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1186 htp: //wwwchinagpnet Email:zgqkyx@chinagpnetcn 论著慢性肾脏病患者凝血功能的影响因素研究常立欣, 俞遥, 张东雪, 崔立文摘要目的探讨慢性肾脏病 (CKD) 患者凝血功能的影响因素方法选取 2015 年 2 月 2016 年 7 月在河北医科大学第四医院肾内科住院治疗的 CKD 非透析患者 340 例检测并记录其血栓弹力图

1 1186 htp: //wwwchinagpnet 论著慢性肾脏病患者凝血功能的影响因素研究常立欣, 俞遥, 张东雪, 崔立文摘要目的探讨慢性肾脏病 (CKD) 患者凝血功能的影响因素方法选取 2015 年 2 月 2016 年 7 月在河北医科大学第四医院肾内科住院治疗的 CKD 非透析患者 340 例检测并记录其血栓弹力图 (TEG) 指标包括反应时间 (R) 凝血时间 (K) Angle 血栓最大弹力度 (MA) 凝血指数 (CI) 常规凝血功能指标包括纤维蛋白原 (Fib) 凝血酶原时间 (PT) 凝血酶时间 (TT) 活化部分凝血活酶时间 (APTT) 临床常见指标包括血小板计数 (PLT) 血小板比容 (PCT) 清蛋白 (ALB) 总胆固醇 (TC) 三酰甘油 (TG) 低密度脂蛋白 (LDL) 高密度脂蛋白 (HDL) 肌酐 (Cr) 24h 尿蛋白定量 (UTP) 尿蛋白 / 肌酐 (UPr/Cr) 采用多元线性回归分析探讨 CKD 患者凝血功能的影响因素结果相关分析结果显示,R 与 APTT 呈线性正相关 (P<005);K 与 Fib 呈线性负相关, 与 APTT 呈线性正相关 (P<005);Angle 与 Fib 呈线性正相关, 与 TT 呈线性负相关 (P<005);MA 与 Fib 呈线性正相关, 与 TT 呈线性负相关 (P<005);CI 与 APTT 呈负相关与 Fib 呈正相关 (P<005);CI 与 R K 呈负相关, 与 Angle MA 呈正相关 (P<005) 多元线性回归分析结果显示,APTT 是 R 的影响因素,Fib APTT 是 K Angle MA 及 CI 的影响因素 (P<005);R K Angle MA 是 CI 的影响因素 (P<005) 相关分析结果显示,CI 与 PLT PCT UPr/Cr 呈正相关, 与 ALB 呈负相关 (P<005); 多元线性回归分析结果显示,PCT ALB 是 CI 的影响因素 (P <005) 结论与常规凝血功能检查相比,TEG 是反映 CKD 患者凝血功能更为灵敏的检查 ;ALB PCT 是 CKD 患者凝血功能的影响因素关键词肾疾病 ; 血栓弹力图 ; 血液凝固 ; 影响因素分析中图分类号 R692 文献标识码 A DOI:103969/jisn 常立欣, 俞遥, 张东雪, 等慢性肾脏病患者凝血功能的影响因素研究 [J]. 中国全科医学,2017,20(10): [wwwchinagpnet] CHANGLX,YUQY,ZHANGDX,etalInfluencingfactorsofcoagulationfunctioninpatientswithchronickidney disease[j].chinesegeneralpractice,2017,20(10): InfluencingFactorsofCoagulationFunctioninPatientswithChronicKidneyDisease CHANGLi-xin,YU Qi-yao, ZHANGDong-xue,CUILi-wen DepartmentofNephrology,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050011,China Corespondingauthor:CUILi-wen,Asociatechiefphysician; cuiliwen_914@163com Abstract Objective Toinvestigatetheinfluencingfactorsofcoagulationfunctioninpatientswithchronickidney disease(ckd)methods Theparticipantsenroledinthisstudywere340CKD patientswhoreceivedinpatienttreatment withoutdialysisindepartmentofnephrology,fourthhospitalofhebeimedicaluniversityfromfebruary2015tojuly2016al thepatientsunderwentthrombelastography(teg),coveringreactiontime(r),coagulationtime(k),angle,maximum amplitude(ma),coagulationindex(ci),andmeasuredroutinecoagulationparameterslevels,suchasfibrinogen(fib), prothrombintime(pt),thrombintime(tt),activatedpartialthromboplastintime(aptt),anddeterminedthelevelsof somecommonclinicalparameters,includingplateletcount(plt),plateletcrit(pct),albumin(alb),totalcholesterol (TC),triacylglycerol(TG),low-densitylipoprotein(LDL),high-densitylipoprotein(HDL),creatinine(Cr),24h urinetotalprotein(utp),andurineproteintocreatinineratio(upr/cr) Theresultsoftheaboveexaminationswere recordedweanalyzedtheinfluencingfactorsofcoagulationfunctioninpatientswithckd bythemultiplelinearregresion analysisresults PearsoncorelationcoeficientandSpearman srankcorelationcoeficientanalysesrevealedthat,r was linearlyandpositivelyasociatedwithaptt(p<005);kwaslinearlyandnegativelycorelatedwithfib(p<005),but linearlyandpositivelycorelatedwithaptt (P<005);AnglepresentedalinearandpositivecorelationwithFib(P< 005),butalinearandnegativecorelationwithTT(P<005);MAhadalinearandpositivecorelationwithFib(P< 基金项目 : 河北省科技支撑计划项目 ( ) 河北省石家庄市, 河北医科大学第四医院肾内科通信作者 : 崔立文, 副主任医师 ; cuiliwen_914@163com

htp: //wwwchinagpnet Email:zgqkyx@chinagpnetcn 1187 005),whereasithadalinearandnegativecorelationwithTT(P<005);CIwasnegativelyasociatedwithAPTT(P<

2 htp: //wwwchinagpnet ),whereasithadalinearandnegativecorelationwithTT(P<005);CIwasnegativelyasociatedwithAPTT(P< 005),butpositivelyasociatedwithFib(P<005);CIwasnegativelyrelatedwithRandK (P<005),butpositively relatedwithangleandma (P<005)Multiplelinerregresionanalysisfoundthat,APTTwastheinfluencingfactorforR (P <005);FibandAPTTweretheinfluencingfactorsforK,Angle,MAandCI(P<005);R,K,AngleandMAwerethe influencingfactorsofci(p<005)spearman srankcorelationcoeficientanalysisdemonstratedthat,ciwaspositively asociatedwithplt,pctandupr/cr,butnegativelyasociatedwithalb (P<005)Multiplelinerregresionanalysisalso displayedthatpctandalbafectedcisignificantly(p<005)conclusion Comparedwiththeroutinecoagulationtest, TEGismoresensitivefordeterminingthebloodcoagulationstateofCKDpatientsALBandPCTaretheinfluencingfactorsof bloodcoagulationstate Keywords Kidneydiseases;Thrombelastography;Bloodcoagulation;Rootcauseanalysis 慢性肾脏病 (CKD) 患者在疾病早期就已经存在高凝状态, 这与凝血纤溶系统平衡紊乱异常的血小板活化及血管内皮炎症密切相关 [1] 随着肾脏损伤的发展, 患者容易合并血栓及栓塞性疾病, 加速肾纤维化的进程, 加重肾功能恶化因此尽早发现凝血功能异常并及时进行干预, 是预防肾脏病进展的关键然而常规凝血功能检测存在一定的局限性, 不能整体直观定量的检测血栓弹力图 (TEG) 可以检测凝血血小板聚集纤溶等动态凝血的全过程, 目前在冠心病抗栓治疗肝移植心脏搭桥 / 介入术等方面应用广泛且效果良好 [2-3], 但其在 CKD 方面的应用仍然较少本研究旨在探讨 TEG 能否更早地发现 CKD 患者的凝血功能异常, 并分析其凝血功能的影响因素, 从而为 CKD 的临床诊疗提供依据 1 对象与方法 11 研究对象选取 2015 年 2 月 2016 年 7 月在河北医科大学第四医院肾内科住院治疗的 CKD 非透析患者 340 例, 均符合美国肾脏病预后质量倡议 (K/DOQI) 给出的 CKD 诊断标准 [4] 纳入标准: (1) 存在肾脏损伤 ( 病理学检查影像学检查血 / 尿成分异常 ) 3 个月 ; (2) 未接受血液透析或腹膜透析排除标准 : (1) 伴肿瘤肝硬化及严重感染者 ; (2) 存在先天凝血功能紊乱, 或检测前已经接受抗凝治疗者本研究通过了河北医科大学第四医院伦理委员会的审核批准, 纳入患者均签署知情同意书 12 研究方法于禁食 8~12h 后的次日清晨, 抽取患者静脉血 2~3ml; 留取 24h 尿液, 混匀后取 10~20ml 待检所有检查项目均由本院检验科进行统一检测 121 TEG 检测采用 TEG5000 型凝血分析仪进行 TEG 检测, 检测方法为凝固法, 记录反应时间 (R) 凝血时间 (K) Angle 血栓最大弹力度 (MA) 凝血指数 (CI) 估计血凝块溶解百分数 (EPL) MA 形成后 30min 内血凝块溶解百分数 (LY30) R 指将血样置入 TEG 分析仪开始至 TEG 描记幅度达 2mm 的时间, 即第 1 块有意义的可检测到的血凝块形成所需时间, 代表参加凝血启动过程的凝血因子活性 ;K 指从 R 时间终点到描记图幅度达 20mm 所需要的时间, 反映血凝块的生成速率, 即形成一稳固血凝块所需的时间, 代表纤维蛋白原 (Fib) 功能 ;Angle 指从血凝块形成点 (R) 至描记图最大曲线弧度 (K) 做切线与水平线的夹角, 与 K 意义相同 ;MA 指 TEG 描记图上的最大振幅, 是检测血小板质量和数量的指标, 反映血小板的聚集功能 ;CI 反映凝血综合状态, 根据试剂说明书, 以 <-30 为低凝 -30~30 为正常 >30 为高凝 ;EPL LY30 为反映有无纤溶亢进的指标 ( 本研究不进行分析 ) TEG 模式图见图 1 注 :R= 反应时间,K= 凝血时间,MA= 血栓最大弹力度,EPL = 估计血凝块溶解百分数,LY30=MA 形成后 30min 内血凝块溶解百分数图 1 血栓弹力图的模式图 Figure1 Paternofthrombelastography 122 常规凝血功能指标检测采用沃芬公司生产的全自动凝血分析仪检测常规凝血功能指标, 包括 Fib 凝血酶原时间 (PT) 凝血酶时间 (TT) 活化部分凝血活酶时间 (APTT), 检测方法为凝固法 123 临床常见指标检测采用贝克曼公司生产的全自动血细胞分析仪检测血小板计数 (PLT) 血小板比容 (PCT), 检测方法为库尔特原理 ; 采用贝克曼公司生产的全自动生化分析仪检测清蛋白 (ALB, 溴甲酚紫法 ) 总胆固醇 (TC, 酶法 ) 三酰甘油 (TG, 酶法 )

3 1188 htp: //wwwchinagpnet 低密度脂蛋白 (LDL, 计算法 ) 高密度脂蛋白 (HDL, 直接法 ) 肌酐 (Cr, 苦味酸法 ); 采用贝克曼公司生产的生化仪检测 24h 尿蛋白定量 (UTP, 比色法 ) 尿蛋白 / 肌酐 (UPr/Cr, 苦味酸法 ) 13 统计学方法采用 SPSSl70 统计软件进行数据分析呈正态分布的计量资料以 (x±s) 表示, 呈非正态分布的计量资料以中位数 ( 四分位数间距 ) M (QR) 表示, 相关性分析采用 Pearson 相关分析 Spearman 秩相关分析, 影响因素分析采用多元线性回归分析以 P <005 为差异有统计学意义 2 结果 21 纳入患者的临床资料 (1) 基本情况 : 纳入的 340 例 CKD 患者中, 男 188 例 (553%), 女 152 例 (447%); 年龄 13~89 岁, 平均年龄 (542±165) 岁 ; 慢性肾小球肾炎 148 例 (435%), 高血压肾病 70 例 (206%), 糖尿病肾病 42 例 (124%), 其他 ( 狼疮性肾炎紫癜肾炎慢性肾盂肾炎缺血性肾病等 ) 80 例 (235%) (2) TEG 指标, 患者的平均 R K Angle MA 及中位 CI 分别为 (598±212) min (138±061)min (7043±757) (6818±813) mm 19(28) (3) 常规凝血功能指标 : 平均 Fib PT TT APTT 分别为 (37±10)g/L (107±16) s (145±21)s (324±47)s (4) 临床常见指标 : 平均 PLT PCT 分别为 (2137±995) 10 9 /L (017±007)%; 平均 ALB 及中位 TC TG LDL HDL Cr 分别为 (322±78) g/l 493 (267) mmol/l 148(108)mmol/L 317(213)mmol/L 136(057)mmol/L 180(580) μmoi/l; 中位 UTP UPr/Cr 分别为 3452(5494)mg/24h 3425(5357) mg/g 22 TEG 指标与常规凝血功能指标的关系相关分析结果显示,R 与 APTT 呈线性正相关 (r=0285,p< 005);K 与 Fib 呈线性负相关 (r= -0317, P< 005), 与 APTT 呈线性正相关 (r=0155,p<005); Angle 与 Fib 呈线性正相关 (r=0402,p<005), 与 TT 呈线性负相关 (r=-0150,p<005);ma 与 Fib 呈线性正相关 (r=0628,p<005), 与 TT 呈线性负相关 (r=-0177,p<005);ci 与 APTT 呈负相关 (r s = -0181, P <005) 与 Fib 呈正相关 (r s =0281,P<005);CI 与 R K 呈负相关 (r s 值分别为 ,P<005), 与 Angle MA 呈正相关 (r s 值分别为 ,P<005) 分别以 R K Angle MA CI 为因变量, 以 Fib PT TT APTT 为自变量, 进行多元线性回归分析结果显示,APTT 是 R 的影响因素, Fib APTT 是 K Angle MA 及 CI 的影响因素 (P<005, 见表 1) 以 CI 为因变量, 以 R K Angle MA 为自变量, 进行多元线性回归分析结果显示,R K Angle MA 是 CI 的影响因素 (P<005, 见表 2) 23 CI 与临床常见指标的相关性分析相关分析结果显示,CI 与年龄 TC TG LDL HDL Cr UTP 无相关关系 (r s 值分别为 , P >005), 与 PLT PCT UPr/Cr 呈正相关 (r s 值分别为 , P<005), 与 ALB 呈负相关 (r s = -0397, P < 005) 表 1 常规凝血功能指标对 TEG 指标影响的多元线性回归分析 Table1 MultiplelinerregresionanalysisoftheefectofFib,PT,TTand APTTonR,K,Angle,MAandCI 变量 b 95%CI SE t 值 P 值 R 常量 0774 (-2137, 3686) Fib 0129 (-0118, 0376) PT 0007 (-0137, 0151) TT 0043 (-0076, 0162) APTT 0125 (0076, 0174) <0001 K 常量 1147 (0332, 1962) Fib (-0280,-0142) <0001 PT (-0041, 0039) TT 0006 (-0028, 0039) APTT 0029 (0015, 0043) <0001 Angle 常量 (5576,75224) <0001 Fib 3367 (2540, 4193) <0001 PT 0109 (-0371, 0589) TT 0092 (-0306, 0491) APTT (-0474,-0145) <0001 MA 常量 (42851,60640) <0001 Fib 5420 (4665, 6175) <0001 PT 0209 (-0230, 0648) TT 0149 (-0215, 0513) APTT (-0396,-0096) CI 常量 1418 (-1842, 4677) Fib 0860 (0583, 1137) <0001 PT 0021 ( ) TT 0060 (-0073, 0194) APTT (-0185,-0075) <0001 注 :TEG= 血栓弹力图,R= 反应时间,K= 凝血时间,MA= 血栓最大弹力度,CI= 凝血指数,Fib= 纤维蛋白原,PT= 凝血酶原时间,TT= 凝血酶时间,APTT= 活化部分凝血活酶时间

4 htp: //wwwchinagpnet 1189 表 2 其他 TEG 指标对 CI 影响的多元线性回归分析 Table2 MultiplelinerregresionanalysisoftheefectofR,K,Angle andmaonci 自变量 b 95%CI SE t 值 P 值常量 -9698(-12015,-7381) <0001 R (-0831,-0729) <0001 K 0482 (0113, 0851) Angle 0096 (0068, 0124) <0001 MA 0124 (0107, 0141) < 临床常见指标对 CI 影响的多元线性回归分析以 CI 为因变量, 以与 CI 有相关关系的临床常见指标 (PLT PCT ALB UPr/Cr) 为自变量, 进行多元线性回归分析结果显示,PCT ALB 是 CI 的影响因素 (P <005, 见表 3) 表 3 临床常见指标对 CI 影响的多元线性回归分析 Table3 MultiplelinerregresionanalysisoftheefectofPLT,PCT,ALB andupr/cronci 自变量 b 95%CI SE t 值 P 值常量 2528 (0766, 4290) PLT 0000 (-0008, 0009) PCT (2167,23680) ALB (-0143,-0059) <0001 UPr/Cr 0000 (0000, 0000) 注 :PLT= 血小板计数,PCT= 血小板比容,ALB= 清蛋白,UPr /Cr= 尿蛋白 / 肌酐 3 讨论凝血纤溶障碍是绝大多数 CKD 患者疾病发生发展的重要非免疫因素, 在 CKD 早期纠正血小板异常活化与凝血纤溶平衡紊乱对肾脏病的治疗及并发症的防治具有重要意义 [5-6] 传统的凝血功能检查仅能反映血浆或某一主要成分在一定阶段的表现, 缺乏对凝血纤溶过程的连续检测与分析, 且灵敏度较差 [7] TEG 仪是一种能监测凝血血小板聚集纤溶等动态凝血全过程的仪器,1948 年由 HARTERT [8] 发明由于 TEG 能动态地评估血小板与凝血级联反应的相互作用, 以及其他细胞成分对血浆因子活动的影响, 从而能全面地分析血液凝固和溶解的全过程 TEG 能够反映 CKD 患者的凝血全貌, 并提供凝血状态异常的确切原因, 进而指导临床用药 [9] 本研究结果显示,R 与 APTT 相关,APTT 是 R 的影响因素, 表明以高岭土激活的 TEG 中,R 对内源性凝血因子的反应程度较强 K 和 Angle 与 Fib K 与 APTT 相关, 且 Fib APTT 是 K Angle 的影响因素, 说明 K Angle 受 Fib APTT 的影响另外,Fib APTT 也是 MA 的影响因素, 这与国外研究报道一致 [10], 说明 MA 不但受血小板和 Fib 影响, 还受凝血因子影响当血小板数量和功能正常但凝血因子活性低时, 血块生成会受到影响,MA 降低 ; 相反, 如果血小板水平低, 即使凝血因子正常, 凝血酶的生成也会削弱, 导致 R 延长 [11] CI 与 R K Angle MA 均相关, 且与 Fib APTT 相关, 其作为综合凝血指数, 反映机体的凝血综合状态另外 LY30 反映血凝块溶解情况,EPL 反映溶解百分数, 这是常规凝血功能检查不具备的指标, 当 LY30 和 EPL 发生异常时表明患者存在纤溶亢进, 综合 CI 判断 :CI< -30, 患者处于低凝, 为原发性纤溶 ;CI>30, 患者处于高凝, 为继发性纤溶可见,TEG 指标与常规凝血功能指标存在较强的相关性, 但常规凝血功能检查不能及时提供全面的凝血状态,TEG 可以为临床提供更准确及时的指导 [12-14] 血小板异常在 CKD 患者高凝状态与血栓形成中也可能具有一定的作用 [15], 包括血小板与血管壁相互作用增强和血小板聚集性的增加, 以及血管性血友病因子 (vwf) 增加, 这些因素均可促使血小板向血管壁转移和血小板黏附性增加 [16-17] 本研究结果显示,CI 与 PLT PCT 呈正相关, 且 PCT 是 CI 的独立危险因素, 说明血小板在高凝状态和血栓形成中起到重要作用, 与其他研究结果相符 [16-17] 另外, 研究结果还显示,CI 与 UPr/Cr 呈正相关, 与 ALB 呈负相关, 且 ALB 是 CI 的保护性因素当 CKD 患者存在血浆 ALB 降低大量蛋白尿时, 会导致血浆胶体渗透压降低, 血管内水流向组织液, 导致血管内血液浓缩, 往往会伴有不同程度的高凝状态 [18] ; 而大量蛋白尿会导致肝脏的代偿性降低, 导致机体凝血抗凝及纤溶系统严重失衡, 进而导致血小板功能紊乱 [19] 综上所述,PCT ALB 是 CKD 患者凝血功能的影响因素, 且 ALB 是其保护性因素 TEG 能直观快速地观察患者的血凝状况, 反映血液凝固的全貌, 并对促凝因子血小板活性及 Fib 结构敏感, 从而可以为 CKD 的诊治提供有价值的依据作者贡献 : 常立欣进行文章的构思与设计结果的分析与解释撰写论文 ; 俞遥进行统计学处理论文的中英文修订 ; 张东雪进行数据收集与整理 ; 崔立文进行研究的实施与可行性分析, 负责文章的质量控制及审校, 对文章整体负责, 监督管理本文无利益冲突参考文献 [1]DUBINR,CUSHMANM,FOLSOMAR,etalKidneyfunctionand multiplehemostaticmarkers:crossectionalasociationsinthemulti- ethnicstudyofatherosclerosis[j].bmcnephrol,2011,12(1): 3DOI:101186/

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504 中华老年多器官疾病杂志 2017 年 7 月 28 日第 16 卷第 7 期 ChinJMultOrganDisElderly,Vol.16,No.7,Jul28,2017 等现有研究表明 [4,5], 常规凝血指标与 TEG 的相关性多种多样,ICU 内 TEG 能否替代常规凝血指标以

504 中华老年多器官疾病杂志 2017 年 7 月 28 日第 16 卷第 7 期 ChinJMultOrganDisElderly,Vol.16,No.7,Jul28,2017 等现有研究表明 [4,5], 常规凝血指标与 TEG 的相关性多种多样,ICU 内 TEG 能否替代常规凝血指标以中华老年多器官疾病杂志 2017 年 7 月 28 日第 16 卷第 7 期 ChinJMultOrganDisElderly,Vol.16,No.7,Jul28,2017 503 临床研究危重患者血栓弹力图与常规凝血指标的对比研究李晓英 1 2, 侯允天 ( 1 苏州市立医院本部重症医学科, 苏州 215002; 2 解放军总医院心血管内科, 北京 100853) 摘要目的探讨血栓弹力图 (TEG)