世界中医药 2018 年 9 月第 13 卷第 9 期 2277 有一定的免疫抑制作用 [2] HQGP 除了具有已知的免疫抑制作用, 可能还有直接的抗纤维化的作用, 但目前其用于肺纤维化的治疗及作用机制尚未见报道本研究采用博莱霉素诱导小鼠建立肺纤维化模型, 观察 HQGP 是否对肺纤维化有干预作

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肪荣
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1 2276 WORLDCHINESEMEDICINE September.2018,Vol.13,No.9 黄芪糖蛋白对博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的治疗作用及机制栾智华任晋宏薛慧清柴智魏砚明陈薛静陈晨刘新洁 ( 山西中医药大学实验中心, 晋中,030619) 摘要目的 : 观察黄芪糖蛋白 (HuangQiGlycoprotein,HQGP) 对肺纤维化小鼠的治疗作用, 并初步探讨其作用机制方法 : 选取 60 只健康 ICR 小鼠, 随机分为对照组模型组及观察组, 每组 20 只采用鼻腔滴入博莱霉素建立小鼠肺纤维化模型, 造模次日起观察组每天每只小鼠腹腔注射 HQGP, 连续 14d, 模型组及对照组腹腔注射等体积的生理盐水 ; 给药后第 7 28 天每组分别处死 5 只动物, 取肺组织, 评价 HQGP 对肺组织病理形态肺系数肺组织羟脯氨酸 (Hyp) 超氧化物歧化酶 (SOD) 丙二醛 (MDA) 及转化生长因子 β 1 (TGF β 1 ) 表达的影响结果 : 与模型组比较, 第 7 28 天 HQGP 观察组小鼠的肺纤维化程度减轻, 肺组织的 TGF β 1 Hyp MDA 水平显著降低, 差异有统计学意义 (P<0 05), 肺组织 SOD 水平及肺系数显著升高, 差异有统计学意义 (P<0 05) 结论:HQGP 可能通过降低胶原合成, 提高机体的抗氧化能力, 对肺纤维化的发生发展起到治疗作用关键词黄芪糖蛋白 ; 肺纤维化 ; 抗氧化 ; 病理学 ; 转化生长因子 β 1 ; 羟脯氨酸 ; 超氧化物歧化酶 ; 丙二醛 EficacyandMechanism ofhqgpforpulmonaryfibrosisinducedbybleomycininmice LuanZhihua,RenJinhong,XueHuiqing,ChaiZhi,WeiYanming,ChenXuejing,ChenChen,LiuXinjie (ExperimentCenter,ShanxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinzhong030619,China) Abstract ObjectiveToobservethetherapeuticefectofHuangQiGlycoprotein(HQGP)onpulmonaryfibrosismiceanddiscuse themechanismofaction.methods:atotalof60healthyicrmicewererandomlydividedintothecontrolgroup,themodelgroup andthetreatmentgroup,with20miceineachgroup.themousepulmonaryfibrosismodelwasestablishedbyintranasalinstilation ofbleomycin.fromthenextday,thetreatmentgroupwasintraperitonealyinjectedwithhqgpfor14days.themodelgroupand thecontrolgroupwereinjectedwithequalvolumeofnormalsalineintraperitonealy;7,28daysaftergivingthedrug,eachgroup weresacrificedat5animallungtisue.theefectofhqgponthechangesofthelungpathology,pulmonaryindex,thecontentof hydroxyproline(hyp),superoxidedismutase(sod),malondialdehyde(mda)andtransforminggrowthfactorbeta(tgf β1) wereobserved.results:comparedwiththemodelgroup,thelevelsofpulmonaryfibrosisinmicetreatedwithhqgpwerereduced inthe7thand28thday.thelevelsoftgf β1,hyp,andmdainlungtisueweresignificantlylower(p<0 05,P<0 01),and lungtisuesodandpulmonaryindexincreasedsignificantly(p<0 05,P<0 01).Conclusion:HQGPmayplayanimportant roleinthedevelopmentofpulmonaryfibrosisbyreducingthesynthesisofcolagenandenhancingtheantioxidantcapacityofthe body. KeyWords Huangqiglycoprotein;Pulmonaryfibrosis;Antioxidant;Pathology;TGF β1;hyp;sod;mda 中图分类号 :R284 文献标识码 :A doi: /j.isn 特发性肺纤维化 (IdiopathicPulmonaryFibrosis, IPF) 是呼吸系统最严重的疾病之一, 广泛累及肺间质肺泡和 ( 或 ) 细支气管, 由于各种刺激因子介导肺内炎性反应细胞渗出, 出现大量成纤维细胞增殖和细胞外基质过量沉积, 病程一般呈进行性发展, 最终导致呼吸功能衰竭而死亡 [1] 随着污染环境恶化等因素, 肺纤维化己成为当今严峻的健康问题因西医治疗手段有限, 从中药及天然植物中提取不良反应低的有效单体成分已成为纤维化疾病治疗的新途径黄芪糖蛋白 (HuangQiGlycoprotein,HQGP) 从传统中药膜荚黄芪中提取纯化, 体外实验表明其具基金项目 : 国际科技合作专项 (2013DFA30700); 山西省黄芪资源产业化及产业国际化协同创新中心项目 (HQXTCXZX ); 山西省卫计委科研项目 ( ); 山西中医药大学博士科研启动金项目 (2015BK15) 作者简介 : 栾智华 ( ), 女, 博士, 高级实验师, 研究方向 : 中药治疗肺纤维化,E mail: @qq com 通信作者 : 薛慧清 ( ), 女, 博士, 教授, 硕士研究生导师, 研究方向 : 中药及天然药物化学成分的提取分离,E mail:xuehuiqing@si na com; 柴智 ( ), 男, 博士, 副教授, 硕士研究生导师, 研究方向 : 方药药效及其作用机制,E mail:chaizhi008@126 com

2 世界中医药 2018 年 9 月第 13 卷第 9 期 2277 有一定的免疫抑制作用 [2] HQGP 除了具有已知的免疫抑制作用, 可能还有直接的抗纤维化的作用, 但目前其用于肺纤维化的治疗及作用机制尚未见报道本研究采用博莱霉素诱导小鼠建立肺纤维化模型, 观察 HQGP 是否对肺纤维化有干预作用, 并初步探讨其作用机制, 为拓展其临床应用范围提供实验依据 1 材料与方法 1 1 材料动物 SPF 级雌性 ICR 小鼠, 体重 16~18 g, 购自北京维通利华实验动物技术有限公司, 实验动物使用许可证号 :SCXK( 京 ) 药物黄芪糖蛋白 (HQGP), 由山西中医药大学实验中心薛慧清教授惠赠注射用盐酸博莱霉素, 浙江海正辉瑞制药有限公司生产, 批号试剂与仪器转化生长因子 (TGF) β 1 ( 小鼠 )ELISA 试剂盒, 上海研吉生物科技有限公司 ; 羟脯氨酸 (Hyp), 丙二醛 (MDA), 超氧化物歧化酶 (SOD), 考马斯亮蓝蛋白试剂盒, 无毒环保苏木精染液, 均购自南京建成生物工程研究所 ; 其他试剂均为国产分析纯 721 型分光光度计 ( 上海第三分析仪器厂 );YD 1508RⅢ 型石蜡切片机 ( 金华市益迪医疗设备有限公司 );5415D 型低温高速多功能离心机 ( 德国 Ep pendorf 公司 );DHG 9243BS Ⅲ 型电热恒温鼓风干燥箱 ( 上海新苗医疗器械制造有限公司 );BX51T 32F01 型全自动显微摄像系统 ( 日本 Olympus 公司 );Varioskan 型全波长多功能酶标仪 ( 美国 Thermo 公司 ) 1 2 方法分组及模型制备适应性饲养 1 周后, 将小鼠分为对照组模型组及 HQGP 观察组模型组小 [3] 鼠参照栾智华等的方法, 鼻腔滴注博莱霉素造模给药方法建模后第 2 天起, 对照组模型组腹腔注射 0 9% 生理盐水, 每只小鼠 0 2mL; 观察组腹腔注射 HQGP, 剂量按照 1mg/kg, 用 0 9% 生理盐水稀释, 每只 0 2mL, 连续注射 14d 检测指标一般状况观察每天观察动物活动精神状态摄食等状况分别于给药后第天, 测定每组小鼠的体重变化分别于给药后第 7 28 天, 每次每组取 5 只小鼠, 眼球采血处死取肺脏, 用滤纸吸干血迹, 称取并记录肺质量, 根据公式计算肺系数 : 肺系数 = 肺质量 (mg)/ 体重 (g) 苏木精伊红 (HE) 染色观察肺组织形态变化分别于给药后第 7 28 天取材, 每次每组处死 5 只小鼠取左肺 4% 多聚甲醛固定, 按常规病理学方法包埋, 病理切片进行 HE 染色, 光镜下观察肺泡炎肺纤维化程度分光光度法检测肺组织中 Hyp SOD MDA 表达取右肺用冰盐水冲洗, 滤纸吸干水分, 冷冻保存备检, 肺组织中 Hyp SOD MDA 水平检测均按照试剂盒说明书操作酶联免疫吸附试验检测肺组织中 TGF β 1 表达取右肺冷冻保存备检, 肺组织中 TGF β 1 检测按照试剂盒说明书操作 1 3 统计学方法全部资料用 SPSS17 0 统计软件进行实验数据分析, 计量资料以均数 ± 标准差 ( x珋 ±s) 表示, 组间进行单因素方差分析, 以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果表 1 HQGP 对肺纤维化小鼠体重的影响 ( 珋 x±s,g,n=10) 2 1 动物一般情况比较观察期间对照组小鼠活泼好动, 皮毛光亮, 摄食正常, 体重逐渐增加模型组小鼠精神萎靡, 呼吸急促, 反应灵敏度变差, 毛发干燥晦暗, 严重者脱毛, 进食下降, 体重逐渐减轻观察组小鼠精神状态略好于模型组每组小鼠在造模后第 7 28 天肺系数的变化情况, 与对照组比较, 模型组小鼠的肺系数明显高于对照组, 差异有统计学意义 (P<0 05); 与模型组比较, 观察组小鼠的肺系数明显降低, 差异有统计学意义 (P<0 05) 见表 1 图 HQGP 对肺纤维化小鼠肺组织病理形态的影响光镜下对照组小鼠的肺组织结构清晰, 肺泡壁完整, 肺泡间隔未见增厚及炎性反应细胞细浸润模型组小鼠第 7 天可见明显急性肺炎, 肺泡间隔增组别 0d 7d 14d 21d 28d 对照组 21 92± ± ± ± ±1 65 模型组 21 80± ± ± ± ±1 93 观察组 21 70± ± ± ± ±1 93 注 : 与对照组比较, P<0 05

７８ＷＯＲＬＤＣＨＩＮＥＳＥＭＥＤＩＣＩＮＥＳｐｔｍｂｒ１８Ｖｏｌ１３Ｎｏ９宽可见大量炎性反应细胞浸润同时伴有大量出血低于对照组Ｐ５与模型组比较观察组第图Ｂ模型组小鼠第８天可见肺泡结构紊乱肺８天ＳＯＤ表达明显升高差异有统计学意义Ｐ泡炎性反应明显肺泡间隔成纤维细胞大量增殖及５见图５ｂ细胞外基质大量沉积呈

3 ７８ＷＯＲＬＤＣＨＩＮＥＳＥＭＥＤＩＣＩＮＥＳｐｔｍｂｒ１８Ｖｏｌ１３Ｎｏ９宽可见大量炎性反应细胞浸润同时伴有大量出血低于对照组Ｐ５与模型组比较观察组第图Ｂ模型组小鼠第８天可见肺泡结构紊乱肺８天ＳＯＤ表达明显升高差异有统计学意义Ｐ泡炎性反应明显肺泡间隔成纤维细胞大量增殖及５见图５ｂ细胞外基质大量沉积呈现典型的肺纤维化病变８图Ｅ与模型组比较ＨＱＧＰ给药组小鼠第７天肺组织结构明显改善炎性反应细胞浸润程度减轻成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积均减少肺组织纤维化程度明显减轻图ＣＦ见图图１ＨＱＧＰ对肺纤维化小鼠体重及肺系数的影响图ＨＱＧＰ对肺纤维化小鼠肺组织病理学注与对照组比较Ｐ５与模型组比较Ｐ５３ＨＱＧＰ对肺纤维化小鼠肺组织Ｈｙｐ的影响模型组小鼠肺组织中Ｈｙｐ水平第７８天明显高于的影响ＨＥ注Ａ对照组第７天Ｂ模型组第７天Ｃ观察组第７天Ｄ对照组第８天Ｅ模型组第８天Ｆ观察组第８天对照组差异有统计学意义Ｐ５与模型组比较ＨＱＧＰ观察组第７８天有明显降低差异有统计学意义Ｐ５见图３４ＨＱＧＰ对肺纤维化小鼠肺组织ＴＧＦ β１水平的影响与对照组比较模型组小鼠肺组织中ＴＧＦ β１表达第７８天显著高于对照组差异有统计学意义Ｐ５与模型组比较观察组第７８天明显降低差异有统计学意义Ｐ５见图４５ＨＱＧＰ对肺纤维化小鼠肺组织ＳＯＤＭＤＡ水平的影响模型组小鼠肺组织中ＭＤＡ表达第７８天显著高于对照组差异有统计学意义Ｐ５图３ＨＱＧＰ对肺纤维化小鼠肺组织Ｈｙｐ水平的影响注与对照组比较Ｐ５与模型组比较Ｐ５３讨论肺纤维化是以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终形成肺间质纤维化为特征病变的慢性进展性疾与模型组比较观察组第８天ＭＤＡ表达明显降低病目前临床上用于治疗肺纤维化的药物主要是糖５见图５ａ差异有统计学意义Ｐ皮质激素和免疫抑制剂但其严重不良反应影响了模型组肺组织中ＳＯＤ表达水平第７８天显著广泛使用调查显示肺纤维化的发病率和死亡率正

4 世界中医药 2018 年 9 月第 13 卷第 9 期 2279 在逐年攀升 [4], 但早期诊断和有效的治疗手段仍较缺乏, 因此寻找合适的中药治疗肺纤维化已成为目前的研究热点图 4 HQGP 对肺纤维化小鼠肺组织 TGF β 1 水平的影响注 : 与对照组比较, P<0 05; 与模型组比较, P<0 05 图 5 HQGP 对肺纤维化小鼠肺组织 SOD MDA 的影响注 : 与对照组比较, P<0 05; 与模型组比较, P<0 05 糖蛋白是一类由糖类同多肽或蛋白质以共价键连接而形成的结合蛋白, 广泛存在于动物植物和某些微生物中, 且存在形式各不相同山西中医药大学实验中心从中药黄芪中提取到一种具有免疫抑制活性的物质黄芪糖蛋白 (HQGP), 并已申请专利近年来, 关于黄芪糖蛋白的研究越来越多, 杨向竹 [5] 等发现黄芪糖蛋白的抑制作用主要表现为对 T 细胞增殖的抑制, 而对 B 细胞增殖的抑制只有在高剂量时有作用 ; 在佐剂性关节炎 (AdjuvanArthritis, AA) 大鼠模型治疗实验中,HQGP 对模型鼠的关节炎性反应有显著的改善作用 [6] [7] 赵俊云等采用 TUNEL 法观察到 HQGP 可有效诱导 AA 大鼠膝关 [8] 节滑膜组织的细胞凋亡章培军等利用 HQGP 治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎 (ExperimentalAu toimmuneencephalomyelitis,eae), 推测其治疗 EAE [9] 的可能机制是抑制了炎性反应章培军等还发现 HQGP 通过调节 T 细胞亚群比例, 抑制炎性反应 [10] 介质释放, 从而减轻 EAE 炎性反应张娜等研究表明 HQGP 对胶原诱导性关节炎 (Colagen in ducedarthritis,cia) 小鼠的治疗作用, 可能是与降低特异性转录因子 T bet GATA 3 表达, 调整 Th1/ Th2 功能失衡有关但目前还没有关于黄芪糖蛋白与小鼠肺纤维化的关系研究, 本研究结果表明 HQGP 对小鼠的肺纤维化具有一定的治疗作用本研究 HE 染色结果表明,HQGP 可明显减轻肺纤维化小鼠肺泡结构受损及肺泡间隔增厚的程度, 减少炎性反应细胞浸润, 表明 HQGP 对小鼠 PF 的发生发展具有抑制作用肺系数作为反映 PF 程度的指标之一, 在 PF 的发病过程中, 由于炎性反应细胞浸润血管充血淤血等因素造成肺重增加, 导致肺系数升高本研究结果显示,HQGP 可显著降低模型小鼠的肺系数, 进一步证明 HQGP 可改善小鼠 PF 的发病程度 Hyp 作为胶原纤维蛋白中主要的组成成分, 可准确地间接反映胶原纤维蛋白的水平研究表明 TGF β 1 是细胞外基质沉积最强的促进剂, 还能抑制胶原的降解, 在肺纤维化发病机制中的作用显著 [11] 本实验结果表明,HQGP 能显著降低肺纤维化小鼠肺组织中 Hyp TGF β 1 的表达, 提示 HQGP 可减轻胶原在肺间质得沉积, 从而起到减轻 PF 的作用肺纤维化是一个复杂的病理生理过程, 尽管发病机制尚未完全阐明, 但氧化应激在其发生发展中起重要作用 [12] SOD 是体内重要的清除氧自由基的酶, 肺组织中 SOD 的水平可以间接反映机体肺清除氧自由基的能力 [13] MDA 是脂质过氧化的终产物, 可以反映机体过氧化的程度, 也可以破坏细胞膜结构, 进而导致细胞肿胀坏死 [14] 本研究发现, HQGP 可降低肺纤维化小鼠肺组织内 MDA 水平, 上调 SOD 的水平, 表明 HQGP 可能通过调节氧化 / 抗氧化失衡降低氧化应激损伤达到减轻 PF 的目的综上所述,HQGP 可能通过降低 HYP TGF β 1 的表达, 升高肺组织 SOD 和降低 MDA 表达, 提高机体抗氧化能力, 减轻肺组织炎性反应损伤和改善纤维化程度, 抑制 ECM 的沉积, 保持肺组织结构的完整, 从而起到防治 PF 的作用, 这些作用机制的揭示为指导 HQGP 的开发及临床用药提供了可靠的药理学依据参考文献 [1]RicheldiL,duBoisRM,RaghuGetal.Eficacyandsafetyofninte danibinidiopathicpulmonaryfibrosis[j].nengljmed,2014,370

5 2280 WORLDCHINESEMEDICINE September.2018,Vol.13,No.9 (22): [2] 赵俊云, 杨向竹, 季新燕, 等. 黄芪糖蛋白对佐剂性关节炎大鼠脾细胞增殖与凋亡的影响研究 [J]. 中医药学报,2014,42(1): [3] 栾智华, 魏砚明, 刘必旺, 等. 鼻腔滴注博莱霉素诱导 ICR 小鼠肺纤维化模型的建立 [J]. 山西中医学院学报,2017,18(2): [4]HutchinsonJ,FogartyA,HubbardR,etal.Globalincidenceandmor talityofidiopathicpulmonaryfibrosis:asystematicreview[j].eur RespirJ,2015,46(3): [5] 杨向竹, 赵俊云, 崔向青, 等. 黄芪糖蛋白雷公藤甲素雷帕霉素和氢化考的松体外免疫抑制作用的比较研究 [J]. 中华中医药杂志,2011,26(10): [6] 赵俊云, 刘亚明, 冯前进, 等. 黄芪糖蛋白对佐剂性关节炎大鼠外周血细胞因子及关节滑膜组织形态学的影响 [J]. 上海中医药杂志,2010,44(5): [7] 赵俊云, 杨向竹, 季新燕, 等. 黄芪糖蛋白诱导佐剂性关节炎大鼠体内细胞凋亡的研究 [J]. 中华中医药杂志,2011,26(5): [8] 章培军, 郭敏芳, 张丽红, 等. 黄芪糖蛋白抑制小鼠 EAE 的作用研究 [J]. 山西大同大学学报 : 自然科学版,2012,28(5): [9] 章培军, 郭敏芳, 邢雁霞, 等. 黄芪糖蛋白对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠的免疫调节作用 [J]. 细胞与分子免疫学杂志,2016, 32(1): [10] 张娜, 赵俊云, 薛慧清, 等. 黄芪糖蛋白对胶原诱导性关节炎小鼠脾组织 T bet 及 GATA 3 表达的影响 [J]. 世界中医药,2017, 12(5): [11] 陈静, 赵文娟, 李玉卿, 等.TGF β 1 MMP 9 在哮喘大鼠气道重建模型中的表达及丹参的干预作用 [J]. 世界中医药,2016,11 (3): [12]LeeAS,Mira AvendanoI,RyuJH,etal.Theburdenofidiopathic pulmonaryfibrosis:anunmetpublichealthneed[j].respirmed, 2014,108(7): [13] 郑金旭, 卢坤琴, 夏德刚, 等. 柴胡皂甙 d 对博来霉素诱导肺纤维化小鼠的治疗作用及机制研究 [J]. 中华医学杂志,2010,90 (12): [14]PirincciogluAG,GokalpD,PirincciogluM,etal.Malondialdehyde (MDA)andproteincarbonyl(PCO)levelsasbiomarkersofoxidative stresinsubjectswithfamilialhypercholesterolemia[j].clinbio chem,2010,43(15): ( 收稿责任编辑 : 杨觉雄 ) ( 上接第 2275 页 ) [10] 刘敏, 闫军堂, 郭少英. 王庆国运用麻黄细辛附子汤经验 [J]. 中医杂志,2012,53(9): [11] 刘春红, 裴云芳, 侯媛媛. 麻黄附子细辛汤研究进展 [J]. 山东中医杂志,2016,35(3): [12] 蔡芳燕, 温晓梨, 罗静. 麻黄附子细辛汤抗过敏性鼻炎的研究进展 [J]. 江西中医药,2016,47(2): [13]WebbDC,CaiY,MathaeiKI,etal.ComparativerolesofIL 4,IL 13,andIL 4RalphaindendriticcelmaturationandCD4+Th2cel function[j].jimmunol,2007,178(1): [14]HupferT,SchickJ,JozefowskiK,etal.Stat6 DependentInhibition ofmincleexpresioninmouseandhumanantigen PresentingCels bytheth2cytokineil 4[J].FrontImmunol,2016,7:423. [15]PapadakiG,KambasK,ChoulakiC,etal.Neutrophilextracelular trapsexacerbateth1 mediatedautoimmuneresponsesinrheumatoid arthritisbypromotingdcmaturation[j].eurjimmunol,2016,46 (11): [16]SwainSL,WeinbergAD,EnglishM,etal.IL 4directsthedevelop mentofth2 likehelperefectors[j].jimmunol,1990,145(11): [17]VilarinoAV,KannoY,FerdinandJR,etal.MechanismsofJak/ STATsignalinginimmunityanddisease[J].JImmunol,2015,194 (1): [18]O Shea J,SchwartzDM,VilarinoAV,etal.TheJAK STATpath way:impactonhumandiseaseandtherapeuticintervention[j].an nurevmed,2015,66(1): [19]TakedaK,TanakaT,ShiW,etal.EsentialroleofStat6inIL 4sig naling[j].nature,1996,380(6575): [20]Vento TormoR,CompanyC,Rodríguez UbrevaJ,etal.IL 4orches tratesstat6 mediateddnademethylationleadingtodendriticcel diferentiation[j].genomebiol,2016,17:4. [21]KrishnamurthyP,KaplanMH.STAT6andPARPFamilyMembers inthedevelopmentoftcel dependentalergicinflammation[j]. ImmuneNetw,2016,16(4): [22] 孙洋, 闵冬雨. 补肺平喘汤对支气管哮喘大鼠 Th1/Th2 失衡及 JAK/STAT 信号通路影响 [J]. 吉林中医药,2016,36(10): [23]ZhengWP,FlavelRA.PilarsArticle:TheTranscriptionFactorGA TA 3IsNecesaryandSuficientforTh2CytokineGeneExpresion incd4tcels[j].jimmunol,2016,196(11): [24]LiuZ,LiuX,SangL,etal.Boswelicacidatenuatesasthmapheno typesbydownregulationofgata3viapstat6inhibitioninamu rinemodelofasthma[j].intjclinexppathol,2015,8(1): ( 收稿责任编辑 : 王明 )

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中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (