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传劳
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1 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则 2002 年 12 月美国 FDA 发布 2009 年 6 月药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准

2 目录 I. 前言...1 II. 背景...1 A. 食物对生物利用度影响的潜在机制...1 B. 食物对药品的影响...2 III. 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究的建议...2 A. 普通药物制剂...2 B. 缓释药物制剂...3 IV. 研究思考...3 A. 总体设计...4 B. 受试者的选择...4 C. 剂量...4 D. 试验餐...4 E. 服药方式...5 F. 样本采集...5 V. 数据分析和标签...5 VI. 其他...7 A. 药物涂抹在食物上 (Sprinkles)...7 B. 特殊溶剂...8

3 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则 I. 前言本指南为主办方和 / 或申请者计划开展口服药品的食物对生物利用度 (BA) 影响和餐后生物等效性研究 (BE) 提供了建议, 并将该研究作为新药临床申请 (INDs) 新药上市申请 (NDAs) 仿制药申请(ANDAs) 以及这些申请的补充资料的一部分该指南适用于普通制剂和缓释制剂在 21CFR (d)(3) 和 (a)(7) 规定了在申请口服制剂时生物利用度和生物等效性的要求, 本指南提供了如何满足这些要求的具体方案此外, 本指南为食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究的设计数据分析和产品标识提出了有关建议同时明确了何时需要开展食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究 II. 背景食物对生物利用度影响的研究通常用于新药, 并在药品 IND 阶段开展, 旨在比较餐后 ( 饱腹状态 ) 与空腹状态下服用药物制剂后食物对药物吸收速率和吸收程度的影响另一方面, 餐后物等效性 (BE) 研究则是在 ANDAs 阶段开展, 目的是证实在进食状态下与对照药 (RLD) 具有生物等效性 A. 食物对生物利用度的影响的潜在机制食物能改变一种药物的生物利用度并影响受试药和对照品的生物等效性食物对生物利用度的影响可以产生显著的临床效果, 食物可通过多种方式改变生物利用度, 包括 : 延缓胃排空刺激胆汁流量改变胃肠道 (GI) ph 增加内脏血流量改变原料药的肠腔代谢与制剂或者原料药在物理或化学上发生相互作用通常, 餐后立刻服药时, 食物对生物利用度的影响最为显著食物中的营养物质和热量食物量以及食物温度都将引起胃肠道的生理学变化, 从而影响药物的通过时间管腔溶出药物穿透以及全身利用度一般而言, 高热量高脂肪食物对胃肠道的生理学影响更加明显, 因此也会导致原料药或者药物制剂生物利用度发生更为显著的变化我们建议在食物对生物利用度影响和餐后生物等效性研究中使用高热量高脂肪餐 1

4 B. 食物对药品的影响药品与食物同服可以通过影响原料药或者药物制剂改变其生物利用度实际上在没有开展具体机制研究之前, 要确定食物对药物生物利用度影响的明确机制是非常困难的对于许多快速溶出的高溶解性高渗透性药物 (BCS 分类 I 的药物 ) 而言, 食物对其生物利用度的影响不会太显著这主要是因为此类药物的吸收大多与酸碱度和吸收部位无关, 因此对溶出差异不敏感 1 但是对于这类药物中在胃肠道中具有高首过效应过度吸收络合或者稳定性差的某些原料药, 食物可以影响其生物利用度在某些情况下, 辅料或者辅料间的相互作用以及食物引起的消化道生理学改变与食物的影响因素有关, 并影响药物的生物等效性对于 BCS I 类药物的普通制剂, 食物可通过延缓胃排空和延长肠道通过时间影响药物的血药峰浓度和达峰时间然而我们期望食物对这些方面的影响在研究用药和对照药在餐后生物等效性 (BE) 研究中表现类似对于其他普通制剂 (BCS II 类 III 类和 IV 类药品 ) 以及所有的缓释药品, 食物影响极有可能与影响药品体内溶出和 / 或药物吸收的更多复杂因素有关在这些情况下, 如果没有开展餐后生物等效性研究, 即使有可能, 也很难预测食物效应对制剂生物利用度影响的相对趋势和程度, 以及对生物等效性证据的影响 III. 食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究的建议本部分指南为作为 INDs 和 NDAs 研究的一部分, 何时开展食物对生物利用度的影响研究, 以及作为 ANDAs 研究一部分何时开展餐后生物等效性研究提出了建议对于已批准的普通或缓释药物制剂, 在批准后进行变更的, 通常需要进行空腹状态下的生物等效性研究, 一般无需开展餐后生物等效性研究 A. 普通药物制剂 1. INDs/NDAs 我们建议对所有新化学实体 (NCEs) 在 IND 开发期内都应开展食物对生物利用度的影响研究在药物开发早期就应该开展食物对生物利用度的影响研究, 以便在进一步药物开发中指导并选择处方在设计药物临床安全性和有效性研究时, 应该有食物对生物利用度影响的有关信息, 同时也为药品标签中的临床药理学和 / 或剂量和给药方式部分内容提供信息如果在药品批准前申办者对临床试验处方在成份组成和 / 或制造工艺上进行了改动, 则应证明待上市剂处方与临床试验处方具有生物等效性 1 参见行业指南中关于豁免根据生物药剂学分类系统划分的速释固体口服制剂的体内生物利用度和生物等效性研究的有关内容 2

5 申办者可能希望采用 SUPAC-IR 行业指南 ( 普通固体口服制剂 : 规模化生产和批准后变更 : 化学生产和控制, 体外溶出度试验以及体内生物等效性结果 )(SUPAC-IR 指南 ) 所描述的有关标准确定是否需要开展体内生物等效性研究如果需要, 这些生物等效性研究一般应在患者空腹状态下开展 2. ANDAs 除空腹状态下的生物等效性研究外, 我们建议在餐后状态下对所有口服给药普通制剂开展生物等效性研究, 但是下列情况除外 : 受试药和对照药均能迅速溶出且溶出情况相似, 所含原料药具有高溶解性和高渗透性 (BCS 中 I 类药物 )( 参见脚注 3), 或者在对照药药品说明书的剂量与给药方式部分内容中陈述该产品只能在空腹情况下服用, 或者在对照药药品说明书中未陈述食物对吸收或者给药方式的影响 B. 缓释制剂我们建议所有缓释剂型都需要开展食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究 1. INDs/NDAs 我们建议对所有口服给药的控缓释药品开展空腹和餐后状态下生物利用度的比较研究拟上市药品与主要临床试验药品如果在成份组成和 / 或生产工艺发生变化时, 申办者可能希望采用 SUPAC-MR( 缓释固体口服剂型 : 规模化生产和批准后变更 : 化学生产和控制, 体外溶出度试验以及体内生物等效性结果 (SUPAC-MR 指南 )) 行业指南中所描述的有关标准确定是否需要开展体内生物等效性研究如果需要, 这些生物等效性研究一般应在患者空腹状态下开展 2. ANDAs 除空腹状态下的生物等效性试验外, 所有控缓释药品的口服制剂都应该开展餐后生物等效性研究 IV. 研究思考本章节为食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究设计提供了总体思路申办者可采用其他替代研究设计和数据分析, 但在试验方案中需要提供这些试验设计和分析的科学原理及合理性验证为了更好地理解药物制剂并优化标签中的剂量和给药方 3

6 式的描述 ( 例如不同营养餐和餐后不同时间的药物摄取 ), 申办者可以选择增加其他研究在对控缓释制剂的研究中, 应考虑药物在与食物同服时出现药物突释的可能性, 即在这种情况下, 全部药物可从制剂中较预期更快地释放, 可能对研究受试者产生安全性风险 A. 总体设计无论是普通或者控缓释药物制剂, 在研究食物对生物利用度的影响时我们都推荐开展一项随机分组平衡分组人数单剂量服药两组对照 ( 饱腹与空腹状态 ) 双周期双顺序交叉设计的临床研究研究用制剂应在一个试验期内空腹给药 ( 空腹 ), 随后在另一试验期进食试验餐后给药 ( 饱腹状态 ) 除了治疗要求在试验餐后服用受试药和对照制剂 ( 进食状态 ) 的情况外, 对于餐后生物等效性研究, 我们也建议开展一项相似的两组对照双周期双顺序交叉设计的临床研究在食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究中, 在两个治疗期之间应间隔一个足够长的药物清洗期 B. 受试者的选择食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究均可在普通人群中选择健康志愿者开展如果出于安全性考虑不能入选健康受试者, 则同样可以研究患者人群应入选足够人数的受试者完成试验, 以便获得足够的统计学意义的数据确定不存在食物对生物利用度的影响或需在餐后生物等效性研究中证明其生物等效 ( 见数据分析和标签部分内容 ) 至少有 12 名受试者完成食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究 C. 剂量一般而言, 应使用药物制剂拟定的最高剂量进行食物对生物利用度影响和餐后生物利用度研究在某些情况下, 出于临床安全性考虑, 限制药物制剂最大规格的使用, 而使用药物制剂的低规格对于 ANDA, 在空腹生物等效性试验中所采用的批次和规格的产品应该用于餐后生物等效性研究中对于 ANDAs 中的多种规格的产品, 如果使用最高规格开展了餐后生物等效性研究, 可根据溶出比较结果豁免一个或多个低规格的生物等效性研究 ( 具体参见口服给药制剂的生物利用度和生物等效性研究总体设计指南 ) D. 试验餐我们建议在食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究中所使用的营养餐预计能够产生最大的胃肠道生理学效应, 这样可以最大程度的影响系统药物利用度推荐使用高脂肪 ( 约占食物中总卡路里热量的 50%) 高热量餐 ( 约含有 800 至 1000 卡路里 ) 作为食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究的试验用餐该试验餐约可从蛋白 4

7 质碳水化合物和脂肪中分别产生和卡路里的热量 2 在试验报告中应给出试验餐的卡路里热量明细单如果试验中使用与上述卡路里细目分类不同的营养餐, 申办者需要提供使用该不同的营养餐的科学依据对于 NDA, 申办者可选择采用不同配方的脂肪碳水化合物和蛋白质营养餐进行食物对生物利用度的影响研究, 作为研究性探索或者标签用途但是, 在用于生物利用度研究的这些营养餐中必须包括上述描述的高脂肪高热量试验餐 E. 服药方式空腹状态服药 : 在空腹过夜至少 10 小时之后, 受试者用 240 毫升 (8 液体盎司 ) 水送服药物服药后至少 4 小时内不得进食除服药前和服药后 1 小时, 在其他时间可以按需饮水受试者在每一研究阶段的同一时间按计划食用标准营养餐进食状态服药 : 在空腹过夜至少 10 小时之后, 受试者服用药物制剂前 30 分钟开始摄入推荐营养餐试验受试者应在 30 分钟内完成进食过程 ; 服药时间在开始进食后 30 分钟受试者用 240 毫升 (8 液体盎司 ) 水送服药物制剂受试者在服药后至少 4 小时内不允许摄入任何食物除服药前和服药后 1 小时, 在其他时间可以按需饮水受试者在每一研究阶段的同一时间按计划摄入标准营养餐 F. 样本采集在空腹和进食试验期间, 按预定时间点采集受试者的生物体液 ( 通常为血浆 ) 样本用于绘制原形药的完整血药浓度时间曲线根据建议也可测量血浆中的其他成分, 例如活性代谢产物申办者应该参考口服给药制剂的生物利用度和生物等效性试验指南总体设计部分对该问题的建议试验设计中应考虑到药物与食物同服可改变药物血药浓度时程的可能性, 因此空腹和进食试验可能具有不同的样本采集时间点 V. 数据分析和标签食物对生物利用度影响研究可以为探索性试验, 或者申办者希望根据食物对生物利用度影响的研究结果做标签陈述 3 在食物对生物利用度的影响和餐后生物等效性研究中, 根据受试药和对照药的血药浓度时间曲线应得出下列药物暴露测量值以及药代动力学参数 : 药物总暴露量, 或者药时曲线下面积 (AUC 0-inf, AUC 0-t ) 血药浓度的峰值 (C max ) 2 一份典型的试验用餐包括两份黄油煎蛋两片培根两片黄油吐司 4 盎司煎土豆饼以及 8 盎司全脂牛奶该试验餐也可用其他营养餐来替代, 只要后者具有相似的蛋白碳水化合物和脂肪含量而且膳食量和食物黏度相当 3 对于 NDA, 药品标签要求的法规参见 21CFR 的 201 部分 5

8 血药浓度达峰时间 (T max ) 如果是控释制剂, 其延迟时间 (t lag ) 终末消除半衰期其他有关的药代动力学参数应报告受试者个体测量值与总结性统计学变量 ( 例如组内平均值标准差和变异系数 ) 对于食物对生物利用度的影响( 证明无食物影响 ) 和餐后生物等效性研究建议采用等效方式, 即采用平均标准分析数据分析前建议对药物暴露测量值 ( 药时曲线下面积和血药达峰浓度 ) 进行对数转化应满足受试药与对照品的 AUC 0-inf, AUC 0-t 和 C max 等参数的人群几何平均值的 90% 置信区间 ( 参见行业指南中关于建立生物等效性统计学分析方法部分内容 ) 对于 IND 或者 NDA, 食物对生物利用度影响的试研究, 患者空腹状态作为对照而对于 ANDA 餐后生物等效性研究, 在进食情况下服用对照药品作为对照在药品说明书的临床药理学部分需要陈述食物对药物吸收以及生物利用度的影响此外, 在说明书的剂量和给药方式部分需要根据临床相关性提供与食物有关的服药方法说明 ( 即药物与食物同服所引起全身药物暴露的改变从而导致药物安全性或有效性问题, 或者全身药物暴露未发生重大改变, 但是如果不与食物同服, 药物有可能对胃肠道产生刺激 ) 对于 NDA, 根据对数转换数据, 如果受试者人群在进食和空腹状态下的 AUC 0-inf ( 在指定情况下为 AUC 0-t ) 或血药达峰浓度的几何平均值比率的 90% 置信区间不在 % 范围内, 则无法证实生物利用度不受食物影响在 90% 置信区间无法满足 % 的限定范围时, 申办者应该根据已知的研究药物剂量 - 响应 ( 药物暴露 - 响应 ) 和 / 或研究药物制剂的药代动力学 / 药效学相关性的整体临床数据, 对具有临床意义的食物影响提出具体建议同时, 申办者也应指出血药浓度达峰时间和达峰滞后时间存在差异的临床相关性食物对生物利用度影响的研究结果应该在标签信息中的临床药理学部分内容中真实反映, 并且将其作为在标签中剂量与服药方法部分内容的标签建议基础 ( 例如只能空腹服用 ) 以下内容为包装说明书的语言描述实例: 一项关于健康志愿者在空腹和食用高脂肪餐状态下服用本药品的食物影响研究结果表明 : 在进食情况下, 血药达峰浓度和药时曲线下面积分别升高了 57% 和 45% 这种药物暴露的升高可能具有临床意义, 因此本药品只能在空腹状态下服用 ( 餐前 1 小时或餐后 2 小时 ) 一项关于健康志愿者在空腹和食用高脂肪餐状态下服用本药品的食物影响研究 6

9 结果表明 : 血药达峰浓度下降 15% 而药时曲线下面积保持不变该药物暴露的下降不具有临床意义, 因此服用本药品无需考虑患者进食情况根据对数转换数据, 受试者人群在进食和空腹状态下的 AUC 0-inf ( 在适用情况下为 AUC 0-t ) 和血药达峰浓度参数几何平均值比率的 90% 置信区间包括在 % 的等效限范围内, 则表明药物生物利用度不受食物影响在这种情况下, 如果患者空腹和进食状态下的血药浓度达峰时间差异不具有临床意义, 申办者可以在标签的临床药理学或者剂量和服药方法部分内容具体陈述药物生物利用度预计不受食物影响以下内容为包装说明书的语言描述实例 : 从健康志愿者在空腹和进食高脂肪餐状态下服用本药品的食物影响研究中获取的血药达峰浓度和药时曲线下面积数据结果表明 : 食物不影响患者的药物暴露情况因此本药品服用时无需考虑进食情况对于 ANDA, 根据对数转换数据, 如果受试药和对照药品药时曲线下面积和血药达峰浓度的人群几何平均值比率的 90% 置信区间在 % 的等效限范围内, 那么可以得出受试药和对照药品在进食状态下具有生物等效性的结论虽然没有标准适用于 T max, 但是根据临床相关性, 受试药和对照药品的血药浓度达峰时间应具有可比性在进食状态下得出的生物等效性结论表明 : 受试药在说明书中关于食物影响的陈述可以与对照品的有关内容相一致 VI. 其他 A. 药物涂抹在食物上 (Sprinkles) 对于 NDA 申请, 某些药品标签 ( 例如含有小丸的控释胶囊 ) 建议将产品撒在松软的食品 ( 例如苹果酱 ) 后不经咀嚼直接吞服对于在标签上陈述药品可撒于松软食物上的情况, 需要将药品标签所列举的撒到松软食品上的组别 ( 试验组 ), 同时与完整药物制剂 ( 对照组 ) 比较, 然后在空腹条件下服用两者, 并进行体内相对生物利用度研究对于 ANDAs 申请, 通过一项单次剂量交叉试验证明受试药与对照药品的生物等效性两种药物制剂都按照标签所提及方法将药物撒在松软食物 ( 通常为苹果酱 ) 上根据生物等效性均值分析生物等效性数据, 根据 90% 置信区间标准确定生物等效性如果存在涉及与此类生物等效性研究有关的其他食物试验设计或者分析问题, 申办者和 / 或申请者应与仿制药办公室联系 7

10 B. 特殊溶剂对于 NDAs 申请, 某些口服溶液制剂 ( 例如环孢菌素口服溶液, 缓释 ) 标签中建议溶液在服用前与饮料混匀由于形成复杂混合物以及其他理化和 / 或生理因素, 这些药品在与不同饮料混合时生物利用度可发生改变 NDA 申办者应与临床药理学及生物药剂学办公室联系, 确定需要递交的有关数据以支持标签内容对于 ANDAs 申请, 通过单次剂量交叉试验证明受试药与对照药品的生物等效性两种药物制剂在服用时都应该与标签信息中提及的一种饮料混合申办者应提供证据证实使用其他罗列的溶剂预计不会产生药物生物等效性差异采用生物等效性均值分析生物等效性数据, 并根据 90% 置信区间确定生物等效性如果对于这类生物等效性试验还存在与其他溶剂试验设计或者数据分析有关的问题, 申办者和 / 或申请者应与仿制药办公室联系 8

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