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1 乳腺增生症临床研究中 的几个问题 姜军 第三军医大学西南医院 乳腺疾病中心

2 存在的问题 1 在我国该病的发病率高, 而病因尚不十分明确 2 是否与内分泌有关, 缺乏大规模流行病学调查 3 诊断标准不明确, 年龄跨度大, 有无区别不清楚 4 临床病理过程研究较少 组织形态学改变与症状 体征关 系不清楚 5 缺少辅助检查的诊断标准 影像学特征临床意义尚未达到 共识 6 上皮不典型增生属癌前病变, 尚缺乏监测疾病进展的有效 方法

3 存在的问题 7 没有明确的治疗指导方案和治愈标准 造成诊疗无序, 同时存在重视不够和治疗过度 年 WHO 关于乳腺肿瘤组织学分类有明显的变化, 如何用以指导临床诊断 治疗和监测尚无完善的方法 9 在我国该病属于外科诊疗范围 哪些病人需要临床干 预, 哪些病人可能存在癌变风险需要密切随访等尚不 明确

4 乳腺增生症的定义 定义 : 乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮 间质增生和复旧不全引起的一组非炎症性非肿瘤性疾病 但对其本质 病理变化 病理诊断标准 临床转归及其 与乳腺癌的关系等尚有诸多问题不明确或未能达到共识

5 乳腺增生症的命名问题 国外文献 Breast cystic hyperplastic disease (BCHD) Fibrocystic disease( FCD ) WHO(1981 ) mammary displasia ( 与 BCHD 同义 ) 国内阚秀教授 : 乳腺增生症 国家级规划教材 外科学外科学 第六版 : 乳腺囊性增生病

6 WHO 乳腺肿瘤组织学分类 (2003)) 变化 变化之一 : 回避 乳腺结构不良 等疾病名称 相似名称 : 乳腺良性上皮增生性病变 包括 : 小叶内瘤, 导管内增生性病变, 导管内乳头状肿瘤, 良性上皮增生 ( 包括各型腺病及各型腺瘤 ) 和肌上皮增生 性病 变化之二 : 将乳腺小叶原位癌及导管内癌划归癌前病变

7 关于 ICD-O 编码 WHO 国际疾病分类及医学系统命名肿瘤形态学编码 (Morphology code of the International Classification of Disease for Oncology),, 简称 ICD-O 编码 表述形式 : 疾病编码 / 肿瘤学分类 肿瘤学分类共分 4 级 : /0:: 良性 /1:: 交界性 : [low malignant potential, uncertain malignant potential ] /2:: 非浸润性癌 : [intraepithelial neopiasia, noninfiltrating ] /3:: 浸润性癌

8 WHO 命名和分类改变意义的解读 乳腺导管内增生性病变分型 : 1 普通型导管增生 2 平坦型上皮不典型性增生 3 导管上皮不典型性增生 4 导管原位癌 2~4 型统称为导管上皮内瘤 (Ductal Intraepithelial Neoplasia,, 简称 DIN )

9 WHO 命名和分类改变意义的解读 导管上皮增生性病变的 ICD-O 分级 : 普通型导管上皮增生 : / 0; 平坦型上皮非典型性增生 :// DIN 1A( ( 导管上皮内瘤 1A) 导管上皮不典型性增生 : / DIN 1B( ( 导管上皮内瘤 1B) 导管原位癌 1 级 : / DIN 1C( ( 导管上皮内瘤 1C) ) 导管原位癌 2 级 : / DIN 2 ( 导管上皮内瘤 2) 导管原位癌 3 级 : / DIN 3 ( 导管上皮内瘤 3) ) 规定 : 诊断 DIN-3 时一定注明传统名称, 即 LCIS 或 DCIS

10 WHO 命名和分类改变意义的解读 意义 : 该分类希望在组织学分类上能够体现乳腺良 性疾病与乳腺癌发生之间的联系 有利于临床选择治疗方式 值得临床医生和病理医生重视医

11 WHO 命名和分类改变意义的解读 与临床工作不协调 : 临床无法将某一门诊病人诊断为 导管内增生性病变 X 线或超声检查也不能根据其影像学特征做出类似诊断 如此大量的病人不能全部活检, 也不能确定哪些病人应 该活检 临床上一直将 导管内乳头状肿瘤 作为一种特指的疾 病

12 WHO 命名和分类改变意义的解读 临床疾病命名和 WHO 分类并不矛盾 WHO 分类是肿瘤学分类, 注重病变与癌发生发展的关系 临床上把一组具有发病原因 有特定临床症状和体征 有 相应组织学改变的情况称为某种 疾病, 并进行相应的 疾病命名 便于临床诊断和治疗工作的开展和进一步的研究 同时在病理诊断时应与 WHO 乳腺肿瘤组织学分类相衔接

13 临床工作的重点 加强病因学和流行病学研究 加强对临床表现与病理改变关系的研究 加强临床治疗及疗效评价的研究 加强癌前病变诊断方法和临床监测的研究

14 乳腺增生病与乳腺癌 关系的研究进展

15 乳腺增生病癌变与乳腺癌发生相关 Duppont 和 Page 等 1985 年报告超过 1 万例随访 17.5 年的结果 : 无上皮增生性病变无意义 : 囊肿病 导管扩张 硬化腺病 硬化病及纤维腺瘤变 轻度上皮增生症及大汗腺化生, 在 45 岁以下无明显意义 不典型增生癌发生率较对照组增加 倍 不典型增生加乳腺癌家族史, 乳腺癌发生率增加近 10 倍

16 明确不典型增生在乳腺良性疾病 癌变中的意义 以随访 10~20 年发生浸润性癌的比率作为危险度 非增生性病变乳腺癌发生危险并不增加 有上皮增生无不典型增生者危险性轻度增加 ( 为对照组的 1.5~2 倍 ) 有上皮不典型增生者危险性中度增加 ( 为对照组的 4~5 倍 ) 原位癌危险性高度增加 ( 为对照组的 8~10 倍 ) 提出分类 : 非增生性病变 一般性上皮增生 上皮不典型增 生和原位癌, 为进一步的研究奠定了基础

17 乳腺增生性病变癌变研究中的临床问题 对乳腺增生病癌变的规律缺乏深入研究和认识 高危人群和临床特征不清 常规诊断方法对微小乳腺癌诊断敏感性不高 缺乏必要的专科检诊技术支持

18 国内的研究证实乳腺增生病癌变的基本规律 乳腺上皮经一般性增生 不典型增生 癌变 乳腺上皮癌变过程中细胞超微结构 增殖特性 雌激素受体状态和 DNA 含量等均发生变化 乳腺不典型增生细胞的癌基因激活 抑癌基因灭活

19 乳腺上皮不典型增生癌变过程部分临床病理研究发现 组织学改变 超微结构变化 细胞增植特性变化 EGFR PCNA AgNORs IAP-Ⅱ 癌相关基因表达 p21 ras c-erbb2 c-myc

20 动物实验证实大鼠乳腺癌变病理过程与人一致 证实乳腺上皮不典型增生癌变是乳腺癌发生的关键环节 大鼠乳腺癌 乳腺癌前病变 不同类型乳腺癌

21 探索乳腺增生病经不典型增生癌变时间 乳腺增生病不典型增生发生率不详, 文献 4~6% 通过大宗临床病例筛查, 活检确诊乳腺增生病 614 例, 其中不典型增生 135 例, 经 8 年以上随访发现 : --10% 病例不典型增生加重 --14 例发生癌变 (10% 10%) 乳腺增生病经不典型增生癌变的时间 : -- 出现临床症状到早期癌变时间 :2~10 年 --Ⅱ Ⅱ 级以上不典型增生至临床确诊癌变 :2~7 年

22 乳腺增生病癌变高危人群的临床特征 年龄 激素变化 :40 抗雌激素治疗疗效欠佳者 40 岁以上, 长期激素失衡, 病情反复, 出现临床症状 : 乳腺症状 体征不随月经周期变化, 出现 异常乳头溢液, 乳腺局限性增厚 变韧者 检查发现异常 : 超声或 超声或 X 线发现乳腺结构紊乱 局限性密 度变化及异常血管征或细颗粒状钙化者 为乳腺癌的早期诊断和干预提供了依据

23 目前研究可得出的初步结论 : 乳腺增生病癌变率不高 乳腺增生病癌变过程时间较长 需经历一系列变化过程 乳腺癌前阶段上皮不典型增生细胞可检 测到部分细胞生物学变化 部分癌前病变发展过程可监测

24 乳腺癌发生的多阶段发生模式 生长因子异常反应 (ER) 异常肿瘤因子表达 (HER2) 失去正常凋亡肿瘤抑制因子缺乏 (P53 P53) 基因不稳定 Stromal changes, 血管生成 确定肿瘤临床表型

25 不典型增生临床研究待解决的问题 缺乏有效的检诊和监测手段 临床与影像学特征有待研究 临床表现与病理联系的研究 高危人群确定 监测方法 外科干预指征和方法

26 谢谢!

14 中华乳腺病杂志 ( 电子版 )2008 年 2 月第 2 卷第 1 期 ChinJBreastDis(ElectronicVersion),February2008,Vol.2,No.1 1 关于该病的命名问题一般认为乳腺增生症是指妇女内分泌功能失调所致的乳腺上皮和间质增生和复旧不全引起的一组

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