加巴喷丁药物性质采用 Malvern Mastersizer-2000( 配有 Hydro 2000S 分散配件和反散射检测器 ) 对样品粒径进行分析每份样品取大约 mg, 分散在含 0.2% (w/v) Span-85 的正己烷溶液中, 磁力搅拌 30 秒使粒子分散, 分散后

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宇核陈
5 years ago
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1 (StarCap 1500 ) 应用技术资料复配型淀粉辅料 (StarCap 1500 ) 在高剂量 / 高溶解度药物加巴喷丁胶囊 (300mg) 直接填充胶囊处方中的应用介绍加巴喷丁是一种用于治疗成年人带状疱疹后遗神经痛的镇痛药, 也被用于 3-12 岁儿童癫痫患者部分发作的联合治疗 [1] 加巴喷丁上市产品为 100 mg 300 mg 和 400 mg 规格的带有标识的硬胶囊在所有固体制剂中, 胶囊的市场排名仅在片剂之后, 是列第二位最受欢迎的剂型但是, 在新药早期临床研究阶段, 胶囊常被作为第一优选剂型, 主要有以下几方面原因 :(1) 为加快处方开发和临床研究样品的制备, 胶囊粉末填充已被证明是最佳选择 ;(2) 胶囊也是最适于进行双盲试验的剂型 ;(3) 胶囊也可用来掩盖被填充药物的不良口感和气味虽然胶囊处方并不要求可压性, 但对处方中辅料仍要严格选择, 以保证物料在压填机中具有良好的流动性和润滑性 [2] 在 dosator 型胶囊填充设备中, 物料还需要具有一定的粘合性, 便于被压制成柱转移到胶囊壳中为了能够顺利的进行生产, 胶囊处方应具有令人满意的粉体流动性润滑性和可压性处方设计中也应考虑崩解性, 促进粉体解聚成为一级药物粒子, 加速药物的溶出原研产品的处方中以乳糖作为主要填充剂, 配以玉米淀粉和滑石粉乳糖在片剂胶囊产品中广泛使用, 是一种性质优良的填充剂但乳糖和乳制品的其他衍生产品一样, 也面临会被牛海绵样脑病 (BSE) 或动物传染性海绵样脑病 (TSE) 污染的问题由于部分人群肠道内乳糖酶缺乏, 还会引起由于乳糖不耐受造成的其他不良反应 [3] (StarCap 1500 ) 是一种独特的复合型辅料, 由全球广泛认可的玉米淀粉和预胶化淀粉共同加工制成是一种惰性的易流动低粉尘的辅料, 其崩解性能不受介质 ph 值影响本研究的目的是评价在高剂量高溶解度药物 - 加巴喷丁胶囊处方的作用, 以及该胶囊的体外溶出度表现材料和方法 - 1 -

2 加巴喷丁药物性质采用 Malvern Mastersizer-2000( 配有 Hydro 2000S 分散配件和反散射检测器 ) 对样品粒径进行分析每份样品取大约 mg, 分散在含 0.2% (w/v) Span-85 的正己烷溶液中, 磁力搅拌 30 秒使粒子分散, 分散后的样品逐滴转移至 Hydro 2000S 中进行检测采用多分散模型和下方的折射率计算粒径分布, 结果如下 : Particle RI: 1.53 Imaginary RI: 1.0 Dispersant RI : 1.38 Sample Lot # D(v, 0.1) D(v, 0.5) D(v, 0.9) D[4,3] 所有粒径单位均为微米, 表示体积基准的筛下粒径累积分布 D[4,3] 的数值代表平均粒径采用扫描电子显微镜 (SEM), 对加巴喷丁药物的代表性样本分别放大 100x, 250x, 1000x 和 2500x 倍 ( 见附图 ) 处方采用表 1 中列出的组分得到了一个简单的处方加巴喷丁易溶于水及酸性碱性水溶液中作为主要的填充剂黏合剂和崩解剂, 配以少量的硬脂酸镁作为润滑剂每粒胶囊含有 300mg 加巴喷丁, 装在 0 号全白色明胶硬胶壳中 Table 1 Formulation of Gabapentin Capsules 300mg Ingredients [Manufacturer] Formula 1 Percent mg / Capsule Gabapentin [Kemprotec] 75.00% STARCAP 1500 [Colorcon] 24.75% 99.0 Magnesium Sterate NF [Mallinckrodt] 0.25% 1.0 Total 100.0% Hard Gelatin Capsule Shell No. 0, White/White qs qs 将和加巴喷丁加至 V 型混合机中, 混合 10 分钟硬脂酸镁预先过 40 目筛, 称重前加入, 再混合 3 分钟, 即得到终混粉末采用 Denver Instrument IR-20 水分平衡仪, 在 105 C 条件下测定终混粉末的水分含量取 10 ± 0.1 克样品, 用 ATM Sonic Sifter 测定粒径分布, 设置振幅 4 移位脉冲模式测定时间为 5 分钟松密度和振实密度根据 USP 第一法测定采用对数概率标尺, 以重量累计频率对粒径分布作图, 计算粒子的几何平均直径和标准偏差 - 2 -

3 胶囊填充及胶囊物理性质检测采用 In-Cap (Dott. & Bonapace C.) 压填机器填充胶囊, 硬明胶胶壳尺寸为 0 号, 定量盘厚度为 19.5mm, 填充速度为 2 指针设置为升序, 依次为 3.5,6.0,6.0,7.0 采用 Erweka Multicheck 测定抽取的胶囊混合样本的装量差异溶出度检测方法加巴喷丁胶囊的溶出度检测方法尚未收载于 USP29 中, 我们采用了 USP 推荐的溶出度方法 Drug Name Dosage Form Gabapentin Capsule USP Apparatus II (Paddle) Speed (RPMs) Medium N HCl Volume (ml) Recommended Sampling Times (minutes) Date Updated 900 5, 10, 20 and 30 01/30/2004 结果和讨论终混粉末性质加巴喷丁胶囊处方的终混粉末性质概括于表 2 压缩指数或 Carr s 指数常用于预测粉体的流动性 [4] Carr s 压缩指数为 23-24%, 说明终混粉末的流动性令人满意胶囊装量差异的数值很小 ( 见表 3), 也进一步证明了这一点 Table 2 Blend Properties Formula 1 Loss-On-Drying 2.51% Bulk Density 0.459g/cc Tapped Density 0.603g/cc Calculated Carr s Index 23.8% Geometric Mean Diameter 162 microns Geometric Standard Deviation 1.85 胶囊性质对空硬胶囊壳和填充后胶囊的混合样本都测定了重量差异, 结果见表 3 通过空胶囊壳和填充后胶囊的数据, 对胶囊装量差异进行统计分析将每个胶囊的实际重量减去空胶囊壳的平均重量, 计算每个胶囊的装量胶囊装量的 RSD% 数值很低, 说明终混粉末具有良好的流动性而且, 分散度小于平均值的 5%, 也强有力的说明了在整个填充过程中胶囊装量的均匀性根据 USP30 的要求, 如果每粒胶囊的装量在平均装量 - 3 -

4 的 90% 和 110% 范围内, 则胶囊的装量差异符合规定我们的计算结果为 95.7% 和 104.2%, 完全落在 USP 规定的限度内从整体样本中抽取 10 粒胶囊, 测定加巴喷丁胶囊的含量均匀性每粒胶囊的含量都在 USP 规定的标示量 85.0% 至 115.0% 范围内,RSD 6.0% Table 3 Properties of Filled Capsules Statistics Empty Shells Filled Capsule Fill Weight Capsules Number of units tested Avg Weight (mg) 94.3mg 504.6mg 410.4mg Standard Deviation (mg) 2.05mg 6.92mg 6.92mg RSD% 2.18% 1.37% 1.69% Min Weight (mg) 89.8mg 487.2mg 392.9mg (98.2% target) Max Weight (mg) 99.1mg 521.8mg 427.5mg (106.9% of target) Spread (% of the mean) ± 4.9% ± 3.4% ± 4.2% Target capsule fill weight: 400mg Table 4 Content Uniformity of Capsules Statistics Assay (n = 10) Average (% LC) Min (% LC) 99.2 Max (% LC) RSD (% mean) 1.53 胶囊溶出度绘制新处方的加巴喷丁胶囊 (300mg) 的溶出曲线, 与原研产品进行比对溶出曲线中, 只有在 5 分钟时间点的溶出速率略快但由于加巴喷丁胶囊在 15 分钟或更短的时间内溶出度大于 85%, 可被认为是快速溶出的产品, 所以并不需要进行溶出曲线比对, 而且新处方的加巴喷丁胶囊和原研产品的体外溶出行为相似 [5] Figure 1 Comparative Dissolution Profiles of Gabapentin Capsules and Innovator 100 Avg Percent Released (%) Innovator Capsules Reformulated Capsules Time (minutes) - 4 -

结论我们采用, 开发了新处方的加巴喷丁胶囊, 胶囊质量可满足上市产品的要求在处方中作为填充剂黏合剂和崩解剂, 配以少量的润滑剂, 取代了原研产品中使用的乳糖

Physicians Desk Reference 2006 Edition, 2498-2503 2. Podczeck F., Newton J.M., Int. J. Pharm.

Carr RL., Chem Eng. 72 (1965) 163-168 5. Vinod P.

5 结论我们采用, 开发了新处方的加巴喷丁胶囊, 胶囊质量可满足上市产品的要求在处方中作为填充剂黏合剂和崩解剂, 配以少量的润滑剂, 取代了原研产品中使用的乳糖玉米淀粉和滑石粉胶囊的装量差异低, 含量均匀性好, 符合 USP 的要求新处方胶囊的溶出曲线与原研产品也基本一致参考文献 1. Physicians Desk Reference 2006 Edition, Podczeck F., Newton J.M., Int. J. Pharm., 185 (1999) Handbook of Pharmaceutical Excipients 4th Edition, Carr RL., Chem Eng. 72 (1965) Vinod P. Shah, Yi Tsong, Pradeep Sathe and Roger L. Williams. Dissolution Profile Comparison Using Similarity Factor, f2. Office of Pharmaceutical Science, Center for Drug Evaluation and Research - Food and Drug Administration, Rockville, MD Appendix Scanning Electron Micrographs of Gabapentin Drug Substance - 5 -

6 Powered by TCPDF ( 更多信息请与卡乐康中国联系, 电话 : 传真 : 北美欧洲 / 中东 / 非洲亚太区拉丁美洲 (0) BPSI,2010. 本文所包含信息归卡乐康所有, 未经许可不得使用除了特别指出外, 所有商标均属 BPSI 实公司所有 ex_tdstarcap1500_gabapentin_ver1chn_02_

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加巴喷丁药物性质采用 Malvern Mastersizer-2000( 配有 Hydro 2000S 分散配件和反散射检测器 ) 对样品粒径进行分析每份样品取大约 mg, 分散在含 0.2% (w/v) Span-85 的正己烷溶液中, 磁力搅拌 30 秒使粒子分散, 分散后