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聪艾
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新光藥訊淺談阿茲海默症的藥物治療一前言黃美智隨著人口的老化, 台灣預估在 2017 年時, 老年人口占總人口比率將超過 14%, 成為高齡 (aged) 社會, 在失智症盛行率隨著年齡增加而上升的情況下, 伴隨著少子化現象, 照顧失智症患者勢必成為將來青壯年人的沉重負擔失智症 102 年 08 月第 124 期本院 ADR 通報專線 #2165 或線上通報

1 新光藥訊淺談阿茲海默症的藥物治療一前言黃美智隨著人口的老化, 台灣預估在 2017 年時, 老年人口占總人口比率將超過 14%, 成為高齡 (aged) 社會, 在失智症盛行率隨著年齡增加而上升的情況下, 伴隨著少子化現象, 照顧失智症患者勢必成為將來青壯年人的沉重負擔失智症 102 年 08 月第 124 期本院 ADR 通報專線 #2165 或線上通報任何醫療人員發現懷疑因藥物引起的不良反應時, 請即通報本院 ADR 小組一般可分為退化型或血管型, 患者有時會兩者並存 ( 混合型 ); 而退化型失智症中以阿茲海默症 (Alzheimer s Disease) 最為常見, 是在 1906 年由德國 Alois Alzheimer 醫師發現, 因此以其名命名阿茲海默症是因為大腦的膽鹼乙醯轉移酶 (choline acetyltransferase) 製造減少, 使得乙醯膽本期要目淺談阿茲海默症的藥物治療黃美智藥師 P1 類風濕性關節炎藥品介紹 Tocilizumab(Actemra ) 李冠翰藥師 P7 糖尿病新藥 -Liraglutide 陳姵婷藥師 P12 新光吳火獅紀念醫院 102 年 6 7 月藥品異動總覽編輯室 P19 藥物不良反應相關公告編輯室 P21 鹼的合成降低而造成大腦皮質膽鹼功能受損治療上可藉由乙醯膽鹼酶抑制劑在突觸間隙中抑制乙醯膽鹼酶以增加乙醯膽鹼的傳遞來增加其活性, 因此治療藥物以乙醯膽鹼酶抑制劑為主二乙醯膽鹼酶抑制劑個論目前 FDA 核准可用於治療阿茲海默症的乙醯膽鹼酶抑制劑有以下 4 個藥物 :Tarcine Donepezil Rivastigmine 以及 Galantamine Tarcine 雖然是第一個被 FDA 核准用於治療阿茲海默症的藥物, 但是它會造成嚴重的肝毒性, 因此已較少被使用至於 Donepezil Rivastigmine 以及 Galantamine 三者在療效上並沒有太大的差異, 選擇上主要取決於藥品的價格病患的耐受度以及醫師的經驗發行人 : 吳東進發行所 : 新光吳火獅紀念醫院 / 台北市士林區文昌路 95 號網址 : 電子郵件信箱 :T004895@ms.skh.org.tw :T010066@ms.skh.org.tw 局版台誌第號執行編輯 : 藥物諮詢組 /(02) #2166 1

2 1. Donepezil (Aricept ) Donepezil 相對有較小的周邊抗乙醯膽鹼酶活性且病患耐受性高, 加上只需一天投與一次, 所以在阿茲海默症治療中很常被使用一般建議劑量為 5 mg/day 服用 4 週後, 再增加劑量到 10mg/day 建議睡前服用在一個為期 24 週的多中心雙盲試驗中, 輕度至中度阿茲海默症患者被隨機分派為服用 Donepezil 5mg(n = 154) 10mg (n = 157) 以及安慰劑 (n = 162)3 組, 以 ADAScog(Alzheimer's Disease Assessment Scale ) CIBIC plus (Clinician's Interview Based Assessment of Change-Plus) 以及 MMSE (Mini-Mental State Examination) 作初步評估, 以 CDR-SB (Clinical Dementia Rating Scale- Sum of the Boxes) 及病患生活品質 (Quality of Life,QoL) 作次要評估結果顯示在 ADAS-cog 分數上治療組均明顯優於對照組, CIBIC plus MMSE (Mini-Mental State Examination) 以及 CDR-SB 上也有幫助, 但是對生活品質改善並未看到有相同的助益一般而言, 長期使用 Donepezil 是安全且有效的, 膽鹼性的副作用 ( 主要是腹瀉噁心及嘔吐 ) 發生率約 20%, 但通常是短暫且輕微的症狀性的心搏過慢是另一個可能發生的副作用在一個 population-based cohort study 中顯示, 在服用乙醯膽鹼酶抑制劑的個案中, 因為昏倒而住院的發生率為每 100 個人年 (person-years) 有 3.2 次 ( 其中 68% 病患是服用 Donepezil), 發生率是對照組的 1.7 倍 2. Rivastigmine (Exelon ) Rivastigmine 對於輕度至中度阿茲海默症治療是很治療是很有幫助的常見的副作用通常與膽鹼作用有關, 例如噁心嘔吐食慾下降頭痛等, 建議與食物併服可以減少噁心感因為曾有嚴重嘔吐造成食道穿孔的案例報告, 所以建議必須緩慢的增加藥物劑量 ( 例如 : 一開始以 1.5 mg BID 給予, 每 2 週慢慢增加劑量到 6mg BID); 如果治療中斷達數天以上, 應該重新從最低有效劑量開始服用再慢慢增加劑量當病患已經以 3mg 口服膠囊一天兩次治療, 若耐受性良好且治療情況穩定逹四週以上時, 可轉換為 Rivastigmine 貼片 (9mg/5cm2, 釋放速率 : 4.6 mg/24 hours) 一天一片治療期間若發生胃腸道不良反應 ( 如 : 噁心嘔吐腹瀉食慾不振 ), 應暫時停止治療直到這些不良反應的問題獲得解決若停藥僅在數日內, 可使用相同的藥品劑量或劑型重新開始治療, 如果停藥超過數日, 則應由口服最低劑量 1.5mg 膠囊一天兩次開始治療若重新治療後, 不良反應仍持續時, 應降低至之前有良好耐受性的劑量 Rivastigmine 貼片用法, 每天一次, 貼於清潔乾燥無毛髮完整健康的皮膚上, 貼片粘貼的地方應選擇不會因穿著而磨擦掉貼片的部位建議粘貼的部位為上背或下背部, 因為病人較不可能移除這些部位的貼片, 若無法貼在背部時, 可貼於上臂或胸部貼片不應貼於發紅受刺激或割傷的皮膚雖然貼 2

3 片可連續貼於相同的解剖學部位 ( 例如上背部不同的點 ), 仍建議每天變換不同的部位粘貼, 以避免對皮膚產生刺激性相同的點於 14 天內不宜重複黏貼貼片應確實向下壓平直到邊緣都貼住貼片於洗澡及酷熱的天氣等情況下仍可繼續使用每 24 小時應更換新的貼片, 應確實告知病患及照護者此使用方法為避免影響貼片的粘著性, 貼片不可貼在有擦乳膏乳液或粉的皮膚上 Rivastigmine 在血漿中的半衰期大約 1 小時, 乙醯膽鹼酯酶抑制劑作用期大約是 9 小時服用過量病患即使沒有症狀, 在 24 小時內仍不可以再給予 Rivastigmine 服用過量時會產生嚴重的噁心嘔吐, 此時應該考慮使用止吐劑對於其他副作用, 如果有必要時可視其症狀加以治療在極大的過量時, 可以使用 Atropine 治療, 初劑量推薦為靜脈點滴 Atropine Sulphate 0.03mg/kg, 接著視其臨床反應再給予維持劑量不建議使用 Scopolamine 作解毒劑 3. Galantamine (Reminyl ) 在一隨機對照試驗中發現, Galantamine 以維持劑量 24 或 32 mg/day 治療早期阿茲海默症患者, 與安慰劑比較, 可以減緩病患的認知以及日常生活能力衰退的速度在認知功能上的幫助甚至可維持長達 36 個月常見的副作用以腸胃道症狀為主 ( 噁心嘔吐腹瀉食慾不振以及體重減輕 ) Galantamine 和 Rivastigmine 一樣, 和 Donepezil 相比療效是差不多的, 但是有較大的腸胃道副作用, 故建議最好與食物併服輕度認知缺失 (Mild cognitive impairment, MCI) 病患不適用 Galantamine, 因有研究指出可能會增加 MCI 患者的死亡率兩個兩年的對照試驗 ( 以輕度認知缺失病人為受試者 ) 並未達到預期雙重主要療效結果雖然兩個治療組皆有低死亡率, 但隨機分配到 Galantamine 組的受試者在原始紀錄中較安慰劑組有較多的死亡, 不過這兩個治療組之問的嚴重不良反應發生率是相同的其死亡肇因於非無法預期於老年人的各種原因當雙盲期間完成前就停藥之大量病人群的數據被包含於其中, 沒有證據顯示使用 Galantamine 一段時間後的受試者會增加死亡的危險性與 Galantamine 組相比, 更多使用安慰劑的受試者在死亡前停藥, 或許可說明死亡率原始紀錄的差異性三 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 拮抗劑 Memantine (Ebixa ) 屬於 NMDA 拮抗劑, 在 2003 年 10 月 FDA 核准用於中度至重度阿茲海默症, 作用機轉與乙醯膽鹼酶抑制劑不同,NMDA 拮抗劑顯示有神經保護作用 Glutamine 是在大腦皮質及海馬迴神經元很重要的刺激性胺基酸神經傳導物質, 3

4 它會活化許多受體, 包括與學習和記憶有關的 NMDA 受體局部缺血可能會造成過度的 NMDA 刺激而導致刺激性毒性, 因此,NMDA 拮抗劑可以保護血管型失智症患者避免進一步的傷害之外, 也可以讓殘餘的神經元功能恢復使症狀獲得改善 Memantine 與乙醯膽鹼酶抑制劑相比副作用較少, 主要副作用為暈眩但在某些病患身上發現可能會增加躁動或幻想的行為對於路易體痴呆 (dementia with Lewy bodies,dlb) 患者, 則可能會惡化幻覺相關行為成人每日最大劑量為 20mg, 為了降低副作用的風險, 前三個星期應以每週 5mg 往上增加以達維持劑量, 建議如下 : 第一週 5mg/Day, 第二週 10mg/Day (5mg BID), 第三週建議 15mg/Day ( 早上 10mg, 下午 5mg), 第四週起, 維持劑量建議為 20mg/Day (10mg BID) 在一為期 24 週的隨機分派雙盲對照試驗中,404 位已經穩定服用 Donepezil 的中度至重度阿茲海默症患者 (MMSE 5-14 分, 平均約 10 分 ), 隨機分派為併用 Memantine( 起始劑量 5mg/ 天, 增加至 20mg/ 天, n=203) 及安慰劑 (n=201), 結果顯示 Donepezil 併用 Memantine 對病患的認知功能日常生活能力以及行為上均有顯著改善, 因副作用而中止治療的比例分別為 Memantine 組 15 位 (7.4%) 及安慰劑組 25 位 (12.4%) 因此, 對於原本已穩定接受 Donepezil 治療的患者, 再加上 Memantine 或許對患者的病情會有所幫助但目前健保給付規定並不支持 Donepezil 併用 Memantine 四結論對於失智症患者的治療與照顧其實是複雜的, 因為這類患者通常在決策的能力上是降低的, 也無法正確遵從治療計畫 ( 包括藥物順從性 ), 發生藥物不良反應時可能也無法表達 ; 因此, 與照顧者徹底緊密的溝通是必須的, 以減少這些因素對患者在治療上的影響而目前的治療主要還是在緩解症狀為主, 期許未來能有可以治癒疾病本身的藥物被發展出來, 提供阿茲海默症患者在治療上的新契機 4

五參考資料 1. Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. Daniel Press, MD. Michael Alexander, MD. UpToDate 2. Treatment of dementia. Daniel Press, MD.Michael Alexander, MD. UpToDate 3.

5 五參考資料 1. Cholinesterase inhibitors in the treatment of dementia. Daniel Press, MD. Michael Alexander, MD. UpToDate 2. Treatment of dementia. Daniel Press, MD.Michael Alexander, MD. UpToDate 3. 行政院衛生署中央健保局 4. 藥品仿單 5. Micromedex 6. Rogers SL, Farlow MR, Doody RS, Mohs R, Friedhoff LT. A 24-week, double-blind, placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group. Neurology. 1998;50(1): Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I, Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(3):317. 表一用於治療失智症的乙醯膽鹼酶抑制劑 : 劑量與給藥方式 [1] 5

6 表二失智症藥品健保給付規範 ( 第項 )[3] 1. 限用於依 NINDS-ADRDA 或 DSM 或 ICD 標準診斷為阿滋海默氏症或帕金森氏症之失智症病患 2. 如有腦中風病史, 臨床診斷為血管性失智症, 或有嚴重心臟傳導阻斷 (heart block) 之病患, 不建議使用 3. 需經事前審查核准後使用, 第一次申請須檢附以下資料 : (1) CT MRI 或哈金斯氏量表 (Hachinski lschemic Score) 三項其中之任一結果報告 (2) CBC, VDRL, BUN, Creatinine, GOT, GPT, T4, TSH 檢驗 (3) 病歷摘要 (4) MMSE 或 CDR 智能測驗報告 1. 依疾病別及嚴重度, 另規定如下 : (1) 阿滋海默氏症之失智症由神經科或精神科醫師處方使用 Ⅰ. 輕度至中度失智症 : 限使用 donepezil ( 如 Aricept),rivastigmine ( 如 Exelon) (),galantamine ( 如 Reminyl) (92/1/1 95/6/1 100/3/1): i. 智能測驗結果為 MMSE 10~26 分或 CDR 1 級及 2 級之患者 ii. 使用前述三種藥品任一種後, 三個月內, 因副作用得換用本類另一種藥物, 不需另外送審, 惟仍應於病歷上記載換藥理由 () iii. 使用後每一年需重新評估, 追蹤 MMSE 或 CDR 智能測驗, 如 MMSE 較起步治療時減少 2 分 ( 不含 ) 以上或 CDR 退步 1 級, 則應停用此類藥品 ( 99/5/1) iv. 使用 rivastigmine 貼片劑 ( 如 Exelon Patch), 每日限用一片, 且不得併用同成分之口服藥品 () Ⅱ. 中重度失智症 : 限使用 memantine ( 如 Witgen Ebixa)( 99/10/1) i. 智能測驗結果為 10 MMSE 14 分或 CDR 2 級之患者 ii. 曾使用過 donepezil, rivastigmine, galantamine 其中任一種藥品之患者, 若不再適用上述其中任一藥物, 且 MMSE 或 CDR 智能測驗達標準 (10 MMSE 14 分或 CDR 2 級 ), 並經事前審查核准後得換用 memantine 惟 memantine 不得與前項三種藥品併用 iii 使用後每一年需重新評估, 追蹤 MMSE 或 CDR 智能測驗, 如 MMSE 較起步治療時減少 2 分 ( 不含 ) 以上或 CDR 退步 1 級, 則應停用此類藥品 ( 99/5/1) Ⅲ. 重度失智症 :(99/10/1) 限使用 donepezil ( 如 Aricept) memantine ( 如 Witgen Ebixa) i. 智能測驗結果為 MMSE 5-9 分且 CDR 3 級之患者 ii. 臥床或無行動能力者不得使用 iii. 曾使用過 memantine,donepezil, rivastigmine, galantamine 而不再適用者, 不得使用 iv.donepezil 及 memantine 二者不能併用 v. 使用後每一年需重新評估, 追蹤 MMSE 智能測驗, 如 MMSE 較起步治療時減少 2 分 ( 不含 ) 以上, 則應停用此類藥品 (1) 帕金森氏症之失智症 <99/05/01,100/03/01> 限神經科醫師診斷及處方使用於輕度至中度之失智症限使用 rivastigmine ( 如 Exelon Capsule) Ⅰ 智能測驗結果為 MMSE 分或 CDR 1 級及 2 級之患者 Ⅱ 失智症發生於帕金森氏症診斷至少一年以後 Ⅲ 使用後每一年需重新評估, 追蹤 MMSE 或 CDR 智能測驗, 如 MMSE 較起步治療時減少 2 分 ( 不含 ) 以上或 CDR 退步 1 級, 則應停用此類藥品 <99/05/01> 備註 : 起步治療定義 : 係指同組藥品第一次申請同意治療之評分 6

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10209 102 年九月出刊季刊 Vol.18 Num.03 發行人 : 徐弘正發行所 : 仁愛醫療財團法人編輯 : 藥劑部 (04)24819900-11139 1. 專題 - 淺談阿滋海默氏症 ----------------------- 賴佳典 2. 新藥介紹 -Ramosetron Hydrochloride (Setoral