终 校 E2 编辑部主任 主编意见 同意按此稿印刷 待修改 主编签字 名家专栏 Feature Articles 责任编辑 张少华 早期乳腺癌腋窝淋巴结处理 相 近 的 腋 窝 淋 巴 结 阳 性 率 患者远期预后 恶性程度相对较低 且因事件 报道 题 早期乳腺癌患者 据 柳叶

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1 编辑部主任主编意见 同意按此稿印刷 待修改主编签字 Number 01 专家简介 晚期乳腺癌国际共识指南之中国基层医生视野 据 Annals of Oncology 报道 题 :ESO- ESMO 晚期乳腺癌 (ABC3) 国际共识指南 ( 作者 F. Cardoso 等 ) 晚期乳腺癌 (ABC) 国际共识会议旨在根据国际不同医疗卫生组织的最新医学进展, 为各国 ABC 患者的治疗与管理建立国际共识指南 葡萄牙 意大利 瑞士 波兰 法国 巴西 瑞典 印度 美国 黎巴嫩 罗马尼亚 英国 马耳他 澳大利亚 加拿大 德国 以色列 荷兰 本 塞浦路斯 比利时 南非 中国共同起草晚期乳腺癌国际共识指南第三版 (ABC3) 根据 2013 世界卫生统计报告, 我国总人口 亿, 人均 GDP 美元, 人均卫生费用 271 美元, 医师密度 14.6( 每万人 ), 相比于美国总人口 3.15 亿, 人均 GDP 美元, 人均卫生费用 8,516 美元, 医师密度 24.2( 每万人 ), 从这些数据的巨大差距中可以看出, 中国有着区别于欧美国家完全不一样的国情 人口众多, 经济欠发达, 人均医疗费用偏低, 医疗技术人员普遍缺乏, 医疗保障制度的有待完善等等都会使得国际共识指南中国化进程受限 考虑到国家发展不平衡 药物和治疗措施的可及性, , 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 公布了由江泽飞教授牵头, 国内 13 位专家共 消息 医学参考报社网站已开通, 以乳腺病学频道为主的各频道, 现正免费注册网站会员, 并可网上阅读报纸以及参加继续医学教育等学术活动 网址 : 同执笔出版的 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 乳腺癌诊疗指南 2017.V1 从此, 中国乳腺专科医生的工作衣口袋中, 就多了一本为乳腺癌患者提供最合适帮助的实用性指南 作为一名中国基层医生, 常的医疗工作主要是接诊晚期乳腺癌, 下面汇报一下我对 ABC3 指南的学习心得 ABC3 定义了 ABC 包括了两类患者 : 局部晚期乳腺癌患者和转移性乳腺癌患者 转移性乳腺癌是无法治愈的, 中位总生存期为 2~3, 仅仅有 25% 的患者可能生存 5 在一般推荐中, 通篇都闪现着人文关怀主义的光辉, 也许罹患晚期乳腺癌是不幸的, 但在指南指导中接受诊治的患者又是幸运的 指南指出每一位晚期乳腺癌患者必须能接受最佳癌症治疗和支持性治疗 患者可以通过自我报告反应真实的病情变化和治疗副作用, 可以通过远程医疗来获取帮助, 可以参加时间安排上具有弹性化的工作, 可以拥有乳房重建的权利 诊断方面, 对转移病灶需要活检得到转移病灶免疫组化的报告, 尤其是第一次诊断转移的时候 治疗上, 要求临床医生时刻准备调整治疗策略, 结合当前的疾病状态 治疗副作用 生活质量以及患者生活计划制定最合适的方案 当原发病灶与转移病灶免疫组化不一致时, 推荐至少一次激素受体或 Her-2 表达阳性, 就可以内分泌治疗或抗 Her-2 治疗 Ⅳ 期乳腺癌单纯只有骨转移时可以考虑原发病灶的切除 而对于对系统治疗高度敏感的低负荷转移患者, 考虑到可以达到完全缓解和长期生存, 建议积极的多种治疗方法的 结合, 包括局部治疗 Her-2 阳性亚型的 ABC 患者, 由于抗 Her-2 治疗新的药物帕妥珠单抗和 TDM-1 的出现, 治疗这类患者的疗效在近来取得了大幅进步 ABC3 给出治疗策略, 如果不考虑药物的可及性, 一线标准的方案为曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 化疗 (CLEOPATRA), 无论 ( 新 ) 辅助治疗有没有接受过抗 Her-2 治疗 之前没有选择过此方案的患者, 一线后的选择也是可以接受的 此方案进展后的是否继续双靶向治疗目前没有数据支持 当一线采用曲妥珠单抗为基础的治疗, 二线的标准治疗为 TDM1(EMILIA), 同样没有 TDM1 治疗进展之后最佳方案的研究数据 CSCO 乳腺癌诊治指南 (2017.V1) 指出, 抗 Her-2 一线治疗方案有曲妥珠单抗 + 紫杉类 (H0648g 和 M77001) 曲妥珠单抗 + 长春瑞滨 (HERNATA) 以及曲妥珠单抗 + 卡培他滨 + 多西他赛 (CHAT) 二线治疗方案为卡培他滨 + 拉帕替尼 (EGF100151) 曲妥珠单抗 + 更换其他化疗药物 (GBG26) 对于 ER+/Her-2 阳性 MBC 患者, 选择化疗 + 抗 Her-2 治疗作为一线治疗, 取得了临床获益, 停用化疗后, 使用内分泌治疗 + 抗 Her-2 治疗作为维持治疗, 虽然没有随机试验的结果支持, 但基于临床经验和低毒性, 可以成为合理选项 关于在抗 Her-2 治疗的基础上, 是优先选择联合化疗还是内分泌治疗的研究目前正在进行 (NCT NCT PERNETTA) 目前仅建议在高度选择的患者当中推荐抗 Her-2 治疗联合内分泌治疗, 比如有化疗禁忌症 强烈意愿拒绝化疗 无病间期 长 低负荷和或激素受体强表达 对于抗 Her-2 治疗在病情缓解后最佳维持时长的问题, 指南也没有给出明确的答案, 建议权衡治疗毒性 患者负担和治疗成本等因素斟酌 最后对于 Her-2 阳性晚期乳腺癌治疗中出现脑转移的患者, 如果颅外疾病稳定, 不建议改变系统治疗方案 如果脑转移是唯一复发部位, 局部治疗是基础, 建议联合抗 Her-2 治疗, 化疗的加入会不会改变病程尚不可知 ER+/Her-2- 晚期乳腺癌的治疗, 即使存在内脏疾病, 内分泌治疗仍然是这类亚型患者的首选, 除非有内脏危象或有内分泌抵抗的证据 目前亟需预测因子可以鉴别出那些对内分泌治疗原发耐药的患者, 避免 20% ~ 25% 的患者过早地快速地疾病进展 对于决定使用内分泌治疗的绝经前乳腺癌, 卵巢功能抑制或去势 ( 药物或者手术 ) 联合内分泌治疗为首选, 随后治疗方案同绝经后乳腺癌患者 一线内分泌治疗方案的制定, 取决于辅助内分泌治疗的疗程和类别, 以及辅助内分泌治疗结束到复发的间期 目前在这一领域风头正劲的药物当属 CDK4/6 抑制剂, 无论是在一线治疗 (PALOMA-1 PALOMA-2 MONALEESA-2) 还是二线治疗 (PALOMA-3 MONARCH-2) 当中内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂都能够提高临床获益率, 延长患者的中位 PFS 基于我国的国情,CDK4/6 抑制剂较难获取, CSCO 乳腺癌诊治指南 (2017. V1) 指出分层治疗推荐, 未经内分泌治疗以及他莫昔芬治疗失败的患者推荐 AI,AI 治疗失败的患者推荐氟维司下转第 6 版 陈文艳教授 南昌大学一附院肿瘤科副主任医师 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委 江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委 世界中联乳腺病专委会理事会常务理事 中国研究型医院学会乳腺专委会青委会常委 江西医师协会肿瘤医师分会乳腺学组副组长 江西中西医结合乳腺癌专业委员会常委 江西省研究型学会乳腺专业委员会常委 导 读 早期乳腺癌腋窝淋巴结处理 来曲唑与阿那曲唑辅助内分泌治疗效果及安全性比较 3 版 HER2 基因突变在乳腺癌中的研究现状 精准医学时代肿瘤治疗决策研究的新方法 中国女性乳腺癌术后复发风险分析 阿帕替尼临床应用主要不良反应管理 乳腺癌患者常用口服化疗药居家护理管理 2 版 4 版 5 版 6 版 7 版 8 版 社址 : 北京西城区红莲南路 30 号 4 层 B0403 邮编 : 总机 : 网址 : 责任编辑 : 张少华

2 终 校 E2 编辑部主任 主编意见 同意按此稿印刷 待修改 主编签字 名家专栏 Feature Articles 责任编辑 张少华 早期乳腺癌腋窝淋巴结处理 相 近 的 腋 窝 淋 巴 结 阳 性 率 患者远期预后 恶性程度相对较低 且因事件 报道 题 早期乳腺癌患者 据 柳叶刀 SLNB 可准确评估腋窝淋巴结 但需要注意的是 以上研 数少 未达到计划入组患者例 腋窝淋巴结处理 作者 Ismail 状 态 2010 公 布 的 数 据 显 究开展时间较早 大部分患者 数 这些均提示我们该结果的 Jatoi 等 示 两 组 DFS 分 别 为 81.5% 未接受系统治疗 在目前丰富 推广应审慎选择应用群体 但 自 19 世 纪 末 Halsted 提 专家简介 及 82.4% OS 分 别 为 90.3% 系统治疗 化疗 靶向治疗 不可否认 该研究颠覆了学者 出 乳 腺 癌 根 治 术 腋 窝 手 术 91.8% 均无统计学差异 基 一直为乳腺癌局部治疗重要 于 NSABP B-32 ALMANAC 放 疗 是 否 能 带 来 相 似 的 生 存 组 成 部 分 在 达 到 局 部 控 制 ACOSOG Z0010 等 大 规 模 临 的 目 的 同 时 可 为 乳 腺 癌 预 床 研 究 结 果 ACSO NCCN 后评价及辅助治疗决策提供 ST. Gallen 等多项乳腺癌临床 2. 前哨淋巴结阳性患者的腋窝 哨淋巴结转移的可能性成正 重 要 依 据 既 往 乳 腺 癌 腋 窝 实践共识 指南等推荐 SLNB 淋巴结处理 相 关 因 此 推 测 认 为 前 哨 淋 淋巴结处理以腋窝淋巴结 为临床腋窝淋巴结阴性的早 SLN 阳 性 患 者 行 ALND 巴 结 微 转 移 2mm 或 孤 清 扫 Axillary Lymph Node 期乳腺癌腋窝标准处理方式 的目的之一为获得准确的腋 立肿瘤细胞患者非前哨淋巴 Dissection ALND 为主 随 对于 SLNB 阴性的早期乳 窝淋巴结分期 指导辅助治疗 结转移的可能性较小 IBCSG 着 诊 疗 技 术 的 发 展 早 期 乳 腺癌患者可免行腋窝淋巴结 决 策 的 制 定 但 越 来 越 多 的 研 究 入 组 931 例 1 腺 癌 发 现 率 不 断 提 高 腋 窝 清 扫 已 成 为 临 床 共 识 对 于 研 究 提 出 ALND 不 是 术 后 治 2 个前哨淋巴结微转移或查 淋巴结转移的概率越来越低 SLNB 阳性患者多通过补充腋 疗 决 策 的 决 定 因 素 且 术 后 见孤立肿瘤细胞早期乳腺癌 N S A B P B A L M A N A C 窝淋巴结清扫 将可能转移的 的辅助治疗可弥补未行 ALND 患 者 研 究 显 示 5 DFS ACOSOG Z0010 等多项临床研 非前哨淋巴结切除以获得更好 带来的预后损失 因此近来 SLNB 组 为 87.8% ALND 组 究结果提示 在临床腋窝淋巴 的安全性 腋窝淋巴结转移数 SLN 阳 性 患 者 接 受 ALND 的 84.4% 无统计学差异 结果 结 阴 性 的 患 者 中 前 哨 淋 巴 目为乳腺癌术后局部及区域复 必要性被质疑 不少研究尝试 提示早期乳腺癌患者 1 2 枚 结活检 Sentinel Lymph Node 发重要的影响因素 辅助放疗 对 于 特 定 SLN 阳 性 患 者 免 除 前哨淋巴结微转移不行 ALND Biopsy SLNB 可 以 评 估 腋 为腋窝淋巴结转移重要的辅助 补充 ALND 使患者保留腋窝 对生存无不利影响 但可显著 窝淋巴结状态 SLN 阴性患者 治疗手段 目前认为腋窝淋巴 成为可能 减少腋窝清扫所带来的并发 可以避免 ALND 有效降低上 结转移 4 枚及以上的患者需接 肢淋巴结水肿 肩关节活动障 受辅助放疗以改善预后 但 1 内分泌治疗 的背景下 辅助 对 SLN 阳 性 患 者 传 统 处 理 观 念 既往研究认为 前哨淋巴 获益仍值得进一步探讨 结转移灶的数目与后续非前 ACOCOG Z0011 是 一 项 多 余之刚 教授 主 任 医 师 博 士 生 导 师 泰 山 学 者 特 聘 专 家 山东大学第二医院乳腺外 科主任 中华预防医学会 妇女保健分会乳腺保健 与乳腺疾病防治学组副组 长 中国医师协会乳腺疾 病培训专家委员会副主任 委员 中国抗癌协会乳腺 癌专业委员会委员 中华 医学会肿瘤学分会乳腺癌 学会委员 症 需要注意的是该研究入组 中心 随机对照三期临床研究 患 者 肿 瘤 较 小 91% 的 患 者 碍等并发症发生率 近来 3 枚淋巴结转移是否需要接 比较 SLN 阳性的早期乳腺癌患 接受了保乳手术 绝大多数患 注意的是研究虽包括了全乳 随 着 ACOSOG Z0011 等 研 究 受辅助放疗仍存在争论 近 者 接受或不接受 ALND 的临 者接受了放疗及系统辅助治 切 除 患 者 但 超 过 80% 患 者 结果的公布 乳腺癌局部治疗 来数个循证医学证据可提供参 床安全性 入组标准为 ct1-2 疗 因此需重视放疗及辅助治 进行了保乳手术 因此研究结 策略发生巨大变化 尤其早期 考 EBCTCG 研究通过对 1,314 前哨淋巴结 1 2 枚阳性 未 疗 在 潜 在 腋 窝 非 SLN 转 移 灶 果在全乳切除患者中的应用 乳腺癌腋窝局部处理 变得更 例 1 3 枚淋巴转移的患者进 接受新辅助化疗 接受保乳手 的局部控制能力 需进一步探讨 为精准和微创 美国圣安东尼 行分析 结果显示辅助放疗可 术及全乳放疗的乳腺癌患者 奥健康科学中心肿瘤外科的 显 著 降 低 患 者 10 局部复发 研究共入组 891 例患者 SLNB 局 部 控 制 的 重 要 手 段 对 ASCO 等陆续更新了早期乳腺 Ismail Jatoi 等人进行了早期乳 风 险 3.8% vs 20.3% 及 20 组 446 例 40% 为 微 转 移 于 SLN 阳 性 患 者 是 否 可 通 癌 SLNB 临 床 应 用 指 南 对 术后辅助放疗为乳腺癌 基于以上临床研究结果 乳 腺 相 关 死 亡 风 险 42.3% ALND 组 445 例 SLNB 组 及 过 腋 窝 放 疗 减 少 ALND 于 1 2 个 前 哨 淋 巴 结 转 移 vs 50.2% Columbia 研 究 经 ALND 组 5 DFS 率 分 别 为 AMAROS 研究将 1,425 例 SLN 并计划接受保乳手术及术后 1. SLNB 为临床腋窝淋巴结阴 20 随 访 结 果 显 示 胸 壁 区 83.9% 和 82.8% P = 阳 性 95% 的 患 者 为 1 2 全 乳 放 疗 的 患 者 无 需 进 行 性早期乳腺癌患者的标准治 域淋巴结放疗可显著提高患者 OS 率分别为 92.5% 和 91.8% 个 SLN 阳 性 早 期 乳 腺 癌 患 ALND 2017 于 维 也 纳 举 疗 放射治疗为腋窝淋巴结阳 总生存率 47% vs 37% 1 P =0.25 总 局 部 复 发 率 分 性重要的辅助治疗手段 3 枚转移组与 4 枚淋巴结转 腺癌腋窝淋巴结处理的总结 者 随 机 分 为 ALND 组 和 腋 窝 行的 St. Gallen 国际乳腺癌会 别 为 1.6% 和 3.1% P =0.11 放疗组 AxRT 研究结果显 议 绝 大 部 分 专 家 赞 成 对 于 腋窝淋巴结清扫 ALND 移组生存获益情况相似 另外 局 部 控 制 及 总 生 存 SLNB 与 示 AxRT 组 5 DFS 及 OS 分 前哨淋巴结 1 2 枚宏转移 为乳腺癌腋窝传统手术方式 NCDB 及 SEER 数 据 库 数 据 分 ALND 无统计学差异 但腋窝 别 为 82.7% 92.5% ALND 拟行保乳手术及术后放疗患 但 ALND 会 产 生 上 肢 水 肿 等 析显示术后放疗可使 3 枚淋巴 并发症 淋巴水肿 感觉异常 组 为 86.9% 93.3% 差 异 均 者可免除 ALND 且不需要考 不 良 反 应 NASBP B04 研 究 结转移或 2 枚淋巴结转移且肿 等 ALND 组显著高于 SLNB 组 无 统 计 学 意 义 但 ALND 组 虑 肿 瘤 的 生 物 学 特 性 如 激 纳入 1,079 例临床腋窝淋巴结 瘤大小 2 5cm 的乳腺癌患者 该研究结果提示对于计划接 淋巴结水肿率显著高于 AxRT 素 受 体 阴 性 脉 管 癌 栓 阳 性 阴 性 的 早 期 乳 腺 癌 患 者 其 死亡风险降低 14% 而 1 枚淋 受保乳手术和全乳放疗的 SLN 组 5 23% vs 11% P 以及组织学 3 级等 对 SLN 研 究 结 果 显 示 ALND 并 未 改 巴结转移或 2 枚淋巴结转移但 1 2 枚阳性的患者 仅接受 该 研 究 提 示 对 于 阳 性 拟 行 全 乳 切 除 术 且 后 善乳腺癌患者长期生存预后 肿瘤大小 2cm 的乳腺癌患者 SLNB 生存不劣于 ALND 且淋 SLN 阳性的 T1-2 乳腺癌 相 续 无 计 划 放 疗 的 患 者 大 部 前 哨 淋 巴 结 活 检 SLNB 是 无放疗生存获益 基于以上证 巴水肿等并发症显著降低 但 对 腋 窝 淋 巴 结 清 扫 腋 窝 放 指切除引流原发肿瘤的第一 据 ASCO 及 NCCN 等指南建议 需注意该研究入组患者肿瘤较 站 淋 巴 结 NSABP B32 研 对于淋巴结 1 3 枚转移 强 分 85.7% 的 专 家 建 议 行 疗同样可以达到较好的预后 ALND 目 前 中 国 专 家 团 对 小 激素受体阳性比例较高 且显著降低腋窝并发症 该研 Z0011 及 AMAROS 临 床 研 究 究 显 示 SLNB 与 ALND 有 烈建议考虑辅助放疗 以改善 且多为绝经后 入组患者肿瘤 医学参考报 乳 腺 病 学 频 道 理事长兼总编辑 巴德 社 副理事长 曹雪涛 等 副社长 吕春雷 理事会秘书长 周 赞 副社长 周 赞 长 魏海明 社 址 北京西城区红莲南路30号4层B0403 邮 编 总 机 终 校 下转第 3 版 究入组患者肿瘤 5cm 需要 主 编 江泽飞 本期执行主编 江泽飞 副 主 编 崔树德 吴 炅 常务编委 陈佳艺 刘 红 王永胜 编 委 冯继锋 蒋宏传 刘运江 胡夕春 刘荫华 庞 达 宋尔卫 段学宁 刘 健 王 翔 范志民 贾 玲 李炘正 耿翠芝 刘冬耕 尉承泽 郝晓鹏 厉红元 凌 瑞 金 锋 唐金海 张清媛 何建苗 陆劲松 刘锦平 廖 宁 王晓稼 马斌林 宋玉华 王建东 杨文涛 张少华 企业编委 李 婉 编辑部主任 张少华 编 辑 郝春芳 宋玉华 黄 焰 李志高 毛大华 莫雪莉 佟仲生 王 涛 余之刚 张海青 滕 燕 欧阳取长 王 殊 解云涛 颜 政 欧江华 王先明 闫 敏 张建国 宋传贵 王海波 殷咏梅 张 频 王莉芳 邹建军 周 行 李自然 闫 敏 秦莉莉 袁 洋 曲泽睿 张会强 宋 华 按拼音排序 排版设计 经营监管部 编辑出版 总 编 室

3 编辑部主任主编意见 同意按此稿印刷 待修改主编签字 E 临床研究 Clinical Research 来曲唑与阿那曲唑辅助内分泌治疗效果及安全性比较 据 临床肿瘤学 报道 题 : 绝经后激素受体阳性 淋巴结阳性早期乳腺癌患者接受来曲唑或阿那曲唑辅助治疗效果和安全性比较 : 来曲唑对阿那曲唑辅助治疗 Ⅲ 期临床随机试验 (FACE) 的最终结果 ( 作者 Ian Smith 等 ) 几乎 80% 的乳腺癌患者中激素受体是阳性的 ( 雌激素受体阳性和 / 或孕激素受体阳性 ), 芳香化酶抑制剂 (AI) 如阿那曲唑 来曲唑和依西美坦是绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗 两项大型国际临床研究 BIG1-98 和 ATAC 试验已经证实, 来曲唑和阿那曲唑辅助治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者的疗效均显著优于他莫昔芬 在 BIG1-98 研究中, 中位随访 8.7, 在乳腺癌患者无病生存 (DFS) 方面, 来曲唑治疗显著优于他莫昔芬,DFS(HR 0.82,95%CI 0.74 ~ 0.92) 在 ATAC 研究中, 与他莫昔芬相比, 阿那曲唑能显著延长患者 DFS(HR 0.91,95%CI 0.83 ~ 0.99 ;P =0.04) 延长局部复发时间, 降低远处转移的发生 药代动力学研究显示, 来曲唑治疗晚期乳腺癌与阿那曲唑相比来曲唑能更加有效地降低血浆中雌二醇的水平, 但这种差异是否能转化为临床获 益不得而知 因此, 阿那曲唑和来曲唑谁更胜一筹, 需要头对头的比较 英国萨里唐斯路皇家马斯登医院癌症研究中心的 Ian Smith 等人进行了一项开放 随机 头对头 Ⅲ B 期 多中心临床研究, 在全球 271 个中心展开, 对比来曲唑和阿那曲唑在绝经后激素受体阳性及淋巴结阳性早期乳腺癌患者 (EBC) 的药效及安全性 (FACE 研究 ) 自 ~ ,FACE 研究共纳入了 4136 例绝经后激素受体阳性及淋巴结阳性早期乳腺癌患者 (Ⅱ A ~Ⅲ C 期 ), 被随机分为两组, 分别每天接受来曲唑 (2.5mg,n =2,061) 或阿那曲唑 (1mg,n =2,075) 辅助内分泌治疗, 共 5 或直至病情复发 根据淋巴结转移的数目及 HER-2 的状态将患者进行分层 主要终点为 5 无病生存时间 (DFS), 关键次要终点为总生存和安全性 DFS 定义为从随机开始至乳腺癌复发 ( 局部 区域 远处 ) 对侧乳腺癌发生 任何原因引起的死亡出现的时间 两组中位龄均是 62 岁, 大约 86% 的患者是白人, 治疗前曾接受抗肿瘤治疗如化疗 放疗, 来曲唑和阿那曲唑组中接受化疗的比例分别 为 (62.7% vs 61.1%) 放疗 (31.6% vs 29.9%) 共 709 例 DFS 事件进行最终分析 [ 来曲唑 :341(16.5%), 阿那曲唑 368(17.7%)] 中位随访 65, 来曲唑组患者的 5 DFS 为 84.9%, 阿那曲唑组为 82.9%, 两组 DFS 无明显差异 (HR 0.93,95%CI 0.80 ~ 1.07,P =0.3150) 探索性分析显示, 在所有亚组中, 来曲唑和阿那曲唑的 5 DFS 相似, 来曲唑和阿那曲唑组患者的 5 OS 分别为 89.9% vs 89.2%(HR 0.98,95%CI 0.82 ~ 1.17,P =0.7916), 无明显统计学差异 安全性方面, 来曲唑与阿那曲唑两组之间是相似的, 最常见的不良反应是关节痛 (48.2% vs 47.9%), 潮热 (32.5% vs 33.3%), 疲劳 (16.8% vs 16.6%), 骨质疏松症 (10.9% vs 10.9%), 肌肉痛 (11.4% vs 10.3%), 背痛 (10.3% vs 9.4%) 来曲唑和阿那曲唑治疗中最常见的 3 ~ 4 级不良事件是关节痛 (3.9% vs 3.3%), 高血压 (1.2% vs 1.0%), 潮热 (0.8% vs 0.4%), 肌痛 (0.8% vs 0.7%), 呼吸困难 (0.8% vs 0.5%) 和抑郁 (0.8% vs 0.6%) 严重不良事件, 两组的发生率分别为 2.6% vs 2.3% FACE 研究中没有显示肥 胖和治疗结果存在一定的关系 有人认为在肥胖的病人中芳香化酶抑制剂的疗效可能相对会降低, 因为大部分芳香化酶抑制剂存在于外周脂肪组织中 在 ATAC 研究中, 似乎可以看到阿那曲唑在肥胖的病人中疗效相对低一些, 可能间接反映它不能完全抑制雌激素 相反, 在 BIG1-98 中, 来曲唑明显优于他莫昔芬未受到体重指数的影响, 也许和来曲唑能够更加完整的抑制雌激素的说法一致 但是在 FACE 研究中, 无论在肥胖还是严重肥胖的患者中, 来曲唑没有明显优于阿那曲唑 在亚组分析中可能带来一个小的提示, 在乳腺癌淋巴结转移数目 4 个的高风险人群中, 来曲唑组 DFS 有一定的趋势高于阿那曲唑组 (HR 0.86,95%CI,0.69 ~ 1.06), 这一趋势和 BIG1-98 研究中相似, 高风险人群中, 来曲唑要更有优势 来曲唑和阿那曲唑作为绝经后早期乳腺癌的标准治疗已经至少有 10 时间, 到目前为止, 还没有一项临床研究对比两药之间的疗效, 间接数据提示来曲唑的疗效可能更好, 在这样背景下,FACE 研究应运而生 FACE 研究是第一项在辅助治疗阶段直接对比两个非甾体类 AI 的临床试验, 研 究结果发现, 来曲唑并未在头对头的比较中胜出阿那曲唑, 两者都是绝经后激素受体阳性 (HR+) 乳腺癌辅助内分泌治疗的选择 同样在 MR27 Ⅲ 期临床研究中未发现依西美坦辅助治疗 5 优于阿那曲唑, 预估 4 DFS 为 91.0% vs 91.2% 同样一致的还有 Z1031 Ⅱ 期随机临床研究, 新辅助内分泌治疗阿那曲唑 来曲唑 依西美坦三组之间的临床缓解率无明显差异 在一个对比阿那曲唑和来曲唑二线内分泌治疗晚期乳腺癌的临床研究中, 尽管两组之间的客观缓解率 (ORR) 有差别 (19.1% vs 12.3% ;P =0.013), 但疾病控制时间和总生存无明显统计学差异 安全方面, 因药物不良反应而停止治疗的事件, 两组之间分别为 15.1% 14.3%, 无统计学差异 而在临床研究 MA.27 中, 依西美坦组因药物不良反应而停止治疗的事件略高于阿那曲唑组 (33.8% vs 29.4%) 总之, 对于绝经后激素受体阳性及淋巴结阳性早期乳腺癌患者, 无论是在主要终点 DFS 还是在次要终点 OS, 来曲唑并没有显著优于阿那曲唑 ( 吴霞报道 ) 上接第 2 版结果用于我国人群持谨慎态度, 仅不足半数的专家同意将其应用于中国临床实践 虽然目前尚缺乏充分的循证医学证据, 随着研究的深入及放疗等辅助治疗技术的加强, 更多的患者可免于 ALND, 并减少由此而带来腋窝并发症 3. 新辅助化疗患者腋窝淋巴结处理乳腺癌新辅助化疗最早应用于不可手术的局部晚期乳腺癌, 随着研究的深入, 目前逐渐应用于可手术的局部晚期乳腺癌及早期乳腺癌, 以达到降期保乳等目的 新辅助化疗可导致淋巴管纤维化或堵塞, 改变淋巴引流途径及前哨淋巴结定位, 也可导致治疗前阳性的前哨淋巴结转移灶的消失, 进而影响 SLNB 的准确性 目前临床实践推荐新辅助化疗前行 SLNB, 对新辅助化疗后 SLNB 的可行性目前仍存 在争论 近期一项荟萃分析显示, 对于新辅助化疗前 cn 0 的患者, 新辅助化疗后 SLN 的检出率 (Isolating Rate,IR) 为 96%, 假阴性率为 (False Negative Rate,FNR) 为 6%, 准确率为 99%, 与未行新辅助化疗的早期乳腺癌患者行 SLNB 的 FNR 相似 (5.1% ~ 9%), 因此对于新辅助治疗前 cn 0 的患者, 新辅助治疗后行 SLNB 是安全和可靠的 2017 的 St. Gallen 国际乳腺癌会议上, 对接受新辅助治疗前 cn 0 ( 触诊和超声 ) 的患者, 大部分专家 (95.7%) 支持行 SLNB,60.0% 的专家认为对于该类患者新辅助化疗后是 SLNB 的最佳时机, 而支持新辅助治疗前行 SLNB 的专家仅为 20% 对于新辅助化疗 SLN 阳性, 新辅助化疗后行 SLNB 的安全性及可靠性为目前争论的焦点 ACOSOG Z1071 研究主要探讨初始腋窝淋巴结阳性经 新辅助治疗降期后行 SLNB 的假阴性率, 在 663 例 cn 1 患者中, SLN 检出率为 92.9%,SLN 检出超过 2 枚,FNR 为 12.6%, 检出 3 枚,FNR 为 9.1%, 双标法可使 FNR 从 20.3% 降至 10.8% SENTINA 研究旨在探讨新辅助化疗患者接受 SLNB 的最佳时机, 对于初始 cn + 的患者, 通过新辅助化疗降期为 ycn 0, 新辅助化疗后行 SLNB 的 FNR 为 14.2%, 随着 SLN 检出数目的增加,FNR 逐渐降低 (1 枚 SLN,FNR 为 24.3%;2 枚, FNR 为 18.5% ;3 枚,FNR 低于 10%) 可以看出, 新辅助化疗后行 SLNB 有较高的 FNR, 但随着 SLN 检出数目的增加, FNR 率逐步下降 有研究提示, 淋巴结标记等新技术的应用可进一步提高 SLNB 的准确性 米兰一项单中心回顾性研究, 探讨新辅助治疗后患者的 SLNB 应用, 如 SLN 阳性接受 ALND, 结果显示, 初始腋窝淋巴结阳性与阴性相比,5 OS (86.3% vs 93.3%,P=0.12) 及 DFS(75.8% vs 80.6%,P=0.65) 均无统计学差异,70 例初始腋窝阳性降期为 cn 0 的患者, 仅一例 SLN 阳性接受 ALND 的患者出现腋窝复发 该结果提示对于接受足量新辅助治疗患者, 从 ALND 中获得的生存获益有限 2015 版 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南及规范 中, 对于新辅助化疗前腋窝淋巴结证实存在转移, 新辅助化疗后腋窝降期的患者, 多数中国专家不建议免行 ALND 2016 版 NCCN 指南中对于初始腋窝淋巴结阳性的患者, 如新辅助化疗后腋窝降期, 可进行 SLNB 或 ALND, 推荐证据等级为 2B 在今举行的 St. Gallen 会议上, 对于新辅化疗前临床淋巴结阳性而新辅助化疗后腋窝降期的患者, 如行 SLNB, 53.6% 的专家认为 3 枚及以上 SLN 的检出才能保证准确性 在这种情况下,80% 专家认为, 即使只有一个前哨淋巴结存在宏转移, 也需要行 ALND, 但对于新辅助化疗后 SLN 微转移是否可以免行 ALND, 专家组存在较大的分歧,48.5% 专家认为可以避免, 而 45.5% 认为不可避免 因此对于新辅助化疗后腋窝降期 SLNB 的可靠性及安全性, 以及 SLN 阳性 ALND 的必要性仍需更高级循证医学证据的探讨 目前对于临床腋窝淋巴结阴性的早期乳腺癌,SLNB 已成为腋窝淋巴结处理的标准治疗方案, 越来越多的证据表明, 针对特定人群,SLN 阳性亦可免于 ALND, 但其在我国人群的推广应用仍需更多循证医学证据进行探讨 相信随着辅助治疗的多样化及研究的不断深入, 早期乳腺癌患者腋窝淋巴结的处理将向更加精准及微创的方向发展, 最终为患者提供更好预后 更佳的生活质量 ( 山东大学第二医院乳腺外科余之刚于理想报道 )

4 编辑部主任主编意见 同意按此稿印刷 待修改主编签字 E 热点透视 Hotspot Perspective HER2 基因突变在乳腺癌中的研究现状 据 中华乳腺病学杂志 报道 题 : HER-2 基因突变在乳腺癌中的研究现状 ( 作者赵玮等 ) 乳腺癌是目前危害女性最常见的恶性肿瘤,HER2 阳性乳腺癌约占侵袭性乳腺癌的 20% ~ 30%, 与肿瘤的高侵袭性 高复发风险 进展快速 及不良预后相关 HER2 属于 ErbB 家族, 这个家族在许多正常和异常表皮细胞的生长 分化和转移过程中起着重要的调控作用, 许多肿瘤的发生 发展和病情轻重与其活性大小密切相关 1987 Slamon 首次提出了乳腺癌 HER2 基因扩增及过度表达的概念, 提示 HER2 基因为众多恶性肿瘤的驱动因子, 并据此而研发了大量相应的靶向治疗药物, 从而对恶性肿瘤治疗领域产生颠覆性影响 抗 HER2 靶向药物如曲妥珠单抗 拉帕替尼等的应用具有显著疗效并提高了患者生存 但随着靶向药物的广泛使用及精准医学测序技术的发展, 人们发现原来被广泛认为的极其稳定的 HER2 这一 看 门基因 也许会发生频率较低组织中较低, 而转移乳腺癌的突变现象, 而这一突变现象 (MBC) 组织中稍高 乳腺癌可能会对疾病的发生 发展产原发组织 HER2 突变率为 2.0% 生影响, 并可能产生新的治疗 ~ 4.0%, 而对于经多周期治机会 疗的乳腺癌患者的转移组织检测, 其突变率可达 10% 以上 1.HER2 基因的基本结构和如中国学者 Yi 等对 198 例经过功能多周期治疗患者的 MBC 组织 HER2 受体由胞外配体结的 HER2 基因全长进行基因测合域 亲脂的跨膜域和带有调序, 其 HER2 突变率为 11.5%(23 节羧基末端片段的胞内域 ( 胞例 ), 且应用曲妥珠单抗治疗后内域包括 : 近膜链接域 酪氨的患者突变率更高为 17.7% ; 酸激酶域及羧基末端 ) HER2 此外, 韩国学者也曾对 36 例至今仍未发现高亲和力配体, 经多周期 多种药物治疗后必须与家族其他成员组成同源的难治性乳腺癌 MBC 组织用或异源二聚体, 受体二聚化后二代测序法检测 HER2 突变率构象发生改变, 并与 ATP 结合为 16.7%(6 例 ) 由此初步判激活胞内的酪氨酸激酶活性, 定, 在不同乳腺癌筛选人群中为多种下游分子提供停泊位 HER2 突变率有所差异, 当然点, 从而启动下游信号传导通目前的研究仍较少, 尚需更多路, 继而传导入胞核, 激活核的样本量来验证 内 AP-1 STAT MYC 等一系江泽飞教授为国内同行分享研究结果列转录因子, 在转录水平调控 3. 乳腺癌 HER2 突变与抗合成供细胞生长 增值 分化 HER2 靶向治疗相关性研究所需蛋白 1 HER2 阳性乳腺癌在 HER2 阳性乳腺癌中应 2. 乳腺癌中 HER2 突变率及突用抗 HER2 靶向药物如曲妥珠变位点单抗 拉帕替尼具有显著疗目前研究报道总体来说效并提高了患者生存 但抗 HER2 突变率在乳腺癌原发 HER2 靶向药物的耐药极大限 制了本类药物的疗效, 除了既往文献提出的经典的耐药机制外,HER2 基因的内在改变可能也是一个重要的耐药机制 2006 ASCO 大会上对乳腺癌 HER2 突变与曲妥珠耐药的关系有过重要报道, 该研究中对 14 例 HER2 阳性 MBC 患者的转移病灶进行基因测序并未发现 HER2 基因突变, 其中 3 位初始曲妥珠单抗治疗反应良好的 MBC 患者, 治疗一后出现曲妥珠单抗耐药, 对这 3 位患者的新发转移病灶再次活检, 检测出 HER2 基因突变, 提示乳腺癌 HER2 突变可能是导致曲妥珠原发或继发耐药的一个原因 2 HER2 阴性乳腺癌目前的研究提示 HER2 的突变可能并不能导致基因扩增或蛋白质过表达, 因此会被当前的 FISH 或免疫组化分析归为 HER2 阴性, 目前已被批准的抗 HER2 靶向药物能否作用于此类突变目前尚不清楚 BOSE 等的试验中纳入 HER2 阴性乳腺癌患者, 检测出 16 种 HER2 突变, 并针对 L755S 的突变进行体外试验证实 L755S 可导致拉帕替尼耐药, 但对不可逆性酪氨酸激酶抑制剂 Neratinib 敏感 但 Zabransky 等发表的研究中将包括 L755S 等 7 种 HER2 突变导入 HER2 阴性乳腺癌细胞系, 结果显示, 对拉帕替尼敏感 由此可见, 目前研究并不能得出一致结论, 尽管如此, 也给我们一些启示,HER2 不扩增但存在 HER2 突变的乳腺癌患者可能对抗 HER2 靶向药物 ( 尤其是不可逆性抑制剂 ) 敏感 总之,HER2 作为众多酪氨酸激酶的一个代表, 现有研究提示 HER2 基因突变在乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展中可能具有重要意义, 其在不同肿瘤中的研究可窥得当前肿瘤发生 发展机制研究的概貌, 也是目前精准医疗的一个体现, 目的是实现同一种药物应对不同肿瘤, 为患者实现个体化的治疗策略 但目前 HER2 基因突变是否能够成为治疗靶标并不十分明确, 尚需继续进行深入研究 ( 赵玮报道 ) 肿瘤浸润淋巴细胞在 HER-2 阳性乳腺癌患者治疗中的意义 据 柳叶刀肿瘤学 报道 题 : 肿瘤浸润淋巴细胞在用曲妥珠单抗和多西他赛联合帕妥珠单抗或安慰剂治疗的晚期 HER2 阳性乳腺癌中 :CLEOPATRA 研究的回顾性分析 ( 作者 Luen SJ 等 ) 据报道肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 数量可表现宿主的抗肿瘤免疫力, 早期 HER-2 阳性乳腺癌中大量的肿瘤浸润淋巴细胞 (TILs) 与良好的预后及治疗反应有关 因此, 来自澳大利亚墨尔本大学彼得 麦卡勒姆癌症中心的 Luen SJ 等人进行了临 床研究 (CLEOPATRA 研究 ), 分析 TILs 数量对曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 帕妥珠单抗或曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 安慰剂治疗的进展期 HER-2 阳性乳腺癌患者预后的影响 CLEOPATRA 是一项随机 Ⅲ 期临床试验, 计划比较在一线治疗有局部复发 不可切除或转移性的 HER-2 阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗 多西他赛联合帕妥珠单抗或安慰剂的疗效 我们测定了事先收集的肿瘤样本基质中的 TILs 数量, 并分析基质 TILs 数量与无进展生存期 总生存期 临床病理学特征以及帕妥珠单抗治疗的关系 我们以基质肿瘤浸润淋巴细胞数量作为连续变量 ( 每增加 10%), 应用多变量 Cox 回归模型估算了风险比 (HR) 及 95% 可信区间 (CIs) 共纳入 808 例受试者, 其中 678(84%) 例患者可测量基质 TILs 数量, 包括 519(77%) 例存档样本, 155(23%) 例新取样本 ( 在试验开始前 45 天及以内收集 ), 还有 4 例未知取样时间的样本 中位随访时间 : 无进展生存期 50 个 (IQR 41 ~54), 总生存期 51 个 (IQR 46 ~ 57) 519 例患者 达到疾病进展,358 例患者死亡 研究显示 : 中位 TILs 值为 10%(IQR 5 ~ 30); 新取样本的 TIL 值明显低于存档样本 [10.00%(95%CI 5.00 ~ 20.00)vs 15.00%(5.00 ~ 35.00),P = ] ;TIL 值与无进展生存期有明显联系 ( 校正 HR 0.95,95%CI 0.90 ~ 1.00,P =0.063) 然而, 我们发现基质 TIL 值每升高 10%, 总生存期就会显著延长 (HR 0.89,95%CI 0.83 ~ 0.96,P =0.0014) 接受帕妥珠单抗治疗组的 TIL 值在无进展生存期 (P =0.23) 或总生存 期 (P =0.21) 中与未接受帕妥珠单抗组都无显著区别 在用曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 帕妥珠单抗或曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 安慰剂治疗的进展期 HER-2 阳性乳腺癌患者中,TIL 值越高, 无进展生存期就越显著延长, 这说明抗肿瘤免疫力在进展期乳腺癌中也有重要作用 未来对于 HER-2 阳性的进展期乳腺癌的临床研究应该将 TILs 作为一个分层因素, 去探究那些提高免疫力的药物是否能够作为增加生存率的潜在治疗手段 ( 许凤锐报道 )

5 编辑部主任主编意见 同意按此稿印刷 待修改主编签字 E 热点透视 Hotspot Perspective 精准医学时代肿瘤治疗决策研究的新方法 据 中华医学杂志 报道 题 : 精准医学时代肿瘤治疗决策 : 大数据与小随机 ( 许凤锐等 ) 肿瘤治疗决策经历了从经验医学 循证医学到精准医学的变革 传统的临床研究, 特别是随机对照研究 (RCT) 优化了治疗方案, 推动了治疗指南的制定和修改, 带来了新的医学策略的思考, 但其在现实世界中的外推效能仍需得到检验, 真实世界研究 (RWS) 应运而生, 与小随机共同构建大数据平台, 完善临床治疗决策 1 随机对照研究临床治疗决策提供有力证据 以 HER2 阳性乳腺癌为例, 大量的 RCT 不断改变我们的临床实践 ( 表 1) 2014 基于英国哥伦比亚人群的数据显示,2004 ~ 2008 与 1986 ~ 1992 相比,HER2 阳性患者的预后得到明显改善, 这正是 RCT 带给我们的获益 2 RCT 影响思维, 改变行为 RCT 的局限性 RCT 理想的试验环境与现实医疗环境相去甚远, 所获产品有效性 安全性的信息不能充分回答在现实医疗环境医患双方所面临的各类复杂问题 而且现实世界中往往存在一些无需随机, 无法随机的问题, 基于 RCT 与 RWS 的异同性, 其实 表 1 RCT 改变 HER2 阳性乳腺癌临床实践 临床实践研究 (RCT) 试验组对照组 HER2 阳性晚期乳腺癌 一线解救治疗 : 化疗 +H Slamon et al 2 标准化疗 +H 化疗 二线抗 HER2 治疗 :LX Cameron D et al 4 LX X 二线抗 HER2 治疗 :T-DM1 Verma S et al 5 T-DM1 LX 一线解救治疗 :TH+ 帕妥珠单抗 Baselga et al 6 TH+ 帕托珠单抗 TH HER2 阳性早期乳腺癌 曲妥珠单抗辅助治疗标准疗程为 1 HERA 标准化疗 +H 1/2 标准化疗 辅助治疗可选 AC-TH 方案 N9831 AC-TH AC-T 辅助治疗可选 TCbH 方案 BCIRG006 TCH 6/AC-TH AC-T 新辅助治疗加入曲妥珠单抗提高 pcr 率 NOAH/GeparQuinto 标准化疗 +H 标准化疗 践需要从真实世界的数据中获得证据的支持 部分问题无需随机 NSABP B06 提示保乳手术对于早期乳腺癌是一个安全的手术方式, 同时强调了术后放疗在降低局域复发的风险上的重要性, 建立了保乳手术 + 放疗对于可手术 I II 期乳腺癌患者的优先治疗方式 而随后荷兰开展基于人群的回顾性分析, 纳入了 2000 ~ 2004,37,207 例 pt1-2 N0-1 M0 的患者, 中位随访 11.3, 比较保乳和全乳切除 10 的总生存 (OS) 和无病生存 (DFS) 结果显示保乳手术 + 放疗甚至优于全切, 这可能与真实世界高选择性相关 此时基于 RCT 的证据在现实世界中得已验证, 不论基于伦理还是可行性, 小肿瘤保乳问题已无需随机 部分问题无法随机 比如生育问题, 生育与否更多是现实生活中 他 和 她 的能力和意愿 甚至他们的感情深厚, 此时我们无法限定患者随机分入生育组与未生育组, 因而真实世界中的大数据就显得非常重要 回顾性研究显示, 怀孕有可能改善早期轻乳腺癌患者的预后 当然, 我们并不能以此鼓励早期患者都去生育, 因为现实世界的数据具有很强的选择性, 但至少证实世界数据提示我们对于那些轻预后好的患者, 生育问题可以考虑 3 RWS 也可以改变临床实践对于那些无需随机 无法随机的问题,RWS 的也可以改变治疗决策 HER2 阳性小肿瘤 ( 3cm) 的治疗一直以来备受关注,APT 研究证实紫杉醇联合曲妥珠单抗靶向治疗 1,3 DFS 率高达 98.7%, 此时已不需要对照组进行对比 对于 HER2 阳性老患者的治疗, 由于既往 RCT 对于龄的限定, 我们缺乏临床实践的参考依据 通过对 2000 ~ 2009 间, 美国 SEER 数据库中龄 65 岁的乳腺癌患者的信息分析显示, 老患者无证据使用曲妥珠单抗并不能带来生存期的获益, 并且会导致充血性心衰发生率显著提高, 因此 RWS 告诉我们不能将 RCT 的研究证据简单扩大应用到老患者中 总之, 大数据与小随机启承互补 启承, 即 RWS 可以验证 RCT 的外推效能, 实践是检验真理的唯一标准 ; 互补, 即 RCT 本身具有一定的局限性, 部分问题或无法随机, 或无需随机, 此时 RWS 是数据获取的重要来源, 它与 RCT 数据共同组成大数据平台, 无限接近于真实世界, 以新的方式提供证据, 影响我们的治疗决策 ( 许凤锐报道 ) 专家讨论 70 基因检测在协助决策早期乳腺癌辅助化疗的可行性分析 据 新英格兰杂志 报道 题 :70 基因检测应用于早期乳腺癌 ( 作者 Blok 等 ) Blok 等人至编辑 :Cardoso 等人的研究发现那些临床高风险 70 基因检测 (MammaPrint) 低风险的患者可以安全地豁免化疗, 但是亚组分析并未显示这个结果是否也适用于组织学分级为 3 级的患者 ( 约占 29%), 而这些患者往往从化疗中获益更多 另外, 该研究未报告的发现是 MammaPrint 对至少 60% 的病人是无用的, 尤其对于临床低风险和临床高风险的三阴性乳腺癌患者 同为临床高风险, 基因低风险与高风险患者的特点明显不同 临床高风险 基因低风险的患者,90% 是 luminal HER2 阴性,71% 的组织学分级为 1 级或 2 级 ; 与之相反, 临床 基因均为高风险的患者, 仅有 50% 是 luminal HER2 阴性型,76% 组织学分级为 3 级 我们估算在临床高风险的患者中, 约有 82% 的 luminal 型同时组织学分级为 1 级或 2 级的患者会被归类为基因低风险 基因检测昂贵, 因此应该合理 有效运用 利用肿瘤的内在特征, 如 ER HER-2 状态 Ki-67 水平 组织学分级等, 以卡方自动交互检验 (CHAID) 为基础的决策树分析可能可以作为 MammaPrint 结果的预测指标 基于这样一个研究的结果,MammaPrint 基因分析可能仅限于那些临床病理风险评估不充分的患者 Thewes 等人至编辑 :Cardoso 等人的研究发现那些临床高风险 70 基因检测 (MammaPrint) 低风险的患者的 5 生存率未接受化疗者比接受化疗者绝对值低 1.5%, 因此这些患者可以豁免化疗 但是大部分乳腺癌患者愿意为了非常小的生存获益 ( 1%) 接受辅助化疗 尽管作者承认临床医生建议辅助化疗是主观和多变的, 但他们几乎未提及患者的意愿 此外, 作者并未分析提供个体化基因风险信息对患者生活质量和心理效果的影响, 如担心肿瘤复发 得益于基因技术的进步, 临床医生将能够为肿瘤患者提供个体化 更准确的风险信息 在涉及转移乳腺癌 患者的临床研究中, 包含生活质量评估的越来越多 然而, 在精准医学领域, 探索基因组分析对早期乳腺癌患者作用的临床研究迫切需要将生活质量评估和心里效果作为次要研究终点包括在内 作者回复 : 我们的研究显示临床高风险 基因低风险患者不接受辅助化疗 5 无远处转移生存率达 94.7%, 由此表明 MammaPrint 能够区分哪些患者能够避免化疗 哪些患者可能从化疗中获益 Blok 等人建议利用肿瘤内在特征, 建立应用 CHAID 决策树分析预测 MammaPrint 结果的模型 我们基于两个原因认为这样的模型可能无效 首先, 在我们的研究中, 建议应用的肿瘤特征在多因素分析中与主要研究终点无相关性 其次, 早有文献报道评估这些肿瘤特征的高度变异性, 因此增加其应用的难度 导致决定临床决策的不同分界值 我们认为一个模型只有在能够保证指标的标准化 确保最低限度的变异性和高度重复性时才能用于预测 此外, 这样的模型必须经过前瞻性验证 与 MammaPrint 结果进行比较, 而这些会增加执行的经济负担 我们同意 Thewes 等人所言, 在临床医生向乳腺癌患者交代化疗的可能获益和风险后, 最终化疗与否的决定权在患者 我们的研究结果在决策困难时可以帮助提供额外的重要信息 在我们的研究中, 患者和倡导者作为乳腺癌国际协作组 (BIG) 的转化性研究系统 (TRANSBIG) 的合作伙伴参与其中, 同时是该研究指导 伦理和法律委员会的成员, 而且参与决定重要的关于研究设计的决策, 如临床高风险的界定值 此外, 我们同意评估健康相关生活质量非常重要 然而, 我们研究中的患者最多可能需要签署四份知情同意书, 并且所有参与研究的患者需要理解该研究的复杂度, 包括基因组检测的信息 考虑再增加生活质量调查问卷对患者来说太过繁重, 在患者和倡导者的支持下我们决定不做 最后, 即使我们认为评估基因检测对患者造成的心理效应很重要, 但在进行这项研究的时候并无经过验证的评估工具 ( 周金妹报道 )

6 编辑部主任主编意见 同意按此稿印刷 待修改主编签字 E 研究快讯 Research Flash 中国女性乳腺癌术后复发风险分析 据 中国公共卫生 报道 题 : 中国女性乳腺癌术后复发因素 Meta 分析 ( 作者刘玲玲等 ) 乳腺癌是中国女性发病率最高的恶性肿瘤, 目前治疗方式以手术为主, 但术后复发为乳腺癌患者死亡的主要原因, 严重威胁着患者的生命健康 据报道, 我国女性乳腺癌患者的复发率达 5% ~ 30%, 其中以术后第 2 复发风险最高 为探讨中国女性乳腺癌患者术后复发的影响因素, 为改善乳腺癌患者预后提供参考依据, 中国厦门大学公共卫生学院的刘玲玲等对国内女性乳腺癌患者术后复发的相关影响因素进行了 meta 分析 该研究收集 ~ 公开发表的关于中国女性乳腺癌患者术后复发影响因素的相关文献, 在中国学术文献总库 (China National Knowledge Infrastructure,CNKI) 万方数据库 中国生物医学文献数据库 (Chinese Biological and Medical Database,CBM) Web of Science 数据库 Pubmed 数据库 Science Direct 数据库和 BIOSIS 数据库中检索 采用 RevMan 5.2 和 SAS 9.2 软件进行统计分析, 效应量采用乳腺癌患者术后复发影响因素 OR 值及其 95%CI 进行描述 采用 I 2 和 Q 检验评估纳入研究间的异质性 ; 若 I 2 < 50%, 且 Q 检验的 P > 0.05 则说明研究间不存在显著异质性, 采用固定效应模型合并 OR 值 ; 反之, 则采用随机效应模型合并 ; 通过比较固定效应模型和随机效应模型效应合并值的差异分析研究结果的敏感性 ; 采用失安全系数 (fail-safe N,Nfs) 评价文献的发表偏倚 共检索出相关文献 1,172 篇 ( 中文文献 730 篇, 英文文献 442 篇 ), 根据纳入和排除标准进行剔除, 最终纳入 25 篇中文文献, 共累计女性乳腺癌患者 16,471 例, 其中术后复发患者 1,048 例, 复发率为 6.36% 异质性检验结果显示, 龄 肿瘤直径 肿瘤分期 病理分型 激素受体 (HR) 状态 HER-2 各因素相关文献间不存在显著异质性 ( 均 P > 0.05), 故采用固定效应模型 ; 绝经情况 原发灶 T 分期 淋巴结转移状态 淋巴结转移数目 术后化疗和术后放疗各因素相关文献间存在显著异质性 ( 均 P < 0.05), 故采用随机效应模型 迄今为止, 乳腺癌患者术后复发影响因素仍未明确, 研究结果各异 该研究采用 meta 分析方法综合了近 13 来国内外关于中国女性乳腺癌患者术后复发影响因素的流行病学研究, 结果显示, 肿瘤直径 > 2cm 肿瘤分期 >Ⅱ 期 原发灶 T 分期 > T 2 期 有淋巴结转移 淋巴结转移数目 > 3 个和 HER-2 阳性为中国女性乳腺癌患者术后复发的危险因素 ;HR 阳性和术后放疗为中国女性乳腺癌患者术后复发的保护因素 肿瘤直径 原发灶 T 分期 淋巴结转移状态和数目, 肿瘤分期是公认的乳 腺癌复发预测因素 研究结果显示, 肿瘤直径 > 2cm 原发灶 T 分期 > T 2 期患者的术后复发风险分别为肿瘤直径 2cm 原发灶 T 分期 T 2 期患者的 2.89 倍 (OR 2.89,95%CI 1.76 ~ 4.74) 和 3.78 倍 (OR 3.79,95%CI 3.08 ~ 4.66), 这可能与乳腺肿瘤越大, 越易浸润到周围淋巴管和皮肤, 术中越易造成肿瘤细胞扩散, 导致癌组织残留或切口种植等有关 淋巴结转移及转移数目对乳腺癌患者术后复发均有影响 (OR ), 这可能与淋巴结转移数目越多 肿瘤扩散范围越广, 肿瘤越不易被清除有关 肿瘤分期 > Ⅱ 期为本研究中最主要的危险因素 (OR 3.79,95%CI 3.08 ~ 4.66), 可能是因为该指标综合了原发灶 T 分期 淋巴结转移状态和数目 远处转移状态等信息, 肿瘤分期越晚, 说明肿瘤越大 腋窝淋巴结转移数目越多, 甚至已发生远处转移, 因而术后复发风险越大 除此之外, 激素受体 (HR) 水平也与乳腺癌复发息息相关 研究结果显示,HER-2 阳性为乳腺癌患者术后复发的危险因素 (OR 2.85,95%CI 2.21 ~ 3.67),HR 阳性为乳腺癌患者术后复发的保护因素 (OR 0.47,95%CI 0.38 ~ 0.59) 有研究表明,HER-2 阳性是乳腺癌复发的独立影响因素, 具有评价乳腺癌患者预后的价值 但关于 HR 状态与乳腺癌复发关系的研究结果不一, 多数研究认为 HR 阳性者预后较阴性者好, 一方面是因为 HR 阴性时癌细胞分化差 生长快 ; 另一方面是因为 HR 阳性为内分泌治疗的适应症, 患者更容易接受内分泌治疗 也有研究认为 HR 状态对乳腺癌复发无影响,Demicheli 等对 2,825 例保乳术后患者随访 10 后发现,HR 阴性和阳性患者的复发率差异并无统计学意义 研究结果还显示, 龄和绝经情况对乳腺癌患者术后复发无明显影响 此外, 虽然有研究表明非浸润性癌和早期浸润性癌的预后较浸润性特殊癌和浸润性非特殊癌好, 但该研究结果不能确定病理分型是乳腺癌患者术后复发的危险因素, 可能与该研究纳入的文献中非浸润性癌和早期浸润性癌的例数较少有关 放疗和化疗均为乳腺癌患者术后常用的治疗方式, 该研究结果显示, 术后放疗能降低乳腺癌复发的风险 (OR 0.21,95%CI 0.12 ~ 0.36), 与其他研究结果一致, 但未发现术后化疗能降低乳腺癌复发的风险 但有研究表明, 乳腺癌患者术后化疗组的复发率远低于对照组, 造成差异的原因可能是化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时降低了机体抵抗力, 使无瘤细胞扩散的患者接受过度治疗而导致预后不良有关 综上所述, 中国女性乳腺癌患者术后复发与其生理 病理因素和术后放疗相关, 结果稳定可靠, 故应鼓励有术后辅助放疗适应症的患者积极配合术后放疗, 从而预防复发, 改善预后, 提高生活质量 ( 宋华报道 ) 上接第 1 版群 (Global CONFIRM China CONFIRM) 未经内分泌治疗的患者一线也可以考虑氟维司群 (FALCON) 对于非甾体 AI 与氟维司群的联用在一线治疗当中不被推荐, 可能仅对少数未接受过内分泌治疗的患者有益 (SWOG 0226) ABC3 建议对于使用非甾体类 AI 进展的患者, 加入依维莫司与甾体类 AI 联用是一个有效的选择 (BOLERO-2), 但应注意可能出现的不良反应, 酌情进行剂量调整 三阴性晚期乳腺癌目前是临床上治疗比较棘手的亚型,ABC3 指南当中的推荐也乏善可陈 对于 Her-2 阴性乳腺癌推荐的所有化疗方案都可以适用于三阴性晚期乳腺癌 TNT 研究中, 对未经选择的三阴性乳腺癌对比卡铂与多西他赛的疗效 ( 对 BRCA 突变携带者与否做了预先设定的亚组分析 ) 在未经选择的患者中, 多西他赛和卡铂的疗效相近 但在 BRCA 基因突变携带者的患者当中, 卡铂的缓解率显著优于多西他赛 指南指出, 三阴性乳腺癌还需要细化亚型来寻找更有针对性的药物 比如 luminal AR 亚型, 表现为雄激素受体的表达, 最近有研究表明, 抗雄激素治疗的有效性, 但潜在的预测标志物和 AR 含量测定还需要进一步的验证 ABC3 其他推荐中, 值得关注的内容有蒽环类和紫杉类药物的再度使用 节拍化疗 骨调节剂的使用 蒽环类属于剂量限制性药物, 如果没有达到限制的累积剂量, 间隔一以上可以再次运用 紫杉类的药物也可以在间隔一之 后再次使用 节拍化疗可以推荐给不需要快速肿瘤缓解的患者, 较好的方案为低剂量化疗药 当然还需要进行节拍化疗与标准剂量方案对比的临床试验 对于骨转移的 MBC 患者, 应当常规应用骨调节剂 ( 双膦酸盐 地诺单抗 ) 地诺单抗相比唑来膦酸有着高效低毒 皮下注射使用方便的优势, 但高昂的价格和药物不可及限制了在中国的应用 唑来膦酸常规 4 周一次用满一后, 改为三个一次是可行的方案, 同时给予补充钙剂和维生素 D( 除非有禁忌 ) 唑来膦酸使用多久的时间最合适, 目前还没有明确的规定, 需要考虑长期用药的下颌骨坏死和非典型性骨折的风险 在支持和姑息治疗的推荐中, 我们关注晚期乳腺癌患者在治疗期间相关症状的正确处理 运动是克服癌症相关疲劳的非药物干预的方法 ; 监测 CDK 抑制剂带来的中性粒细胞减少 ; 非感染性肺炎是 mtor 抑制剂罕见副作用, 重在患者教育尽早报告, 需要类固醇治疗, 减少或中止治疗 ; 口腔炎应使用添加类固醇牙膏治疗溃疡, 类固醇漱口水可用于预防, 一旦发生建议延迟治疗考虑降低剂量 ; 呼吸困难需要分析原因, 阿片类药物 苯二氮卓类的药物 类固醇可以不同情况下使用 ; 恶心 呕吐遵照 ESMO/MASCC 指南 ;mtor 抑制剂带来的高血糖症和高血脂症需要定期监测血糖和血脂情况, 给予降糖降脂对症处理, 根据副反应的分级给予中断治疗 减少剂量 停止治疗的不同措施 ( 南昌大学第一附属医院肿瘤科陈文艳报道 )

7 编辑部主任主编意见 同意按此稿印刷 待修改主编签字 E 经验交流 Experience Exchange 阿帕替尼临床应用主要不良反应管理 据 临床肿瘤学杂志 报道 题 : 阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识 ( 作者秦叔逵李进 ) 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤, 尽管在有效的化疗 内分泌治疗等多种治疗手段控制下早期乳腺癌的 5 复发率及 15 死亡率明显下降, 但是仍有部分患者会出现复发转移 晚期乳腺癌治疗常规手段包括化疗 内分泌治疗 靶向治疗等, 这些药物治疗最终面临耐药的问题, 因此急需新型治疗药物 甲磺酸阿帕替尼片 (Apatinib, 艾坦 ) 是新一代小分子血管内皮生长因子受体 -2(VEGFR-2) 酪氨酸激酶抑制剂, 其主要作用机制是竞争性结合该受体胞内酪氨酸 ATP 结合位点, 高度选择性地抑制 VEGFR-2 酪氨酸激酶活性, 阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 结合后的信号传导, 从而强效抑制肿瘤血管生成 CFDA 批准的阿帕替尼的适应症用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及三线以上治疗 已有 Ⅱ 期临床研究证实阿帕替尼治疗晚期乳腺癌的临床疗效和获益, 但是阿帕替尼的严重不良反应可能会导致治疗终止影响治疗效果及患者活质量 来自中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会的秦叔逵 李进将阿帕替尼治疗晚期胃癌的主要不良反应及管理概述如下, 我们可以借鉴用于乳腺癌的安全管理 主要不良反应及管理作如下概述 1 不良反应概述阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应 ( 发生率 5%) 包括血液学毒性 ( 白细胞减少 粒细胞减少和血小板减少等 ) 和非血液学毒性 ( 高血压 蛋白尿 手足皮肤反应 乏力及腹泻等 ) 多数不良反应均可通过暂停给药 下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转 如果剂量调整至 250mg 后患者仍不能耐受, 则应暂停或者终止用药 一般情况下, 对于血液学毒性, 可以参照化疗药物引起骨髓抑制的原则进行处理 ; 而非血液学毒性中, 除乏力 腹泻等一般不良反应外, 对于高血压 蛋白尿 手足皮肤反应和可能的出血倾向, 需要特别关注 2 特别关注的不良反应 2.1 高血压 发生情况高血压是抗血管生成抑制剂, 特别是 VEGF/VEGFR 抑制剂最常见的不良反应之一, 可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重 阿帕替尼 Ⅱ / Ⅲ 期临床研究中, 高血压的发生率为 36.32%, 其中 3 级高血压发生率为 5.38%, 未见 4 级血压升高 血压升高大多出现在阿帕替尼服药后 2 周左右, 多数为轻至中度增高, 一般通过应用降压药可使血压得到良好控制 防治建议美国国立癌症研究所 (NCI) 心血管毒性小组推荐, 在使用 VEGF/VEGFR 抑制剂治疗开始前, 应当明确患者的基线血压 ; 在治疗过程中, 保持血压稳定, 尽可能 < 140/90mmHg 血压监测应当从用药前就开始, 贯穿于整个治疗过程, 尤其是治疗初期的 2 周内, 要求进行每监测 因此, 对于原有高血压病的患者, 在给予阿帕替尼前, 必须遵循个体化的原则应用降压药, 预先使血压得以良好控制 (< 140/90mmHg); 但是对于血压正常的患者, 不推荐预防性降压治疗 应充分告知患者, 当血压 > 140/90mmHg 或出现与血压升高相关的症状时 ( 如明显头痛 头晕 视觉障碍等 ), 立即联系经治医师, 获得指导 降压药物的选择, 建议遵循 中国高血压防治指南 2010, 并且参考患者的心血管事件风险而酌定 对于合并有蛋白尿的患者, 一般推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 及血管紧张素受体拮抗剂 (ARB) 在药物选择时需要提醒注意的是, 阿帕替尼主要由肝脏 CYP3A4 酶进行代谢, 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂 ( 如维拉帕米和地尔硫卓 ) 能够抑制 CYP3A4 系统, 因此不建议采用该类药物控制血压 2.2 蛋白尿 发生情况在阿帕替尼的 Ⅱ / Ⅲ 期临床研究中, 蛋白尿的发生率为 44.36%, 其中 3 级蛋白尿发生率为 1.79% 蛋白尿一般在阿帕替尼服药后 3 周左右发生, 通常无症状, 可逆性的, 可以通过暂停给药或剂量下调而缓解, 无严重的肾脏损伤发生, 一般不需特殊处理 对于具有潜在的肾功能疾病, 肾切除手术后, 既往有高血压病 肾脏疾病以及糖尿病病史的患者, 需要慎用阿帕替尼和严密观察随访 防治建议目前尚无阿帕替尼是否影响肾功能的确切数据 对于肾功能不全的患者, 服用阿帕替尼时需要谨慎和密切监测, 特别是肾功能不全 3 期或以上患者应慎用 建议定期检查患者的尿常规, 动态监测血压 肾功能和蛋白尿情况, 在最初 2 个内每 2 周检查 1 次尿常规和 / 或 24 小时尿蛋白定量, 之后每 4 周检查 1 次, 发生蛋白尿时要及时就医 对于阿帕替尼产生的蛋白尿不良反应分级及剂量调整见下表 1, 但一旦出现肾功能损伤或者肾病综合征, 必须立即停药, 并且积极进行支持对症治疗 对于抗 血管生成抑制剂诱发的蛋白尿, 目前尚无明确的治疗方法, 但是基于 ACEI 及 ARB 类药物可以降低肾小管内压力, 进而减轻蛋白尿, 同时降低可能的心脏不良事件, 可以酌情使用 2.3 手足皮肤反应 发生情况手足皮肤反应 (HFSR) 是抗肿瘤分子靶向药物在临床上最常见的皮肤毒性之一, 主要表现为手足的麻木感 烧灼感 红斑肿胀 皮肤变硬 起疱 皲裂以及脱屑, 具有手指或足趾弯曲部位皮肤角化的特征, 通常为双侧性, 症状常常同时或接连发生, 主要发生在手掌和足底, 受力区往往症状更为显著 重症者发生皮肤红肿 剥脱或形成溃疡, 疼痛难忍, 影响正常工作或常活动 在阿帕替尼 Ⅱ / Ⅲ 期临床研究中,HFSR 的发生率为 27.35%, 其中 3 级的发生率为 7.62%, 未见 4 级 HFSR, 发生情况与同类药物相似 阿帕替尼引起的 HFSR 多在服药后 2 ~ 3 周发生, 支持对症治疗常可减轻或缓解 HFSR 的发生机制尚不清晰, 可能与阻断 VEGF/VEGFR 通路损害了真皮的血管及其修复过程, 导致过量的药物残留在皮肤组织中发生毒性有关 ; 因此, 阿帕替尼引起的 HFSR 往往与用药的剂量有相关性 防治建议教育患者在服用阿帕替尼期间应该避免手掌和足底的机械性损伤和摩擦, 例如穿着宽松透气的鞋子 柔软的全棉手套和线袜, 使用凝胶鞋垫, 避免压力式剧烈运动 手足都应避免接触高热和直接晒, 使用保湿 含有羊毛脂或尿素成分的护肤品来保护皮肤 ; 避免进食辛辣 刺激性食物 如果发生中度的 HFSR, 可以采取一些必要的支持对症治疗, 包括加强皮肤护理, 保持皮肤清洁湿润, 避免继发感染 压力或摩擦, 使用温和的润肤霜或润滑剂 ; 可局部外用去角质化的药物, 如含尿素软膏或尿素霜 5% 水杨酸制剂和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂等, 必要时采取硫酸镁溶于温水中, 浸泡患处皮肤 ; 局部使用抗真菌或抗生素治疗 ; 适当服用 B 族维生素 (B1 B6 和核黄素 ) 以及塞来昔布等 如果有过度角化, 足部皮肤持续增厚或起茧, 可请足疗师帮助修剪治疗, 防止继续加重 ; 分类分级定义剂量调整原则 高血压 蛋白尿 手足反应 1 级 2 级 3 级 4 级 收缩压 120 ~ 139mmHg, 或舒张压 80 ~ 89mmHg 收缩压 140 ~ 159mmHg, 或舒张压 90 ~ 99mmHg 收缩压 160mmHg, 或舒张压 100mmHg 危及生命 ( 恶性高血压或持久性神经损伤, 高血压危象 ) 严密监测血压 ; 限盐 戒烟酒 ; 继续服用阿帕替尼, 无需剂量调整 严密监测血压 ; 继续服用阿帕替尼, 一般无需剂量调整 ; 应采用降压药治疗, 且不得随意停药 暂停服用阿帕替尼 ; 单药控制不良的高血压, 应考虑联合用药 ; 请心血管专科医师会诊和治疗 ; 严密监测血压 ; 如血压控制良好, 可降低剂量后继续服用阿帕替尼 立即和永久停服阿帕替尼 ; 请心血管专科医师会诊, 积极处理高血压, 且严密监测血压和其他生命体征 5 级死亡 -- 1 级 2 级 尿蛋白 (+) 或 24 小时尿蛋白定量 < 1.0g 尿蛋白 (++) 或 24 小时尿蛋白定量 1.0 ~ 3.4g 3 级 24 小时尿蛋白定量 > 3.4g 1 级 2 级 3 级 表 1 阿帕替尼治疗晚期胃癌的不良反应与剂量调整原则 轻微皮肤改变或皮肤炎 ( 局部红斑 水肿 角化过度 无痛 ), 但不影响常生活 皮肤改变明显 ( 剥落 水泡 出血 肿胀 角化过度 ), 疼痛, 影响常生活和活动 重度皮肤改变 ( 剥落 水泡 溃疡 出血 水肿 角化过度 ), 疼痛明显, 个人自理能力受限 继续服用阿帕替尼, 无需剂量调整 ; 注意观察 续服用阿帕替尼, 一般无需剂量调整 ; 应考虑进行药物干预 ; 监测 24 小时尿常规和 24 小时尿蛋白定量 暂停服用阿帕替尼 ; 请肾脏内科专科医师会诊 ; 进行药物干预 ; 蛋白尿恢复至 2 级后, 可降低剂量服用阿帕替尼 ; 如果 2 次减量后仍然发生 3 级蛋白尿, 则应该永久终止阿帕替尼治疗 继续服用阿帕替尼, 一般无需剂量调整 ; 症状初现时局部用药治疗 继续服用阿帕替尼, 可适当调整剂量 ; 局部用药 ; 口服 B 族维生素和塞来昔布, 可联合抗炎症或抗感染药物 暂停服用阿帕替尼 ; 镇痛处理和局部用药治疗 ; 联合抗炎症或抗感染用药 ; 如果症状缓解, 可降低剂量服用阿帕替尼 ; 如持续存在和加重, 应终止服用阿帕替尼 下转第 8 版

8 编辑部主任主编意见 同意按此稿印刷 待修改主编签字 E 经验交流 Experience Exchange 乳腺癌患者常用口服化疗药居家护理管理 近来, 随着口服化疗药在乳腺癌病人维持治疗中的广泛应用, 很多病人实现了居家治疗, 不仅降低了医疗费用, 而且增加了与亲人团聚的时间, 提高了生活质量 相对于多数静脉化疗而言, 口服化疗药的副反应较轻, 又远离医护人员的管理, 造成了部分居家口服化疗的病人服药的依从性差, 出现漏服 自行停药或间断服药等现象 ; 部分患者为追求疗效对副作用不够重视, 造成不可耐受的不良反应影响了治疗 因此做好居家口服化疗药患者及家属的宣教和院外管理尤为重要 1 加强用药指导 1.1 评估 : 用药前认真做好评估, 根据患者的龄 文化程度 依从性等因人而异, 制定个体化的护理管理方案 1.2 宣教 : 根据患者情况个性化宣教, 针对患者关注点告知患者药物的作用 常见不良反应 服药时间 服药周期等 让患者了解药物基本知识 提高患者对疾病和治疗方案的认识, 充分认知正确服药的重要性 1.3 保存 : 药物的储存环境很重要, 不当的储存条件可降低药物效价, 比如口服化疗药均需密封 避光储存, 卡培他滨需 25 以下常温保存 ; 酒石酸长春瑞滨软胶囊 2 ~ 8 保存 ; 依托泊苷分国产和进口两种, 前者 2 ~ 10 冰箱保存, 后者则 10 ~ 30 保存 1.4 提醒 : 由于患者记忆力差, 认知受损, 治疗方案复杂等原因造成无意错服 漏服 多服药物, 可通过服药提醒来避免 服药记卡 历 手机闹钟 备忘录等均有助于提高服药依从性 1.5 服药时机 : 根据药物的作用机理选择合适的服药时间, 如卡培他滨片在餐后半小时服用, 且分早晚两次服 ; 酒石酸长春瑞滨软胶囊在用餐时服用, 每周服用一次 ; 依托泊苷胶囊在餐前服用, 每一次等 ; 且胶囊类化疗药物禁止掰开服用 咀嚼或吮吸 最好用温开水送服, 而不能用牛奶 果汁 茶和饮料代替 2 不良反应管理 2.1 胃肠道反应 : 有些患者服药后会出现胃部不适 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 等不适症状 恶心 呕吐者需遵医嘱给予胃复安或托烷司琼等止吐 ; 腹泻者需给予蒙脱石散 易蒙停等止泻 ; 对于呕吐频繁 腹泻严重者应暂停服药, 及时就医, 并给予对症处理 2.2 骨髓抑制 : 口服化疗药对骨髓有一定的抑制作用, 可导致白细胞 中性粒细胞 血小板减少, 患者在服药期间要定期检查血象, 若白细胞少于 /L 应暂停服药, 遵医嘱给予升白 抗感染处理, 待血象正常后再继续口服化疗 2.3 肝肾功能损伤 : 口服化疗药会造成不同程度的肝肾功能损伤, 定期检查肝肾功能, 如出现胆红素 转氨酶升高到一定程度, 需停药进行保肝治疗, 所以拿到检查结果后务必交给医生定夺 2.4 手足综合征 : 手足综合征是希罗达最常见的毒副反应, 表现为手足部位皮肤感到麻木 皮肤及甲床部位出现色素沉着, 严重者手足部位皮肤肿胀, 并可伴随大小不等的水泡 化疗前告知患者可能出现的不良反应, 让患者有充分的思想准备 ; 注意保护手足部位皮肤, 穿戴棉质的袜子和手套, 避免手足部皮肤的摩擦 避免接触过冷 过热的物品及化学洗涤剂, 用温水洗手洗脚后给予涂润肤霜 3 生活起居管理 服药期间应选择清淡易消化 富含维生素饮食, 避免进食辛辣刺激的食物以及油炸食物, 做到少量多餐 对于便秘的患者多食新鲜的蔬菜和水果 患者服药期间可能会出现倦怠和疲劳感, 应注意劳逸结合, 保证充足的睡眠 4 定期门诊复查 定期门诊复查可提高患者用药的安全性和依从性 患者门诊检查的过程中医护人员能够及时了解到患者的用药情况, 给予监督和指导, 另一方面也能给予疗效评估, 避免药物浪费等情况的发生 总之, 口服化疗药方便 易执行, 但是患者居家口服化疗药易漏服 误服等, 需要患者和家属足够重视, 掌握化疗药的基本知识, 及时处理不良反应, 多与医生沟通, 提高用药的依从性, 才能使患者足疗程, 按计划完成治疗, 以达到治疗疾病, 提高生存质量的目的 ( 付玉芳王岩报道 ) 上接第 7 版且足疗后立即使用保湿软膏 在整个治疗过程中, 一般来讲随着时间的延长,HFSR 会逐渐减轻 HFSR 分级及剂量调整见表 出血 发生情况在阿帕替尼治疗晚期胃癌的 Ⅱ / Ⅲ 期临床研究中, 试验组和对照组中消化道出血的发生率分别为 2.24% 和 3.60%, 没有明显差异, 其中 3 4 级消化道出血的发生率分别为 1.35% 和 2.88% ; 而大便潜血的发生率分别为 8.97% 和 7.91%, 一般在服药后第 1 周期内发生 因此, 尚未发现阿帕替尼能够明显增加出血倾向, 但是根据阿帕替尼的作用机制以及其他抗血管生成药物的应用经验, 必须高度关注临床上可能存在的出血风险 ; 特别是正在接受溶栓或抗凝治疗的患者需要慎用 抗血管生成药物容易引起出血的机制尚不清楚 防治建议对于具有高出血风险的患者, 应该慎用阿帕替尼, 包括 :(1) 胃部存在活动性消化溃疡病灶, 且大便潜血 (++) 者 ;(2) 对于大便潜血 (+), 且原发性胃肿瘤病灶未能进行手术切除的, 建议进行胃镜检查, 若为溃疡型胃癌, 且经治医师认为有可能引起瘤灶出血者 ;(3) 3 个内有黑便和 / 或呕血病史者 ;(4) 凝血功能异常, 具有出血倾向者 同时, 在阿帕替尼用药期间应严密监测凝血酶原时间 (PT) 和国际标准化比率 (INR), 关注患者是否发生出血倾向及其有关症状 如果发生上消化道大出血, 必须立即停用阿帕替尼, 并且按照临床常规积极治疗出血 另外, 尽管缺乏数据, 对于曾经发生动脉血栓 心肌梗死 心脏骤停 脑血管意外以及胃肠道穿孔病史的患者, 目前不推荐服用阿帕替尼 ; 如果在服用阿帕替尼过程中需要进行某种手术, 应在预定手术前中断用药直至伤口完全愈合 ( 涂微报道 ) 乳腺癌术后上肢淋巴水肿的管理 乳腺癌是我国女性常见恶性肿瘤之一 手术 化疗 放疗 内分泌治疗是乳腺癌患者的主要治疗有段 ; 然而乳腺癌根治术并腋窝淋巴结清扫术 放疗以及运动不当易发生患侧肢体水肿, 上肢淋巴水肿一旦发生, 很难治愈, 且易反复, 影响生存质量 有研究表明术后 3 内上肢淋巴水肿发生率为 35%, 术后 5 内发生率约为 42% 目前, 治疗淋巴水肿的方法很多, 也取得了一定的疗效, 但依然不能从根本上解决问题, 疗效难以持久且个体差异较大 淋巴水肿的分级 :0 级 ( 亚临床期 ): 无明显水肿, 长期患肢沉重或紧缩感 ;I 级 : 加压时呈凹陷性水肿, 抬高时消退 ;Ⅱ 级 : 硬实, 无凹陷性水肿, 皮肤增厚改变, 毛发丧失, 指甲改变 ; Ⅲ 级 : 呈象皮肿, 皮肤极度增厚, 伴巨大皱褶 每一级中可根据患肢容积的增加 ( 患肢与健肢对比或患肢不同时间对比 ) 分为轻度 (< 20%) 中度(20%~ 40%) 重度(> 40%) 对于 0 Ⅰ Ⅱ 级轻中度的淋巴水肿患者, 首选保守治疗 : 1 物理治疗: 是主要的保守治疗法, 目前, 综合性抗淋巴瘀滞疗法包括专业化按摩 弹力绷带压迫 患肢功能锻炼及个性化皮肤护理, 可以有效减轻局部组织充血, 促进淋巴液回流, 被推荐为首选方法 2 活动锻炼 : 进行抗阻力锻炼 ; 有氧运动 3 低强度激光疗法 : 可降低促纤维化转化生长因子的表达和 Ⅰ 型胶原在胫骨前肌的沉积, 有助于预防组织纤维化 Ⅱ 重度或 Ⅲ 级淋巴水肿患者, 因为肢体纤维化严重, 单纯保守治疗已经无效, 需采取手术治疗 淋巴水肿一旦形成就很难治愈, 预防淋巴水肿的发生至关重要 应该如何预防呢? 1. 预防患肢感染 : 保持患肢皮肤清洁干燥, 注意皱褶和手指间隙, 洗浴后擦润肤露 ; 避免患肢损伤, 不在患肢抽血和注射, 佩带淋巴水肿标识物 2. 预防患肢受压 : 避免患肢测量血压, 如果双侧上肢淋巴水肿, 应在下肢测血压 ; 避免做增加患肢阻力的剧烈运动 ; 不提过重的物体 ; 不戴过紧的手链和弹力手镯 戒指等 3. 预防患肢过度受冷或受热 : 淋浴或洗盘碗时, 避免温度变化过大, 避免桑拿或热浴, 使用防晒产品 4. 预防患肢肌肉劳损 : 避免患肢疲劳, 当肢体感到肿胀疼痛时要休息, 抬高肢体 5. 促进淋巴回流 : 进行一些有氧运动, 如散步 游泳 有氧健身等 ; 淋巴水肿的患者乘飞机时戴弹力袖套, 远距离飞行时还要加用弹力绷带, 增加液体摄入 医护人员对患者做好健康教育, 引起患者的重视, 做到早期预防为主, 避免上肢淋巴水肿的发生 ( 杨爱玲王岩报道 )