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闵幸
5 years ago
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1 中国畜牧兽医! " # ) 4 在结核分枝杆菌感染和免疫中作用的研究进展竺婷婷卜棚刘晗彭永崇陈颖钰郭爱珍华中农业大学农业微生物学国家重点实验室武汉华中农业大学动物医学院武汉摘要白细胞介素 '!#-!53 是一种多功能多细胞源性的细胞因子因其具有强抗炎和免疫抑制活性而成为研究热点在结核病的发生发展中 3 的免疫抑制作用受到了研究者的关注其既能抑制天然免疫也能影响获得性免疫研究者普遍认为 3 与结核分枝杆菌的免疫逃避及潜伏性感染有关鉴于其在结核分枝杆菌感染中独特的作用作者对近几年 3 在结核分枝杆菌免疫逃避潜伏感染临床辅助治疗及自身表达调控等方面的研究进展进行了综述关键词 3 结核分枝杆菌免疫调控感染中图分类号 0A) > 文献标识码 1 文章编号 2&!&%(&!!2#&4# -".!&'&'.'#"& 784 9&'& 4!& *&%& 82 &5 *41;%! 2!!!#!"#3#!()!6 2!"# 3#!()!6 ")!'!#-!53,!#,'-!"5-'!-!#!'!:%%%,'#'! '%!&#!''!'#!,!#%!#,!5,!',,'#&'-""'""5,5$$#!,, ''!,''-%''%!'! 5'-,$'!""5'*!!#-',!-!! '%'3,-,!-#!-'!'""5!!,-'!'!' "##!!# 9!:',565!#-! 9!'$#&#!,,#-!3""5!!,-'!'!'--%!"'%!#$!,,!-#!&5-'',!.$#!,,5#& 9!':!#!#!!:! *&$+!3"##!!#""5"5-'!' 结核病是由结核分枝杆菌 "##!! #9 引起的慢性消耗性人兽共患病全球有约的人群感染结核分枝杆菌据世界卫生组织统计年有万例新结核病病例万人死亡其中包括万艾滋病阳性患者中国是世界上结核病高负担国家之一据年全国第五次结核病流行病学抽样调查数据显示中国有活动性肺结核病人 )) 万其中涂阳肺结核病人 00 万随着全球人口增加菌株耐药率上升和艾滋病结核病共感染病例增加结核病的防控负担更加繁重结核病有效诊治需要新疫苗新治疗药物和更为快速准确的诊断方法而新技术和手段的研发需进一步了解 9 的致病免疫逃避和潜伏性感染机制收稿日期基金项目国家自然科学基金面上项目 ) 现代农业肉牛牦牛产业技术体系专项基金 1+0 作者简介竺婷婷 )) 女浙江奉化人硕士研究方向动物传染病及病原分子流行病学研究 "-00066" 通信作者陈颖钰 )0 女湖北武汉人副教授研究方向动物传染病及病原分子流行病学研究 "-%!&5"-%;5!5 郭爱珍 ) 女湖南益阳人博士教授博士生导师研究方向牛传染病病原学及致病机制 "-;%!"-%;5!5

2 期竺婷婷等 3 在结核分枝杆菌感染和免疫中作用的研究进展白细胞介素 '!#-!53 是 )0) 年 #!' 等首次在小鼠 9% 细胞发现的细胞因子因其具有抑制其他细胞因子分泌的功能起初命名为细胞因子合成抑制因子 '!,'%!,,%'#'#+ 它是一种多功能免疫负调节因子参与多种细胞和疾病的生物调节在结核病的各个发展阶段 3 均起着重要的作用虽然免疫界对 3 在结核病中的作用一直有所争议但普遍认为其有利于保护体内 9 而在宿主保护性免疫中为负性调节因子文章从 3 的基本生物学作用及其保护体内 9 的具体生物机制等方面进行综述以期为全面认识 3 在 9 感染中的作用提供参考 4 的生物学特征, 来源与结构 3 首次发现是由 9% 细胞克隆分泌但随着研究的深入发现几乎所有的淋巴细胞都可分泌 3 包括 9%9% 和 9% 细胞细胞中性粒细胞巨噬细胞和各类树突状细胞!#'!-, =, 等另外一些非淋巴细胞如肿瘤细胞角质形成细胞上皮细胞等亦可产生 3 人类和小鼠的 $ 基因位于号染色体上共的序列内含个外显子 3 蛋白由 0 个氨基酸组成分泌时切去 0 个氨基酸信号肽成熟的人 3 以二硫键连接两个同源亚基以寡二聚体发挥生物学作用目前发现的 3 家族成员包括 3)333 和 3 它们与 3 在结构上存在着明确的相关性, 受体与相关信号通路 3 的特殊作用由特异性受体介导该受体由两个亚基组成 3 是一个大小为 ) 5 的糖基化蛋白其基因位于号染色体上具有一定的多态性主要在免疫细胞表面表达 $' 基因位于人号染色体上广泛并强表达于大多数细胞和组织上 3 与其受体复合体的结合包括两个步骤首先与 3 识别结合两者相互作用引起 3 的结构发生变化暴露与 3 的结合位点才使 3 和 3 复合体能与 3 结合 3 自身并不能与 3 结合即 3 是受体复合物的特异性部分 3 只起辅助作用 3 的生物学作用主要由 5,,! +919 信号通路介导在小鼠中通过激活蛋白酪氨酸激酶在人中通过激活和 9 蛋白酪氨酸激酶最终主要活化 +919 也可活化 +919 和 +919 非巨噬细胞中活化的转录因子入核启动相关基因转录表达也有其他通路参与 3 介导的免疫反应,/ 生物学效应几乎所有与天然免疫相关的细胞都是 3 抑制性作用的靶细胞 3 可抑制单核巨噬细胞释放炎症因子和免疫介质还能抑制单核细胞分化和化学趋化作用 3 可抑制抗原递呈细胞 ' &!$#!,!'&!-,1, 的抗原递呈作用主要通过下调单核巨噬细胞与 =, 表面 8 分子共刺激分子黏附分子和下调抗原提呈相关转运蛋白 '&!$#!,!'&#!-!''#,$#'!#,91 0 的表达实现 3 还可抑制嗜酸性粒细胞中性粒细胞炎症介质的释放和各种趋化中性粒细胞化学因子释放抑制肥大细胞的分化减少 & 受体的表达减少体内 & 介导的过敏性反应等当然 3 对天然免疫细胞也存在刺激作用 3 能通过促进各种受体的表达而增强单核巨噬细胞的吞噬作用但有研究却发现在增加内吞微生物的情况下单核巨噬细胞的杀伤作用不仅没有增强反而受到抑制推测可能与 3 可使单核巨噬细胞免受补体裂解有关在获得性免疫细胞中 3 可不同程度地抑制 = > 9 细胞的增殖和细胞因子合成同时也存在刺激作用可刺激非单核细胞依赖性 9 细胞增殖和分化也可通过诱导 - 表达来抑制外周 9 细胞凋亡还对 =0 > 细胞毒性 9 细胞存在激活作用亦可促进细胞的增殖分化和各种免疫球蛋白类别的转换 4 在结核感染中抑制免疫应答的机制 9 入侵时机体的早期免疫非常重要其明显影响了结核病的病程走向结核病的发生发展主要可分为初始感染潜伏感染疾病复燃个阶段 3 作为一种多功能多源性的细胞因子在这个阶段都发挥了重要的作用对其进行深入研究有助于了解结核病的发病免疫逃避和复发机制,4 抑制结核早期免疫应答天然免疫 =, 和巨噬细胞是 9 主要的寄生细胞 =, 作为体内 1, 的代表主要通过激活各类特异性 9 细胞发挥杀菌作用巨噬细胞除进行抗原递呈外主要通过吞噬溶酶体溶解病原体自身凋亡及产生各类杀菌介质和免疫因子发挥 ) 清除 9 作用但多项研究表明 3 可抑制

3 中国畜牧兽医卷 =, 和巨噬细胞清除 9 的能力感染 9 的巨噬细胞产生的 3 可通过阻止含菌吞噬体成熟从而抑制胞内菌体的清除且外源增加 3 有助于 9 在单核细胞来源的巨噬细胞中存活 =5 等发现 9 可通过增强胞内存活!%!'#!-5-#,5#-+ 蛋白增加 3 启动子区域处组蛋白 8 的乙酰化促进 3 的分泌进而激活 1'"9$+? 信号通路抑制巨噬细胞的自噬作用成熟 =, 分泌的 3 可诱导 9% 对 9 的免疫反应但 3 可抑制这个过程!'% 等发现 9 感染后 1, 激活 9% 免疫应答能力明显减弱该抑制现象主要由 =11?3 通路介导表明在 9 感染早期免疫中 3 可通过抑制 1, 的免疫递呈巨噬细胞杀菌能力而对 9 起保护作用但也有研究指出 3 能诱导 =, 转化为类巨噬细胞进而增加对 9 的吞噬量但该吞噬能力增加是有利于 9 的潜伏感染还是有利于对 9 的清除尚不清楚获得性免疫 9 是一种胞内菌因此在机体免疫中细胞免疫显得尤为重要特别是在感染早期 = > 9=0 > 9 和 9% 类细胞因子发挥着重要作用 9 抗原可诱导 3 分泌型 9% 9%9% 及天然和调节性 9 细胞在病人中的表达研究显示 3 可通过调节 1, 的抗原递呈能力而抑制机体的细胞免疫 13 (( 小鼠因 3 的缺失肺脏 1,8 的表达增加 9% 免疫应答能力增强其也可调节体内与诱导 = > 9 细胞分化有关的细胞因子而打乱 9% 和 9% 细胞的比率 9%9% 的比率与病人愈后相关等发现 93 (( 小鼠感染 * 后 3 表达量下降 3 表达量上升进而脾脏内 9% 细胞显著增加肺脏载菌量和组织损伤程度明显减少另外 3 也可联合中性粒细胞发挥抑制 = > 9 细胞免疫作用 =; 等发现活 * 感染小鼠骨髓源性 =, 后可分泌大量 3 和 3 进而趋化中性粒细胞中性粒细胞可通过激活 =00 和酪氨酸激酶产生 3 通过 9% > = > 9 细胞膜上的 3 受体抑制 9% > = > 9 细胞的免疫应答,4 与结核分枝杆菌的潜伏性感染和复发据 <8 估算全球有近的人群感染 9 而其中仅约发展为活动性结核病大多数转变为潜伏感染此时 9 多以休眠形式存在这些休眠菌在体内可持续存在数月至数年而机体没有不适或临床症状当机体免疫力降低时 9 休眠菌又开始生长繁殖导致疾病发生 9 如何躲避宿主免疫防御进入持续性感染阶段具体机制仍不清楚但多项试验研究表明 3 对 9 的保护作用有利于给 9 进入持续性感染提供一个适合的生理环境对抗结核的保护性免疫和形成潜伏性感染都与形成成熟肉芽肿有关 13 (( 小鼠可形成成熟的肉芽肿且能更好控制 9 的感染 0 +%#,' 等也证实 3 可影响单核巨噬细胞分化成多核巨细胞的能力而多核巨细胞是结核肉芽肿的主要组成部分表明 3 对 9 感染时形成成熟肉芽肿有抑制作用另外 3,'#5 ) 的试验发现肉芽肿或血清中 = > = >!#9? > $+919 > 细胞水平与结核病发生发展密切相关而该种细胞的分化依赖于通路 3 还与 9 的再次激活相关 9 潜伏感染的风湿性关节炎患者在进行抗 92 治疗时 9 被再次激活而 3 可抑制 92 的表达表明 3 和 9 激活有关此外在小鼠体内上调 3 表达能促进慢性肺结核的激活并抑制细胞免疫对胞内感染的抵抗正是 9 各种促进 3 分泌的机制扰乱了宿主正常的免疫防御使 9 有机可乘转而进入持续性感染和休眠伺机进行大暴发而对宿主健康造成危害 /4 在结核感染者中的表达调控鉴于 3 在结核免疫应答中的重要作用了解其本身的调控机制对抗结核必定是有益的因此对 3 在转录和转录后水平的调控机制的全面了解有重大的科学意义和临床价值 3 对 9 有保护作用研究发现 9 能促进 3 的产生 =, 等证明当巨噬细胞受 9 刺激时细胞表面表达明显增多进而激活下游通路使抗炎因子 3 表达增多而分泌的 3 又可通过转录因子 +919 来刺激的表达 93, 在这个过程中也发挥了重要作用抑制 93, 可抑制 3 的分泌 35' 等研究发现 * 刺激上皮细胞后促炎因子分泌被抑制而抗炎因子产生增多主要是通过糖原合酶激酶 *+? 抑制 93, 抑制了 2! 活性从而激活转录因子促进抗炎因子 3 和 3 的释放等也发现 93 (( 小鼠可通过抑

4 期竺婷婷等 3 在结核分枝杆菌感染和免疫中作用的研究进展制 93 介导的?1?9 信号通路而抑制 3 的表达 *-!!, 等则发现 9 感染宿主后可促进机体氧化磷酸化向有氧糖酵解转变进而降低 3 的表达促进 3 的产生抑制 9 的胞内生存阻断 3 可消除该现象另外巨噬细胞诱导的型凝集素 -! 可促进巨噬细胞 3 的表达!!# 可在转录水平调控 3 的表达其直接与 3 的近端启动子结合进而抑制 3 的转录作为近几年热点之一的 "#21 也可在转录后水平调控 3 的表达 " 即为其中之一 " 这个在胚胎干细胞中高表达的 "21 可通过颉颃 21 结合蛋白 99 在 93 配体刺激的巨噬细胞中延长 3 "21 的半衰期从而上调 3 的 "21 和蛋白水平 4 与结核临床治疗 3 在 9 感染中的多功能性使研究者意识到也许可以 3 在体内的表达水平作为临床上的诊断指标之一也可以 3 作为靶标或对 3 有调控作用的基因为靶标作为结核病临床治疗方 0 法之一 3& 等对个结核病患者进行跟踪研究发现痰液中 3 的水平与复发率相关高水 ) 平 3 的个体更易复发,% 等测定活动性肺结核患者 '! $5-"# '5!#5-,, 19 家庭接触者 %5,!%-'',88 和健康对照组 %!-'%'#-,8 血清中 3 的浓度发现 3 可用于区分 1988 和 8 <-'!# 等也在研究 1988 和 8 的 = > + > 9 细胞 3 表达量中证实了这一点即 3 可作为区分患病高风险人群的分子标志另也有研究指出艾滋病结核病共感染者痰液中 3 的表达量高与非艾滋病结核病共感染者的倍这表明 3 的表达水平可作为鉴别诊断的指标之一也可作为痊愈病人复发率的风险指标近年来 $ 基因多态性也越来越受到国内外研究者的重视研究 $ 基因的多态性对临床上诊断结核病有重要的意义 +5!# 等对个参与者进行调查发现 $ 基因多态性和表达水平与 8@9 共感染相关 30 位点 ** 基因型和外周血单核细胞培养上清中高表达 3 者 8@9 共感染率明显提高 * 等指出 3 启动子 * 单体型可增加患结核病的风险性然而细胞因子基因多态位点的等位基因频率随着地域人种的不同呈现出显著的差异对 ) 个病例和 0 个对照进行 "!' 分析发现在欧洲和美国人群中 30*1 多态性与 9 易感性相关而 30)9 和 )1 的多态性与亚洲人对 9 易感性有明显影响展望 9 作为一种古老的细菌自问世以来便受到研究者的关注经多年研究虽然对其致病机制已有所了解但依然存在许多未解之谜 9 如何进入潜伏感染阶段宿主细胞和细菌自身是如何相互适应的又是什么信号使潜伏期的 9 再度被激活等对于 3 这一关键细胞因子的研究不仅在了解结核病致病机制用于疾病的早期诊断风险性评价有重要作用还可恰当地对其进行人为干预为结核病的预防和治疗开辟新的途径虽然目前的各项研究发现了两者之间的一些关系但由于存在复杂的作用机制和调控网络免疫界对 3 在 9 感染进程中的作用也一直存有疑虑因此更进一步研究 3 和 9 的互作关系有重要意义参考文献全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导组年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告中国防痨杂志 000 #!'= <,"99:'$!, "5,!9%!-$!#!-9%-!,,!#!'!'# '%'%','!$#5' 9%-!,. 4* " )0)0) +# *##19%!#!&5-'3$# 5' ""5!!-,1!')$ 0 +'*#5';*<#,;:,?-&'!#-!5!7,!/#!') #!? <=!<--!'"3!'- '!#-!5 '%!'!#-!5 #!!$'# ')$)0!#+5##*##19%!#-!3 ""5!#!&5-'5#&"2!#! '"#$ 冯祥汝陈义龙卢强白细胞介素的生物学功

5 中国畜牧兽医卷能及其在疾病中的作用研究进展中国畜牧兽医 ) 0 <-! <!+<& 3!'-=5- -&-!!','%!'!,'!#-!5'!#!# &""# $ $! ) ) 王旭东吴利先结核分枝杆菌与巨噬细胞相互作用的研究进展中国病原生物学杂志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马烽 "#21 介导的 3 与 2 表达的转录后调控机制研究 = 杭州浙江大学 03& N%'2&5!,=!'-'!#-!5 '!#!#&""$'!#,5#&'5!#5-,, '#!'"!',,-!,,' :'%#!5##!! $!.#0)

6 期竺婷婷等 3 在结核分枝杆菌感染和免疫中作用的研究进展 ),%3 +&-!'--5' 9233'!$#5''%!# ##!-':'%&!'$!#',"&,''5!#5-,,$'!','%!#%5,!%-'',& + )! <-'!#2 =!&*#!'-1$' '"##!!#'"$#!%,' ""5' 8@!'!$'!',.$#!0 0 3##K&5!;1-#@,65!;2!#-=!'-=>+>9!-,,%:!#!!, '%!,'%!,,'#.!23$ '!', :'% $5-"# '5!#5-,, # %!-'% %5,!%-'',4* " 0) +5!#+85"'%+2&#59!'-3 %&%$#5&&!'$!$#!,$,!,8@!'! 5-,'9!'$ *%!9& 7!'-'!#-!5$#"'!# &!!$-"#$%,",,5,!$'-'''5!#5-,,1 "!'-,,&+!) 3&*53!'-1,,'!':!!$ &!!$-"#$%,",,5,!$'-''5!#5 -,,!!,! "!'-,,& + )!000 责任编辑董晓云

7 北京大学学报医学版 # +94* 4 ' % 论著!! "# $ #% %"&!%'!! $ "( )& * $ +,-.)/ ) 01 " * ). " 2")3 )01 ( /" 433% /1 " 0 "51 " -.)/$ 6',)") 4.))%) 0

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