14 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2008 年 2 月第 2 卷第 1 期 ChinJBreastDis(ElectronicVersion),February2008,Vol.2,No.1 1 关于该病的命名问题一般认为乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮和间质增生和复旧不全引起的一组

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虔例苗
5 years ago
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1 13 专家论坛乳腺增生症 : 值得重视的临床问题姜军乳腺增生症是女性最常见乳房疾病在综合医院就诊的乳腺疾病患者中, 因乳房疼痛包块就诊者占 80% 以上, 其中多数被临床诊断为乳腺增生症但是, 目前关于乳腺增生症的诊断治疗和监测还存在很多未解决的问题, 诸如 :(1) 病因和发病规律尚不十分明确一般认为该病与女性激素平衡失调导致乳腺增生和复旧过程紊乱有关, 但有关女性激素的变化情况缺乏大规模流行病学调查 ; 其与节育生育哺乳及乳腺增生症的关系也不清楚 (2) 临床诊断标准不明确临床上常把以乳房疼痛乳腺张力增高乳腺局限性增厚结节等为主的一组症候群称为乳腺增生症但具有相同症状的女性发病年龄跨度很大, 不同年龄组的发病原因和发病特点有无区别尚不清楚 (3) 临床表现与相应病理变化研究较少在病理学上该病有多种相关的组织形态学改变, 临床症状体征与这些组织形态学改变的对应关系也不清楚 (4) 缺少辅助检查的诊断标准如 X 线超声等常规检查的特征性表现及其临床意义尚未达成共识 (5) 针对该病的治疗方法很多, 没有明确的治疗指导方案和治愈标准, 治疗方法及疗效判断缺乏共识临床上同时存在重视不够和治疗过度的情况 (6) 癌前病变的临床研究不足已有明确的资料表明乳腺增生症上皮不典型增生属癌前病变, 与部分乳腺癌发生有关, 但对其发生癌变的特点和规律认识不清, 缺少大规模的研究目前临床上缺乏监测疾病进展的有效方法, 可能造成患者的心理恐慌 (7)2003 年 WHO 关于乳腺肿瘤组织学分类中对乳腺增生症的分类有明显的变化, 如何用以指导临床诊断治疗和监测尚无完善的方法 (8) 在中国综合医院中, 乳腺疾病属于外科诊疗范围, 但乳腺增生症绝大多数患者不需要外科手术治疗面对如此大量的患者, 哪些患者需要临床干预, 哪些患者可能存在癌变风险需要密切随访等尚不明确, 是造成该病诊疗无序的原因以上问题均值得深入研究限于篇幅本文重点讨论乳腺增生症的命名和与癌变相关的临床问题作者单位 : 重庆, 第三军医大学西南医院乳腺疾病中心

2 14 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2008 年 2 月第 2 卷第 1 期 ChinJBreastDis(ElectronicVersion),February2008,Vol.2,No.1 1 关于该病的命名问题一般认为乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮和间质增生和复旧不全引起的一组非炎症性非肿瘤性疾病乳腺腺泡导管和间质呈现不同程度的增生及退行性改变由于性激素不平衡的长期作用, 增生和复旧性变化可同时存在在疾病的不同时期其组织学改变可能不同, 临床表现亦有差别 [1] 由于对其本质病理变化病理诊断标准临床转归及其与乳腺癌的关系等尚有诸多问题不明确或未能达成共识, 因此本病的命名较多, 国外文献多称之为乳腺纤维囊性病 (fibrocysticdisease,fcd), 或乳腺囊性增生病 (breastcystichyperplasticdisease) 1981 年世界卫生组织国际肿瘤组织学分类中沿用乳腺结构不良症 (mammarydisplasia) 这一名称, 并注明与纤维性囊 [2] 性乳腺病为同义词国内阚秀等病理学家推荐采用乳腺增生症 (hyperplasticdiseaseofbreast), 认为这一名称既反映了该病的本质, 也符合基本病理变化, 同时也提示了与乳腺癌发生的某些关系其指出该病是内分泌功能紊乱引起的乳腺小叶或导管的瘤样增生性病变, 本质与前列腺增生症相同后者已统一名称为前列腺增生症因此建议将该病也正式命名为乳腺增生症此外, 阚秀等提出, 中国妇女患此病者囊肿出现率极低, 较欧美妇女为少在近万例乳腺增生症标本中, 出现肉眼囊肿小于 3%, 显微镜下囊肿小于 20%, 以囊肿为主要病变表现的乳腺增生症小于 9% 显然反复强调囊肿或囊性这一变化, 并不适宜中国妇女但中国和西方国家此类患者是否具有差别缺乏对比研究中国普通高等教育十五国家级规划教材外科学第 6 版中所载本病, 为方便国际间交流, 仍采用乳腺囊性增生病的命名 [3] 2003 年版 WHO 乳腺肿瘤组织学分类中 [4], 在乳腺良性增生与 DIN 分级章节中回避了 1981 年版中的纤维囊性乳腺病及乳腺结构不良名称, 仅将乳腺良性上皮增生性病变分成为 : 小叶内瘤导管内增生性病变导管内乳头状肿瘤良性上皮增生 ( 包括各型腺病及各型腺瘤 ) 和肌上皮增生性病变等 2003 年版 WHO 乳腺肿瘤分类为使国际间医学文献统计统一, 刊出了肿瘤的国际疾病分类及医学系统命名形态学编码 (Morphologycodeofthe International Clasification of Disease for Oncology and the Systematized NomenclatureofMedicine), 简称 ICD O 编码对肿瘤性病变 ICD O 编码均标明生物学行为分级 :ICD O 的 0 级为良性 ;ICD O 的 1 级为交界性或生物学性质未定 ;ICD O 的 2 级为原位癌和上皮内瘤 3 级 ;ICD O 的 3 级为恶性肿瘤

3 年版 WHO 分类中将乳腺导管内增生性病变分成 4 型 :(1) 普通型导管增生 ;(2) 平坦型上皮不典型性增生 ;(3) 导管上皮不典型性增生 ;(4) 导管原位癌 4 型病变中, 除普通型外, 将 (2)~(4) 型统称为导管上皮内瘤 (ductal intraepithelialneoplasia, 简称 DIN ) 普通型导管上皮增生 ICD O 分级为 0 级 ; 平坦型上皮非典型性增生为 DIN1A 级 ( 导管上皮内瘤 1A); 导管上皮不典型性增生为 DIN1B 级 ( 导管上皮内瘤 1B) 同时将乳腺小叶原位癌及导管内癌划做癌前病变范围内, 导管原位癌 1 级为 DIN1C( 导管上皮内瘤 1C); 导管原位癌 2 级为 DIN2( 导管上皮内瘤 2); 导管原位癌 3 级为 DIN3( 导管上皮内瘤 3) 新版分类同时明确规定, 诊断 DIN 3 时, 一定要注明传统名称, 即小叶原位癌 (LCIS) 或导管原位癌 (DCIS) 这些规定和规范的意义, 值得临床医师和病理医师重视分析 2003 年版 WHO 乳腺肿瘤组织学分类中关于对乳腺结构不良症一节与 1981 年版的明显变化, 其主要目的针对乳腺肿瘤的组织学分类作出的变化, 重点强调这一组组织学改变与乳腺癌的关系, 可反映出该分类的重点主要集中在对可能发生癌变患者的筛选方面既往的研究已经明确在组织形态学变化上, 乳腺良性疾病是通过乳腺上皮增生和不典型增生过程癌变因此, 该分类希望在组织学分类上能够体现乳腺良性疾病与乳腺癌发生之间的联系值得临床工作者注意的是, 在对乳腺增生症等乳腺良性疾病进行病理诊断时, 应参照 2003 年版 WHO 乳腺肿瘤组织学分类将组织学改变和不典型增生情况进行描述但在临床工作实践中发现, 该分类法在临床疾病命名指导临床诊断和治疗等方面尚不够精确显然不能把一位有乳房疼痛腺体增厚或结节样表现的门诊患者诊断为导管内增生性病变或良性上皮增生 ; 乳腺 X 线检查或超声检查等常用乳腺疾病检查方法也不能根据其影像学特征做出类似诊断对如此大量的患者目前尚不可能一一活检做出病理组织学诊断因此, 应该认识到,2003 年版 WHO 乳腺肿瘤组织学分类中, 乳腺良性增生与 DIN 分级章节是在乳腺肿瘤组织学分类背景下的一种有特定含义的补充分类, 与非肿瘤疾病的临床命名并不矛盾, 也不应因此而排斥临床和病理学对该类疾病的必要命名和分类的进一步研究显然, 如果把一组具有发病原因有特定临床症状和体征有相应组织学改变的情况称为某种疾病, 应该有统一的疾病命名这既便于临床诊断和治疗工作的开展及进一步的研究, 又有利于与 WHO 乳腺肿瘤组织学分类相

4 16 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2008 年 2 月第 2 卷第 1 期 ChinJBreastDis(ElectronicVersion),February2008,Vol.2,No.1 衔接因此, 我们赞同使用乳腺增生症 (hyperplasticdiseaseofbreast) 的命名, 因为该名称能体现绝大多数患者的临床表现, 且 2003 年版 WHO 乳腺肿瘤组织学分类中的乳腺良性增生与 DIN 分级章节所述的组织学分类除导管内乳头状肿瘤外均可是该疾病不同发展阶段的组织学改变形式在临床上导管内乳头状肿瘤是以乳头溢液和乳房包块为主要临床表现, 病理形态学有特定特征的疾病一直以来在乳腺疾病的临床命名上均作为一种特指的疾病目前国内外临床医师亦均把乳腺增生症和导管内乳头状肿瘤作为两种不同的疾病看待二者只是在乳腺上皮经不典型增生癌变这一过程上具有共同性因此, 在临床疾病命名上应将二者分开 2 乳腺增生性病变癌变研究中的临床问题已有的临床病理和流行病学研究表明, 乳腺良性疾病癌变是乳腺癌发生的重要原因之一, 其机制尚不清楚乳腺增生症是最常见的乳腺良性疾病之一, 它与乳腺癌的关系一直为学者们所重视早在 60 年代以前就有很多学者通过对乳腺癌旁病变共存性研究和临床回顾性调查的结果, 提出乳腺囊性增生病与乳腺癌相关 20 世纪 70 年代以后, 大量的临床和流行病学研究以普通人群乳腺癌发生率为对照标准, 对活检明确的乳腺增生症患者经长期随访研究证实乳腺增生症与乳腺癌发生相关其中最重要的文献包括 Duppont 和 Page 等 [5] 1985 年在新英格兰医学杂志发表了超过 1 万例随访 17.5 年的结果其结论明确提出 :(1) 下列病变癌变的机会甚少, 如囊肿病导管扩张硬化腺病硬化病及纤维腺瘤变等 ;(2) 活检发现轻度上皮增生症及大汗腺化生, 在 45 岁以下无明显意义 ;(3) 乳腺不典型增生癌发生率较对照组增加 4.7 倍, 如有乳腺癌家族史, 乳腺癌发生率增加近 10 倍其研究结果证实了乳腺上皮增生和不典型增生与乳腺癌发生的关系此后, 其又进一步将活检明确的不同病理形态学病变妇女与同年龄未取乳腺活检的妇女比较, 以随访 10~20 年发展成乳腺浸润癌的比率作为危险度把乳腺囊性增生病按组织学类型分为囊肿大汗腺化生腺病硬化性腺病炎症钙化导管内乳头状瘤和 / 或上皮增生经随访发现与普通人群比较, 非增生性病变, 如囊肿大汗腺化生腺病硬化性腺病或炎症等乳腺癌发生危险并不增加 ; 乳腺导管上皮增生无不典型增生者, 包括一般性中度增生或旺炽型增生, 危险性轻度增加 ( 发生乳腺癌的危险为对照组的 1.5~2 倍 ); 上皮不典型增生者, 包括导管不典型增生和小叶不典型增生, 危险性中度增加 ( 发生乳腺癌的危险为对照组

5 17 的 4~5 倍 ); 而原位癌包括小叶原位癌和导管原位癌, 发生浸润性癌的危险性高度增加 ( 发生乳腺癌的危险为对照组的 8~10 倍 ) [6] 该结果进一步明确了不典型增生在乳腺良性疾病癌变中的意义 ; 其发展过程为正常乳腺上皮细胞一般性增生上皮细胞不典型增生上皮细胞原位癌浸润性癌经过 [7] 反复研究论证 Page 等将乳腺增生性病变分为 4 类 : 非增生性病变一般性上皮增生上皮不典型增生和原位癌, 以指导临床治疗和随访监测国内很多学者也针对中国人的情况对乳腺增生症癌变开展相关研究第三军医大学西南医院对年间 614 例明显乳腺囊性增生病表现经反复药物治疗后增生性病灶消退不明显者进行手术活检, 发现不同程度的不典型增生 135 例 (22%), 早期癌变 41 例 (6.7%) 对原有上皮不典型增生者随访 2~10 年后又出现增生性包块而再手术 48 例, 发现不典型增生程度加重 13 例癌变 14 例随访研究结果提示 : 乳腺增生症局限性增厚不随月经周期改变同时经系统药物治疗不能改善者,40 岁以上出现乳腺增生症症状者不典型增生发生率明显增高将乳腺增生症病理组织学变化分为小叶增生导管扩张硬化性腺病大汗腺样化生乳腺腺病伴腺瘤样结构形成小叶内淋巴细胞浸润和导管或腺泡上皮细胞增生 7 种类型进行分析, 仅上皮细胞增生尤其是不典型增生与乳腺癌发生有关, 癌变均在 Ⅲ 级不典型增生的基础上发生, 其他 6 种组织学类型中无不典型增生者与早期癌变间无明显关系 [8] 随访发现从第一次手术发现有乳腺上皮不典型增生至再次发现乳房包块或局限性增厚而第二次手术病理证实乳腺上皮不典型增生程度加重为期 2~7 年, 发现乳腺早期癌变间隔时间为 2~10 年 [9] 对乳腺导管上皮细胞不典型增生病变的细胞超微结构受体状态增殖特点癌基因产物和肿瘤相关抗原表达的变 [10-12] 化等几方面初步研究提示 : 不典型增生在一定程度上可以代表癌变的起始和过渡阶段, 乳腺上皮不典型增生向癌转变包括了一系列能够辨认的过程, 从一般性增生经不典型增生到乳腺癌乳腺上皮细胞发生了一系列变化, 包括细胞结构功能及表型的各种改变 [13] 动物乳腺癌及癌前病变模型和临床研究显示乳腺增生症癌变的可能过程是 : 乳腺在疾病因素和性激素的共同作用下导管或腺泡上皮细胞增生, 增生上皮细胞的雌激素受体含量增加不典型增生细胞的结构功能和代谢特点均发生变化, 在促进因素作用下不典型增生逐渐加重最终可发生癌变 [14] 不典型增生向乳腺癌发展的过程中可能存在不同的演变过程不典型增生进一步发展, 部分发展成为乳腺癌并保留雌激素受体, 成为激素依赖性乳腺癌 ; 部分在发展过程中出现去分化而失去雌激素

6 18 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2008 年 2 月第 2 卷第 1 期 ChinJBreastDis(ElectronicVersion),February2008,Vol.2,No.1 受体, 发展为激素非依赖性乳腺癌 [15] 这些改变的基础是细胞核 DNA 含量的异常及基因改变导致某些癌基因和抑癌基因表达产物增加 [16], 其结果使部分异常细胞具有癌变倾向的表型变化不断积累, 可能使其在内外促进因素的参与下最终发生癌变对这些变化的进一步深入研究有助于阐明在部分乳腺癌发生过程中癌前阶段的一些变化规律及其机制系列研究得出初步结论是 : 乳腺癌前阶段上皮不典型增生细胞可检测到部分细胞生物学变化, 部分癌前病变发展过程可监测但是, 目前尚未能发现乳腺癌发生过程的基因改变规律 [11] 乳腺良性疾病癌变的病因学最终结果等待突破乳腺癌的发生是一个复杂过程, 临床研究和实验观察所见乳腺不典型增生细胞的细胞生物学和分子生物学改变的多样性反映了乳腺癌发生过程尚有许多问题有待进一步研究为什么组织形态学相同的不典型增生病变经长期随访, 仅部分发生癌变? 对其中的各种动态变化和体内外因素影响的作用目前所知甚少尚缺乏能用于所有乳腺癌前病变临床监测的可靠标志物, 均值得进一步深入研究乳腺癌前病变的治疗研究亦值得重视 [17] 目前对早期乳腺癌的临床诊断已有部分有效的方法, 包括乳腺 X 线钼靶摄片彩色超声检查和乳腺导管造影和乳管镜检查等但对不典型增生尚缺乏有效的检诊和监测手段临床上应该注重对乳腺增生症临床表现与病理联系的研究 ; 加强对可能存在癌前病变的高危人群的研究和监测本院的随访研究发现乳腺增生症局限性增厚不随月经周期改变同时经系统药物治疗不能改善者, 以及 40 岁以上出现乳腺增生症症状者不典型增生发生率明显增高, 提示应加强对这一部分患者的临床检查活检和随访对这部分患者临床表现相应辅助检查特征和病变的性质及程度关系的研究, 将有助于进一步探讨针对乳腺癌前病变外科干预和预防的措施关键词乳腺增生症 ; 癌变中图法分类号 R655.8 文献标识码 A 参考文献 [1] VorherH.Fibrocysticbreastdisease:pathophysiology,pathomorphology,clinicalpictureandmanagement.Am JObstet Gynecol,1986,154: [2] 阚秀. 乳腺增生症非典型增生及其与乳腺癌的关系. 临床与实验病理杂志,1997,13: [3] 吴在德, 吴肇汉. 外科学.6 版. 北京 : 人民卫生出版社,2005: [4] TavasoliFA,DevileeP.WHO,Pathology& Genetics,TumoursoftheBreastandFemalGenitalOrgan.Lyon:IARC Pres,2003,10.

7 19 [5] DuppontW D,PageDL.Riskfactorsforbreastcancerinwomenwithproliferativebreastdisease.NEnglJMed,1985, 312: [6] DuppontW D,PageD L.Relativeriskofbreastcancervarieswithtimesincediagnosisofatypicalhyperplasia.Hum Pathol,1989,20: [7] PageDL,DupondW D.Atypicalhyperplasialesionofthefemalbreast.Cancer,1985,55:2698. [8] 姜军. 早期乳腺癌临床研究进展. 第三军医大学学报,2003,25: [9] 姜军, 詹新恩, 柳凤轩. 乳腺导管不典型增生与癌变的关系. 肿瘤防治研究,1990,17: [10] 姜军, 詹新恩, 柳凤轩. 乳腺囊性增生病不典型增生与乳腺癌细胞超微结构变化的研究. 中国肿瘤临床,1993, 20:805. [11] 姜军, 陈意生, 詹新恩. 乳腺上皮不典型增生和乳腺癌雌激素受体变化及其意义. 第三军医大学学报,1997,19:321. [12] 姜军, 詹新恩, 陈意生, 等. 乳腺囊性增生病不典型增生细胞中基因产物变化与乳腺癌发生的关系. 中华外科杂志, 1997,35:639. [13] JiangJ,ZanXE,GuCM,etal.Thesignificanceofcertainfactorsinthemalignantdegenerationoffibrocysticdiseaseof breast.jmedcolpla,1994,9: [14] SchnitSJ,ConnolyJL,TavasoliFA,etal.Interobserverreproducibilityinthediagnosisofductalproliferativebreast lesionsusingstandardizedcriteria.amjsurgpathol,1992,16: [15] GuCM,ZhanXE,JiangJ,etal.Relationshipbetweensexhormonereceptorsandultrastructuraldiferentiationinbreast cancer.jmedcolpla,1991,6:88. [16] 姜军, 陈意生, 詹新恩, 等.DMBA 诱导大鼠乳腺癌发生过程的组织形态学研究. 中国肿瘤临床,1998,25: [17] 姜军, 詹新恩, 柳凤轩, 等.DNA 含量定量检测在乳腺腺病不典型增生与乳腺癌诊断中的价值. 中华外科杂志, 1991,29:781. ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 范林军 ) 姜军. 乳腺增生症 : 值得重视的临床问题 [J/CD]. 中华乳腺病杂志 : 电子版,2008,2(1):13-19.

<4D F736F F F696E74202D20C8E9CFD9D4F6C9FAD6A2C1D9B4B2D1D0BEBFD6D0B5C4BCB8B8F6CECACCE BBCE6C8DDC4A3CABD5D>

<4D F736F F F696E74202D20C8E9CFD9D4F6C9FAD6A2C1D9B4B2D1D0BEBFD6D0B5C4BCB8B8F6CECACCE BBCE6C8DDC4A3CABD5D> 乳腺增生症临床研究中的几个问题姜军第三军医大学西南医院乳腺疾病中心存在的问题 1 在我国该病的发病率高, 而病因尚不十分明确 2 是否与内分泌有关, 缺乏大规模流行病学调查 3 诊断标准不明确, 年龄跨度大, 有无区别不清楚 4 临床病理过程研究较少组织形态学改变与症状体征关系不清楚 5 缺少辅助检查的诊断标准影像学特征临床意义尚未达到共识 6 上皮不典型增生属癌前病变, 尚缺乏监测疾病进展的有效