访结束时观察组患者无病情进展生存时间与总生存时间均较对照组患者更长, 经生存函数检验观察组患者 PFS 与 OS 均长于对照组 充分的证明了本方具有预防 PC 晚期患者放化疗后复发以及延长患者生存时间的效果 综上所述, 立体定向放疗综合治疗联合自拟清毒活血汤治疗局部胰腺癌晚期患者临床疗效更加理想, 可降低骨髓抑制发生率及程度 ; 能够有效延长患 者无病情进展生存时间以及总生存时间, 提示对于提高患者生存质量具有明确效果, 值得临床推广 参考文献 [1] 练建平, 邹园华, 方木水, 等. 陀螺旋转式 60Co 立体定向放射治疗晚期胰腺癌的临床研究 [J]. 江西医药, 2016,51(9): [2] 袁耀宗, 何相宜. 胰腺疾病百年回顾 [J]. 中华消化杂志,2015,35(1): [3] 庞天舒, 曹利平, 林天宇, 等. 胰腺癌相关危险因素多因素分析 [J]. 中国实用外科杂志,2014,34(10): [4] 杨远游, 程海明, 穆晓峰, 等. 伽马刀立体定向放射治疗 26 例胰腺癌临床观察 [J]. 国际消化病杂志,2014, 34(4): [5] 汤钊猷. 现代肿瘤学 [M]. 上海 : 复旦大学出版社, 2011: [6] 国家技术监督局. 中医临床诊疗术语 症候部分 [M]. 北京 : 中国标准出版社,1997:1-38. [7] 周岱翰. 中医肿瘤学 [M]. 北京 : 中国中医药出版社, 2011: [8] 吴晓茹, 吴中平, 洪强, 等. 小柴胡汤联合吉西他滨化疗对晚期胰腺癌的疗效观察 [J]. 中国中西医结合消化杂志,2013,21(6): [9] 王芳, 李春田, 马明, 等. 伽马射线立体定向放射治疗联合复方苦参注射液治疗局部晚期胰腺癌临床研究 [J]. 创伤与急危重病医学,2017,5(1): [10] 平小英. 加味清胰汤治疗胰腺癌所致胃肠功能障碍临床观察 [J]. 河南中医,2017,37(8): [11] 刘秀平, 孙敬, 程君. 胰宁消积汤联合化疗治疗中晚期胰腺癌 39 例临床观察 [J]. 实用中医内科杂志,2015, 29(11): [12] 董华琼. 中西医综合法治疗中晚期胰腺癌的临床效果分析 [J]. 实用癌症杂志,2014,29(10): [13] 沈明. 存正汤联合吉西他滨治疗中晚期胰腺癌的临床观察 [J]. 黑龙江医药,2015,28(3):

31 第 26 卷第 3 期第 248 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P248 Mar2018 doi: /j.issn x 替米沙坦对非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化和血管内皮功能及炎症因子的影响 罗成福, 刘姝, 冯燕, 李柳 ( 四川省攀枝花学院附属医院消化科, 四川攀枝花 ) 摘要 :[ 目的 ] 探讨替米沙坦对非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化 血管内皮功能和炎症因子的影响 [ 方法 ] 选取我院 2015 年 1 月 ~2016 年 10 月收治的非酒精性脂肪性肝病 92 例, 根据患者入院诊治时间顺序, 随机将 92 例患者分为对照组和观察组, 每组各 46 例 观察组采用替米沙坦进行治疗, 对照组采用维生素 E 进行治疗 比较 2 组患者治疗 3 个月后肝纤维化 血管内皮功能和炎症因子变化情况及不良反应 [ 结果 ] 在治疗 3 个月后,2 组患者 BMI 指数较治疗前未出现明显变化 (P>0.05);2 组患者 ET-1 HOMA-IR hs-crp IL-6 CⅣ PCⅢ TG ALT 指标水平较治疗前有明显差异 (P<0.05); 对照组 FMD 为 (8.63±1.62)%, 显著低于观察组 [(11.25±1.02)%, P<0.05],ET-1 为 (159.63±9.85)ng/L, 显著高于观察组 [(95.66±10.05)%,P<0.05],HOMA-IR 为 (3.89± 0.75)%, 显著高于观察组 [(3.25±0.51)%,P<0.05],hs-CRP 为 (13.57±2.21)mg/L, 显著高于观察组 [(17.69 ±5.51)%,P<0.05],TNF-α 为 (30.26±4.02)mg/L, 显著高于观察组 [(13.65±6.23)%,P<0.05],IL-6 为 (30.26±4.02)ng/L, 显著低于观察组 [(15.23±3.59)ng/L,P<0.05],HA 为 (258.63±9.56) μg /L, 显著低于观察组 [(102.65±6.12) μg /L,P<0.05],CⅣ 为 (253.11±12.07) μg /L, 显著高于观察组 [(89.64±7.56) μg /L,P< 0.05],PCⅢ 为 (180.15±5.39) μg /L, 显著高于观察组 [(121.02±5.03) μg /L,P<0.05],LN 为 (164.52±8.52) μg / L, 显著高于观察组 [(75.15±5.61) μg /L,P<0.05],TG 为 (1.98±1.10)mmol/L, 显著高于观察组 [(1.62±0.76) mmol/l,p<0.05],alt 为 (68.36±12.21)U/L, 显著高于观察组 [(52.32±13.45)U/L,P<0.05],FPG 为 (5.12 ±0.61)mmol/L, 显著高于观察组 [(54.81±0.50)mmol/L,P<0.05];2 组患者治疗过程中均未出现严重不良反应情况 [ 结论 ] 替米沙坦治疗非酒精性脂肪性肝病可有改善患者肝纤维化 血管内皮功能, 并降低炎症因子水平 关键词 : 替米沙坦 ; 非酒精性脂肪性肝病 ; 肝纤维化 ; 血管内皮功能 ; 炎症因子中图分类号 :R575 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) EfectsofTelmisartanonhepaticfibrosis,vascularendothelialfunctionand inflammatoryfactorsinpatientswithnonalcoholicfatyliverdisease LUOChenḡfu,LIUShu,FENGYan,LILiu (DepartmentofGastroenterology,theAfiliatedHospitalofPanzhihuaUniversity,Sichuan617000,China) Correspondingauthor:LUO Chenḡfu, @qq.com Abstract:[Objective]ToinvestigatetheefectsofTelmisartanonhepaticfibrosis,vascularendothelial functionandinflammatoryfactorsinpatientswithnonalcoholicfatyliverdisease.[methods]92caseswith nonalcoholicfatyliverdiseaseinourhospitalfromjanuary2015tooctober2016wereselected.according tothetimeofadmission,92patientswererandomlydividedintotwogroups:thecontrolgroupandtheobservationgrouṗ Thepatientsintheobservationgroupwastreatedwithtelmisartanandthepatientsinthe controlgroupwastreatedwithvitamine.thechangesofhepaticfibrosis,vascularendothelialfunctionand inflammatoryfactorsandadversereactions wererespectively,comparedbetweenthetwogroupsafter3 monthsoftreatment.[results]afterthreemonthsoftreatment,thebmiofthetwogroupsshowednosiḡ nificantchangecompared withthebmibeforetreatment(p>0.05).thelevelsofhomair,et-1,hs- CRP,IL-6,CⅣ,PCⅢ,TGandALTintwogroupsaftertreatmenthadobviousdiferencecomparedwith 收稿日期 : 作者简介 : 罗成福, 男, 本科, 副主任医师 通讯作者 : 罗成福, @qq.com

32 罗成福, 等. 替米沙坦对非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化 血管内皮功能和炎症因子的影响 249 thelevelsbeforetreatment(p<0.05).thefmdincontrolgroupwas(8.63±1.62)%,whichwassignificantlylowerthanthatinobservationgroup[(11.25±1.02)%,p<0.05],theet-1incontrolgroup was (159.63±9.85)ng/L,which wassignificantlyhigherthanthatinobservationgroup[(95.66±10.05)%, P<0.05].TheHOMA-IRincontrolgroupwas(3.89±0.75)%,whichwassignificantlyhigherthanthat inobservationgroup[(3.25±0.51)%,p<0.05].thehs-crpincontrolgroupwas(13.57±2.21)mg/l, whichwassignificantlyhigherthanthatintheobservationgroup[(17.69±5.51)%,p<0.05],thetnfαincontrolgroup was(30.26±4.02)mg/l,which wassignificantlyhigherthanthatintheobservation group[(13.65±6.23)%,p<0.05].theil-6incontrolgroupwas(30.26±4.02)ng/l,whichwassignificantlylowerthanthatintheobservationgroup[(15.23±3.59)ng/l,p<0.05].thehaincontrolgroup was(258.63±9.56) μ g/l,whichwassignificantlylowerthanthatintheobservation[(102.65±6.12) μ g/ L,P<0.05].TheCⅣincontrolgroupwas(253.11±12.07) μ g/l,whichwassignificantlyhigherthanthat intheobservationgroup[(89.64±7.56) μ g/l,p<0.05].thepcⅢincontrolgroupwas(180.15±5.39) μg/l,whichwassignificantlyhigherthanthatintheobservationgroup[(121.02±5.03) μ g/l,p<0.05]. TheLNincontrolgroupwas(164.52±8.52) μ g/l,whichwassignificantlyhigherthanthatintheobservationgroup[(75.15±5.61) μ g/l,p<0.05].thetgincontrolgroupwas(1.98±1.10)mmol/l,whichwas significantlyhigherthanthatintheobservationgroup[(1.62±0.76)mmol/l,p<0.05].thealtincontrolgroupwas(68.36±12.21)u/l,which wassignificantlyhigherthanthatintheobservationgroup [(52.32±13.45)U/L,P<0.05].TheFPGincontrolgroupwas(5.12±0.61)mmol/L,whichwassignificantlyhigherthanthatintheobservationgroup[(54.81±0.50)mmol/L,P<0.05].Therewasnoserious adversereactionsinthetwogroupsduringthetreatment.[conclusion]telmisartaninthetreatmentofpatientswithnonalcoholicfatyliverdiseasecouldimproveliverfibrosis,vascularendothelialfunction,and reducethelevelofinflammatoryfactors. Keywords:Telmisartan;nonalcoholicfatyliverdisease;hepaticfibrosis;vascularendothelialfunction; inflammatoryfactors 非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholicfatyliver disease,nafld) 是临床中常见的一类临床病理综合征 既往文献报道,NAFLD 其疾病特征表现为机体炎症紊乱状态及心血管疾病障碍等, 在一定程 [1-2] 度中可增加患者心血管疾病发病率 目前国内外治疗 NAFLD 主要目的是延缓或逆转病情, 因涉及范围较广, 具体用药方案尚未明确, 临床用药种类包括噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 抗氧化剂等 替米沙坦是一类非肽类血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂, 在既往研究中已经证实替米沙坦可有效延缓大鼠肝纤维化进展 为此, 本文收集了 92 例 NAFLD 患者的临床资料, 旨在探讨替米沙坦对非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化 血管内皮功能和炎症因子的影响, 现报道如下 1 资料和方法 1.1 一般资料选取我院 2015 年 1 月 ~2016 年 10 月收治的 NAFLD 患者 92 例 纳入标准 :1 经实验室检查确诊为 NAFLD 者, 诊断结果符合中华医学会肝脏病学分会提出的 非酒精性脂肪性肝病诊断标准 (2004 年 );2 无凝血功能障碍者 ;3 治疗前 30 天内 未进行相关药物治疗者 研究对象排除标准 :1 妊娠期妇女或孕妇 ;2 合并其他恶性肿瘤者 根据患者入院诊治时间顺序, 随机将 92 例患者分为对照组和观察组, 每组各 46 例 观察组中男 26 例, 女 20 例, 年龄 27~71 岁, 平均 (42.36±7.27) 岁, 身体质量指数 (Body MassIndex,BMI):21.36~29.19 kg/m 2, 平均 (27.21±2.01)kg/m 2 ; 对照组中男 28 例, 女 18 例, 年龄 26~71 岁, 平均 (42.51±7.41) 岁,BMI:21.41~29.21kg/m 2, 平均 (27.40±2.09) kg/m 2 2 组患者一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) 1.2 治疗方法 2 组患者均进行调整饮食结构 适当运动等基础治疗 在基础治疗的基础上, 对照组采用维生素 E 胶丸 ( 国药准字 H , 规格 :100 mg/ 粒 ) 治疗, 剂量 :1 粒 / 次,3 次 /d 观察组患者口服替米沙坦 ( 国药准字 J , 规格 :80 mg/ 粒 ) 进行治疗, 剂量 :80mg/ 次,1 次 /d 2 组患者均连续治疗 3 个月 1.3 观察指标比较 2 组患者治疗 3 个月后肝纤维化 血管内

33 250 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 皮功能和炎症因子变化情况及不良反应 于治疗前 后抽取患者清晨静脉血 3~5 ml, 进行血管内皮功 能和炎症因子水平检测 采用 Olympus400 全自 动生化仪测定空腹血糖 (Fastingplasmaglucose, FPG) 丙氨酸转氨酶 (Alanineaminotransferase, ALT) 天冬氨酸转氨酶 (Aspartateaminotransferase,AST) 胆固醇 (Serum totalcholesterol, TC) 三酰甘油 (Triglyceride,TRIG) 高密度脂蛋 白 - 胆固醇 (High-densitylipoprotein cholesterol, HDL-C) 低密度脂蛋白 - 胆固醇 (Lowdensitylipoproteincholesterol,LDL-C) 水平 ; 采用比色法检测超敏 C 反应蛋白 (HypersensitivityCreactiveprotein,hs-CRP), 采用放射免疫法检测空腹胰岛素 (FINS) 血清肝纤维化指标血清透明质酸 (HA) Ⅲ 型前胶原 (PCⅢ ) Ⅳ 型胶原 (CⅣ ) 层粘连蛋白 (LN) 水平 ; 采用酶联免疫吸附测定法检测肿瘤坏死 因子 (tumornecrosisfactor,tnf-α) 白细胞介素 -6 (IL-6) 水平 内皮素 -1(Endothelin-1,ET-1); 计算稳 态模型胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR),HOMA-IR= FINS FPG/22.5 采用 GE 公司 LOGIO-500 彩 色超声对患者肱动脉进行内皮依赖性舒张 (FMD) 功能检测, 检测内容包括基础值 (D0) 肱动脉内径 (D1),FMD(%)=(D1-D0)/D0 100%, 内皮损害 标准 :FMD<10% 1.4 统计学处理 本研究所有数据均采用 SPSS18.0 软件进行统 计, 计量资料采用 x±s 描述, 采用 t 检验 ; 计数资料 采用 χ 2 检验, 以 P<0.05 表示差异有统计学意义 2 结果 组治疗前各项指标比较情况 2 组患者治疗前各项指标水平均差异无统计学 意义 (P>0.05), 见表 1 表 不良反应 2 组患者治疗过程中均未出现严重不良反应 情况 表 1 2 组治疗前各项指标比较情况 x±s 类别 观察组 (n=46) 对照组 (n=46) AST/(U L -1 ) 47.52± ±10.71 TC/(mmol L -1 ) 5.52± ±1.89 TRIG/(mmol L -1 ) 2.49± ±0.25 LDL-C/(mmol L -1 ) 3.39± ±0.53 HDL-C/(mmol L -1 ) 1.20± ±0.27 FMD/% 8.66± ± 组治疗后各项指标变化情况 在治疗 3 个月后,2 组患者 BMI 指数较治疗前 差异无统计学意义 (P>0.05);2 组患者 ET-1 HO- MA-IR hs-crp IL-6 CⅣ PCⅢ TG ALT 指标水 平较治疗前差异有统计学意义 (P<0.05); 观察组 FMD 水平明显高于对照组,ET-1 HOMA-IR hs- CRP TNF-α IL-6 HA CⅣ PCⅢ TG ALT LN FPG 指标水平明显低于对照组, 数据差异有统计学 意义 (P<0.05), 见表 2 表 2 2 组治疗后各项指标变化情况 x±s 类别 治疗前 观察组 (n=46) 治疗后 治疗前 对照组 (n=46) 治疗后 BMI/(kg m -2 ) 27.21± ± ± ±2.10 FMD/% 8.66± ±1.02 1)2) 8.54± ±1.62 ET-1/(ng L -1 ) ± ± )2) ± ±9.85 1) HOMA-IR 4.69± ±0.51 1)2) 4.65± ±0.75 1) hs-crp/(mg L -1 ) 17.69± ±1.24 1)2) 17.57± ±2.21 1) TNF-α/(ng L -1 ) 32.51± ±6.23 1)2) 32.94± ±4.02 IL-6/(ng L -1 ) 38.59± ±3.59 1)2) 39.00± ±4.51 1) HA/( μg L -1 ) ± ±6.12 1)2) ± ±9.56 CⅣ/( μg L -1 ) ± ±7.56 1)2) ± ± ) PCⅢ/( μg L -1 ) ± ±5.03 1)2) ± ±5.39 1) LN/( μg L -1 ) ± ±5.61 1)2) ± ±8.52 TG/(mmol L -1 ) 2.49± ±0.76 1)2) 2.50± ±1.10 1) ALT/(U L -1 ) 75.69± ± )2) 75.26± ± ) FPG/(mmol L -1 ) 5.31± ±0.50 1)2) 5.28± ±0.61 与同组治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组治疗后比较, 2) P<0.05

34 罗成福, 等. 替米沙坦对非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化 血管内皮功能和炎症因子的影响 讨论 因我国社会环境的变化及人们饮食习惯的西方 化, 近年来我国脂肪肝发病率呈现逐渐上升且低龄 化的趋势, 其中大多数脂肪肝患者均以进展为 NAFLD NAFLD 其本质是一类获得性代谢应激性 肝损伤疾病, 在正常人群中, 患 NAFLD 机率为 10% ~30%, 其中约 10%~20% 为非酒精性脂肪肝炎, 而 NAFLD 者 10 年内发生肝硬化率为 25% [3-5] 现代 病理学研究中发现,NAFLD 的发生与胰岛素抵抗 及遗传密切相关 目前关于胰岛素抵抗仍然存在争 议性, 但多数学者均表示胰岛素抵抗可使外周脂解 增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积, 在患者 BMI 增加后间接引发脂肪组织及脂肪细胞的抵抗 素蛋白表达水平上升, 同时作为原发性 NAFLD 的 致病原因, 在糖尿病 高脂血症等基础疾病中患者病 情可迅速进展为肝纤维化 肝硬化, 不可否认, 肥胖 是影响 NAFLD 的主要危险因素之一 [6-10] 黄虹 [11] 等文献表明,NAFLD 中合并 2 型糖尿病者或肥 胖者约 55.3% ~56.8%, 其原因与和氧化应激下 TNF-α 的释放从而抑制胰岛素信号通路相关 基于 NAFLD 相关发病机制及影响因素, 目前 临床治疗 NAFLD 主要为对病情的控制及逆转 替 米沙坦是临床用于治疗高血压的药物之一, 在理论 [12] 上无直接降低血脂合成的作用, 但在刘应莉等动 物模型试验中发现替米沙坦可减轻大鼠机体肝组织 脂质沉积 本组研究采用替米沙坦及维生素 E 对 NAFLD 进行了对照治疗, 整理其研究结果发现, 替 米沙坦相对维生素 E 改善肝纤维化 血管内皮功能 和炎症因子指标水平效果更显著, 表明替米沙坦可 有效延缓患者肝纤维化进程 肝脏由于积累过多脂 肪酸而出现脂肪酸超载现象, 诱发肝脏结构病变后 直接引发机体氧化应激并氧化脂肪进而破坏线粒体 DNA, 这也是出现脂肪性肝炎 坏死 炎症和纤维化 的原因之一, 故内皮细胞受损 血管内皮功能障碍或 炎症状态是促进疾病进展的主要环节 [13-16] 结合 本组研究结果, 进一步体现了替米沙坦可有效改善 血管内皮功能, 抑制 TNF-α hs-crp IL-6 的表达, 对于控制患者病情进展具有重要意义 此外, 值得 探讨的是, 本组研究在设计之初预想替米沙坦作为 血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂类药物, 应存在可减少胰 岛素抵抗 抑制外周脂肪动员性等作用, 但在分析本 组研究结论后发现 HOMA-IR 较治疗前相对下降, 但观察组患者 BMI 虽然有所下降但与治疗前相比 并无差异性, 与预想存在出入, 笔者认为与治疗时间 周期较短相关, 基于该结论, 预测若将治疗时间延 长, 替米沙坦应可大幅降低患者 BMI 指数 综上所述, 替米沙坦治疗非酒精性脂肪性肝病可有改善患者肝纤维化 血管内皮功能, 并降低炎症因子水平 参考文献 [1] 兰行远, 徐尚华. 替米沙坦对冠心病合并高血压患者血管内皮功能及炎症因子的影响 [J]. 中国医药导报, 2015,12(33): [2] 王艳荣, 张秋瓒. 替米沙坦对非酒精性脂肪肝大鼠炎症反应及肝纤维化的影响 [J]. 中国临床药理学杂志, 2016,32(17): [3] 张顺杰, 苏敏, 蒙钊, 等. 非酒精性脂肪性肝病患者炎症因子及内皮功能变化及意义 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(1): [4] 陈艳丽, 张宝, 管石侠, 等.IL-18 IL-1β 水平与非酒精性脂肪性肝病的关系 [J]. 安徽医科大学学报,2015, 60(2): [5] 谭普芳, 南月敏, 王荣琦, 等. 扶正化瘀方对非酒精性肝纤维化小鼠肝组织血管生成基因的调节作用及其对肝纤维化的影响 [J]. 实用肝脏病杂志,2015,18(4): [6] 钱文杰. 乳果糖对 NASH 患者肝纤维化指标和血清炎性因子水平的影响 [J]. 中国中西医结合消化杂志, 2016,24(2): [7] 郭亚东, 邢占良, 舒宝瑞, 等. 葛根素联合替米沙坦对肥胖性高血压患者血管内皮细胞 TLR/NF-κB 炎症信号通路的影响 [J]. 河北医药,2017,39(3): [8] 渠翔, 胡德荣, 赵雪, 等. 替米沙坦对脂多糖诱导的抑郁模型大鼠行为 脑内炎症反应及 BDNF 信号通路的影响 [J]. 中南药学,2017,14(2): [9] 雷婷, 李良平. 非酒精性脂肪性肝病相关慢性肾病研究进展 [J]. 实用肝脏病杂志,2016,19(3): [10]DoganS,Celikbilek M,YilmazY K,etal.Association betweenliverfibrosisandcoronaryheartdiseaseriskin patientswithnonalcoholicfatyliverdisease[j].eur JGastroenHepat,2015,27(3): [11] 黄虹, 杨丕坚, 李舒敏, 等.Ⅱ 型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病患者炎症因子与内皮功能的改变 [J]. 西部医学,2015,27(4): [12] 刘应莉, 张秋瓒, 王艳荣, 等. 替米沙坦对非酒精性脂肪性肝炎大鼠胰岛素抵抗及氧化应激的影响 [J]. 天津医药,2014,54(12): [13] 范小芬, 邓银泉, 吴国琳. 非酒精性脂肪性肝病患者血清 TNF-α IL-6 水平与胰岛素抵抗相关性研究 [J]. 现代中西医结合杂志,2015,24(33): [14] 张海峰, 薛明明. 非酒精性脂肪性肝病的研究进展 [J]. 医学综述,2015,21(6): [15] Prussick R,Prussick L,Nussbaum D.Nonalcoholic fatyliverdiseaseandpsoriasis:whatadermatologist needstoknow[j].jclin AesthetDermatol,2015,8 (3): [16] 范建高. 非酒精性脂肪性肝病的研究现状与展望 [J]. 临床肝胆病杂志,2015,31(7):

35 第 26 卷第 3 期第 252 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P252 Mar2018 doi: /j.issn x 阿帕替尼与替吉奥联合治疗晚期胃癌疗效分析及对相关细胞因子的影响 黄毅超, 刘云军, 何宛谦, 温 坚 ( 茂名市人民医院肿瘤二科, 广东茂名 ) 摘要 :[ 目的 ] 探讨阿帕替尼与替吉奥联合治疗晚期胃癌疗效分析及对相关细胞因子的影响 [ 方法 ] 选取 2014 年 1 月 ~2016 年 1 月我院门诊收治的 30 例一线治疗失败的晚期胃癌患者, 按随机分组法将所有患者分为观察组和对照组, 每组各 15 例 对照组采用替吉奥治疗, 观察组采用阿帕替尼与替吉奥联合治疗 比较 2 组患者治疗有效率 血清肿瘤标志物水平 Th1 和 Th1 类细胞因子水平 不良反应发生率及生存情况 [ 结果 ] 观察组患者的有效率和疾病控制率 (46.7% 80.0%) 均显著高于对照组 (33.3% 66.7%), 差异有统计学意义 (P<0.05) 治疗后观察组患者血清 CEA 和 CA199 水平显著低于对照组 (P<0.05) 观察组 IFN-γ 和 TNF-α 水平显著高于对照组, 而 IL-4 和 IL-10 显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 2 组患者不良反应发生率差异无统计学意义 (P> 0.05) 观察组患者的平均进展时(5.2±0.7) 均显著低于对照组 (7.1±1.3), 平均生存期 (9.3±2.5) 均显著高于对照组 (5.1±1.3), 差异有统计学意义 (P<0.05) [ 结论 ] 阿帕替尼与替吉奥联合二线治疗晚期胃癌的疗效确切, 可明显提高生存期, 但不增加不良反应发生率, 值得进一步研究 关键词 : 阿帕替尼 ; 替吉奥 ; 胃癌 ; 疗效分析中图分类号 :R735.2 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) CurativeefectanalysisandeffectoncytokinesofapatinibcombinedwithS-1 inthetreatmentofadvancedgastriccancer HUANGYi-chao,LIUYun-jun,HE Wan-qian,WEN Jian (DepartmentofOncology,MaomingPeople shospital,guangdong,maoming525000,china) Correspondingauthor:HUANG Yi-chao, selvas@sina.com Abstract:[Objective]ToinvestigatethecurativeefectofapatinibcombinedwithS-1inthetreatment ofadvancedgastriccancereficacyandtheefectoncytokines.[methods]30patientswithadvancedgastric cancertreatedinourhospitalfromjanuary2014tojanuary2016wereselected,alpatientswererandomly dividedintoobservationgroup(n=15)andcontrolgroup(n=15).thepatientsinthecontrolgroup were receiveds-1treatment,thepatientsintheobservationgroupwastreatedwithapatinibcombinedwiths-1 rateanddiseasecontrolrate(46.7%,80%)intheobservationgroupweresignificantlyhigherthanthosein thecontrolgroup(33.3%,66.7%)(p<0.05).aftertreatment,thelevelsofserum CEAandCA199inthe observationgroupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(p<0.05).thelevelsofifn-γ andtnf-αintheobservationgroupweresignificantlyhigherthanthoseinthecontrolgroup,whileil-4 andil-10 weresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(p<0.05).therewasnosignificant treatment.theefectiverate,serumtumormarkers,thelevelsofth1andth1cytokines,incidenceofadversereactionsandsurvivalratewererespectielycomparedbetweenthetwogroups.[results]theefective diferenceintheincidenceofadversereactionsbetweenthetwogroups(p>0.05).themeantimetoprogression(5.2±0.7)oftheobservationgroup weresignificantlyhigherthanthoseofthecontrolgroup (7.1±1.3),theaveragesurvivaltime(9.3±2.5)oftheobservationgroup weresignificantlyhigherthan thoseofthecontrolgroup(5.1±1.3)(p<0.05).[conclusion]thesecond-linetreatment(apatinibplus 收稿日期 : 作者简介 : 黄毅超, 副主任医师 通讯作者 : 黄毅超, selvas@sina.com

36 黄毅超, 等. 阿帕替尼与替吉奥联合治疗晚期胃癌疗效分析及对相关细胞因子的影响 253 S-1)ofadvancedgastriccancerisefective,whichsignificantlyimprovdsurvival,butincreasedtheincidence ofadversereactions. Keywords:apatinibS-1;gastriccancer;clinicalanalysis 胃癌是常见的消化道恶心肿瘤, 其发病率较高 胃癌早期进展缓慢, 一般无明显症状, 大多数患者在确诊时已至晚期, 此时手术治疗方法已经无法根治, 化疗是晚期胃癌的主要方法, 可有效提高患者生生 [1] 存质量, 增加生存期 对于一线化疗常常采用两药或三药联合应用, 从而增强药效, 尽快控制病情, [2] 在一线化疗失败后, 二线化疗中替吉奥是常用药 为了探讨阿帕替尼与替吉奥联合治疗晚期胃癌的疗效, 本文选取 2014 年 1 月 ~2016 年 1 月我院门诊收治的 30 例一线治疗失败的晚期或进展期胃癌患者进行随机双盲研究 现报告如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2014 年 1 月 ~2016 年 1 月我院门诊收治的 30 例一线治疗失败的晚期或进展期胃癌患者 病理类型 : 低分化癌 10 例, 中分化癌 7 例, 高分化癌 5 例, 印戒细胞癌 4 例, 管状癌 2 例, 粘液腺癌 2 例 ; 转移部位 : 肝转移 16 例, 腹腔淋巴结转移 14 例 一线用药方案 : 多西他赛 顺铂 氟尿嘧啶联合化疗方案 12 例, 表柔比星 顺铂 氟尿嘧啶联合化疗方案 8 例, 多西他赛联合 顺铂 希罗达联合化疗方案 5 例, 奥沙利铂 希罗达联合化疗方案 3 例, 奥沙利铂 氟 [3] 尿嘧啶联合化疗方案 2 例 纳入标准 : 经病理学 细胞学检测确诊 ; 影像学检查至少有 1 个可评估病灶 ;KPS 评分均超过 60 分 ; 预计生存期超过 3 个月 ; 近 3 个月未进行化疗 按随机分组法将所有患者分为观察组和对照组, 每组各 15 例 观察组中男 8 例, 女 7 例, 年龄 43~74 岁, 平均 (61.7±5.4) 岁, Ⅲ 期 7 例,Ⅳ 期 8 例 ; 对照组中男 9 例, 女 6 例, 年龄 44~73 岁, 平均 (62.8±7.7) 岁,Ⅲ 期 6 例,Ⅳ 期 9 例 排除标准 : 严重心肝肾等脏器疾病 ; 化疗禁忌症 ; 精神疾病 2 组患者基线资料差异均无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 1.2 治疗方法对照组采用替吉奥胶囊 ( 国药准字 H ) 治疗, 根据每位患者的体表面积进行给药, 若患者体表面积低于 1.25 m 2, 给予 40 mg/ 次 ; 若患者体表面积在 1.25~1.50 m 2, 给予早上 40 mg/ 次, 晚上 60 mg/ 次 ; 若患者体表面积超过 1.50 m 2, 给予 60mg/ 次, 早 晚各 1 次 所有患者均连续服用 2 周, 停药 2 周, 以 4 周为 1 个疗程 观察组采用替吉奥胶囊联合阿帕替尼治疗, 初始剂量为 500 mg/ 次, 根据每个患者具体耐受情况, 逐渐增加至 850mg/ 次,1 次 /d, 以 4 周为 1 个疗程 2 组患者同时给予基础治疗, 包括抑酸 止吐 保肝 保肾等 2 组患者在进行 2 个疗程治疗后进行疗效评价 1.3 观察指标在治疗前后, 抽取 2 组患者的空腹静脉血 5~8 ml, 离心后分离出血清, 于 -80 冰箱中保存待检 血清癌胚抗原 (CEA) 和 CA199 采用电化学发光免疫法检测, 血清 CEA 正常值 10μg/L,CA199 正常值 39 U/ml 检测试剂盒均来自美国罗氏公司 检测设备采用日本日立公司 ELecsys2010 全自动电化学发光仪 Th1 和 Th2 类细胞因子 :Th1 (IFN-γ TNF-α) 与 Th2(IL-4 IL-10) 细胞因子采用 ELISA 法检测, 是结合均来自上海拜力生物科技有限公司 所有操作均按照说明书进行 治疗过程中, 记录 2 组患者的疾病进展时间 (TTP) 和总生存期 (OS) TTP 是指从化疗起始到肿瘤发生进展的时间 OS 是指从化疗起始到最后随访或者死亡时间 根据美国国立肿瘤研究所 (NCL) 制定的毒性表现和分级标准对产生的毒副反应进行观察和记录 随访时间为 1 年, 截止日期 2017 年 3 月 31 日 1.4 疗效评价临床疗效根据实体瘤治疗的评价标准 (RE- [4] CIST) 进行分类 : 完全缓解 (CR): 临床症状全部消失 ; 部分缓解 (PR): 治疗后, 肿瘤直径缩小程度超过 1/3, 临床病症有明显缓解 ; 稳定 (SD): 治疗后, 肿瘤直径缩小程度在 1/5~1/3, 临床病症稍微缓解 ; 进展 (PD): 治疗后, 肿瘤直径缩小程度低于 1/5, 临床症状没有任何好转, 甚至加重 有效率 (RR)= (CR+PR) 例数 / 总数 100%; 疾病控制率 (DCR) =(CR+PR+SD) 例数 / 总数 100% 1.5 统计学处理应用 SPSS19.0 软件对结果进行统计学分析和处理, 肿瘤标志物 Th1 和 Th2 类细胞因子及生存情况为计量资料, 用 t 方法进行检验 ; 临床疗效和不良反应为计数资料, 用 χ 2 方法进行检验 检验水准 α=0.05, 当 P<0.05 表示差异有统计学意义 2 结果 组患者近期疗效的比较观察组患者的有效率和疾病控制率 (46.7% 80.0%) 均显著高于对照组 (33.3% 66.7%), 差异

37 254 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 结果见表 组患者不良反应发生率的比较 2 组患者不良反应发生率差异无统计学意义 (P>0.05) 结果见表 组患者生存情况的比较观察组患者的平均进展时间 (5.2±0.7) 个月均显著低于对照组 (7.1±1.3) 个月, 平均生存期 (9.3 ±2.5) 个月均显著高于对照组 (5.1±1.3) 个月, 差异有统计学意义 (P<0.05) 结果见表 5 有统计学意义 (P<0.05) 结果见表 组患者血清肿瘤标志物水平的比较治疗前,2 组患者血清 CEA 和 CA199 水平差异无统计学意义 (P>0.05), 治疗后观察组患者血清 CEA 和 CA199 水平显著低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 结果见表 组患者治疗前后 Th1 和 Th2 类细胞因子水平变化的比较治疗前,2 组患者 Th1 和 Th2 类细胞因子水平差异无统计学意义 (P>0.05), 治疗后观察组 IFNγ 和 TNF-α 水平显著高于对照组, 而 IL-4 和 IL-10 表 1 2 组患者临床疗效的比较 例 (%) 组别 例数 CR PR SD PD RR DCR 观察组 15 0(0.0) 7(46.7) 5(33.3) 3(20.0) 7(46.7) 1) 12(80.0) 1) 对照组 15 0(0.0) 5(33.3) 5(33.3) 5(33.3) 5(33.3) 10(66.7) 与对照组比较, 1 P<0.05 表 2 2 组患者血清肿瘤标志物水平的比较 组别 例数 治疗前 CEA 治疗后 治疗前 CA199 治疗后 观察组 ± ±3.62 1) 76.29± ±5.12 1) 对照组 ± ± ± ±7.32 与对照组比较, 1 P<0.05 表 3 2 组患者治疗前后 Th1 和 Th2 类细胞因子水平变化的比较 pg/ml, x±s 组别 例数 治疗前 IFN-γ 治疗后 治疗前 TNF-α 治疗后 治疗前 IL-4 治疗后 治疗前 IL-10 治疗后 观察组 ± ±1.98 1) 4.03± ±1.46 1) 8.63± ±1.13 1) 22.15± ±2.04 1) 对照组 ± ± ± ± ± ± ± ±2.36 与对照组比较, 1 P<0.05 表 4 2 组患者不良反应发生率的比较例 (%) 组别例数恶心 呕吐腹泻乏力中性粒细胞减少血小板减少手足综合征 观察组 15 3(20.0) 2(13.3) 2(13.3) 3(20.0) 1(6.7) 1(6.7) 对照组 15 4(26.7) 2(13.3) 3(20.0) 3(20.0) 3(20.0) 3(20.0) 表 5 2 组患者生存情况的比较 月 组别 例数 进展时间 中位进展时间 生存期 中位生存期 观察组 ~9.3 1) 5.2±0.7 1) 6.2~12 1) 9.3±2.5 1) 对照组 ~ ± ~12 5.1±1.3 与对照组比较, 1 P< 讨论 联合化疗是公认的晚期胃癌主要治疗方法, 但 至今并无标准方案, 一线化疗方案常以氟尿嘧啶 铂 类 蒽环类药物为主, 或者是三药化疗联合方案, 但

38 黄毅超, 等. 阿帕替尼与替吉奥联合治疗晚期胃癌疗效分析及对相关细胞因子的影响 255 对于晚期胃癌患者, 由于体力状况不佳, 贫血等原因 [5-6] 无法耐受三药联合方案 因此针对晚期或进展期胃癌患者, 选择一种最佳的二线化疗方案具有重要意义 VEGF 与肿瘤的生长 浸润及转移均有密切关系, 其可诱导肿瘤血管形成, 对于肿瘤的侵袭及转移 [7] 均有促进作用 阿帕替尼属于新型小分子血管内皮生长因子受体 (VEGFR-2) 的酪氨酸激酶抑制剂, 该药的药理作用机制是对受体胞内酪氨酸 F6 位点进行竞争性结合, 可高度选择性抑制 VEGFR-2 酶活, 从而阻断 VEGFR 与 VEGFR-2 结合后的信号转导通路, 对 VEGFR 起到下调作用, 因此可抑制肿 [8] 瘤血管的生产, 最终达到抗肿瘤的目的 有临床研究表明, 对于晚期胃癌患者, 阿帕替尼的基本控制率可达约 42% [9] 替吉奥属于一种口服氟脲嘧啶衍生物抗肿瘤药物, 其组成包括替加氟 吉美嘧啶及 [10] 奥替拉西钾 服用后可迅速吸收, 具有较高的血药浓度, 但副作用较多, 患者难以忍受 在本文研究结果中, 观察组患者的有效率和疾病控制率 (46.7% 80.0%) 均显著高于对照组 (33.3% 66.7%)(P<0.05) 观察组患者的平均进展时间 (5.2±0.7) 个月均显著低于对照组 (7.1±1.3) 个月, 平均生存期 (9.3±2.5) 个月均显著高于对照组 (5.1±1.3) 个月,P< 组患者不良反应发生率差异无统计学意义 (P>0.05) 机体 Th 细胞主要分为 Th1 和 Th22 种亚群, 其中,Th1 细胞参与细胞免疫, 及迟发型超敏反应, 可分泌 IFN-γ TNF-α 等细胞因子 ;Th2 细胞参与体液免疫, 可协助 B 细胞分泌为抗体分泌细胞, 可 [11] 分泌 IL-4 IL-10 等细胞因子 Th 细胞对于机体的免疫系统具有重要意义 在正常机体内, 由 Thl 和 Th2 细胞分泌多个细胞因子保持着动态平衡, 其中对于肿瘤细胞,Th1 细胞因子可间接对其产生杀伤作用, 因此在肿瘤患者体内,Th2 分泌的细胞因 [12] 子会相对较多, 此现象叫作 Thl/Th2 偏移 这种现象与肿瘤的恶性程度及预后均有密切关系, Th1/Th2 偏移程度与机体的免疫抑制呈正相 [13] 关 CA199 是一种糖脂类抗原, 在血清中以粘蛋白形式存在, 与消化道肿瘤有密切关系, 在胃癌患者 [14] 中,CA199 表达异常 CEA 是一种糖蛋白, 主要由大肠癌组织产生, 其属于一个广谱抗肿瘤标志物, 有多项研究表明,CA199 与 CEA 联合其他标志物检测可显著提高胃癌患者的诊断率 本文中, 观察组患者血清 CEA 和 CA199 水平显著低于对照组 (P<0.05) 观察组 IFN-γ 和 TNF-α 水平显著高 0.05) 说明通过治疗, 显著改善了患者的肿瘤标志物水平及 Th1 和 Th2 类细胞因子水平, 改善患者生活质量 综上, 阿帕替尼与替吉奥联合二线治疗晚期胃癌的疗效确切, 可明显提高生存期, 但不增加不良反应发生率, 值得进一步研究 参考文献 [1] 王鹏远, 尚娜娜, 刘志, 等. 应用阿帕替尼和替吉奥对晚期胃癌进行二线治疗的临床研究 [J]. 泰山医学院学报,2016,37(8): [2] 朱华云, 孙小峰, 周青, 等. 阿帕替尼联合化疗治疗晚期胃癌的临床研究 [J]. 中国肿瘤外科杂志,2016,8 (6): [3] 王博, 宋丽杰, 牛鹏云, 等. 阿帕替尼治疗晚期胃癌的临床疗效及预后 [J]. 世界华人消化杂志,2016,24 (5): [4] 高金平, 韩涛, 朴瑛, 等. 阿帕替尼联合替吉奥治疗老年或瘦弱患者晚期胃癌临床研究 [J]. 临床军医杂志, 2017,45(1):9-12. [5] 井小会. 阿帕替尼联合替吉奥一线治疗老年晚期胃癌 [J]. 中国实用医刊,2016,43(10): [6] DingJ,ChenX,GaoZ,etal.Metabolismandpharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growthfactorreceptor-2inhibitorapatinibinhumans [J].Drug MetabDispos,2013,41(6): [7] RovieloG,RaveliA,FiaschiAI,etal.Apatinibfor thetreatmentofgastriccancer[j].expertrevgastroenterolhepatol,2016,10(8): [8] 常青. 伊立替康联合替吉奥二线治疗晚期胃癌的临床观察 [J]. 现代肿瘤医学,2016,24(14): [9] 薛丹, 崔灵芝. 用阿帕替尼对进行二线化疗无效的晚期胃癌患者实施治疗的效果观察 [J]. 当代医药论丛, 2016,14(22): [10] 杜娟, 刘宝瑞. 阿帕替尼治疗二例晚期难治性胃癌的临床观察 [J]. 中华肿瘤杂志,2016,38(8): [11] 张从军, 孙国平, 郝吉庆, 等. 甲磺酸阿帕替尼三线或三线以上治疗晚期胃腺癌的临床观察 [J]. 临床肿瘤学杂志,2016,14(12): [12] 徐德亮, 穆平. 替吉奥联合伊立替康二线治疗进展期胃癌疗效评价 [J]. 中国老年保健医学,2013,11(4): [13] 李建旺, 黄春珍, 李建华. 替吉奥联合奥沙利铂及多西他赛治疗晚期及复发性胃癌的临床观察 [J]. 实用癌症杂志,2012,27(1):67-69,72. [14]Kwon H J,Park M I,ParkSJ,etal.Eficacyand safetyoffolfiriafterfailureoffolfox-4inadvanced gastric cancer[j].korean J Gastroenterol, 2015,66(1): 于对照组, 而 IL-4 和 IL-10 显著低于对照组 (P<

39 第 26 卷第 3 期第 256 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P256 Mar2018 doi: /j.issn x 正肝化症方联合 TACE 治疗中晚期原发性肝癌临床研究 万晓燕 ( 延安大学附属医院中医科, 陕西延安 ) 摘要 :[ 目的 ] 观察正肝化症方联合经导管肝动脉化疗栓塞 (TACE) 治疗中晚期原发性肝癌 (PHC) 患者疗效及对外周血 CD4 + /CD8 + 甲胎蛋白 (AFP) 胰岛素样生长因子 -Ⅱ(IGF-Ⅱ) 水平表达的影响 [ 方法 ] 选取我院收治的中晚期 PHC 患者 110 例作为研究对象, 按照随机数字表法分为观察组和对照组各 55 例,2 组均给予常规保肝 营养支持等对症治疗, 在此基础上对照组给予 TACE 治疗, 观察组在对照组基础上联合正肝化症方治疗 观察 2 组中医症候积分 临床疗效, 检测患者总胆红素 (TB) 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 以及 AFP IGF-Ⅱ 水平表达 [ 结果 ] 治疗后 2 组中医症候积分显著低于治疗前 (P< 0.05), 且观察组显著低于对照组 (P<0.05); 观察组总有效率 72.73% 显著高于对照组 50.91(P<0.05); 治疗后 2 组 TB AST ALT 水平显著低于治疗前 (P<0.05), 且观察组显著低于对照组 (P<0.05); 治疗后观察组 CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 与治疗前比较差异无统计学意义 (P>0.05), 对照组 CD4 + CD4 + /CD8 + 与显著低于治疗前 (P <0.05), 且对照组显著低于观察组 (P<0.05), 对照组 CD8 + 显著高于治疗前 (P<0.05), 且对照组显著高于观察组 (P<0.05); 治疗后 2 组 AFP IGF-Ⅱ 水平显著低于治疗前 (P<0.05), 且观察组显著低于对照组 (P<0.05) [ 结论 ] 正肝化症方联合 TACE 能够明显改善中晚期 PHC 患者外周血 CD4 + /CD8 + AFP IGF-Ⅱ 水平, 提高肝功能和临床疗效 关键词 : 正肝化症方 ; 经导管肝动脉化疗栓塞 ; 原发性肝癌 ; 临床疗效 ; 胰岛素样生长因子 -Ⅱ 中图分类号 :R735.7 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) ClinicalstudyofZhengganrecipecombinedwithTACEintreatment ofpatientswithprimarylivercancer WAN Xiao-yan (Departmentof TraditionalChinese Medicine,theafiliated Hospitalof Yan an University,Shaanxi, Yan an716000,china) Correspondingauthor:WAN Xiaoȳan, wanxiaoyan1982@126.com Abstract:[Objective]ToobservecurativeefectofZhenggan Huazhengprescriptioncombined with TACEintreatmentofpatientswithprimarylivercancer(PHC)atmediumandadvancedstageandinfluence onperipheralbloodcd4 + /CD8 +,alphafetoprotein(afp)andinsulin-likegrowthfactor-i(igf-i)levels. [Methods]110casesofpatientswithPHCatmediumandadvancedstagetreatedinourhospitalwereselectedasthestudyobjects,andweredividedintoobservationgroupandcontrolgroupaccordingtorandom numbertablemethod,55casesineachgrouṗ Althetwogroupsweregivenroutineliverprotection,nutritionalsupportandothersymptomatictreatment.Onthebasisofthat,thecontrolgroupweregivenTACE treatment,andtheobservationgroupwerecombinedwithzhengganhuazhengprescriptiononthebasisof thecontrolgrouṗ TCMsymptomscores,clinicaleficacywereobserved,andtotalbilirubin(TB),aspartate aminotransferase(ast),alanineaminotransferase(alt),cd4 +,CD8 +,CD4 + /CD8 +,and AFP,IGF-I levelsweredetectedinthetwogroups.[results]aftertreatment,tcm symptomscoresweresignificantly lowerthanthosebeforetreatmentinthetwogroups(p< 0.05),andthoseintheobservationgroupwere 收稿日期 : 作者简介 : 万晓燕, 硕士, 副主任医师, 研究方向 : 中医肿瘤 肝病 通讯作者 : 万晓燕, wanxiaoyan1982@126.com

40 万晓燕. 正肝化症方联合 TACE 治疗中晚期原发性肝癌临床研究 257 significantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(p< 0.05).Totalefectiverateoftheobservationgroup was72.73%,significantlyhigherthanthatof50.91% ofthecontrolgroup(p< 0.05).Aftertreatment, TB,AST and ALTlevels weresignificantlylowerthanthosebeforetreatmentinthetwogroups(p < 0.05),andthoseintheobservationgroup weresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(p< 0.05).Aftertreatment,therewerenostatisticalysignificantdiferenceinCD4 +,CD8 + andcd4 + /CD8 + of theobservationgroupwhencomparedwiththosebeforetreatment(p>0.05).cd4 + andcd4 + /CD8 + in thecontrolgroupweresignificantlylowerthanthosebeforetreatment(p<0.05),andthoseinthecontrol groupweresignificantlylowerthanthoseintheobservationgroup(p<0.05).cd8 + inthecontrolgroup wassignificantlyhigherthanthatbeforetreatment(p<0.05),andthatinthecontrolgroup wassignificantlyhigherthanthatintheobservationgroup(p<0.05).aftertreatment,afpandigf-ilevelswere significantlylowerthanthosebeforetreatmentinthetwogroups(p<0.05),andthoseintheobservation groupweresignificantlylowerthanthoseinthecontrolgroup(p<0.05).[conclusion]zhengganhuazheng PrescriptioncombinedwithTACEcansignificantlyimproveperipheralbloodCD4 + /CD8 +,AFPandIGF- Ilevels.Itcanimproveliverfunctionandclinicaleficacẏ Keywords:ZhengganHuazhengprescription;transcatheterhepaticarterialchemoembolization;primary livercancer;clinicaleficacy;insulin-likegrowthfactor-Ⅱ 原发性肝癌 (primaryhepaticcarcinoma,phc) 属于恶性化程度较高的肿瘤, 该病发病率呈上升趋势, 且逐渐趋于年轻化, 具有高死亡率的特点, 有资 [1] 料显示,PHC 患者 5 年生存率低于 5% 目前临床多采用经导管肝动脉化疗栓塞 (Transcatheterarterialchemoembolization,TACE) 治疗中晚期 PHC 患者, 能够缩小肿瘤体积, 改善临床症状, 但易损伤 [2] 肝功能, 且远期疗效欠佳 近年来中医成为治疗恶性肿瘤的重要组成部分, 其将整体观念和辩证论治作为核心理论, 经过反复临床验证, 不断更新和完善, 可有效缓解中晚期肿瘤患者临床症状, 减轻痛 [3] 苦, 提高生存质量, 并能延长生存期 基于此, 本研究在 TACE 基础上联合正肝化症方治疗中晚期 PHC 患者, 以期为此类患者靶向治疗提供新思路 1 资料与方法 1.1 一般资料选择 2015 年 1 月 ~2017 年 1 月我院收治的中晚期 PHC 患者 110 例作为研究对象, 按照随机数字表法分为观察组和对照组各 55 例 其中观察组男 31 例, 女 24 例 ; 年龄 34~72 岁, 平均 (53.68± 10.37) 岁 ; 病灶数量 : 单发 多发分别为 36 例 19 例 ; 肿瘤直径 :3~9cm, 平均 (6.58±1.27)cm; 肝功能 Child 分级 :A 级 B 级 C 级分别为 15 例 32 例 8 例 对照组男 33 例, 女 22 例 ; 年龄 31~74 岁, 平均 (53.52±10.30) 岁 ; 病灶数量 : 单发 多发分别为 38 例 17 例 ; 肿瘤直径 :3~10cm, 平均 (6.47± 1.22)cm; 肝功能 Child 分级 :A 级 B 级 C 级分别为 17 例 31 例 7 例 2 组性别 年龄 病灶数量 肿瘤直径 肝功能 Child 分级等基础资料比较差异无 统计学意义 (P>0.05) 1.2 入选标准 纳入标准 1 符合下述西医 中医诊断标准者 ;2 预计生存期 3 个月 ;3 年龄 18 岁 ;4 临床分期均为 Ⅱ 期或 Ⅲ 期 ;5 经医院伦理委员会批准, 患者均知情同意 排除标准 1 患有严重心 脑 肝 肾等器质性疾病 ;2 继发性肝癌 ;3 妊娠及哺乳期妇女 ;4 肝动脉化疗栓塞禁忌症 ;5 近 2 周内接受免疫调节剂或其它中药抗癌制剂治疗者 ;6 合并呼吸 内分泌 免疫等系统疾病 ;7 合并其它恶性肿瘤 ;8 依从性差, 无法配合本研究者 1.3 诊断标准 西医诊断标准参考 原发性肝癌的临床诊断与分期标准 [4] 中关于中晚期 PHC 诊断标准, 并经病理检查确诊 中医诊断标准参考 中药新药临床研究指导原则 [5], 结合常见症状, 拟定诊断标准 :1 主症 肋下积块 脘腹胀满 消瘦乏力 纳呆畏食 2 次症 倦怠短气 下肢水肿 胸腔腹水 上腹肿块 3 舌脉 舌暗红, 苔白或黄, 脉弦细 具备主症 1 项, 同时符合次症 2 项, 并结合舌脉象, 即可确诊中晚期 PHC 1.4 治疗方法 基础治疗 2 组均给予谷胱甘肽注射液 左氧氟沙星注射液 白蛋白注射液等保肝 营养支持治疗, 同时详细介绍 PHC 发病机制 最新治疗方案 预后, 忌食桂圆 龙眼 鸡肉等发物, 适当运动 对照组给予 TACE 治疗 取仰卧位, 使

41 258 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 用 Seldinger 技术, 以股动脉为穿刺点, 常规消毒 铺 巾, 并给予局部麻醉, 行肝总动脉造影, 明确肿瘤位 置 大小以及血管分布, 并确定供血动脉 将微导管 选择性插入供血动脉, 缓慢注入造影剂, 行灌注化 疗 常用药物 : 顺铂 60~100 mg 阿霉素 20~ 80mg 丝裂霉素 10~20 mg 以及 5-FU500~1000 mg, 使用适量生理盐水进行稀释并经导管注入 将 碘化油 明胶海绵颗粒作为栓塞剂和中央栓塞, 加压 穿刺点 3~6h 后进行包扎, 制动 12h, 定期监测肝 肾功能,1 次 /4 周, 共治疗 3 次 观察组在对照组基础上联合正肝化症方 治疗 组方 : 灵芝 半枝莲 白花蛇舌草 丹参各 20 g, 白术 茵陈 莪术 茯苓 枳壳 赤芍各 15g, 溪黄草 鸡内金 三七各 10g 上述药物加水浸过药面 3cm, 浸泡 1h 后使用武火煮沸, 再使用文火煎煮 0.5h, 加水复煎, 两次药汁混合, 分别于早晚饭后温 服,1 剂 /d,4 周 / 疗程, 共服用 3 个疗程 1.5 观察指标 1 中医症候积分 计算上述主症和次症积分, 按照症状正常 轻度 中度 重度依次记为 0 min 2min 4min 6min, 症状随分值升高而越严重 2 临 床疗效 依据下述疗效判定标准进行判断 3 肝功 能 分别于治疗前 治疗后使用全自动生化分析仪 检测患者总胆红素 (totalbilirubin,tb) 天门冬氨 酸氨基转移酶 (aspartateaminotransferase,ast) 丙氨酸氨基转移酶 (Alanine aminotransferase, ALT) 水平 4CD4 + /CD8 + 分别于治疗前 治疗 后采用流式细胞分析仪检测患者 CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 5 甲胎蛋白 (Alphafetoprotein, AFP) 胰岛素样生长因子 -Ⅱ (Insulin-likegrowth factor-Ⅱ,igf-Ⅱ) 水平 : 分别于治疗前 治疗后检测 AFP IGF-Ⅱ 水平, 采集空腹时静脉血 5ml, 离心并 分离血清, 分别采用电化学发光法 酶联免疫吸附试 验法检测, 试剂盒均由上海晶美公司提供 1.6 疗效判定标准 [6] 参照实体瘤疗效评价标准进行判定, 完全缓 解 (CR): 病灶完全消失 ; 部分缓解 (PR): 病灶体积 缩小 50%; 稳定 (SD): 病灶体积增加 25% 或缩 小 50%; 进展 (PD): 病灶增加 25% 或出现新病 灶 总有效率 =CR+PR/ 总例数 1.7 统计学处理采用 SPSS18.0 软件分析, 计量资料用 x±s 表示,t 检验 ; 计数资料用 率 表示, 用 χ 2 检验, 当 P< 0.05 时, 差异有统计学意义 2 结果 2.1 中医症候积分治疗前 2 组中医症候积分比较差异无统计学意义 (P>0.05), 治疗后 2 组中医症候积分显著低于治疗前 (P<0.05), 且观察组显著低于对照组 (P< 0.05), 见表 1 表 1 2 组中医症候积分比较分, x±s 组别例数治疗前治疗后对照组 ± ±4.25 1) 观察组 ± ±3.18 1)2) 与治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组比较, 2) P< 临床疗效观察组总有效率 72.73% 显著高于对照组 50.91%(P<0.05) 见表 肝功能治疗前 2 组 TB AST ALT 水平比较差异无统计学意义 (P>0.05), 治疗后 2 组 TB AST ALT 水平显著低于治疗前 (P<0.05), 且观察组显著低于对照组 (P<0.05) 见表 CD4 + /CD8 + 治疗前 2 组 CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 比较差异无统计学意义 (P>0.05), 治疗后观察组 CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 与治疗前比较差异无统计学意义 (P>0.05), 对照组 CD4 + CD4 + /CD8 + 与显著低于治疗前 (P<0.05), 且对照组显著低于观察组 (P< 0.05), 对照组 CD8 + 显著高于治疗前 (P<0.05), 且对照组显著高于观察组 (P<0.05) 见表 AFP IGF-Ⅱ 水平治疗前 2 组 AFP IGF-Ⅱ 水平比较差异无统计学意义 (P>0.05), 治疗后 2 组 AFP IGF-Ⅱ 水平显著低于治疗前 (P<0.05), 且观察组显著低于对照组 (P<0.05) 见表 5 表 2 2 组临床疗效比较 例 (%) 组别 例数 CR PR SD PD 总有效率 对照组 55 1(1.82) 27(49.09) 15(27.27) 12(21.82) 28(50.91) 观察组 55 4(7.27) 36(65.45) 9(16.36) 6(10.91) 40(72.73) 1) 与对照组比较, 1) P<0.05

42 万晓燕. 正肝化症方联合 TACE 治疗中晚期原发性肝癌临床研究 259 表 3 2 组肝功能比较 x±s 指标 时间 对照组 观察组 TB/( μ mol L -1 ) 治疗前 32.69± ±3.17 治疗后 26.57±3.21 1) 22.18±3.20 1)2) AST/(U L -1 ) 治疗前 ± ±15.39 治疗后 84.68± ) 76.59± )2) ALT/(U L -1 ) 治疗前 ± ±20.13 治疗后 93.47± ) 85.74± )2) 与本组治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组治疗后比 较, 2) P<0.05 表 4 2 组 CD4 + /CD8 + 比较 %, x±s 指标 时间 对照组 观察组 CD4 + 治疗前 29.68± ±1.35 治疗后 25.41±1.19 1) 29.87±1.43 2) CD8 + 治疗前 30.46± ±2.34 治疗后 34.67±1.54 1) 29.87±2.43 2) CD4 + /CD8 + 治疗前 1.21± ±0.17 治疗后 1.07±0.12 1) 1.24±0.19 2) 与本组治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组治疗后比 较, 2) P<0.05 表 5 2 组 AFP IGF-Ⅱ 水平比较 ng/ml, x±s 指标 时间 对照组 观察组 AFP 治疗前 ± ± 治疗后 ± ) ± )2) IGF-Ⅱ 治疗前 ± ± 治疗后 ± ) ± )2) 与本组治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组治疗后比 较, 2) P< 讨论 PHC 在临床中较为常见, 其发病机制较为复 杂, 多认为与肝炎病毒 饮水污染 黄曲霉毒素等有 [7] 关 由于该病早期症状较为隐匿, 确诊时多为中 晚期, 错过最佳手术治疗时机, 且病死率较高, 因而 早期诊断和治疗对于改善预后具有重要意义 AFP 由肝脏实质细胞与卵黄囊细胞合成, 属于特殊糖原 蛋白, 主要由胚胎干细胞产生, 可用于早期诊断 PHC, 并在评估疗效和判断预后中发挥重要作 [8] 用 IGF-Ⅱ 主要由肝脏合成, 属于多功能调节因 子, 可刺激蛋白质与 DNA 合成, 并通过促使细胞有 [9] 丝分裂, 从而对糖原代谢功能进行调节 近年来 [10] 大量研究证实,IGF-Ⅱ 在 PHC 患者中呈高表达状态, 预测其与 PHC 形成与发展存在密切联系 [11] 另有研究表明, 免疫功能在 PHC 发生及发展中发挥重要作用 在抗肿瘤免疫中, 细胞免疫占据主导地位, 其中以 T 淋巴细胞作用最为突出 CD4 + CD8 + 作为免疫效应细胞, 能够有效调节免疫, 可用 [12] 于评估细胞免疫功能 CD4 + 是辅助性细胞, 可促使 B 细胞产生抗体, 从而协助机体调节免疫 CD8 + 能够抑制机体免疫, 发挥负调节效应 CD4 + /CD8 + 比例失衡, 则提示机体处于免疫功能紊乱状态, 表现为 CD4 + 下降,CD8 + 上升,CD4 + / CD8 + [13] 下降 因而调节患者免疫功能对于改善预后具有重要意义 目前 TACE 是治疗中晚期 PHC 患者常用方法, 通过栓塞靶血管, 从而阻断肿瘤血供, 使其发生缺血或坏死, 缩小肿瘤体积 此外经导管注入化疗药物, 能够杀死并抑制癌细胞转移, 采用局部化疗方式, 可提高药物浓度, 避免首过清除效应, 可在一定程度上减少不良反应 肿瘤血管栓塞可减缓血流速 [14] 度, 延长药物作用时间, 并增强治疗效果 但可促使大量吻合支开放, 建立侧支循环, 单纯局部化疗不能有效杀死与正常肝组织交接处的肿瘤细胞, 导 [15] 致残留细胞保持活性, 从而引起复发 此外重复 TACE 治疗可加速肝硬化产生, 从而加重病情 祖国医学将 PHC 归于 癥瘕 肋痛 等范畴, 诸病源侯论 中指出 : 积聚者, 由阴阳不和,, 搏于脏腑之气所为也 ; 灵枢 百病始生篇 中论述 : 内伤于忧怒则气上逆,, 津液涩渗, 著而不去, 则积皆成矣 ; 景岳全书 中指出 : 凡脾肾不足, 及虚弱失 [15] 调之人, 多有积聚之病 中医认为该病发病机制是六淫之邪 侵及脾胃 脏腑失调 邪毒内蕴 发为该病 饮食不节 精微不化 痰浊交阻 情志久郁 气滞 [16] 血瘀 肝脉失养 发为该病 正肝化症方属于我院经验方剂, 方中灵芝性温, 具有扶正固本 平衡阴阳之功效 ; 半枝莲性寒, 可清热解毒 活血化瘀 ; 白花蛇舌草善清热利湿 ; 丹参性平, 具有祛瘀止痛 凉血消痈之功效 ; 白术味甘, 可健脾和胃 固表止汗 ; 茵陈善清热解毒 利胆退黄 ; 莪术归于肝 脾二经, 具有破血祛瘀 温通行滞之功效 ; 茯苓性平, 可健脾养胃 宁心安神 ; 溪黄草善强肝益肝 清热利胆 ; 鸡内金可消 [17] 食化坚 ; 三七善活血化瘀 现代药理研究表 [18] 明, 丹参中所含丹参酮等有效成分, 可有效改善肝脏微循环, 促进肝细胞再生 白花蛇舌草中含有白花蛇舌草素 免疫多糖等成分, 可有效提高机体免疫功能, 抑制肿瘤活性, 其挥发油提取物可抑制肝癌 [19] 细胞生长 茵陈具有保肝 利胆 抗肿瘤等作用

43 260 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 本研究结果显示 : 观察组总有效率 中医症候积分优于对照组, 提示正肝化症方联合 TACE 可有效改善 PHC 患者临床症状, 提高临床疗效 本研究于治疗后对患者肝功能进行检测, 结果显示 : 观察组 TB AST ALT 水平优于对照组, 提示二者联合有助于改善肝功能, 分析原因是正肝化症方中的丹参 白花蛇舌草 茵陈等能够抑制肝癌细胞生长, 改善肝脏微循环等作用 本研究进一步对免疫功能进行检测, 结果显示 : 观察组 CD4 + CD8 + CD4 + /CD8 + 优于对照组, 提示二者联合可提高患者免疫功能, 分析原因是正肝化症方中的白术 灵芝 鸡内金等均具有改善机体免疫功能的功效 本研究进一步对与疾病相关的 AFP IGF-Ⅱ 水平进行检测, 结果显示 : 观察组 AFP IGF-Ⅱ 水平优于对照组, 提示二者联合可有效改善 AFP IGF-Ⅱ 水平 综上所述, 采用正肝化症方联合 TACE 治疗中晚期 PHC 患者, 可有效改善临床症状和肾功能, 改善免疫功能和 AFP IGF-Ⅱ 水平, 提高临床疗效 但由于样本数量限制, 再加上治疗时间较短, 未对远期疗效进行观察, 研究结果存在不足之处, 今后将重视扩大研究样本数量, 延长随访时间, 对远期疗效和生存状况进行追踪观察 参考文献 [1] 赵永昌, 陈士新, 刘亚民, 等. 经肝动脉介入化疗栓塞治疗对原发性肝癌患者免疫功能的影响 [J]. 实用癌症杂志,2017,32(8): [2] 周福平, 杨喜晶, 王真, 等. 脾多肽注射液联合经导管肝动脉化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌 [J]. 第二军医大学学报,2017,38(3): [3] 王秀娟. 正肝化症汤对中晚期原发性肝癌患者的治疗效果分析 [J]. 中医临床研究,2016,8(30): [4] 中国抗癌协会肝癌专业委员会. 原发性肝癌的临床诊断与分期标准 [J]. 中华肝脏病杂志,2001,9(6): [5] 中华人民共和国卫生部. 中药新药临床研究指导原则 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社,2002: [6] 丁婕, 戴旭, 孟宪运, 等. 实体瘤疗效评价标准的研究进展 [J]. 中国肿瘤临床与康复,2015(9): [7] 何伟, 赵许亚, 李俊祥, 等. 肝癌介入治疗对原发性肝癌中晚期患者的效果及肝功能的影响 [J]. 实用临床医药杂志,2017,21(3): [8] 黄龙璋, 余静, 尚红娟. 联合三维适形放疗与经导管肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌效果观察 [J]. 江西医药,2016,51(9): [9] 叶家才, 黄赖机, 张秀萍, 等. 亚砷酸对中晚期原发性肝癌放疗患者血清中 IGF-Ⅱ 和 IGFBP-2 水平影响的研究 [J]. 现代肿瘤医学,2014,22(7): [10] 武中林, 李智岗, 吴晓云, 等. 经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的远期疗效比较 [J]. 中国全科医学,2016,19(11): [11] 于翔, 李刚, 顾露, 等. 三氧化二砷经导管肝动脉化疗栓塞介入治疗中晚期原发性肝癌临床疗效及安全性观察 [J]. 实用医院临床杂志,2017,14(2): [12] 杜文杰, 刘祖炳, 刘华生. 原发性肝癌介入治疗中经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞的远期疗效比较 [J]. 中华肿瘤防治杂志,2016,23(S2): [13] 刘墨, 杨树法, 王海林, 等. 经导管肝动脉化疗栓塞 (TACE) 联合经皮射频消融术 (RFA) 治疗中晚期肝癌的疗效及预后影响因素分析 [J]. 实用癌症杂志,2015, 30(4): [14] 刘文导, 梅世伟, 孟凡喆, 等. 健脾补肾方联合针灸治疗对原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术后综合征细胞免疫功能的调节 [J]. 吉林中医药,2014,34(12): [15] 韦新, 冼丽萍. 健脾解毒方联合 TACE 术治疗原发性肝癌 30 例 [J]. 河南中医,2016,36(10): [16] 宋旦哥, 谭萍, 史华. 养正消积胶囊联合肝动脉化疗栓塞治疗对原发性肝癌患者肝功能改善的疗效观察 [J]. 世界中医药,2013,8(8): [17] 程井军, 王述菊, 朱雪萍, 等. 正肝化症汤治疗中晚期原发性肝癌临床观察 [J]. 山西中医,2016,32(2):13-15,28. [18] 储真真, 黄祝晓, 李茜, 等. 莲龙消积方改善中晚期原发性肝癌患者生活质量的临床疗效评价 [J]. 世界中医药,2016,11(5): [19] 何玲玲, 赵亚林, 杜林林, 等. 益气养阴扶正法治疗原发性肝癌 [J]. 中医学报,2015,30(7):

44 第 26 卷第 3 期第 261 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P261 Mar2018 doi: /j.issn x 穴位敷贴联合针刺治疗肠易激综合征的临床观察及对脑肠肽 5-HT 和炎症因子 IL-8 的影响 顾 文 ( 南京市秦淮区中医医院, 南京 ) 摘要 :[ 目的 ] 探讨穴位敷贴联合针刺治疗腹泻型肠易激综合征的临床疗效以及对血清 5-HT IL-8 的影响 [ 方法 ] 将 60 例患者随机分为 2 组, 每组 30 例, 治疗组行穴位敷贴, 每 3d 贴 1 次, 共贴 10 次, 每次敷贴 2~4h, 同时针刺太冲 三阴交 天枢 上巨虚 中脘等穴,1 次 /d,5 次为 1 个疗程 休息 2d 继续下 1 个疗程, 共治疗 4 个疗程 对照组口服匹维溴胺,3 次 /d,50mg/ 次, 进餐时用水吞服,4 周为 1 个疗程 治疗前 后采用酶联免疫吸附测定法检测 2 组患者血清 5-HT IL-8 水平, 观察其变化情况 [ 结果 ] 治疗组与对照组患者血清 5-HT 及 IL-8 含量较治疗前均有明显下降, 差异有统计学意义 (P<0.05), 治疗组相应 5-HT IL-8 含量下降幅度较对照组更加明显, 差异有统计学意义 (P<0.05) [ 结论 ] 穴位敷贴联合针刺治疗能够通过降低患者血清 5-HT IL-8 水平, 减轻肠道炎症反应, 减弱内脏高敏感性, 调节脑肠轴的失衡状态 关键词 : 穴位敷贴联合针刺 ; 肠易激综合征 ;5-HT;IL-8 中图分类号 :R574 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) Clinicalobservationontreatmentofirritablebowelsyndromebyacupoint applicationcombinedwithacupunctureanditsefectson5-htandil-8 GU Wen (QinhuaiDistrictHospitalofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210006,China) Correspondingauthor:GU Wen, daschaos@126.com Abstract:[Objective]Todiscusstheclinicaleficacyofacupointapplicationcombiningwithacupunc- turetreatmentofdiarrhea-predominantirritablebowelsyndromeandtheinfluenceonserum5-htandil- 8.[Methods]60patientswererandomlydividedintotreatmentgroupandcontrolgroup,30casesineach grouṗ Thetreatmentgroupweregiventreatmentofacupointapplicationonceevery3days,2-4hoursfor everytime,atthesametimethey weretreated with acupuncture at Taichong Sanyinjiao Tianshu ShangjuxuandZhongwanonceadayandfor5times.Thecontrolgroupwastreatedwithoraladministrationofpinaverium(50 mgpotid).fourweeksweretakenasatreatmentcourseinbothgroups.elisa methodwasusedtomeasurethelevelsofserum5-htandil-8intwogroupsbeforeandaftertreatment. [Results]Thelevelsofserum5-HTandIL-8weresignificantlyreducedintreatmentgroup(P<0.05)comparedwithcontrolgrouṗ [Conclusion]Theacupointapplicationcombining withacupuncturetherapyachievesthesuperioreficacycomparedwithpinaveriumintreatingdiarrhea-irritablebowelsyndrome,which canreducethepatients'serum5-ht,il-8levels,restrainintestinalinflammation,relievevisceralsensitivity,andadjusttheimbalanceofbraingutaxis. Key words:acupointapplication combined acupuncture;diarrhea predominantirritable bowelsyndrome;5-ht;il-8 肠易激综合征 (irritablebowelsyndrome,ibs) 是一种以腹痛 腹胀 腹部不适 排便习惯改变为主 收稿日期 : 通讯作者 : 顾文, daschaos@126.com 要特征, 伴大便性状异常, 持续存在或间歇发作, 又缺乏可用器质性疾病解释的胃肠道功能紊乱性疾 [1-2] 患 罗马 Ⅲ 标准根据 Bristol 大便性状分型将本 [3] 病分为便秘型 腹泻型 混合型和未定 肠易激综

45 262 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 合征的发病机制复杂多样, 目前认为与脑肠轴功能失调 肠道炎症与免疫 菌群失调 胃肠动力异常 内 [4-5] 脏感觉高敏等因素关系较为密切, 尤其是精神压力对脑肠轴的影响以及肠道炎症反应方面的研究近年来关注度甚高 本研究应用穴位敷贴联合针刺的方法对腹泻型肠易激综合征患者进行干预, 观察血清 5-HT IL-8 的水平变化情况, 试揭示中医治疗肠易激综合征的作用机制, 为临床治疗提供理论依据 1 资料与方法 1.1 一般资料所选病例均为 2016 年 7 月 ~2017 年 7 月于秦淮区中医院门诊就诊的腹泻型肠易激综合征患者, 采用简单随机数字表随机分为 2 组各 30 例, 治疗组男 12 例, 女 18 例, 年龄 23~66 岁, 病程 1~12 年, 对照组男 16 例, 女 14 例, 年龄 21~65 岁, 病程 3~ 10 年, 均符合下述纳入标准, 不符合排除标准 见表 1 表 1 2 组腹泻型肠易激综合征患者一般资料比较 x±s 性别 / 例组别例数年龄 / 岁病程 / 年男女治疗组 ± ±1.22 对照组 ± ± 诊断标准西医诊断参照国际上实行的罗马 Ⅲ 诊断标 [3] 准 中医诊断参照 中药新药临床研究指导原则 [6] ( 试行 ) 中的 泄泻 章节 1.3 纳入标准 1 符合腹泻型肠易激综合征罗马 Ⅲ 诊断标准 ; 2 符合肝郁脾虚证的辨证标准 ;3 年龄 18~65 岁之间, 性别不限 ;4 知情同意, 志愿受试, 知情同意过程符合 GCP 的规定 1.4 排除标准 1 感染性腹泻 ;2 全身性疾病 中毒 恶性肿瘤引起的腹泻 ;3 合并心脑血管 肝肾 内分泌 造血系统严重原发性疾患 ;4 妊娠及哺乳妇女 ;5 过敏体质 ;6 精神疾患, 怀疑或确有酒精 药物滥用病史 ;7 正在参加其他药物临床试验的患者 ;8 最近 2 周内服用过治疗 IBS 的药物 1.5 治疗方法治疗组 :1 穴位敷贴药物组成为肉桂 白芥子 细辛 吴茱萸 延胡索等按照一定比例研磨成粉, 用生姜汁调匀做成直径约 1cm 的药饼, 用胶布固定 于穴位上 在入组的第 1 天行穴位敷贴, 每 3 天贴 1 次, 共贴 10 次, 每次敷贴 2~4h, 根据各人皮肤耐受程度增减 取穴为脾俞 大肠俞 肾俞 神阙 足三里 2 针刺取穴 : 太冲 三阴交 天枢 上巨虚 中脘 患者取平卧位, 选用 1.5 寸毫针过皮进针, 太冲施以泻法, 余穴则平补平泻, 捻转得气后, 留针 30 min,1 次 /d,5 次为 1 个疗程 休息 2d 继续下 1 个疗程, 共治疗 4 个疗程 对照组 : 匹维溴胺, 服药方法 3 次 /d,50 mg/ 次, 进餐时用水吞服,4 周为 1 个疗程 1.6 观察指标疗效观察 : 症状积分参照 中药新药临床研究指导原则 [6] 泄泻部分, 观察腹痛程度 腹痛频率 腹胀 排便次数 大便性状等内容, 每项按 0~3 级评分, 腹痛 0 级 = 无 ;1 级 = 轻度 ( 症状轻微 );2 级 = 中度 ( 症状频繁, 需药物治疗 );3 级 = 重度 ( 症状持续且严重 ) 大便次数 0 级 =1 次 /d,1 级 >3 次 /d,2 级 >5 次 /d,3 级 >7 次 /d 大便性状 0 级 = 正常成性,1 级 = 半稀,2 级 = 稀便,3 级 = 水样便 评分标准 : 每级计 1 分 疗效评定 : 有效 : 症状全部减轻或半数以上症状减轻 显效 : 临床症状全部消失, 大便次数 1~2 次 / d, 成形, 无黏液 无效 : 未达到有效者 显效与有效之和为总有效数 2 组患者均在治疗前 后, 于清晨空腹静息半小时后, 采集静脉血 5 ml 注入普通血清试管内, 于离心机上以 3500r/min( 离心半径 10cm) 离心,5min 后, 分离血浆, 取上清液装于试管,-20 保存 用酶联免疫吸附测定法 (ELISA 法 ) 测定患者血清 5- HT IL-8 水平, 试剂盒由南京凯基生物科技有限公司提供, 严格按照试剂盒说明进行操作 1.7 统计学处理对所有实验数据采用 SPSS19.0 进行统计分析, 计量资料用 x±s 表示,2 组间采用 t 检验, 计数资料采用 χ 2 检验, 取 α=0.05 为检验水准 2 结果 2.1 治疗组与对照组治疗前后症状评分比较治疗后 2 组患者腹痛程度 腹痛频率 腹胀 排便次数 大便性状等方面积分较治疗前下降, 症状改善, 差异有统计学意义 (P<0.05), 且治疗组较对照组积分下降水平更为显著, 有统计学意义 (P < 0.05) 见表 治疗组与对照组治疗前后疗效比较治疗后治疗组总有效率为 94%, 对照组的总有效率为 78%, 治疗组明显高于对照组, 比较差异有统计学意义 (P<0.05) 见表 3

46 顾 文. 穴位敷贴联合针刺治疗肠易激综合征的临床观察及对脑肠肽 5-HT 和炎症因子 IL-8 的影响 263 表 2 2 组治疗前后症状评分比较 x±s 组别 例数 治疗前 治疗后 差值 治疗组 ± ±1.02 1) 8.77±1.01 1) 对照组 ± ± ±1.12 与对照组比较, 1) P<0.05 表 3 2 组临床疗效比较 组别 例数 有效 显效 无效 总有效率 /% 治疗组 ) 对照组 与对照组比较, 1) P< 治疗组与对照组患者血清 5-HT 及 IL-8 含量 比较 治疗前均有明显下降, 差异有统计学意义 (P< 0.05) 而治疗组相应 5-HT IL-8 含量下降幅度较 对照组更加明显, 差异有统计学意义 (P<0.05) 见表 4~5 表 4 2 组患者治疗前后血清 5-HT 比较 ng/ml, x±s 组数 例数 治疗前 治疗后 差值 治疗组 ± ± ) 36.22±5.31 1) 对照组 ± ± ±4.75 与对照组比较, 1) P<0.05 表 5 2 组患者治疗前后血清 IL-8 比较 ng/ml, x±s 组数 例数 治疗前 治疗后 差值 治疗组 ± ± ) 24.22±5.88 1) 对照组 ± ± ±3.24 与对照组比较, 1) P< 讨论 神经胃肠病学认为肠道功能受自主神经 - 肠神 经系统的双重调节, 肠自主神经系统通常自主调控, 不受中枢神经直接支配, 但也可以通过交感和副交 [7] 感神经进行连接 肠神经系统与中枢神经系统之 间相互联系, 通过各种神经递质即脑肠肽的释放来 实现信息的传递, 形成脑肠轴, 其中 5-HT 就是一种 重要神经递质, 它广泛存在于中枢神经系统和胃肠 道中, 通过相应受体的介导产生作用, 目前已知的 7 种受体中,5-HT3 5-HT4 受体与肠易激综合征的 发病关系最为密切, 通过黏膜下层传入神经将信号 传入中枢, 从而由 CNS 对肠道的蠕动和分泌进行调 节, 引起肠道动力的改变 [8] 5-HT4 受体激动剂可 以加快胃 小肠及结肠运化转输, 增加肠道分泌和内 脏高敏感性 [9] 自从 1994 年感染后肠易激综合征被提出之后, 越来越多的证据表明炎症是肠易激综合征发病的重 [10] 要因素 有研究表明肠易激综合征的肠道炎症 主要表现为结肠黏膜炎性细胞包括上皮内淋巴细胞 (IELs) 肠嗜铬细胞 自然杀伤细胞 CD3 活性细胞 以及肥大细胞等多种内分泌细胞和免疫细胞的增多 和活化 在炎症过程中存在 Th1/Th2 漂移现象, Th1 细胞分泌的促炎因子 IFN-γ IL-8 TNF-α 等增 多,Th2 细胞分泌的抗炎因子 IL-4 IL-10 减少 IL- 8 属于 C-X-C 亚家族, 是一种具有中性粒细胞趋化 活性的物质 [11], 对中性粒细胞有激活作用, 可以诱 导其变形 趋化 脱颗粒 胞浆内钙短暂上等 [12-13], 同时对 T 淋巴细胞和嗜碱性粒细胞也具有趋化作 用 多项研究表明 IL-8 通过介导 IL-1 和 TNF-α 诱 发炎症反应, 参与肠易激综合征的发病 [14-15] 腹泻型肠易激综合征属中医 腹痛 泄泻 范 畴, 病位在肠, 责之于肝脾肾三脏, 病机为肝郁脾虚, 运化失常 治拟疏肝理脾, 温补脾肾 穴位敷贴药 物选用肉桂 白芥子 细辛 延胡索, 吴茱萸, 肉桂可 温肾火, 补脾阳, 白芥子可温胃豁痰, 且对皮肤有很 强的刺激性, 可持续刺激人体腧穴, 吴茱萸温中散 寒, 助阳止泻, 延胡索行气活血止痛, 细辛辛温散寒, 芳香走窜, 有助于药物透皮吸收而发挥药效 敷贴 穴位选取脾俞 大肠俞 肾俞 神阙 足三里, 诸温热 药通过背后俞穴透入药效, 共奏温补脾肾, 助阳止泻 之功 针刺选穴中太冲 三阴交可疏肝理脾, 抑木扶 土, 又取大肠之募穴天枢, 下合穴上巨虚, 胃之募穴 中脘, 调理肠腑, 健运脾胃, 恢复脾胃运化及大肠传 导功能, 使水液代谢正常, 腹泻得止 本研究结果显示治疗组和对照组均可降低患者 血清 5-HT IL-8 水平, 且治疗组指标下降幅度较对 照组显著 (P<0.05), 也就是说, 穴位敷贴结合针刺 治疗可以有效降低肠易激综合征患者血清 5-HT IL-8 水平, 减少不良神经递质的释放, 抑制炎症反 应, 从而缓解症状, 且治疗效果较单纯口服匹维溴铵 更佳显著 参考文献 [1] 陆再英, 钟南山. 内科学 [M].7 版. 北京 : 人民卫生出 版社,2008: [2] Bixquert M.Treatmentofirritablebowelsyndrome withprobiotics:growing evidence[j].indian J Med Res,2013,138(2): ( 下转第 269 页 )

47 第 26 卷第 3 期第 264 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P264 Mar2018 doi: /j.issn x 维生素 D3 对结肠癌增殖和凋亡的影响及机制研究 吴焕良 1, 苏雅静 2, 吴大平 1 ( 1 海南省儋州市人民医院肿瘤科, 海南儋州 ; 2 海南省儋州市人民医院乳腺外科, 海南儋州 ) 摘要 :[ 目的 ] 探讨维生素 D3 对结肠癌增殖和凋亡的影响及机制研究 [ 方法 ] 通过对临床结肠癌患者样本收集, 血液中维生素 D 含量检测 受体检测 PCR 定量 蛋白质免疫印迹等分子生物学实验, 研究维生素 D3 对结肠癌增殖和凋亡的影响和机制 [ 结果 ]ELISA 结果显示结肠癌患者血液中的 1,25- 二羟维生素 D3 含量 (11.54±3.15) ng/ml 和 2,5 二羟维生素 D3 含量 (10.67±2.31)ng/ml 较健康对照组 1,25- 二羟维生素 D3 为 (29.65±7.25)ng/ ml,2,5 二羟维生素 D3 为 (15.34±6.98)ng/ml 明显降低, 且维生素 D 受体的 mrna 水平 (5.01±3.86) 相对对照组 (9.36±4.87) 较低, 免疫荧光技术结果表明维生素 D3 通过 Wnt 信号通路影响结肠癌, 蛋白质免疫印迹和 PCR 结果显示维生素 D3 处理后的人结肠癌细胞 SW480 中 Wnt 信号通路相关蛋白,EMT 相关蛋白和 β-catenin 表达量均下调 [ 结论 ] 维生素 D3 能够有效减少结肠癌组织的增殖, 从而降低结肠癌发病率和防止结肠癌复发 关键词 : 维生素 D3; 结肠癌 ;Wnt 信号通路 ;EMT 中图分类号 :R735.3 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) TheefectofvitaminD3onproliferationandapoptosisofcoloncancer WU Huan-liang 1,SUYa-jing 2,WU Da-ping 1 ( 1 DepartmentofOncology,DanzhouPeople s Hospital,Danzhou571700,China; 2 DepartmentofBreast Surgery,DanzhouPeople shospital,danzhou571700,china) Correspondingauthor:WU Huan-liang, @qq.com Abstract:[Objective]TodetecttheefectofvitaminD3onproliferationandapoptosisofcoloncancer anditsrelatedmechanism.[methods]basedonclinicalpatientswithcoloncancersamplescolected,vitamin DlevelsanditsreceptorwereassayedbyELISAandquantitativePCR.BesidesProteinimmunoblotingand immunofluorescencetechniquewereemployedtostudythemechanismofvitamind3inregulatingtheproliferationandapoptosisofcoloncancer.[results]elisaresultsshowedthatvitamindlevelsintheblood ofthecoloncancerpatientsweresignificantlylowerthanthatofhealthycontrols.andthecoloncancerpatientsalsoshowedlowerlevelsofvitamin D receptorat mrna level.proteinimmunoblotingresults showedthatwntsignalingpathwaysrelatedproteinsinhumancoloncancercelssw480,emtrelatedproteinsandβ-catenin weredown-regulatedbyvitamind3.[conclusion]vitamind3canefectivelysuppress theproliferationofcoloncancertissue,reducetheincidenceofcoloncancerandpreventtherecurrenceof coloncancer. Keywords:vitaminD3;coloncancer;Wntsignalingpathway;EMT 结肠癌是世界范围内广泛存在的恶性肿瘤之一, 死亡率在恶性肿瘤中排名第三, 由于结肠癌发病机制尚不完全明确, 因而结肠癌的诊断和治疗非常困难 因为结肠癌频繁的复发和转移, 结肠癌死亡率一直居高不下, 近半数的患者发现时已经转移,1/ 收稿日期 : 作者简介 : 吴焕良, 男, 本科, 主治医师, 研究方向 : 恶性肿瘤的放射与化学治疗通讯作者 : 吴焕良, @qq.com 3 患者手术之后复发, 所以抑制结肠癌复发转移尤为重要 [1] 1,25- 二羟维生素 D3[1,25(OH) 2D3] 与 维生素 D 受体结合, 从而调节许多能控制生长 分 化和肿瘤细胞的生存相关基因 因此, 维生素 D3 的含量在结肠癌发展中的作用尚不可知, 本文通过 维生素 D3 诱导人结肠癌细胞 SW480, 探究维生素 D3 在结肠癌中的作用 1 资料与方法 1.1 一般资料 收集我院肿瘤科住院部 2015 年 1 月 ~2015 年

48 吴焕良, 等. 维生素 D3 对结肠癌增殖和凋亡的影响及机制研究 月结肠癌患者 52 例作为病例组, 男 25 例, 女 27 例, 年龄 23~83 岁, 所有患者均有完整的临床资料, 且术后标本均经过临床病理科诊断, 并参照消化道肿瘤分类标本进行诊断, 且所有病例组选择结肠癌 Ⅱ 期和 Ⅲ 期患者 另外选择来我院健康门诊体检且均进行肠镜检的诊者 50 例作为对照组, 所有入组者近期均无炎症 免疫性疾病 无溃疡出血以及服用激素等药物, 且均告知实验取材的目的和研究的性质, 并签署知情同意书 1.2 试剂和材料 分子生物学相关试剂细胞内 RNA 抽提采用 TRIzol 试剂, 该试剂由 Invitrogen 公司生产 ; 采用 Invitrogen 公司生产的 M-MLV 反转录试剂盒 ; 配制蛋白染色液的丽春红 三氯乙酸和磺基水杨酸 酪氨酸磷脂酶抑制剂 (Phosphataseinhibitor cocktailⅡ), 丝 / 苏氨酸磷脂酶抑制剂 (Phosphatase inhibitorcocktail Ⅲ), 以及 PMSF, 蛋白酶抑制剂 (Proteaseinhibitorcocktail), 全部由 Sigma 公司提供 ; 由 Milipore 公司提供的 ImmobilonTM WesternChemiluminescentHRPSubstrate;PVDF 膜购自 Milipore 公司 ; 蛋白印迹化学发光试剂 Super- Signal WestPicoChemiluminescentSubstrate 购自 ThermoScientific 公司 ;X-Omat 光片购自 Kodak 公司 ELISA 试剂盒购自 R&D Systems 公司 细胞培养及处理试剂 DMEM 培养基购自 GIBCO 公司 ; 胎牛血清 (FBS,FetalBovineSerum) 购自 GIBCO 公司 ;Trypin, 青链霉素 (penicilinstreptomycin) 和 L-Glutamine 均购自 Invitrogen 公司 ; 细胞培养皿 冻存管和离心管购自 Corning 公司 实验仪器 4/-20 冰箱购自海尔公司, 超低温冰箱购自 ThermoScientificForma 公司, 微量移液器购自 Rainin 或者 Eppendorf 公司, 高速离心机购自 Beckman 公司, 垂直电泳槽 湿转转膜仪和配套电源均购自 Bio-Rad 或者 Amersham Biosciences 公司, 冷冻离心机购自 Eppendorf 公司,PCR 仪购自 Bio-Rad 或者东胜创新公司, 实时荧光定量 PCR 系统 ABI7500FastReal-TimePCR System 购自 Applied Biosystems 公司, 电动匀浆器购自 IKA 公司, 精密天平及 ph 计购自 MetlerToledo 公司, 细胞培养用超净台和培养箱购自 Thermo ScientificForma 公司,X 光片洗片机购自 Kodak 公司, 荧光显微镜 OlympusIX71 购自日本 Olympus 公司 1.3 酶联免疫吸附测定法检测血清 1,25(OH) 2D3 和 2,5 二羟维生素 D3 [2,5(OH) 2D3] 的水平 清晨空腹肘静脉采血 2ml 于试管中, 静止 30 min,3000r/min 离心 5 min, 分离血清, 置于 -70 冰箱保存 采用 ELISA 法检测血清 1,25(OH) 2D3 和 2,5(OH) 2D3 的水平, 具体步骤参见产品说明书 1.4 细胞培养和处理人结肠癌细胞 SW480 购自上海生命科学院细胞所,SW480 细胞株的培养条件为 : 用含 10% 胎牛血清的 DMEM 培养液, 先静置, 然后于 37 的恒温 含 5% 二氧化碳的细胞培养箱进行培养 含有 100U/ml 的青霉素及 100μg/ml 的链霉素构成 DMEM 完全培养液 当细胞长到 80% 密度时, 以 1 10 比例传代 1.5 免疫荧光技术培养在载玻片上的 SW480 细胞, 分 2 组一组作对照, 另一组 1 mol/l1,25(oh) 2D3 处理 24h 时后, 统计 2 组细胞倍增数 先用 PBS 洗涤 1 次, 然后再用配制在 PBS 中的 4% 多聚甲醛 (PFA) 室温固定 15min 吸尽多聚甲醛后用 PBS 洗涤 3 次, 用配制在 PBST(PBSin0.05% Tween-20) 中的 0.25% TritonX-100 室温孵育 10min, 以透化细胞膜, 使抗体更易进入细胞 吸尽透化液后用 PBST 洗涤 3 次, 用配制在 PBST 的 1%BSA 室温封闭 30 min 加入配制在的 1% BSA-PBST 中的一抗 (Myc,1 200),4 摇床过夜 吸尽一抗后用 PBST 洗涤 3 次, 用配制在 1% BSA-PBST 中的 Fluorescein-conjugatedsecondaryantibody(1 1000,VectorLaboratories) 室温避光孵育 1h,PBST 洗涤 3 次后紧接着用 0.1μg/mlDAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole,MolecularProbes) 染细胞核 用封片剂封好片, 先用荧光显微镜观察 (OlympusIX71), 再用激光共聚焦显微镜拍照 (LSM510,Zeiss) 避光保存在 -20, 荧光可维持近一个月不淬灭 1.6 荧光定量 PCR 利用 Trizol 进行 RNA 的提取, 然后进行逆转录的操作, 具体方法参照 M-MLV reversetranscriptase 逆转录系统提供的说明书进行 进行基因的实时荧光定量 PCR(qRT-PCR) 检测时, 以 actin 为内参, 试剂为 SYBR GreenPCRsystem 对结肠组织 VDR 基因 mrna 的表达进行检测时, 以 GAPDH 为内参, 方法为 RT-PCR 具体步骤为: 首先取约 100 mg 结肠组织, 然后用 Trizol 提取总 RNA, 通过逆转录行成 cdna, 后进行 PCR 扩增 GAPDH 基因引物由上海生工合成, 在 min

49 266 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 预变性,95 15s,60 45s, 经过 40 个循环的扩增 条件下, 生成的引物序列为 F:5'-ATCACTGC- CACCCAGAAG-3',R:5'-TCCACGACGGACA- CATTG-3';VDR 基因引物序列为 F:5'- ACGGGCTTCCACTTCAACG-3';R:5'-TGGT- GAT-GCGGCAATCTCC-3' 1.7 蛋白质免疫印迹技术 SW480 细胞用 RIPA 裂解后, 进行蛋白浓度测 定, 再用 6X 上样缓冲液制样 用 7%(gel-shift 实 验 ) 或者 10% 的 SDS-PAGE 胶, 其孔数目为 10 孔或 者 15 孔, 厚度为 1.5 mm 进行上样电 正式电泳 是, 首先在 80V 恒压条件下, 先跑 40 min 左右, 待 蛋白 Marker 进入分离胶开始分离后, 将恒压由 80 V 升高至 120V, 再跑约 80 min 电泳结束后进行 Bio-Rad 湿转装置, 以 300~400 ma 恒流将蛋白电 转到 PVDF 膜上, 然后将 PVDF 膜用 TBST( 含 5% 脱脂奶粉,10 mmol/l Tris-HCl,PH 7.5,150 mmol/lnacl,0.05% Tween-20) 溶液进行封闭 1 h 封闭结束后, 加入配制在含 5%BSA 的 TBST 中 的一抗, 室温结合 3h 或者 4 过夜 一抗结合完 成后加入配制在含 5% 脱脂奶粉的 TBST 中的二抗 (1 2000~1 3000), 室温结合 1~3h, 再用 TBST 洗膜 3 次 加入 ECL 结合底物后, 经过 2~5 min 的反应时间, 将压片用保鲜膜包好, 曝光显影, 曝光 时间需要根据结果进行不断调整 最后, 用 Bio- Rad 的 ChemiDoc Imaging 系统或者扫描仪 UniscanC1880( 清华紫光 ) 扫描压好的胶片, 然后进 行定量分析, 具体方法为通过 ChemiDocImaging 系 统的 Quantity One 软件分析条带的灰度强度来 实现 1.8 RNA 表达检测 检测 SW480 细胞 β-catenin 基因 mrna 的表达 取约 100mg 的结肠组织, 总 RNA 的提取采用 Trizol 进行, 待逆转录成 cdna, 便可开始进行 PCR 扩增 在 95 10min 预变性,95 15s,60 45s,40 个循 环的扩增条件下, 由上海生工合成的 β-catenin 引物 序列为 F:5'-TCCCTGAGACGCTAGATGAGG- 3';R:5'-CGTTTAGCAGTTTTGTCAGCTC-3' 1.9 统计学处理 定量数据以 x±s 表示, 使用 GraphpadPrism 4.0 软件进行统计分析 :2 组数据间的差异用 unpairedtwo-tailedt-test 进行分析 当时 P<0.05, 差异有统计学意义 2 结果 2.1 结肠癌患者信息统计 结肠癌患者共 52 例, 病程 (8.38±4.24) 年, 年 龄 23~83 岁, 男 25 例, 女 27 例,Ⅱ 期肿瘤 29 例,Ⅲ 期肿瘤 23 例,BMI(18.35±3.64)kg/m 结肠癌患者血清中 1,25(OH) 2D3 及 2,5 (OH) 2D3 的水平利用酶联免疫吸附测定法检测结肠癌患者和健康体检者血清 1,25(OH) 2D3 的水平, 结果发现结肠癌患者的 1,25(OH) 2D3 2,5(OH) 2D3 均低于健康体检者, 差异有统计学意义 见表 1 表 1 2 组血清中 1,25(OH) 2D3 及 2,5(OH) 2D3 比较 ng/ml, x±s 组别 1,25(OH) 2D3 2,5(OH) 2D3 健康体检者 29.65± ±6.98 结肠癌患者 11.54±3.15 1) 10.67±2.31 1) 与健康体检者比较, 1) P< 结肠癌患者癌组织中维生素 D 受体的表达水平利用荧光定量 PCR 方法检测所有入组者组织中维生素 D 受体 (VDR) 含量, 发现结肠癌患者癌组织中 VDR 含量为 (9.36±4.87) 较对照组结肠组织水平 (5.01±3.86) 低,P> ,25(OH) 2D3 处理的人结肠癌细胞后 SW480 细胞倍增情况实验发现, 经 1,25(OH) 2D3(1mol/L,24h) 处理的人结肠癌细胞倍增数量为 (5.01±2.09) 10 5, 明显 < 没有经 1,25(OH) 2D3 人结肠癌细胞数量 (12.48±2.43) 10 5, 这表明 1,25(OH) 2D3 可以抑制结肠癌细胞的增殖, 差异有统计学意义 (P < 0.05), 这提示我们 1,25(OH) 2D3 可能为预防结肠癌或改善愈后的潜在药物 2.4 免疫荧光技术检测 1,25(OH) 2D3 对人结肠癌细胞 SW480 中 β-catenin 定位的影响免疫荧光技术检测结果 ( 图 1) 显示 1,25(OH) 2 D3(1mol/L,24h) 处理人结肠癌细胞后, β -catenin ( 绿光 ) 的入核减少, 多聚集于胞浆中, 已知 β-catenin 在 Wnt/ β -catenin 信号通路激活时入核增多, 促进细胞的增殖和分化, 该结果提示我们 1,25(OH) 2 D3 可抑制人结肠癌细胞 SW480 中 Wnt/ β -catenin 信号通路的活化 2.5 蛋白质免疫印迹检测 1,25(OH) 2D3 处理后的人结肠癌细胞 SW480 的 Wnt 信号通路的变化图 2 结果显示 1,25(OH) 2D3(1 mol/l,24h) 处理人结肠癌细胞后 β-catenin 的入核减少, 表明 1, 25(OH) 2D3 可能参与抑制 Wnt 信号通路 为了验

50 吴焕良,等. 维生素 D3 对结肠癌增殖和凋亡的影响及机制研究 证这 一 结 果,我 们 利 用 蛋 白 质 免 疫 印 迹 检 测 1, 25 ( OH) 80 的 Wn t信 2D3 处理后的人结肠癌细胞 SW4 号通路相关蛋白的表达变化和 β c a t en i n 的 RNA 表 /L, 达量,结果显示 1, 25( OH) 1 mo l 24h)处 理 2D3 ( 267 人结肠癌 细 胞 后,Wn t信 号 通 路 下 游 分 子 c -Myc, Cyc l i nd 表 达 下 调, EMT 途 径 中 中 Sna i l Swi s t的 蛋白表达水平也下 降 (图 2),同 时 β c a t en i n的表达 量随着 1, 图 3) 25( OH) 2D3 用量的增加而下降( /L, A:对照组 DAPI染 色;B: 1, 25(OH) 1 mo l 24h)DAPI 染 色;C:对 照 组 β c a t en i n 荧 光 抗 体 染 色;D: 1, 25 2D3 ( ( /L, OH) 1mo l 24h) c a t en i n 荧光抗体染色 2D3 ( β 图 1 1, 25( OH) 80 中 β c a t en i n 定位的影响 2D 3 对人结肠癌细胞 SW4 1) 2) 与对照组比较, P<0.05, P<0.01 图 2 1, 25( OH) 80 的 Wn t信号通路的变化 2D 3 处理后的人结肠癌细胞 SW4 肠癌患者的总生存期更 长 维 生 素 D3 对 结 肠 癌 增 殖和凋亡的影响及机制研究尤为重要 由人体合成 的维生素 D3,首先要形成 25 -羟维生素 D3 这是通 过肝 脏 羟 化 形 成 的,然 后 经 肾 脏 羟 化 生 成 1, 25 ( OH) 25( OH) 2D3 1, 2D3 是 维 生 素 D 最 活 跃 的 形 式,是一种多效激素具有广泛的生物活性 [2-3] 1, 25 ( 从而可以启动钙结合蛋白 OH) 2D3 与受体结 合 后, 1) 与 0nmo l L-1 组比较, P<0.05 图 3 1, 25( OH) 80 的 2D3 处 理 后 的 人 结 肠 癌 细 胞 SW4 c a t en i n表达量 β 3 讨论 在结 肠 癌 患 者 中,维 生 素 D3 不 足 或 缺 乏 缺 乏 的现象尤为普遍 近期病例研究证实血清中维生素 D 的 水 平 和 结 肠 息 肉 和 腺 瘤 的 发 病 率 呈 现 负 相 关, 同时维生素的 D3 摄入或 阳 光 照 射 与 人 类 大 肠 癌 也 呈现负相关 [1] 事实上,许多研究表明,高水平维生 素 D3 可降低 结 肠 癌 发 病 率,减 少 息 肉 复 发 和 使 结 的合成,此外前者还可作用于肠黏膜细胞,并能促进 小肠对钙磷的吸收 /β 当 Wn t c a t en i n 信 号 通 路 的 异 常 活 化 时,可 [ 4] 引起直肠癌 乳腺癌 肺癌 [5] 黑色素瘤 内皮样卵 巢癌 [6] 前列腺癌 子 宫 内 膜 癌 和 原 发 性 肝 癌 [7] 甲 状腺癌 [8-9] 胃癌 [10] 淋巴癌 [11]等多种肿瘤的发生发 展,二者间的密切关系已经 被 临 床 研 究 证 实 [12] 在 生物发育 细胞转运及细胞凋亡及许多生命事件中, [ ] Wn t信 号 通 路 发 挥 着 重 要 作 用 13 就 目 前 看 来, [ ] /β Wn t c a t en i n 经典 信 号 通 路 的 研 究 较 为 多 见 14 /β 有研究显示结 肠 癌 中 Wn t c a t en i n信号通路多异

51 268 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 常活化, 促进结肠癌的发生发展, 那么 1,25(OH) 2 D3 在结肠癌中的作用是否通过调控 Wnt/ β -catenin 信号通路实现, 为此我们检测了 1,25(OH) 2D3 诱导下的 Wnt/ β -catenin 信号通路的变化, 免疫荧光技术检测结果 ( 图 1) 显示 1,25(OH) 2D3(1 mol/l,24 h) 处理人结肠癌细胞后, β -catenin( 绿光 ) 的入核减少, 多聚集于胞浆中, 已知 β-catenin 在 Wnt/ β -catenin 信号通路激活时入核增多, 促进细胞的增殖和分化, 该结果提示我们 1,25(OH) 2D3 可抑制人结肠癌细胞 SW480 中 Wnt/ β -catenin 信号通路的活化 在 Wnt/ β -catenin 信号通路中, 会发生下游分子 Dsh 与 Axin 作用导致复合物 Axin APC GSK- 3β 解体, 这是通过 Wnt 与 Frizzled 受体结合而引发的, β -catenin 不能由 GSK-3β 磷酸化降解而成, 也无法释放出来并聚集在胞质中 后续反应, 包括 β- catenin 进入细胞核, 从而成为 TCL/LEF 转录活化因子家族的重要成员, 这些转录活化因子家族的成员具有激活下游靶基因, 包括 c-myc,cyclind1, MMP-7 等的转录, 在细胞的增殖 凋亡 运动和分 [15-16] 化中发挥调控 同时,Wnt/ β -catenin 信号通路参与 EMT 过程, 这在正常生理和病理情况下均可 [17] 以进行 通过 EMT, 可以使特殊部位产生的上皮细胞迁移至其他位置, 这个变化为正常发育 伤口愈合以及恶性肿瘤发生的基础 β -catenin 被认为是一种重要的 EMT 标记蛋白, 它参与 Wnt/ β -catenin 信号通路中的胚胎发育 肿瘤演进等过程 ; 细胞粘附 / 肌动蛋白细胞网络骨架的结构即是由 β-catenin 组成, 其可以在细胞核内聚集, 经过此步后,Ecadherin 失去 cadherin-catenin 形式, 后者是一种 [18] 自由活动 形式 进一步地, 细胞的连接处的 E- cadherin 会分散到周边区域, 其粘附功能也会失去, 从而导致细胞分散, 但运动能力却能增强 在细胞核内, β -catenin 往往聚集在去分化的肿瘤细胞中, 这些细胞处在被肿瘤组织侵袭的边缘, 这些部位对 [19] EMT 的发生而言, 也是较为主要的 目前, 已有相关文献报道显示, 一些 EMT 转录因子如 Snail 和 Twist 的表达上调, 是可以通过 Wnt/ β -catenin 信号 [20] 通路的活化而引起的 因此, 维生素 D 通过调节肠上皮细胞的内环境平衡, 调节致癌的 Wnt 信号通路和 EMT 途径, 实现防止结肠癌的复发和转移 综上所述,1,25(OH) 2D3 作为维生素 D3 的最活跃的形式, 可以结合 VDR, 干扰 Wnt 信号通路, 影响 EMT, 从而降低结肠癌发病率和防止结肠癌复发和转移, 提高机体抵抗癌症的能力 流行病学研究也表明, 缺乏维生素 D 会增加结肠癌的发病率, [21] 对结肠癌患者的生存产生负面影响 未来我们 应该用最优形式和充足的维生素 D 的浓度建立癌症预防, 术后康复, 防止复发和转移的完善体系, 降低结肠癌的死亡率, 改善结肠癌患者生活质量, 延长结肠癌患者平均寿命 参考文献 [1] HopkinsM H,OwenJ,Ahearn T,etal.Efectsof supplementalvitamindandcalcium onbiomarkersof inflammationincolorectaladenomapatients:arandomized,controledclinicaltrial[j].cancerprevres(phila),2011,4(10): [2] ItkonenS T,SkafariE,SaaristoP,etal.Efectsof vitamind2-fortifiedbreadv.supplementation withvitamind2ord3onserum25-hydroxyvitamind metabolites:an8-weekrandomised-controledtrialinyoung adultfinnish women[j].brj Nutr,2016,115(7): [3] Sundaram K,Sambandam Y,TsurugaE,etal.1alpha,25-dihydroxyvitaminD3modulatesCYP2R1gene expressionin human oralsquamous celcarcinoma tumorcels[j].horm Cancer,2014,5(2): [4] ArulVijayaVaniS,AnanthanarayananP H,KadambariD,etal.EfectsofvitaminDandcalciumsupplementationonsideefectsprofileinpatientsofbreast cancertreated with letrozole[j].clin Chim Acta, 2016,459(1): [5] ZhuX,JiangH,LiJ,etal.Anticancerefectsofparis saponinsbyapoptosisandpi3k/aktpathwayingefitinib-resistantnon-smalcellungcancer[j].medsci Monit,2016,22: [6] SunL,WangD,LiX,etal.ExtracelularmatrixproteinITGBL1 promotesovariancancercel migration andadhesionthrough Wnt/PCPsignalingand FAK/ SRCpathway[J].BiomedPharmacother,2016,81(3): [7] NelsonJE,RothCL,WilsonL A,etal.VitaminD DeficiencyisAssociated WithIncreased RiskofNonalcoholicSteatohepatitisin Adults with Non-alcoholic FatyLiverDisease:PossibleRoleforMAPKandNFkappaB? [J].AmJGastroenterol,2016,111(6): [8] ErwinSA,Unsuspectedsarcoidosisofthetonsil[J]. OtolaryngolHead Neck Surg,1989,100(3): [9] Wang CJ,Yang D,Luo Y W,RecombinantING4 suppressesthemigrationofsw579thyroidcancercels viaepithelialto mesenchymaltransition[j].experimentalandtherapeutic medicine,2015,10(2): [10] WuC,ZhuangY,JiangS,etal,Interactionbetween Wnt/beta-cateninpathwayand micrornasregulates

52 吴焕良, 等. 维生素 D3 对结肠癌增殖和凋亡的影响及机制研究 269 epithelial-mesenchymaltransitioningastriccancer(review)[j].intjoncol,2016,48(6): [11]YinY X,ShenF,PeiH,etal.Increasedexpressionof Rab25inbreastcancercorrelateswithlymphatic metastasis[j].tumourbiology:thejournaloftheinternationalsocietyforoncodevelopmentalbiologyandmedicine,2012,33(5): [12]ChoiJW,Kim DG,LeeAE,etal.Cancer-associated splicing variant of tumor suppressor AIMP2/p38: pathologicalimplication in tumorigenesis[j].plos Genet,2011,7(3):e [13]MasonBL,Lobo M K,ParadaLF,etal.TrkBsiḡ nalingindopamine1receptorneuronsregulatesfood intakeand body weight[j].obesity(silverspring, Md.),2013,21(11): [14]Jiang M Q,WangL,CaoA L,etal.HuangQiDecoctionImprovesRenalTubulointerstitialFibrosisinMice byinhibitingthe Up-Regulationof Wnt/beta-Catenin Signaling Pathway[J].Celular physiology and biochemistry:internationaljournalofexperimentalcelular physiology,biochemistry,andpharmacology,2015,36 (2): [15]LiY,Jin K,vanPeltG W,etal.c-Myb Enhances Breast CancerInvasion and Metastasisthrough the Wnt/beta-Catenin/Axin2 Pathway[J].Cancer Res, 2016,76(11): [16]MurakamiT,TodaS,Fujimoto M,etal.Constitutive activation of Wnt/beta-catenin signaling pathwayin migration-activemelanomacels:roleoflef-1inmelanomawithincreased metastaticpotential[j].biochem BiophysResCommun,2001,288(1):8-15. [17]MaX,Yan W,DaiZ,etal.Baicaleinsuppressesmetastasisofbreastcancercelsbyinhibiting EMT via downregulationofsatb1and Wnt/beta-cateninpathway[J].DrugDesDevelTher,2016,10: [18]ZhangL,LiuYL,ChenGX,etal.Hemeoxygenase-1 promotes Caco-2 celproliferation and migration by targetingctnnd1[j].chin MedJ,2013,126(16): [19]ZhangPP,WangPQ,QiaoCP,etal.Diferentiation therapyofhepatocelularcarcinomabyinhibitingthe activity of AKT/GSK-3 beta/beta-catenin axis and TGF-betainducedEMT withsophocarpine[j].cancer Let,2016,376(1): [20]LiT,ZhongJ,DongX,etal.Meloxicamsuppresses hepatocelularcarcinomacelproliferationand migrationbytargetingcox-2/pge2-regulatedactivationof thebeta-catenin signaling pathway[j].oncol Rep, 2016,35(6): [21] 吴晓尉, 杨妙芳, 余纳, 等. 三叶青黄酮对结肠癌 SW620 细胞增殖凋亡的影响 [J]. 中国中西医结合消化杂志,2016,24(12): ( 上接第 263 页 ) [3] DrossmanD A.ThefunctionalgastrointestinaldisordersandtheRome Ⅲ process[j].gastroenterology, 2006,130(5): [4] 颜君, 朱高莉, 周国华. 肠易激综合征发病机制的研究进展 [J]. 医学综述,2013,19(7), [5] 王敬东. 脑 - 肠互动在肠易激综合征发病中的作用 [J]. 世界华人消化杂志,2006,14(34): [6] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 )[M]. 北京 : 中国医药科技出版社,2002: [7] 吴淑娟, 潘建春. 肠易激综合征发病机制研究进展 [J]. 温州医科大学学报,2015,45(5): [8] 徐俊荣, 罗金燕, 尚磊, 等.5 羟色胺受体可塑性在大鼠肠易激综合征中的作用 [J]. 西安交通大学学报, 2008,29(2), [9] 旺建伟, 齐德英, 金颖慧, 等. 痛泻要方对内脏高敏性大鼠结 5-HT 5-HT4 受体表达影响的研究 [J]. 中医药学报,2011,39(2): [10] 李珊, 方秀才. 肠道炎症在肠易激综合征发病中的作用 [J]. 中华消化杂志,2010,30(10): [11]LarsenCG,AndersenAO,AppelaE,etal.Neutrolphilactivatingprotein(NAP-1)isalsochemotacticfor Tlymphocytes[J].Science,1989,243(4897): [12] Baggiolini M,Dewald B,Moser B.Humanchemokines:an update[j].annu RevImmunol,1997,15 (3): [13]BaggioliniM.Chemokinesandleukocytetrafic[J].Nature,1998,392(6676): [14] 储浩然, 丁凤.5-HT IL-8 等炎性因子在肠易激综合征中的研究进展 [J]. 实用中西医结合临床,2015,15 (5): [15] 周伟成, 陈迎春. 针刺联合痛泻要方治疗腹泻型肠易激综合征的临床疗效研究 [J]. 中国中西医结合消化杂志,2016,24(10):

53 第 26 卷第 3 期第 270 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P270 Mar2018 论著 - 实验研究 doi: /j.issn x 至真方调控 Hedgehog/ABCG2 信号途径改善大肠癌细胞的多药耐药性 段佩雯, 王浩, 伏杰, 王松坡 ( 上海交通大学附属第一人民医院中医科, 上海 ) 摘要 :[ 目的 ] 探讨至真方醇提物 (ZZR) 对大肠癌多药耐药细胞 HCT-8/5-FU 细胞耐药性的改善作用, 并从 Hedgehog/ABCG2 信号途径探讨至真方改善大肠癌多药耐药的可能作用机制 [ 方法 ] 高效液相色谱法鉴定至真方醇提物中的 5 种主要成分 ;CCK-8 法检测大肠癌多药耐药细胞 HCT-8/5-FU 的多药耐药性及至真方对其耐药性的改善作用 ; 应用 Real-TimePCR 和 westernblot 方法分别从基因和蛋白水平检测至真方对 Hedghog/ABCG2 信号途径的调节作用 [ 结果 ]HCT-8/5-FU 细胞有明显多药耐药性, 至真方醇提物干预 HCT-8/5-FU 细胞 48h 后, 能增加其对不同化疗药物 (5-FU L-OHP Taxol) 的敏感性, 且 Hedgehog 通路上关键因子 -Gli1 与 ABCG2 的 mr- NA 相对表达量均明显下调 (P<0.05), 蛋白表达下降 (P<0.05) [ 结论 ] 至真方醇提物能够有效改善 HCT8/5- FU 细胞多药耐药, 其机制可能与抑制 Hedgehog 信号通路活性从而降低 ABCG2 蛋白表达有关 关键词 : 大肠癌 ; 多药耐药 ; 至真方 ;Hedgehog/ABCG2 中图分类号 :R735.3 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) ZZRreversesthemultidrugresistanceofcolorectalcancercelsthrough Hedgehog / ABCG2signalingpathway DUAN Pei-wen,WANG Hao,FUJie,WANGSonḡpo (DepartmentofTCM,theGeneralHospitalAfiliatedtoShanghaiJiaotong University,Shanghai200080, China) Correspondingauthor:WANGSonḡpo, @163.com Abstract:[Objective]ToinvestigatetheefectofZZRonthemultidrugresistanceofHCT-8/5-FUcels andtoexplorethemechanism ofzzrin multidrugresistance.[methods]hplc wasusedtoquantifythe fiveactiveingredientsinthealcoholextractofzzr.thecck-8 methodwasusedtodetectthemultidrug resistanceof HCT-8/5-FU.Thereal-timePCR and western blot wereusedtodetecttheregulationof Hedghog/ABCG2signalingpathwaybyZZRonmRNAandproteinlevel.[Results]TheHCT-8/5-FUcels hadsignificantmultidrugresistance,itsic50for5-fu,l-ohpandtaxolwassignificantlyhigherthanthat inthecontrolgroup(p<0.05).themrnaandproteinexpressionofgli1andabcg2 wassignificantly downregulatedbyzzrinhct-8/5-fucels(p<0.05).[conclusion]zzrcanefectivelyimprovethemultidrugresistanceofhct8/5-fucels.themechanism mayberelatedtotheinhibitionofhedgehogsignalingpathwayandtheexpressionabcg2. Keywords:colorectalneoplasm;multidrugresistance;ZZR;Hedgehog/ABCG2 大肠癌是临床常见的消化道恶性肿瘤, 据美国癌症协会公布的数据显示, 在全球范围内大肠癌的 收稿日期 : 基金项目 : 上海市中医药事业发展三年行动计划资助 (No:ZY3- CCCX ) 作者简介 : 段佩雯, 女, 硕士, 研究方向 : 中西医结合防治消化道肿瘤通讯作者 : 王松坡, @163.com 发病率和病死率在全部恶性肿瘤中均位居前 5 位, 且呈逐步上升的趋势 [1] 大肠癌的早期及进展期治 疗以手术切除为主, 化疗仍是重要的辅助治疗措施 之一 但大多数临床大肠癌化疗患者会产生对化疗 药物的耐药 有研究表明 ABC(ATP-bindingcassete) 转运体蛋白超家族在多药耐药中扮演着非常 [2] 重要的作用而多项研究表明 Hedgehog 信号通路

54 段佩雯, 等. 至真方调控 Hedgehog/ABCG2 信号途径改善大肠癌细胞的多药耐药性 271 的异常激活与肿瘤耐药存在直接调节的重要关 [3] 系 至真方是 国医大师 张镜人教授的经验方, 在临床上对于消化道肿瘤化疗的患者具有明显的增效减毒作用 本实验采用至真方醇提物进行体外实验, 验证其对大肠癌多药耐药细胞 HCT-8/5-FU 耐药性的扭转作用, 并探讨其是否可能通过调控 Hedgehog/ABCG2 信号途径而达到此作用 1 材料与方法 1.1 材料细胞株 : 人肠癌敏感细胞 HCT-8 与其 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 耐药细胞 HCT-8/5-FU 购于南京凯基生物科技发展有限公司 细胞培养于 RPMI1640 培养基 ( 含 10% 经高温灭菌胎牛血清 100 U/ml 青霉素和 100μg/ml 链霉素,2mmol/L 谷氨酰胺 ) 中 在 37,5% CO2 含量的饱和湿度培养箱中培养 HCT-8/5-Fu 细胞给予 2000ng/ml 的 5-FU 以维持其耐药性 1.2 方法 至真方醇提物的制备至真方由黄芪 女贞子 薏苡仁 石见穿 野葡萄藤 藤梨根 制香附 7 种药物组成 按 的比例称取上述药物, 总重量 175g 将这些药物浸润于 55% 的乙醇 (1 10,w/v) 中 4h, 回流提取煎煮 2 次, 每次 1 h 将煎液合并后离心 浓缩 干燥至干品即得至真方醇提物 课题组通过文献查阅推测至真方中含有丹参素钠 丹酚酸 B 黄芪甲苷 齐墩果酸与熊果酸 5 种成分, 故采用高效液相色谱法, 与标准品对照, 鉴定提取物中此 5 种成分 主要试剂 5-FU 购自美国 Sigma 公司, 奥沙利铂 (L-OHP) 购自深圳万乐药业有限公司, 紫杉醇 (TAXOL) 购自 Bristol-Myerssquibb 公司 ;CCK- 8 试剂盒购自日本 DOJINDO 公司 RNA 逆转录及扩增试剂盒购自大连 TAKARA 公司 ; 蛋白抽提试剂盒 BCA 蛋白浓度试剂盒购自上海碧云天公司,Gli1,ABCG2 单克隆抗体及 GAPDH 购自 Abcam 公司 Hedgehog 信号通路抑制剂 GANT61 购自 Seleck 公司 引物由上海生工生物股份有限公司合成 HCT-8/5-FU 细胞耐药性的检测取对数生长期的 HCT-8 和 HCT8/5-FU 细胞, 按 10 4 个细胞 / 孔接种于 96 孔板, 过夜贴壁后, 观察细胞融合度达 60%, 弃旧培养基, 按 5 种浓度梯度分别加入 5- FU,L-OHP,TAXOL3 种不同抗肿瘤药物, 每一浓度 5 个复孔 培养 48h 后, 按操作说明加入 CCK-8 试剂, 利用酶标仪测定 450nm 处的吸光值 (OD 值 ) 计算各化疗药对细胞的抑制率 : 细胞增殖抑制 率 = (1- 实验组 OD 值 / 阴性对照组 OD 值 ) 100% 并用 SPSS 软件计算各化疗药物对细胞的半数抑制浓度 (IC50), 计算耐药指数 (RF),RF= HCT-8/5-FU 细胞 IC50/HCT8 细胞 IC50 100% 实验重复 3 次 至真方提取物实验浓度的筛选取对数生长期的 HCT-8/5-FU 细胞, 按 中的方式接种培养于 96 孔板 将至真方提取物倍比稀释, 设 6 种不同浓度, 作用于细胞 48h 后在酶标仪测量 450 nm 吸光值, 计算抑制率, 用 SPSS 软件计算 IC10, IC20,IC50 值, 确定后续实验药物浓度 : 认为 IC20 左右为无毒作用浓度, 将其作为实验中至真方的高浓度, 并以此为标准确定中浓度与低浓度 至真方对 HCT-8/5-FU 细胞耐药性的影响取对数生长期的 HCT-8/5-FU 细胞以 中的方式接种培养于 96 孔板, 采用高浓度至真方联合不同浓度梯度的化疗药物培养细胞 48h, 同 中操作, 计算细胞的增殖抑制率, 用 SPSS 软件计算各组细胞化疗药物的半数抑制浓度 (IC50) 至真方提取物对 Hedghog 通路关键因子 Gli1 及 ABCG2mRNA 表达水平的影响采用 Real-TimePCR 的检测方法 取对数生长期的 HCT- 8/5-FU 细胞, 按 10 5 /ml 接种于 6 孔板, 按如下分组处理 :1 阴性对照组 : 加入正常培养基 ;2 阳性对照组 : 在培养液中按试剂说明书加入 Hedghog 信号通路抑制剂 GANT61;3 加入 中所得低浓度的至真方 ;4 加入 中所得中浓度的至真方 ;5 加入 中所得高浓度的至真方 至真方作用 48h 后按试剂盒操作说明书进行总 RNA 的抽提 RNA 逆转录及 PCR 反应, 共计 45 个循环 PCR 仪测定 CT 值 ( 扩增量达到阈值的循环数 ) 待测样本 mr- NA 的相对表达量为 2 -ΔΔCT 计算方法为 :ΔCT= ( 待测样本 mrnact 值 - 该样本 GAPDHmRN- ACT 值 );-ΔΔCT=[(CT 样本内参 -CT 样本 )- (CT 内参 -CT 待测 )] 引物序列为: GAPDH-F(5'to3'):AAG GTG AAG GTC GGA GTC AAC;GAPDH-R(5'to3'):GGG GTC ATT GAT GGC AAC AAT A;Gli1F(5'to3'); AGCGTGAGCCTGAATCTGTG;Gli1 R(5'to3') ATCCCAACGGCAGTCAGTTTC; ABCG2-F (5'to 3'):GGTTTCCAAGCGT- TCATTCAAA;ABCG2-R (5'to 3'):TAGC- CCAAAGTAAATGGCACCTA 至真方提取物对 Hedghog 通路关键因子 Gli1 及 ABCG2 蛋白表达水平的影响采用 Westernblot 的检测方法 按 中操作方式接种培

55 272 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 取细胞总蛋白,并 采 用 BCA 蛋 白 浓 度 试 剂 盒 检 测 IC10, IC20, IC50 分 别 为 μg/ml, /, /, 故 取 的.517 μg ml IC μg/ml μg ml748 后分别按说明书 稀 释 倍 数 加 入 一 抗 GAPDH, Gl i 1, ABCG2, 4 孵育过夜; TBST 洗 膜, 10 mi n/次,共 3 100μg/ml为中剂 量, 50μg/ml为 低 剂 量 不 同 浓 度至真方对 HCT8/5 -FU 增殖抑制作用如图 2 养细胞,并分组 处 理 按 照 蛋 白 抽 提 试 剂 盒 说 明 提 每孔配置含 50μg 总 蛋 白 作 SDS -PAGE 电 泳,转 膜 次 之后将膜转至 HRP 标 记 的 二 抗( )中, 室温下孵 育 120 mi n TBST 洗 膜, ECL 化 学 发 光 法显影拍照, IMAGEJ图象处理系统分析蛋白条带 的灰度值,实验重复 3 次 1.3 统计学处理 采用 SPSS18.0 统计 处 理 软 件 进 行 数 据 分 析 所有数据均以 x ±s 表示,采用两独立样本t 检验和 单因素方 差 分 析,组 间 多 重 比 用 SNK 法, P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 至真方醇提物中的 5 种成分的测定 为无毒 浓 度 作 为 后 续 实 验 中 的 高 剂 量,以 此 确 定 表 1 HCT8 HCT8/5 -FU 对不同种类化疗药物 的耐药性 n=3, x ±s 药物 5 -FU -1 IC50/( μg/ml ) HCT8/5 -FU HCT8 Re s i s t anc e 1.513± ± ) L -OHP 7.314± ± ) TAXOL 1.242± ± ) 与 HCT8 细胞比较, P<0.05 1) Fa c t o r( RF) 通过 高 效 液 相 分 析 测 定,至 真 方 醇 提 物 中 确 含 有丹参素钠,丹 酚 酸 B(少 量),黄 芪 甲 苷,齐 墩 果 酸 和熊果酸 5 成分 与标准品相比较如图 1 图 2 至真方提取物对 HCT8/5 -FU 的增殖抑制作用 2.4 至 真 方 对 HCT8/5 -FU 细 胞 耐 药 性 的 改 善 作用 采用高剂量 至 真 方 ( 200μg/ml)联 合 化 疗 药 作 图 1 至真方醇提物中的 5 种成分 2.2 HCT8/5 -FU 细胞多要耐药性的检测 采用不同浓度 的 3 种 化 疗 药 物 干 预 HCT8细 胞 和 HCT8/5 -FU 细 胞,与 HCT8 细 胞 相 比, HCT8/5 -FU 细胞对 5 -FU 具 有 较 强 的 耐 药 性,二 者对 5 -FU 的 IC50 分 别 为 ( ±0.0875) μg/ ml,( ±1.417)μg/ml.( P <0.05) 同 时, HCT8/5 -FU 对 L -OHP, TAXOL 也产 生 交 叉 耐 药 性,差异具有统计学意义 具体见表 至真方提取物实验浓度的测定 采用倍比 稀 释 的 至 真 方 提 取 物 干 预 HCT8/5 FU 细胞 48h 后计算其对细胞生存的抑制率 发现 至真方提 取 物 对 HCT8/5 -FU 细 胞 具 有 明 显 的 增 殖抑制作用,且该作用呈浓度梯度依赖性 用 SPSS 软件计算 出 至 真 方 提 取 物 对 HCT8/5 -FU 细 胞 的 用于 HCT8/5 -FU 细 胞 后,其 对 5 -FU 的 IC50 由 ( ) / ( ±1.417 μg ml 下 降 为 3.713±1.083) P<0.05) 其 对 其 他 2 种 化 疗 药 的 IC50 μg/ml,( 值也有显 著 下 降 具 体 IC50 值 及 至 真 方 对 HCT8/5 -FU 细胞耐药性的扭转倍数见表 2 表 2 至真方对 HCT8/5 -FU 多药耐药 n=3, x ±s 的逆转作用 药物 -1 IC50/( μg ml ) ZZR Re ve r s e ndex( RI) HCT8/5 -FU HCT8/5 -FU+ZZR i 5 -FU ± ± ) L -OHP ± ± ) TAXOL 9.871± ± ) 1) 与 HCT8/5 -FU 细胞比较, P< 至 真 方 对 Hedgehog/ABCG2 途 径 上 关 键 因 子基因表达水平的影响 以阴性对照 组 (HCT8/5 -FU 组)为 对 照 组,设

56 段佩雯,等. 至真方调控 Hedgehog/ABCG2 信号途径改善大肠癌细胞的多药耐药性 273 其 2- CT 值为 1,根 据 中 公 式 计 算 其 余 各 组 中样 品 Gl i ABCG2 基 因 的 相 对 表 达 量 用 SPSS 软件做比较后显示:与阴性对照组相比,阳性对照组 中 2 种基因的相对表达量降低,至真方低中高剂量组 中, 2 种基因 的 表 达 量 均 有 不 同 程 度 的 降 低,差 异 均 有统计学意义 具体基因相对表达量见表 3 及图 3 表 3 5 组细胞中 Gl i 1 ABCG2 基因相对表达量 分组 ABCG2 GLI 1 HCT8/5 -FU 1.000± ±0.000 ZZR ± ± ZZR ± ± HCT8/5 -FU+GANT 0.561± ± ) ) ZZR100 ) ) 0.681± ± ) ) ) ) 1) 与 HCT8/5 -FU 组比较, P<0.05 图 5 蛋白表达的定量分析 3 讨论 肿瘤的耐药可分 为 原 药 耐 药( r ima r rugr e p yd s i s t anc e, PDR)和 多 药 耐 药 (mu l t i d rugr e s i s t anc e, [ ] MDR)两类,其中以多药耐药为主 4 MDR 是指肿 瘤的耐药性由一种药物诱发,并对其他结构 作用机 制不同甚至患者从未使用过的化疗药物也具有耐药 性,即 交 叉 耐 药 [5] 半 分 子 转 运 蛋 白 ABCG2 是 ABC 转运体 家 族 中 的 一 个 成 员 其 可 在 肠 肝 胎 盘和血脑屏障等部位表达 对它的相关研究发现其 不仅能够影响细胞 内 化 疗 药 物 的 浓 度,也 可 以 抑 制 某些化疗药物的活 性 或 影 响 其 代 谢 产 物,影 响 化 疗 效果 [6] 与全分子 转 运 蛋 白 如 P gp 和 多 药 耐 药 蛋 白 MRP 相似,它 可 以 主 动 地 把 具 有 不 同 化 学 结 构 和作用于细胞内不 同 靶 位 点 的 化 疗 药 物 泵 出 胞 外, 图 3 Re a l -TimePCR 产物的定量分析 2.6 至 真 方 对 Hedgehog/ABCG2 途 径 上 关 键 因 子蛋白表达水平的影响 从而引起肿 瘤 对 多 种 抗 癌 药 物 产 生 耐 药 性 [7] Hh 信号通路是一条经 典 的 信 号 通 路,近 年 来 随 着 对 其 研究的不断深入,发 现 Hh 信 号 通 路 异 常 持 续 的 活 化及其配体的过度表达与人类恶性肿瘤的发生发展 采用 we s t e rnb l o t检测5 组细胞中 Gl i ABCG2 存在密切 关 系 [8] 而 作 为 转 录 因 子 的 Gl i 1的在通 阳性对照组中分别为( 0.751±0.071),( 0.890± 在 2007 年,有 学 者 [10]发 现 在 食 管 腺 癌 细 胞 和 蛋白 的 表 达 量,阴 性 对 照 中 Gl i ABCG2 蛋 白 的 相 对表达量分别为( 1.120±0.056),( 1.371±0.024); 0.016),均明显低于对照组( P<0.05);至 真 方 中 剂 量组 Gl i ABCG2 蛋 白 的 相 对 表 达 量 为 ( 0.818± 0.031),( 0.948±0.073),至 真 方 高 剂 量 组 分 别 为 ( 0.749±0.035),( 0.875±0.027)均 明 显 低 于 阳 性 对照组( P<0.05) 见图 4 图 5 路中其 关 键 作 用,被 认 为 是 Hh 信 号 通 路 激 活 的 标志 [9] 前列腺癌细胞中,Hedgehog 信 号 通 路 的 异 常 激 活, 导致 ABCG2 ABCB1 等耐药蛋白异常表达,从而使 细胞产生多 药 耐 药;抑 制 Hedgehog 信 号 通 路 的 活 性能 改 善 肿 瘤 细 胞 对 不 同 结 构 化 疗 药 物 的 敏 感 [ ] 性 [10] 2014 年, Chen 等 11 在 对 卵 巢 癌 耐 药 的 研 究 中发现,卵巢 癌 细 胞 内 存 在 Gl i 1 因 子 的 异 常 激 活, 抑制 Gl i 1 的 活 性 能 够 继 而 抑 制 ABCB1 和 ABCG2 的表达,增加卵 巢 癌 细 胞 对 化 疗 药 物 的 敏 感 性 该 团队还发现其机制为 Gl i 1 能够与位于 ABCB1 AB- 图 4 各组蛋白的表达情况 CG2 启 动 子 区 的 特 定 序 列 直 接 结 合 HhAn t ag691 作为一种小分子 Hh 信 号 通 路 抑 制 剂,目 前 已 被 应 用于治疗骨母细胞 瘤 的 动 物 实 验,并 逐 步 开 展 临 床 实验 YimaoZhang 等 [12]研 究 发 现,HhAn t ag691

57 274 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 能够通过抑制 Hh 从而抑制 ABCG2 的活性, 血脑屏障中 ABCG2 表达的降低有利于促进化疗药物在血脑屏障中的聚集, 从而达到化疗增敏的效果 从祖国传统医学的角度分析, 大肠癌为本虚标实之症 多以脾肾不足为主, 其中肾虚又为患者发生肿瘤之根本, 标实则主要为痰瘀蕴结 阻络成毒 治疗当调补先后天, 在益肾固本的基础上予以通络解毒 至真方由黄芪 女贞子 薏苡仁 石见穿 野葡萄藤 藤梨根 制香附等组成 全方君臣佐使相配伍, 健脾补肾 化浊解毒, 共奏扶正祛邪之效 在多年临床中具有明显的抗肿瘤 辅助化疗增效减毒的效果 本研究以人大肠癌耐药细胞 HCT-8/5-FU 为主要研究对象, 采用至真方提取物对其进行干预 以 HCT-8 敏感细胞为对照, 通过 CCK-8 法, 验证至真方提取物能够显著改善耐药细胞对 5-FU L- OHP TAXOL3 种化疗药物的耐药性, 增强化疗药对耐药细胞的增值抑制作用 同时, 以耐药细胞为阴性对照, 以 Hh 信号通路抑制剂 GANT61 干预后的耐药细胞为阳性对照, 分别从基因与蛋白水平检测不同浓度的至真方对 Hedgehog 信号通路关键因子 Gli1, 耐药蛋白 ABCG2 表达量的影响 结果显示, 低中高 3 种浓度的至真方均能下调 Gli1 AB- CG2 的基因及蛋白表达水平, 其作用趋势与 GANT61 相同 这在一定程度证明 Hh-ABCG2 信号途径为大肠癌细胞产生多药耐药的可能途径, 而该信号途径的活性能够被至真方的提取物所抑制 这也说明抑制 Hh-ABCG2 信号途径为至真方改善多药耐药细胞耐药性, 提高化疗药物敏感性的可能作用途径 此外, 根据课题组既往研究推测至真方中含有丹参素钠 丹酚酸 B, 黄芪甲苷 其墩果酸与熊果酸 通过高效液相分析法对至真方醇提物进行测定, 与 5 种单体标准品测定结果相对比, 确定至真方中 5 种成分的存在及含量 这为药物的质量控制及进一步明确本经验方的可能作用机制和单体抗肿瘤成分的研究提供了思路 参考文献 [1] Chen W,ZhengR,BaadePD,etal.Cancerstatistics inchina,2015[j].cacancerjclin,2016,66(2): [2] Jin MS,Oldham ML,ZhangQ,etal.Crystalstructure ofthemultidrugtransporterpḡlycoproteinfrom Caenorhabditiselegans[J].Nature,2012,490(7421): [3] Zahreddine H A,Culjkovic-KraljacicB,AssoulineS, etal.thesonichedgehogfactorgli1impartsdrugresistancethroughinducibleglucuronidation[j].nature, 2014,511(7507): [4] WojtowiczK,JanuchowskiR,NowickiM,etal.Inhibitionofproteinglycosylationreversesthe MDRphenotypeofcancercellines[J].BiomedPharmacother, 2015,74: [5] RochaGG,SimoesM,OliveiraRR,etal.Efectsof3 β-acethyltormenticacid(3ata)on ABCC proteins activity[j].intjof MolSci,2012,13(6): [6] Bram E E,Stark M,RazS,etal.Chemotherapeutic druḡinducedabcg2promoterdemethylationasanovelmechanismofacquiredmultidrugresistance[j].neoplasia,2009,11(12): [7] ToK K,PoonDC,WeiY,etal.Vatalanibsensitizes ABCB1andABCG2-overexpressingmultidrugresistant coloncancercelstochemotherapyunderhypoxia[j]. BiochemPharmacol,2015,97(1): [8] FlembanA,QualtroughD.ThepotentialroleofhedgehogsignalingintheLuminal/Basalphenotypeofbreast epitheliaandinbreastcancerinvasionand metastasis [J].Cancers(Basel),2015,7(3): [9] NehméR,Mus-veteauI.Proteinsofthehedgehogsiḡ nalingpathwayastherapeutictargetsagainstcancer [J].ExpertRevProteomics,2010,7(4): [10]Sims-mourtadaJ,IzzoJG,AjaniJ,etal.Sonichedgehogpromotesmultipledrugresistancebyregulationof drugtransport[j].oncogene,2007,26(38): [11]ChenY,BieberM M,TengN N.Hedgehogsignaling regulatesdrugsensitivitybytargetingabctransportersabcb1andabcg2inepithelialovariancancer[j]. MolecularCarcinogenesis,2014,53(8): [12] Yimao Zhang,LaterraJ,Pomper M G.Hedgehog pathwayinhibitorhhantag691isapotentinhibitorof ABCG2/BCRPandABCB1/Pgp1[J].Neoplasia,2009, 1(11),

58 第 26 卷第 3 期第 275 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P275 Mar2018 论著 - 研究报告 doi: /j.issn x 例老年功能性便秘患者的肛门直肠动力学的临床分析 张 真 ( 北京市宣武中医医院脾胃病科, 北京 ) 摘要 :[ 目的 ] 分析 >65 岁的功能性便秘老年患者的肛门直肠动力学的特征 [ 方法 ] 选择 42 例 >65 岁的功能性便秘患者及 33 例的中青年功能性便秘患者, 分别进行肛门直肠压力测定, 并记录 2 组间患者的肛管静息压 最大收缩压 直肠初始感觉阈值 排便感阈值 最大耐受容量及肛门括约肌是否出现矛盾运动 [ 结果 ]2 组功能性便秘患者间, 老年组的肛管最大收缩压明显低于中青年组 (P<0.05), 而初始感觉阈值 初始排便阈值 最大耐受阈值均明显高于中青年组 (P<0.05), 模拟排便时的肛门括约肌矛盾运动相比, 差异无统计学意义 (P>0.05) 老年组中, 女性患者的肛管最大收缩压与男性患者比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) [ 结论 ] 功能性便秘患者均存在肛门括约肌的矛盾运动, 但 >65 岁的功能性便秘老年患者, 盆底肌肉群收缩力减弱, 内脏感觉功能异常, 直肠对容积扩张的灵敏度降低 关键词 : 肛门直肠测压 ; 动力 ; 功能性便秘 ; 老年人中图分类号 :R442.2 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) Clinicalanalysisofanorectalmotilityin42patientswithsenile functionalconstipation ZHANGZhen (DepartmentofSpleen and Stomach Disease,Xuanwu Traditional Chinese Medicine Hospital,Beijing ,China) Correspondingauthor:ZHANGZhen, @qq.com Abstract:[Objective]Toanalyzetheanorectaldynamicsinelderlypatientswithfunctionalconstipation at>65yearsofage.[methods]theanorectalmanometrywasdonein42casesof >65yearsoldpatients withfunctionalconstipationand33casesofyoungpatients.theanalrestingpressure,maximumsystolic bloodpressure,rectalsensationthreshold,initialsensationthresholdandthemaximumtolerancecapacityof the2groupswererecorded.and whetherthereiscontradictionofanalsphincterexercisewasanalyzed. [Results]Analcanalmaximumsystolicbloodpressureintheyounggroupwassignificantlylowerthanthat oftheelderlygroup(p<0.05).however,theinitialsensorythreshold,initialdefecationthresholdandthe maximumtolerancethresholdsoftheelderlygroupweresignificantlyhigherthanthatintheyounggroup (P<0.05),comparedtotheanalsphinctercontradictionduringdefecation,nodiferencestatisticalsignificance(P>0.05).Intheoldergroup,themaximumanalpressureoftheanalcanalshowednosignificantly diferentincomparingfemaleandmalepatients(p>0.05).[conclusion]patientswithfunctionalconstipationhavecontradictorymovementofanalsphincter.functionalconstipationinelderlypatients,aged >65, showedpelvicfloormusclescontractility,visceralsensorydysfunction,reducethesensitivityofrectalvolumeexpansion. Keywords:anorectalmotility;dynamicfunctionalconstipation;elderly 功能性便秘 (FunctionalConstipation) 是患者排便过程中持续性出现的排便困难现象, 是临床中 收稿日期 : 通讯作者 : 张真, @qq.com 最为常见的消化科疾病类型 排便次数减少 (<3 [1] 次 周 ) 或便排不尽感, 粪质干结且量少 根据排便困难发生的部位和动力障碍, 分为慢传输型便秘 (Slow TransitConstipation,STC) 出口梗阻型便

59 276 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 秘 (OutletObstructiveConstipation,OOC) 及混合型便秘 (mixedconstipation,mc) [2] 在所有的患者群体中,70 岁以上的老年人群患病概率最高, 且根据调查研究显示, 功能性便秘的患病概率随年龄 [3] 的增长而增加 功能性便秘在患病机理上, 和人体内脏感觉功能失调 结肠动力等有着必然的联系 本文以 42 例 65 岁的患者为研究对象, 对比中青年的结肠动力特点, 探究功能性便秘老年患者的肛门直肠动力学的影响因素及其特点 1 资料与方法 1.1 一般资料随机选取 2014 年 8 月 ~2016 年 8 月门诊及住院的功能性便秘老年患者 42 例, 男 18 例, 女 24 例, 年龄 65~89 岁, 平均 (72.02±5.646) 岁 ; 选取 33 例中青年功能性便秘患者, 男 12 例, 女 21 例, 年龄 17 ~45 岁, 平均 (35.3±6.899) 岁 1.2 入选标准本研究所选取的病例均符合功能性便秘的诊断 [4] 标准 :1 每周排便少于 3 次 ;2 大便干燥 ;3 排便困难 ;4 排便不尽感 具备 2 条及以上且症状持续 3 个月 ;2 组间均接受肛门直肠测压检查 ; 排除标准 : 结直肠肿瘤 巨结肠 肠憩室 炎症 痔疮手术等引起肠腔狭窄或梗阻的结直肠器质性疾病 神经系统疾病 ( 如帕金森综合症 ) 结缔组织病等系统性疾病 精神疾病史 甲状腺疾病 腹部手术史和药物因素所致的便秘 1.3 方法本研究中使用的高分辨率胃肠动力检查系统是 Given 公司生产的 ManoScan360TM 系统 检查前 3 天嘱停用影响胃肠动力的药物, 检查当晨可正常进食, 不做肠道准备, 不做肛门指诊或肠镜检查, 欲排便者可顺其自然 让患者采取侧躺体位, 涂抹润滑剂后, 将电极插入患者肛门, 并让传感器和患者的肛缘保持水平 调整电极管位置, 使压力带处于括约肌压力轮廓图中央, 适应 3~5 min 后, 通过快速间断注入一定量的气体 ( 以 10m 为 1 个梯度 ), 同时对患者肛门括约肌矛盾运动 最大收缩压 肛管静息压 直肠初始感觉阈值 排便感阈值 最大耐受容量等进行记录 1.4 统计学处理统计学分析采用 SPSS21.0 软件 组间数据统计以 x±s 表示, 采用 t 检验方法分析 ; 计数单位用 (%) 表示, 用 Fisher 确切概率法或 χ 2 检验法进行组间数据比较,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 组患者肛门直肠动力学的比较 从 2 组患者的比较结果来看, 初始感觉阈值 排 便感觉阈值及最大耐受阈值方面, 老年组的结果明 显高于中青年组 ; 而中青年组的肛管静息压 最大收 缩压结果明显高于老年组, 差异有统计学意义 (P< 0.05) 从模拟排便时 2 组的有矛盾运动状况对比 看, 差异无统计学意义 (P>0.05) 从不同性别的 老年便秘患者肛门直肠动力学比较结果来看, 差异 无统计学意义 (P>0.05) 结果见表 1~3 表 1 2 组肛门直肠动力学的比较 x±s 项目 老年组 中青年组 肛管静息压 /mmhg 49.85± ± ) 肛管最大收缩压 /mmhg ± ± ) 初始感阈值 /ml 50.62± ± ) 排便感阈值 /ml ± ± ) 最大耐受容量 /ml ± ± ) 与老年组比较, 1) P<0.05 表 2 模拟排便时 2 组肛门括约肌矛盾运动的比较 例 (%) 项目 老年组 中青年组 肛门括约肌矛盾运动有 18(42.86) 12(36.36) 无 24(57.14) 21(63.64) 表 3 不同性别的老年便秘患者肛门直肠动力学 的比较 x±s 项目 女性 男性 肛管静息压 /mmhg 46.38± ±10.36 肛管最大收缩压 /mmhg ± ±49.36 初始感阈值 /ml 52.85± ±17.63 排便感阈值 /ml ± ±43.06 最大耐受容量 /ml ± ± 讨论 排便通畅是人体的重要保障 而在实际生活 中, 人体排便功能的正常受到直肠推进力 盆底肌肉 的协调配合 肛门括约肌的松弛及肠道通畅等因素 的直接影响 慢性便秘的发生原因尚未明了, 与许 多因素有关, 如女性妊娠 年龄 文化程度 职业 低 体重指数 饮食不健康 精神心理疾病及滥用泻药 等, 造成人体内脏敏感度降低和胃肠动力功能减弱 在 中国慢性便秘诊治指南 (2013 武汉 ) 中表明, 功 能性便秘与人体肛门直肠动力感觉功能的正常与否

60 张 真.42 例老年功能性便秘患者的肛门直肠动力学的临床分析 277 高度相关 [5] 同时有研究提出, 功能性便秘的所有 发病原因中, 肠道动力功能障碍一直作为独立病因 存在 根据排便困难发生的部位和结肠动力学特 点, 我国医学界将功能性便秘主要分为以下几类 :1 出口梗阻型便秘 : 主要体现为粪质较硬或呈软 排便 不尽 肛门直肠下坠 及肛门直肠有堵塞, 需辅助措 施下实现排便 ;2 慢传输型便秘 : 最突出的特点是少 有便意, 排便频数少, 排便时间长也是其主要表现 ; 3 混合型便秘 : 具备以上两者特点 一般而言, 肛门 内括约肌功能体现在肛管静息压大小上, 肛门外括 约肌的收缩功能体现在最大收缩压大小上 本研究 结果显示老年组患者的肛管静息压 最大缩榨压均 低于中青年组, 提示老年组患者存在肛门内外括约 肌功能障碍, 盆底肌肉群收缩力量及肛门自制能力 均减弱 [6] 有研究证实内脏感觉异常, 如直肠顺应性降 低 排便阈值增加等, 可能是功能性便秘的重要的发 病机制之一 同时, 患者年龄增大, 其胃肠道运动神 经元缺失 变性神经节数量增加 肌层神经节功能障 碍, 这些病变也是结肠动力减少的可能原因 患者 能感觉到直肠扩张的最小球囊充其量, 为初始感觉 阈值, 随着充气量的增加, 依次出现初次排便感觉阈 值 排便窘迫感觉阈值与最大耐受量 直肠感觉阈 值的升高与降低, 与排便不尽感或排便窘迫感等便 [7] [8] 秘的症状具有相关性 Cheeney 等认为, 排便 功能障碍越严重, 直肠感觉功能越差 通过本研究 中老年患者与中青年患者的对比发现, 老年组患者 在初始感觉阈值 排便感觉阈值及最大耐受阈值结 果上明显高于中青年组, 差异具有统计学意义 (P< 0.05), 这充分表明老年患者直肠壁耐受性增高, 直 肠壁对容积增加的敏感度降低, 内脏神经感觉功能 异常概率也升高 这些症状异常的原因可能与患者 滞便长期堆积 直肠黏膜脱垂发生率较高 肛门出口 梗阻严重 直肠前突等相关 在性别对比研究上, 国内外流行病学不少调查 研究结果表明 : 男性患便秘的概率低于女性 究其 原因, 有研究认为女性便秘与月经周期有一定关系, 女性肠道功能受其孕激素水平的影响较为明显 孕 激素水平的升高将减慢结肠传输的速率, 致女性的 胃肠平均输送时长显著慢于男性, 这也正是女性便秘患病率高于男性的原因之一 而且女性在生育过程中, 其盆底肌及神经元会在分娩或手术中受损, 从而致使肛门括约肌的协调功能受损, 影响女性正常排便 但本研究中, 选取的女性老年患者大都为 65 岁以上, 已处于绝经期, 孕激素显著降低, 结肠传输粪便的效率受孕激素影响不明显, 故在老年患者中, 男女患病概率对比差异无统计学意义 尽管已有不少研究得出男女在患病概率无差别, 但对于孕激素在便秘中的作用, 仍存在一些争议 综上所述, 人体肛门括约肌的矛盾运动与功能性便秘有密切关系 在老年功能性便秘患病风险对比中, 性别带来的差异不明显 而对比中青年患者, 老年患者的便秘发生与肛门直肠动力学 内脏感觉异常和结肠动力障碍相关性更大 参考文献 [1] 中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会. 功能性便秘中西医结合诊疗共识意见 (2017 年 )[J]. 中国中西医结合消化杂志,2018,26(1): [2] 柯美云, 方秀才. 罗马 Ⅲ 功能性胃肠病 [M].3 版. 北京 : 科学出版社,2008: [3] 蔡贤华, 吴璐锋, 刘曦明, 等. 地塞米松加低分子右旋糖酐预防大鼠脂肪栓塞综合征 [J]. 中华实验外科杂志,2011,28(9):1599. [4] 王李, 高羽, 刘正勇. 肛门直肠测压在便秘诊断中的作用 [J]. 第三军医大学学报,2013,35(21): [5] 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中国慢性便秘诊治指南 (2013)[J]. 胃肠病学,2013,33(10): [6] Roque M V,BourasE P.Epidemiologyand managementofchronicconstipationinelderlypatients[j].clin IntervAging,2015,10: [7] BilaliS,PfeiferJ.Anorectalmanometry:arefatigue rateandfatiguerateindexofanyclinicalimportance? [J].TechColoproctol,2005,9(3): [8] CheeneyG,Nguyen M,ValestinJ,etal.Topographic andmanmetriccharacterizationoftherecto-analinhibitoryreflex[j].neurogastroenterol Motil,2012,24 (3):el47-el54.

61 第 26 卷第 3 期第 278 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P278 Mar2018 doi: /j.issn x 养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗门静脉高压患者 TIPS 术后的疗效观察 薛兴存 1, 强建红 2 ( 1 延安市人民医院消化内科, 陕西延安 ; 2 延安市人民医院中医科, 陕西延安 ) 摘要 :[ 目的 ] 评价养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗酒精性肝硬化所致门静脉高压患者经颈静脉肝内门体分流术 (TIPS) 术后 [ 方法 ] 选取 2015 年 1 月 ~2017 年 1 月我院收治的 94 例酒精性肝硬化所致门静脉高压 TIPS 术后湿热病毒型患者作为研究对象, 平均随机分为治疗组及对照组 对照组接受甲硫氨酸维 B1 治疗, 治疗组则在对照组基础上另给予养肝胶囊治疗 治疗后, 评价 2 组临床疗效 治疗前后, 分别 2 组肝功能指标 [ 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清总胆红素 (TBIL) 白蛋白 (ALB) 及谷丙转氨酶 (ALT)], 肝纤维化指标 [ 透明质酸 (HA) 层粘蛋白 (LN) Ⅳ 型胶原 (Ⅳ-C) 及 Ⅲ 型前胶原 (PC-Ⅲ)] 及影像学指标 [ 门静脉直径 (Dpv) 平均血流速度 (Vpv) 脾静脉直径 (Dsv), 并计算门静脉血流量 (Qpv)] [ 结果 ] 治疗后, 治疗组总有效率为 89.4%, 明显高于对照组的 70.2% (P<0.05) 治疗后, 治疗组 AST TBIL 及 ALT 均明显低于对照组, 而 ALB 则明显高于对照组 (P<0.05) 治疗后, 治疗组 HA LN Ⅳ-C 及 PC-Ⅲ 水平均明显低于对照组 (P<0.05), 而 Dpv Vpv Dsv 及 Qpv 水平分别为 (11.27 ±1.12)mm (20.14±1.73)cm/min (8.87±1.19)mm 及 (511.72±50.34)mL/min, 改善程度亦均明显优于对照组 (P<0.05) [ 结论 ] 养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗酒精性肝硬化所致门静脉高压 TIPS 术后湿热病毒型患者疗效确切, 可有效改善患者肝功能, 值得进行深入研究 关键词 : 养肝胶囊 ; 甲硫氨酸维 B1; 酒精性肝硬化 ; 门静脉高压 ; 经颈静脉肝内门体分流术中图分类号 :R575.2 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) EfectsofYanggancapsulecombinedwith MethionineandvitaminB1 injectionintreatmentofportalhypertensionposttransjugular intrahepaticporto-systemstent XUEXinḡcun 1,QIANGJian-hong 2 ( 1 DepartmentofGastroenterology,Yan anpeople shospital,shaanxi,yan an716000,china; 2 Departmentof TraditionalChineseMedicine,Yan anpeople shospital,shaanxi,yan an716000,china) Correspondingauthor:QIANGJian-hong, @qq.com Abstract:[Objective]TostudytheefectsofyanggancapsulecombinedwithmethionineandvitaminB1 injectionintreatmentofalcoholiccirrhosisinducedportalhypertensionposttransjugularintrahepaticporto-systemstent.[methods]94casesofpatientswithalcoholiccirrhosisinducedportalhypertensionpost transjugularintrahepaticporto-systemstentinourhospitalfromjan.2015tojan.2017wererandomlydividedtreatmentgroupandcontrolgrouṗ Thecontrolgroup wastreated with methionineandvitaminb1 injection,theobservationgroupwasaddedyanggancapsuleonthebaseofcontrolgrouṗ Beforeandafter thetreatment,theliverfunctionindexes(ast,tbil,albandalt),liverfibrosisindexes(ha,ln,Ⅳ-c andpc-Ⅲ),imagingindicators(dpv,vpv,dsvandqpv)inthe2groupsweredetected.[results]afterthe treatment,thetotalefectiveratewas89.4% inthetreatmentgroup,significantlyhigherthan70.2% in thecontrolgroup(p<0.05).afterthetreatment,thelevelsofast,tbilandaltinthetreatmentgroup weresignificantlyhigherthanthatinthecontrolgroup,whilethealblevelwassignificantlylowerthan 收稿日期 : 作者简介 : 薛兴存, 本科, 副主任医师, 研究方向 : 酒精性肝硬化 通讯作者 : 强建红, @qq.com

62 薛兴存, 等. 养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗门静脉高压患者 TIPS 术后的疗效观察 279 thatofcontrolgroup(p<0.05).afterthetreatment,thelevelsofha,ln,Ⅳ-candpc-Ⅲ inthetreatmentgroupweresignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup,whiledpv,vpv,dsvand Qpvlevels were(11.27±1.12)mm,(20.14±1.73)cm/min,(8.87±1.19)mm and(511.72±50.34)ml/mininthe treatmentgroup,significantlypromotedthanthatofthecontrolgroup(p<0.05).[conclusion]themethod ofyanggancapsulecombinedwith methionineandvitaminb1injectionintreatmentofalcoholiccirrhosis inducedportalhypertensionposttransjugularintrahepaticporto-systemstentwasefectiveand worthto thenextresearch. Keywords:Yanggancapsule;methionineandvitaminB1injection;alcoholiccirrhosis;portalhypertension;transjugularintrahepaticporto-systemstent 酒精性肝病是临床最常见的一类肝脏疾病, 主要包括酒精性肝炎 酒精性脂肪肝及酒精性肝硬化等类型, 其中酒精性肝硬化是酒精性肝病的终末阶段, 可导致肝性脑病 自发性腹膜炎及上消化道出血 [1-2] 等严重后果 随着酒精性肝硬化的不断发展, 患者门静脉压力将逐渐增高, 并造成食管胃底静脉出血 顽固性腹水等一系列并发症, 严重可导致患者死 [3-4] 亡 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) 是多种类型肝脏疾病所致门静脉高压的常见治疗方法, 具有疗效较好, 安全性较高等特点, 然而仍有部分患者术后症状控制不佳, 故在接受 TIPS 后还应对患者进 [5] 行内科综合治疗 养肝胶囊具有养肝活血 益气健脾等功效, 临床常用于治疗酒精性肝硬化 药物中 [6] 毒性肝硬化等多种类型肝脏疾病 甲硫氨酸维 B1 多用于改善肝脏功能, 对急慢性肝炎 肝硬化等 [7] 肝脏疾病具有较好的治疗效果 为此, 我院采用养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 用于酒精性肝硬化所致门静脉高压 TIPS 术后湿热病毒型患者, 疗效较好, 期望为该疾病治疗方法的优化提供一定的依据 现报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选择 2015 年 1 月 ~2017 年 1 月我院收治的 94 例酒精性肝硬化所致门静脉高压 TIPS 术后湿热病毒型患者作为研究对象, 其中男 62 例, 女 32 例 ; 年龄 29~60 岁, 平均 (41.2±4.3) 岁 ;Child-Pugh 分级 :A 级 42 例 B 级 34 例 C 级 18 例 ; 平均 TBIL 水平为 (63.7±6.3) μ mol/l; 脾功能亢进 71 例, 无脾功能亢进 23 例 ; 合并症包括 : 重度食管胃镜静脉曲张 12 例 中度腹水 9 例 慢性结石性胆囊炎 3 例 将上述患者随机平均分为治疗组及对照组, 每组分别 47 例 治疗组中, 男 30 例, 女 17 例 ; 年龄 29~ 60 岁, 平均 (41.0±4.1) 岁 ;Child-Pugh 分级 :A 级 21 例 B 级 18 例 C 级 8 例 ; 平均 TBIL 水平为 (63.19±6.07) μ mol/l; 脾功能亢进 37 例, 无脾功能亢进 10 例 ; 合并症包括 : 急性食管静脉曲张出血 9 例 急性胃静脉曲张出血 14 例 中度腹水 15 例 重度腹水 7 例 慢性结石性胆囊炎 2 例 对照组中, 男 32 例, 女 15 例 ; 年龄 29~60 岁, 平均 (41.7± 4.5) 岁 ;Child-Pugh 分级 :A 级 21 例 B 级 16 例 C 级 10 例 ; 平均 TBIL 水平为 (64.15±6.73) μ mol/ L; 脾功能亢进 34 例, 无脾功能亢进 13 例 ; 合并症包括 : 急性食管静脉曲张出血 10 例 急性胃静脉曲张出血 13 例 中度腹水 14 例 重度腹水 8 例 慢性结石性胆囊炎 2 例 2 组患者性别, 年龄 Child- Pugh 分级 TBIL 水平 脾功能及合并症等一般情况相比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 1.2 中医辨证标准根据 肝胆病中西医诊疗学 ( 王伯祥主编 ) 中对于酒精性肝病的辨证标准, 确诊为 湿热瘀毒型 的患者, 临床主要体征及症状包括大便干湿不调, 胁痛, 面部红丝赤瘘, 舌质暗红或紫暗, 苔黄或黄腻, 腹胀, 口苦及肝掌 次要症状及体征包括脉弦涩, 面色晦暗, 乏力, 胁下痞块, 纳差及消瘦 需至少满足主要体征及症状的 2 项及 2 项以上, 同时需满足次要症状 2 项及 2 项以上 1.3 病例纳入与排除标准纳入标准 :1 根据 酒精性肝病诊疗指南 [9] ( 中华医学会肝病学分会 ) 制定的诊断标准及 肝胆病中西医诊疗学 中对于酒精性肝病的辨证标准, 确诊为酒精性肝硬化门静脉高压 湿热瘀毒型 的患者 ;2 存在着长期的饮酒史, 且日均饮酒量 150ml 以上的患者 ;3 接收 TIPS 术治疗, 术后恢复较好且未出现严重并发症的患者 ;4 由我院伦理委员会批准, 本人及直系亲属均同意参与并签署知情同意书的患者 排除标准 :1 同时患有病毒性肝炎 药物性肝炎及肝癌等其他肝脏疾病的患者 ;2 同时患有自身免疫性疾病 严重糖尿病 严重心脑血管疾病及严重肾损伤患者 ;3 药物过敏的患者 1.4 治疗方法所有患者均采用 TIPS 术进行治疗 : 将颈静脉插管插入下腔静脉中, 寻找右肝静脉并注入造影剂,

63 280 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 根据肝 - 门静脉及肝脏增强 CT 的三维重建影像选 取合适的门静脉分支穿刺处, 将穿刺套装外鞘送至 门脉主干中, 并对门脉进行造影与测压, 确定安全后 将支架置入, 并扩张球囊 对照组患者 TIPS 术后 第 3d 起静脉滴注给予甲硫氨酸维 B1( 规格 :5 ml/ 支, 含甲硫氨酸 100mg+ 维生素 B110mg), 将药物 溶解于 200 ml 生理盐水中滴注,2 支 / 次,1 次 /d 治疗组在对照组基础上, 口服给予养肝胶囊 ( 规格 : 0.4g/ 粒 ),6 粒 / 次,3 次 /d 2 组患者治疗时间均 为 30d [10] 1.5 疗效评价标准 治疗后, 对所有患者的治疗效果进行评价, 其中 显效即肝纤维化及肝功能指标均基本恢复正常, 且 症状均基本恢复正常 ; 有效即肝纤维化及肝功能指 标部分恢复正常或均得到改善, 且症状部分消失或 均得到改善 ; 无效 : 患者肝纤维化 肝功能指标及症 状无明显改善甚至出现加重 总有效率 =( 显效 + 有效 )/ 总数 100% 1.6 观察指标 2 组患者治疗前后肝功能指标检测 : 治疗前后, 抽取 2 组患者静脉血, 分别检测其中肝功能指标含 量, 主要包括天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 血清总 胆红素 (TBIL) 白蛋白 (ALB) 及谷丙转氨酶 (ALT) 2 组患者治疗前后肝纤维化指标检测 : 治疗前 后, 抽取 2 组患者静脉血, 分别检测其中肝纤维化指 标含量, 主要包括透明质酸 (HA) 层粘蛋白 (LN) Ⅳ 型胶原 (Ⅳ-C) 及 Ⅲ 型前胶原 (PC-Ⅲ) 含量 2 组患者治疗前后影像学指标检测 : 治疗前后, 分别采用 S2000 彩色多普勒超声仪 ( 德国西门子公 司 ) 检测 2 组患者门静脉直径 (Dpv) 平均血流速度 (Vpv) 脾静脉直径 (Dsv), 并计算门静脉血流量 (Qpv), 公式 Q=60 V πr 2 不良反应观察 : 治疗期间, 密切观察 2 组患者出 现的药物不良反应, 如出现与药物治疗相关的严重 不良反应, 应立即停药并给予对症治疗 1.7 统计学处理 利用 SPSS22.0 统计学软件对本研究数据进行 分析, 计数资料用百分率 (%) 表示, 采用秩和检验进 行等级资料比较 ; 计量资料以 x±s 表示, 采用 t 检验进行比较,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 组患者治疗效果比较治疗后, 治疗组总有效率明显高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 见表 1 表 1 2 组患者治疗效果比较例组别例数显效有效无效总有效率 /% 治疗组 (89.4) 1) 对照组 (70.2) 与对照组比较, 1) P< 组患者肝功能指标比较治疗前,2 组患者血清 AST TBIL ALB 及 ALT 水平均基本一致, 差异无统计学意义 (P > 0.05) 治疗后,2 组患者血清上述肝功能指标水平均得到明显改善, 且治疗组改善程度均明显优于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 见表 组患者肝纤维化指标比较治疗前,2 组患者血清 HA LN Ⅳ-C 及 PC-Ⅲ 水平均基本一致, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 治疗后,2 组患者血清上述肝纤维化水平均得到明显改善, 且治疗组改善程度均明显优于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 见表 组患者影像学指标比较治疗前,2 组患者 Dpv Vpv Dsv Qpv 水平均基本一致, 差异均无统计学意义 (P>0.05) 治疗后,2 组患者血清上述影像学指标水平均得到明显改善, 且治疗组改善程度均明显优于对照组, 差异均有统计学意义 (P<0.05) 见表 组不良反应比较治疗期间, 所有患者均未出现严重药物不良反应 治疗组中, 出现 2 例恶心呕吐 1 例皮疹及 2 例轻微头痛头晕的不良反应 ; 对照组中, 则出现 2 例恶心呕吐 1 例皮疹及 1 例轻微头痛头晕的不良反应, 2 组不良反应发生率相比较, 差异均无统计学意义 (P<0.05) 表 2 2 组患者治疗前后肝功能指标比较 x±s 组别 例数 AST/(U L -1 ) TBIL/( μ mol L -1 ) ALB/(U L -1 ) ALT/(U L -1 ) 治疗组 治疗前 ± ± ± ±20.11 治疗后 ±4.86 1)2) 14.12±1.45 1)2) 47.89±4.67 1)2) 64.16±6.42 1)2) 对照组 治疗前 ± ± ± ±20.42 治疗后 ±7.78 1) 19.23±1.68 1) 35.12±3.72 1) 94.43±9.19 1) 与本组治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组治疗后比较, 2) P<0.05

64 薛兴存, 等. 养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗门静脉高压患者 TIPS 术后的疗效观察 281 表 3 2 组患者肝纤维化指标比较 μg/l, x±s 组别 例数 HA LN Ⅳ-C PC-Ⅲ 治疗组 治疗前 ± ± ± ±40.23 治疗后 ±7.02 1)2) ± )2) 90.34±8.63 1)2) 91.67±9.13 1)2) 对照组 治疗前 ± ± ± ±41.09 治疗后 ±8.78 1) ± ) ± ) ± ) 与本组治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组治疗后比较, 2) P<0.05 表 4 2 组患者影像学指标比较 x±s 组别 例数 Dpv/mm Vpv/(cm min -1 ) Dsv/mm Qpv/(ml min -1 ) 治疗组 治疗前 ± ± ± ±87.12 治疗后 ±1.12 1)2) 20.14±1.73 1)2) 8.87±1.19 1)2) ± )2) 对照组 治疗前 ± ± ± ±86.81 治疗后 ±1.24 1) 18.71±1.65 1) 9.51±1.25 1) ± ) 与本组治疗前比较, 1) P<0.05; 与对照组治疗后比较, 2) P< 讨论酒精性肝硬化是多种酒精性肝病的终末期阶段, 在该疾病发病过程中, 酒精代谢造成肝脏脂质不断沉积, 引起肝脏氧化应激紊乱, 从而激活肝脏 Kupfer 细胞, 诱导炎症因子的合成与释放, 而炎症因子可进一步活化肝脏星状细胞, 造成细胞外基质分泌增多并沉积于肝组织中, 引起肝脏细胞变性及 [11-12] 坏死, 最终逐步发展至酒精性肝硬化 研究结果表明, 超过 70% 的酒精性肝硬化患者可同时发生门静脉高压, 不及时治疗将导致患者出现肝性脑病 自发性腹膜炎 肝肾综合征及上消化道出血等一系 [13] 列严重并发症, 甚至造成患者死亡 目前, 临床对于肝硬化所致门静脉高压的具体发病机制尚未研究清楚, 但多数研究认为, 该合并症主要发病因素在于回流入门静脉血流量增多及门静脉血流阻力的升高, 而肝硬化的病理改变始终贯穿着门静脉高压发 [14-15] 展的全过程 因此, 对于酒精性肝硬化所致门静脉高压的治疗策略应为改善患者肝脏功能, 缓解肝硬化相关症状, 从而减少肝内阻力, 并最终将门静 [16] 脉血流恢复正常 TIPS 指的是将插管由颈静脉处穿刺进入人体, 并通过下腔静脉送至肝静脉, 穿刺肝内门静脉分支及肝实质, 建立有效的血液分流道, 从而达到缓解门静脉高压的目的, 具有微创 安全性高 疗效明确等 [17] 多种优点 然而在术后部分患者仍可出现症状缓解不明显, 且该类型手术主要为对症治疗, 而对于肝硬化及肝脏功能改善并无明显效果, 故还需在 TIPS 术后进行合理的保肝护肝及抗肝硬化 [18] 治疗 酒精性肝硬化属中医 酒癖 酒疸及积聚 等范畴, 基本病机主要缘由纵酒日久, 蕴而不化, 酒湿浊毒, 最终聚而成瘀, 而酒湿毒瘀积而成块, 相互搏结, 损害肝脏而终成酒癖 此外, 酒性刚烈, 易化热伤阴, 蕴积日久, 喜柔恶刚, 体阴用阳, 而酒性刚烈易耗劫肝阴, 使肝失柔而最终致病 故治疗方法需以清化瘀毒 养肝活血 养阴益气为主 养肝胶囊主要由茵陈 蚂蚁 甘草及枸杞子等药材所组成, 具有养肝活血 大补元气及益气健脾等功效, 常用于治疗酒精性肝硬化 隐源性肝硬化及药物中毒性肝硬化等多种类型肝硬化, 门脉高压症, 腹水及脾肿大等疾 [19] 病 甲硫氨酸维 B1 主要由甲硫氨酸与维生素 B1 所组成, 具有改善肝脏功能等作用, 对于多数的肝脏疾病, 尤其是各种类型肝硬化 脂肪肝及急慢性 [20] 肝具有较强的疗效 为此, 笔者采用养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗酒精性肝硬化所致门静脉高压 TIPS 术后, 期望为该疾病的优化治疗提供一定的依据 在本研究中, 观察组总有效率明显低于对照组, 而 AST TBIL ALB 及 ALT 等肝功能指标,HA LN Ⅳ-C 及 PC-Ⅲ 等肝纤维化指标改善程度均明显优于对照组, 提示养肝胶囊的使用可有效提高治疗效果, 改善患者肝脏功能, 缓解肝纤维化症状 诸多研究结果表明, 因血管弹性因素, 门静脉压增高时血管直径增大, 而门静脉血流速度由于侧支循环的增 [21] 高及门静脉阻力增大而逐渐降低 因此, 通过多普勒超声对门静脉血流动力学指标进行检测能够直观反映门静脉压力的水平, 有助于评价患者的肝脏

65 282 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 功能 本研究结果表明, 治疗组患者 Dpv Vpv Dsv Qpv 改善程度均明显优于对照组, 证实养肝胶囊可有效改善患者门静脉及肝脏功能 综上所述, 养肝胶囊联合甲硫氨酸维 B1 治疗酒精性肝硬化所致门静脉高压 TIPS 术后湿热病毒型患者疗效确切, 可有效改善患者肝脏功能, 值得进行深入研究 然而本研究仍存在样本量较少等不足, 后期研究中还需通过设置多实验中心等方式予以完善 参考文献 [1] Sebastian M,HelmutK S,Vanessa R.Non-invasive diagnosisofalcoholicliverdisease[j].worldjgastroenterol,2014,20(40): [2] BorkoN,MitchelSC.Distinctiveaspectsofpepticulcer disease,dieulafoy slesion,and Malorȳ Weiss syndromeinpatientswithadvancedalcoholicliverdiseaseorcirrhosis[j].worldjgastroenterol,2016,22 (1): [3] VijayR M,QiuqiongC,AjayC D.AlcoholCirrhosis Alters Nuclear Receptorand Drug Transporter Expressionin Human Liver[J].Drug Metab Dispos, 2013,41(5): [4] PeterJ M,PiyushkumarA M,Gerard W.Circulating lipidsareassociated withalcoholiclivercirrhosisand representpotentialbiomarkersforriskassessment[j]. PLoSOne,2015,10(6):e [5] SithSiramolpiwat.Transjugularintrahepaticportosystemicshuntsandportalhypertension-relatedcomplications[J].WorldJGastroenterol,2014,20(45): [6] 李文侠, 池艳君. 芪参养肝胶囊治疗慢性肝炎肝纤维化疗效观察 [J]. 吉林医学,2016,37(12): [7] 马春玉. 甲硫氨酸维 B1 的临床应用及进展 [J]. 现代医药卫生,2012,28(6): [8] 王伯祥, 张赤志, 聂广, 等. 肝胆病中西医诊疗学 [M]. 北京 : 中国中医药出版社,2000: [9] 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 酒精性肝病诊疗指南 (2010 年版 )[J]. 中华肝脏病杂志, [10] 魏玲, 张小莉, 何正, 等. 酒精性肝病治疗研究进展 [J]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2015,9(13): [11]MaryconiMJ,MitchelSC.Therapyforalcoholicliverdisease[J].WorldJ Gastroenterol,2014,20(9): [12]AshwaniKS,PatrickSK,NickieFZ.Nutritionalstatusofpatientswithalcoholiccirrhosisundergoingliver transplantation:timetrendsandimpactonsurvival[j]. TransplInt,2013,26(8): [13] 刘斌, 方正亚, 孟冬梅. 肝硬化并发症治疗及预防研究进展 [J]. 中华实用诊断与治疗杂志,2016,30(12): [14] 尚祉胤, 杨敬貌, 陈丽萍, 等. 肝硬化门静脉高压导致的胃肠结构和功能改变及其临床表现 [J]. 临床肝胆病杂志,2017,33(2): [15]PhoenixF,NikolaosP.Emergingconceptsinalcoholic hepatitis[j].worldj Hepatol,2017,9(12): [16] 李宗芳, 蒋安, 张澍. 肝硬化门静脉高压症个体化治疗策略的探索与实践 [J]. 中华肝脏外科手术学电子杂志,2015,4(3): [17]PaulVS,Mathew PL,BaljendraK.TransjugularIntrahepaticPortosystemicShuntComplications:Preventionand Management[J].Semin Intervent Radiol, 2015,32(2): [18] WangC M,LiX,FuJ,etal.ConstructionofTransjugularIntrahepaticPortosystemicShunt:Bare Metal Stent/Stentḡraft Combination versus Single Stentgraft,aProspectiveRandomizedControledStudywith LonḡtermPatencyandClinicalAnalysis[J].Chin Med J(Engl),2016,129(11): [19] 国敏. 养肝胶囊对大鼠肝纤维化模型血清学指标影响的研究 [J]. 中医学报,2011,26(159): [20] Sean XG,Jef WS,Steven R.Lentz Regulation of thrombosisandvascularfunctionbyproteinmethionine oxidation[j].blood,2015,125(25): [21] 葛娜, 何茜. 肝硬化经颈静脉肝内门体分流术术前常见影像学评估方法及进展 [J]. 现代医学,2017,45 (4): ,18(3):

66 第 26 卷第 3 期第 283 页 2018 年 3 月 中国中西医结合消化杂志 ChinJIntegrTrad WestMedDig Vol26No3P283 Mar2018 doi: /j.issn x 穴位埋线治疗肠易激综合征 meta 分析 傅成伟 1 2,3 1, 焦杨, 惠真珍 ( 1 湖北中医药大学, 湖北武汉 ; 2 湖北省中医院针灸科, 湖北武汉 ; 3 湖北省中医研究院, 湖北武汉 ) 摘要 :[ 目的 ] 系统评价埋线对比西药治疗肠易激综合征 (IBS) 的临床疗效 [ 方法 ] 收集埋线治疗 IBS 临床随机对照试验 计算机检索中国生物医学文献数据库 (CBM) 中国知网 (CNKI) 维普数据库 (VIP) 万方数据库 以及英文数据库 PubMed MEDLINE EMBASE CochraneLibrary WebofScience 纳入埋线或以埋线为主治疗 IBS 的随机和半随机对照临床试验, 由两名研究者按照 JADAD 评分和 CochraneHandbook5.1.0 标准对每个纳入试验进行偏倚风险和质量评估, 使用 Rev.Man5.3 软件进行 meta 分析 [ 结果 ] 共纳入 11 个研究, 合计 700 例患者, 其中埋线或以埋线为主的患者共 359 例, 单纯使用西药的患者 341 例 Meta 分析结果显示针刺结合灸法在有效率 RR =1.32,95%CI(1.22~1.43)>1 上优于常规西药治疗 [ 结论 ] 埋线或以埋线为主治疗 IBS 优于常规西药治疗 关键词 : 肠易激综合征 ; 埋线疗法 ;meta 分析中图分类号 :R574 文献标志码 :A 文章编号 : X(2018) Theefectofcatgutembeddingonirritablebowelsyndrome:ameta-analysis FUChenḡwei 1,JIAOYang 2,3,HUIZhen-zhen 1 ( 1 HuBeiUniversityofTraditionalChinese Medicine,Wuhan430000,China; 2 DepartmentofAcupuncture and Moxibustion,HubeiProvincialTraditionalChinese MedicalHospital,Wuhan430000,China; 3 Hubei AcademyofTraditionalChineseMedicine,Wuhan430000,China) Correspondingauthor:JIAO Yang, @qq.com Abstract:[Objective]Tosystematicalycomparetheefectofcatgutembeddingwithwestern medicine onirritablebowelsyndrome.[methods]tocolectedclinicalrandomizedcontroledtrialsofcatgutembeddingtherapyforibsfromdatabaseofchinabiology Medicinedisc(CBM),ChinaNationalKnowledgeInfrastructure(CNKI),VIP Database,Wanfangdatalibrary,PubMed,MEDLINE,EMBASE,CochraneLibrary,WebofScience.Randomizedcontroledclinicaltrialsofcatgutembeddingorembeddingtherapyin thetreatmentofibs,biasriskandqualityassessmentforeachinclusiontestwasconductedbytworesearchersinaccordancewiththejadadscoreandthecochranehandbook5.1.0standard,meta-analysis wasperformedwithrev.man5.3software.[results]elevenstudiesinvolving700patientswereenroled, ofwhom359weretreatedwithcatgutembeddingorgiveprioritytocatgutembeddingtherapy,and341patientsweretreatedwithwesternmedicinealone.theresultofmeta-analysisshowedthatacupuncturecombinedwithmoxibustionwassuperiortoconventionalwesternmedicineintheefectiverr =1.32,95%CI (1.22~1.43)>1.[Conclusion]CatgutembeddingtherapyorcatgutembeddingtherapyissuperiortoconventionalwesternmedicineinthetreatmentofIBS. Keywords:irritablebowelsyndrome;catgutembedding;meta-analysis 肠易激综合征 (IrritableBowelSyndrome,IBS) 是以腹痛 腹胀 排便习惯和粪便状态改变为主要特 收稿日期 : 作者简介 : 傅成伟, 男, 硕士研究生通讯作者 : 焦杨, @qq.com 征的肠道功能性病变 本病治疗尚无特效药, 患者常因 IBS 出现焦虑 抑郁情绪, 增加患者心理负担, 其就诊频率 医疗资源占用也远高于普通民众, 给社会造成了极大负担 而针灸治疗 IBS 疗效确切, 不良反应少, 预后较好, 在临床应用中易于被患者接

67 284 中国中西医结合消化杂志 2018 年 3 月第 26 卷第 3 期 受, 穴位埋线是近年来针灸治疗慢性疾病的常用手法 本研究通过收集国内外主要数据库中有关埋线治疗 IBS 的临床试验研究进行 Meta 分析, 评价埋线治疗 IBS 的临床疗效, 以期为临床治疗提供参考价值 1 资料与方法 1.1 纳入标准 1 诊断标准为罗马标准或国内外的专家意见共识, 患者亚型可以为腹泻型 (IBS-D) 或便秘型 (IBS- C);2 研究对象不限年龄 性别 病程 ;3 埋线组的干预措施为单纯埋线或以埋线为主, 西药组使用西药, 种类不作要求, 但同一试验中只能使用一种西药 ;4 主要结局指标 : 由于临床疗效判定方法多样, 故不作统一要求, 仅以报道中除无效外的病例数作为有效人数计入 ;5 次要结局指标 : 症候积分表, 腹痛分数, 排便次数, 腹泻分数, 复发率, 便秘评分量表, 粪便性状 ;6 符合随机对照实验基本要求, 文中要出现 随机 一词, 有平行对照的组别 1.2 排除标准 1 西药组使用非西药疗法 ;2 重复发表 学位论文 会议论文 综述 动物实验 护理等文献 ;3 不能描述基线情况, 没有明确说明两组基线无统计学意义 ;4 不同语言的重复发表文献仅纳入中文文献 ; 5 内容相似或同属于同一课题下仅取最新发表的一次 ;6 主要结局指标选择与本研究不一致的临床试验研究 1.3 检索策略检索的计算机数据库包括中国生物医学文献数据库 (CBM) 中国知网 (CNKI) 维普数据库 (VIP) 万方数据库 以及英文数据库 PubMed MEDLINE EMBASE CochraneLibrary WebofScience 国内文献检索要求在标题或摘要下搜索, 外文文献运用标题或摘要或 MeSH 词表搜索 检索时长从数据库建立起至 2017 年 8 月 31 日 中文检索策略 #1 穴位埋线,#2 埋线疗法,#3 针灸埋线,#4 微创埋线,#5 埋线治疗,#6 肠易激综合征,#7 激惹综合征,#8 肠易激惹综合征,#8 肠激惹综合征,#9(#1OR #2OR #3OR #4OR #5)AND(#6OR #7OR #8) 英文检索策略 #1IBS;#2irritablebowelsyndrome;#3 Acupointcatgutembedding;#4 embeddingthread;#5catgut;#6(#1 OR #2) AND(#3OR #4OR #5) 1.4 数据提取为了避免数据提取过程中遗漏重要数据或发生错误, 提高结果可靠性和保证数据来源可查性, 本研 究设计统一的原始研究数据提取表 1.5 方法学质量评价 本研究采用改良版 JADAD 评分对文献的质量 进行评价 资料数据筛选和质量评价由两位评价者 独立平行进行, 遇有不一致评价结果需由两人讨论 解决, 意见一致后通过 1.6 统计学处理 分析方法采用 Cochrane 协作网提供的 Rev.Man5.3 软件进行 Meta 分析 首先采用卡方 检验对纳入研究进行异质性检验, 若 I 2 <50% 且 P>0.1, 则各研究间不存在异质性, 采用固定效应 模型进行统计分析 ; 若 50% I 2 75% 同时 P< 0.1, 则采用随机效应模型进行统计分析 ; 若 I 2 > 75% 且 P<0.1, 则说明各研究间存在明显异质性, 不能进行合并分析, 仅对其进行描述性分析 2 结果 2.1 文献筛选及纳入结果 根据文献检索策略共获得文献 152 篇, 通过筛 重 阅读原文等最后获得符合要求文献 11 篇 其筛 选过程如图 1 所示 图 纳入文献基本特征 纳入文献偏倚分析 所纳入的 11 篇文献均发表自国内期刊, 其特征 如表 1 所示 根据干预措施可分为单纯埋线与西药 对照 埋线结合其他中医疗法与西药对照 埋线结合 [1-5] 西药与西药对照 5 篇文献报告了病例来源是 [6-9] [10-11] 门诊或病房,4 篇报告来源是门诊,2 篇未报

68 285 傅成伟,等. 穴位埋线治疗肠易激综合征 me t a分析 [,,] 告来源 疗效 标 准 方 面, 5 篇 文 献 使 用 中 药 [, ] 新药临床研究指导原则, 3 篇 文 献 采 用 其 他 标 [, ] [, ] 准, 2 篇 9 11 文献采用自拟疗效标准 3 篇 文献 报告了 不 良 反 应,其 中 2 篇 [6-7]未 说 明 不 良 反 应, 1 篇 [3]报 告 了 与 埋 线 相 关 的 不 良 反 应,但 无 重 大 不 良 反应发生 3 篇 [1,8,11]报 告 了 随 访 结 果,但 随 访 时 间 不统一,但各报 道 结 果 差 异 较 大 以 症 候 积 分 为 次 要结局的报告中,主要描述了腹痛 腹胀 便次 便质 等相关因素,但各报告积分计算方法 纳入的症状差 异较大,不做具体描述 2.3 纳入研究的方法学质量评价 纳入的 11 个 研 究 中,关 于 随 机 分 配 的 实 施,有 [, ] [ ] 2 个 6 10 试验 采 用 随 机 数 字 表 法, 1 个 11 试 验 采 用 [ ] 抽签顺序, 1 个 8 试验采用 就 诊 日 顺 序,余 试 验 仅 提 [] 及使用随机 方 法 而 未 说 明 具 体 方 法; 1个 6 试验提 及使用不透光信封 隐 藏 分 配 方 案,并 报 告 病 例 脱 落 情况,余试 验 均 未 提 及 分 配 隐 藏 和 病 例 脱 落 报 告 11 个研 究 均 未 说 明 盲 法 的 实 施 改 良 版 JADAD [] 评分得分如表 2 所示, 1 篇 6 为 高 质 量 文 献,余 为 低 质量文献 其偏倚风险图如图 2 所示 纳入研究 表 1 纳入文献一般资料 例数 试验组 对照组 诊断标准 疾病分型 D 曾均 [1] 罗马 Ⅲ 梁谊深 b 罗马 Ⅲ 梁谊深 a[4]2010 [ 5] 黄适 2009 [ 2] 金国栋 2014 [ 3] 高晓娟 [6]2016 郝海蓉 2013 [ 7] 洪珍梅 2011 [ 8] 黄建华 2016 [ 9] 邓晓枫 [10]2017 陆彩霞 2015 [ 11] 图 2 纳入文献偏倚分析 30 罗马 Ⅲ 罗马 Ⅱ 40 罗马 Ⅲ 罗马 Ⅲ 罗马 Ⅲ 25 罗马 Ⅲ 罗马 Ⅲ 罗马 Ⅲ 30 罗马 Ⅲ 40 C - D C C C D D D D 干预措施 试验组 对照组 埋线 蒙脱石散剂 埋线 + 指针 莫沙必利 埋线 + 中药 莫沙必利 埋线 奥替溴铵 埋线 多潘立酮 埋线 + 耳穴 莫沙必利 埋线 + 中药 莫沙必利 埋线 匹维溴胺 埋线 匹维溴胺 埋线 + 中药 曲美布汀 埋线 + 中药 曲美布汀 ① 症候积分表;② 腹痛分数;③ 排便次数;④ 腹泻分数;⑤ 复发率;⑥ 便秘评分量表;⑦ 粪便性状 疗程 次要结局 6周 ①⑤ 3月 ①②③⑦ 30 天 ① 4周 30 天 4周 1月 ① ①②③④ ⑥ 30 天 ①⑤ 8周 ① 8周 8周 ①⑤ 2.4 Me t a分析结果 总有效率 11 个研究报 告 了 埋 线 组 或 以 埋 1.43)>1,可认为埋 线 组 或 以 埋 线 为 主 组 与 IBS 临 床症状改善总有效 率 的 增 加 相 关,即 埋 线 组 或 以 埋 3 所示 ① 异质性检验结 果 χ 检 验(.50, P= χ = ), I =0% <50%,可 以 认 为 这 11 个 临 床 研 究 并统计 量 的 检 验 Z =7.07, P <0.01,有 统 计 学 意 线为主组对照西药 组 临 床 症 状 改 善,具 体 结 果 如 图 2 2 具有同质性,因此合 并 统 计 量 的 统 计 学 方 法 选 择 固 定 效 应 模 型;② RR =1.32, 95% CI 为 ( 1.22~ 线为主组临床症状 改 善 总 有 效 率 优 于 西 药 组;③ 合 义 纳入的 11 个独立同类研究漏斗图如图 4 所示: 图形并不完全对称,且并非集中于上部,提示存在一 定的偏倚风险