G2 临床研究 Clinical Research 责任编辑 关长勇 专家简介 风湿病与骨质疏松 日益关注的话题 解放军总医院第一附属医院风湿科 周惠琼 近年来对风湿病发病机制的不断认识以及各种新药和诊治手段的不断提 钙 化 和 椎 体 小 关 节 融 合 可 导 致 腰 椎 BMD 高 风湿病患者

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1 中华人民共和国国内统一刊号 CN 医学参考报社出版 2017 年 01 月 12 日星期四出版总第 483 期本期 7 叠 A 风湿免疫频道 B 血液病学频道 C 美容医学频道 D 胸心血管外科频道 E 外科学频道 F 疼痛学频道国家卫生和计划生育委员会主管 G 骨质疏松学频道 骨质疏松学频道 Osteoporosis Number 01 整合创新, 开拓前行 全面推进骨内科发展 中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会骨内科专业委员会 主任委员王亮 专家简介 2006 年, 解放军第 309 医院全军骨科中心马远征主任组建并提出 综合骨科 理念, 即骨内外一体 手术康复一体 医护患一体 中西医一体的 骨科综合诊疗模式, 打破了传统外科医生诊治患者的单一模式, 引入内科医师共同管理骨科患者 2009 年 3 月, 解放军第 309 医院创建骨内科, 同年成为中国老年学学会骨质疏松诊疗与研究北京基地 309 骨内科首创 骨内科综合诊疗模式, 以内科医生为核心, 以骨病患者为中心, 以骨质疏松及骨质疏松骨折全程防控为重点, 对骨相关多系统 多器官疾病进行非手术综合诊断 预防 治疗及康复 骨内科模式 医疗团队包括内科医生 骨科医生 中医医生 康复医生 营养师 心理师 药师 健康教育师 护师 骨内科宗旨是以骨病患者为中心, 整合多学科资源, 中西合璧, 开拓创新, 达到对骨病患者进行综合诊疗的目的 导读 风湿病与骨质疏松 : 日益关注的话题 2 版风湿病患者糖皮质激素性骨质疏松的诊治值得关注 3 版第三代 SERMs 可望能同时抑制 RA 患者的关节病变及骨丢失 4 版免疫机制在绝经后骨质疏松症发病中的作用 5 版静脉用唑来膦酸可安全用于治疗风湿病合并骨质疏松的患者 6 版缓解病情抗风湿病药物的骨代谢调节作用 7 版早期类风湿关节炎骨量减少的预测因素 : 抗环瓜氨酸肽抗体与高滴度类风湿因子 8 版 2016 年 10 月, 中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会骨内科专业委员会在北京国家会议中心正式成立, 同时, 骨内科专业委员会官方网站正式开通 目前国内一些医院已建立骨内科, 如天津医院骨内科 贵州骨科医院骨内科 吉林大学第二医院骨内科 河北唐山二院骨内科 内蒙古医科大学附属二院骨内科等, 每个医院骨内科都各有千秋, 但目前尚无统一规范 未来, 骨内科专业委员会将博采众长, 进一步发展和完善骨内科诊疗规范, 建立行业标准, 逐渐向全国推广骨内科诊疗理念, 促进骨内科学科建立及更好的发展 骨内科 概念的提出最早可追溯到上世纪 20 年代的欧洲, 在当时历史和社会环境下, 英国骨科医师 James Cyriax 提出 骨内科 概念, 用于推广非手术骨科疾患诊疗, 主要涉及软组织损伤的非手术处理 近一个世纪以来, 医疗诊断技术尤其是随着医学影像和生物技术取得革命性进步, 同时, 随着人民生活水平大幅提高, 人类寿命相应延长, 全球社会的老龄化趋势日益显著, 因此骨科亟待解决的疾病种类亦相应发生变化 目前, 骨科主要疾病有 200 余种, 其中 70% 都属于骨内科范畴, 如何处理骨科领域里不能或暂不适于手术治疗的疾病包括骨质疏松症 骨关节炎 颈椎病 腰椎病 类风湿关节炎 骨坏死以及骨肿瘤等成为临床工作者的巨大挑战 当今社会, 单学科发展模式已不能适应现代医学的发展需求, 从学科交叉融合中寻找新的切入点是未来骨科学发展的趋势 骨内科学的发展和希望, 来自于学科间的交叉融合和综合运用 骨内科的建设和发展, 不但可提高骨科疾病的内科治疗水平, 也能促进其外科治疗效果, 骨内科的建立具有重要意义 未来, 骨内科专业委员将本着 创新 整合 发展 博精 的理念, 着重从以下几个方面开展工作 : 一 打造 骨内科 精品学科品牌学科品牌是医院与患者建立的持久稳定的互需关系, 是患者对医院及科室提供的医疗护理服务的体验和认可 骨内科 作为国内的新兴学科, 目前正处 主任委员王亮 副主任委员 ( 按姓氏笔画排序 ): 马朱红 尹香君 王永福 王莉 李平生 常务委员 ( 按姓氏笔画排序 ): 于萌 孔西建 卢文 华文进 朱秀英 宋红 张妍 张岩 张东伟 张晓梅 张润云 李玉 李英贤 杨少华 杨俊华 杨彩哲 汪爱媛 陈飞 陈狄 周萍 周惠琼 林健才 姜礼红 段盛林 晁爱军 栗平 涂萍 常虹 曹悦鞍 章秋 黄昶荃 曾玉红 董红宇 楚勤英 委 员 ( 按姓氏笔画排序 ): 马育林 方荔伟 牛丽婷 王月 王尧 王博 王强 王蕾 王宇琴 王艳燕 王银河 冬梅 冯海霞 叶洁 左小霞 田秀芬 刘媛 刘俊丽 刘勇华 刘瑞霞 吕波 孙建平 孙明姝 孙振海 许琳 闫宛春 闫金玉 闫济民 宋倩 宋晓艳 张丽侠 张新菊 李卫菊 李法琦 李美珍 杨红妮 邵乐平 邹伏英 陈立英 武晋晓 侯艳红 姜宇 柳嘉 皇甫建 赵楚敏 耿立霞 钱珂 高昂 崔文权 黄明伟 蒋世钊 覃裕 雷涛 翟胜彪 穆晓红 秘 书 : 陈狄 陈立英 王月 杨帆 电子邮箱 :gnkcn@sina.com 联系电话 : 杨帆手机 : 中国骨内科网网址 : 于起步阶段, 人群知晓率低, 部分医务人员对此涉猎不深 因此, 推广 骨内科 诊疗理念及 骨内科 学科建设进而打造 骨内科 精品学科品牌, 是促进 骨内科 学科发展的要求 品牌的打造并非一蹴而就, 而是一项艰巨而复杂的系统工程, 需要该领域全体从业人员的不懈努力 骨内科专委会将整合全国优良医疗资源, 汇聚优秀学科专家学者, 开展骨内科多中心流行病学调查 远程培训及诊疗平台构建等事宜, 建立疾病诊疗数据库, 实现医疗资源网络共享, 为国内骨内科专家架设交流沟通桥梁, 提供联手解决骨内科领域疑难疾病的平台 专委会将从长远考虑, 统筹安排, 坚定不移地推动 骨内科 走精品学科品牌之路 二 推行 骨内科 健康管理模式骨内科疾病多为 骨相关的慢性退变性疾病, 这些疾病大多起病隐匿, 致病因素复杂, 与人们熟知的肿瘤 心脑血管疾病相比, 一方面, 该疾病人群中普及率低, 认知度及防范意识薄弱, 疾病起病隐匿, 从而导致患者对疾病重视程度不够, 就诊率低, 往往出现严重症状才来医院就医, 错失防治的黄金时间 另一方面, 由于这类疾病致病因素复杂, 涉及多个学科, 没有专业的诊疗科室, 导致患者盲目选择科室就诊, 无法得到及时有效诊治 在老龄化日益严重的今, 这些慢性退变性疾病如骨质疏松症 骨关节炎早已成为影响人民健康和生活质量的常见疾病, 发病率高, 医疗费用昂贵, 致残率高, 并发症严重, 已造成巨大的社会及经济负担 健康管理是慢病防治体系中非常重要的一环, 骨内科专委会将全面推行健康管理模式, 即以内科医生为核心, 整合多学科多专业, 以骨病患者为中心, 以骨质疏松及骨质疏松骨折全程防控为重点, 向全社会 主任委员王亮内分泌代谢专业医学博士, 解放军第 309 医院全军骨科中心副主任, 骨内科主任, 主任医师, 硕士研究生导师 现任中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会副主任委员 总干事, 中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会骨内科专业委员会主任委员, 中国研究型医院学会骨科创新与转化分会骨质疏松专委会副主任委员, 中国老年保健医学研究会老年骨质疏松分会常务委员, 北京医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会常务委员, 中国研究型医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会常务委员, 中华医学会老年医学会骨代谢疾病学组委员, 中国老年学学会老年医学委员会委员, 中国老年学学会老年脊柱关节疾病专业委员会委员, 北京医学会骨科学分会基础学组委员, 中国医疗保健国际交流促进会保健养生专业委员会委员, 中国中西医结合骨伤科分会骨质疏松工作委员会委员, 全军骨科专业委员会骨质疏松与康复学组委员, 亚太地区骨质疏松杂志 Osteoporosis and Sarcopenia 编委, 中国骨质疏松杂志 常务编委, 医学参考报 骨质疏松频道 编辑部主任 常务编委 普及健康知识, 做到骨内科疾患的早发现 早预防及早治疗 三 组织编写骨内科疾病诊疗指南及专家共识骨科主要疾病有 200 余种, 其中 70% 都属于骨内科范畴 下转第 7 版 社址 : 北京西城区红莲南路 30 号 4 层 B0403 邮编 : 总机 : 网址 : 责任编辑 : 关长勇

2 G2 临床研究 Clinical Research 责任编辑 关长勇 专家简介 风湿病与骨质疏松 日益关注的话题 解放军总医院第一附属医院风湿科 周惠琼 近年来对风湿病发病机制的不断认识以及各种新药和诊治手段的不断提 钙 化 和 椎 体 小 关 节 融 合 可 导 致 腰 椎 BMD 高 风湿病患者的总体预后明显改善 伴随着这一良好现象 在过去常被人 异 常 增 高 影 响 对 患 者 BMD 结 果 的 判 断 们忽视的风湿病患者骨质疏松 OP 问题日益受到关注 OP 及相关骨折是 故对于晚期的 A S 患 者 建 议 不 要 采 用 前 后 风湿病患者的常见合并症 如常见风湿病类风湿关节炎 RA 强直性脊柱 位腰椎 BMD 来衡量 OP 的程度 可参考股 炎 AS 及红斑狼疮 SLE 患者 他们 OP 发病率均明显高于同年龄的正 骨颈或侧位的腰椎 BMD 也可做以上部位 常人 的 定 量 C T 检 查 可 更 准 确 地 反 映 B M D 的 周惠琼 教授 情 况 一 RA 与骨质疏松 三 风湿病与维生素Ｄ RA 是合并 OP 最常见的风湿病之一 RA 易患 OP 的原因是多方面的 １ RA 常见于中老年女性 雌激素水平的下降导致她们具有罹患 OP 的高风险 ２ 维生素Ｄ是调节骨代谢的重要激素 维 RA 常累及多关节 导致关节功能受损 患者运动及户外活动减少 ３ 维生素 生素 D 的不足是发生 OP 的原因之一 风湿 Ｄ的缺乏 ４ 合并糖皮质激素 GC 的治疗 ５ RA 疾病本身导致炎症因 病患者由于多种因素 常存在维生素Ｄ不足 子生成过多 目前认为促炎症因子可加速骨丢失 这 在 SLE RA 及 AS 等 多 种 风 湿 病 中 均 较 大量的研究认为骨骼微环境中炎症因子对破骨细胞增殖及活化的调节是 OP 普遍 也可能是造成 风 湿 病 患 者 易 患 OP 的 发生的重要机制 骨免疫学 Osteoimmunology 很好地解释此机制 其认为骨 原 因 之 一 在一项纳入 215,757 例研究人群 骼与免疫系统之间有复杂的关联性 免疫系统的活化Ｔ细胞可通过细胞间的信 的 Meta 分析显示 维生素Ｄ摄入不足可增加 号传导调控破骨细胞的增殖与活化 从而促进骨吸收 RA 的关节破坏就是骨 Ｒ Ａ 发 病 的 风 险 维 生 素 Ｄ 水 平 低 下 和 RA 免疫学的最好演绎 RA 受累关节的炎症滑膜Ｔ细胞产生大量的 IL-17 IL-17 的疾病活动性成正相关 另一项有关意大利 刺激滑膜巨噬细胞进一步产生大量其他炎症因子 如 TNF-α IL-1 IL-6 等 1,168 例 RA 患者的研究同样发现 RA 患者的 及 RANKL 这些炎症因子作用于破骨细胞前体 使其分化为破骨细胞 促进 维生素Ｄ不足很普遍 甚至常规补充维生素 骨吸收 而病变滑膜中的炎症因子还可促进成骨细胞抑制物质 DKK-1 的表达 Ｄ的 RA 患者仍存在维生素Ｄ不足 提示 RA 诱导骨硬化素合成 抑制成骨细胞分化 最终导致受累关节发生骨丢失 进一 患 者 可 能 存 在 维 生 素 Ｄ 的 代 谢 异 常 同 样 步出现骨侵蚀 故目前认为 RA 的 OP 发生与关节破坏基于共同的免疫炎症发 SLE 患者也常存在维生素Ｄ不足 维生素Ｄ 病机制 水 平 与 SLE 疾 病 活 动 指 数 SLEDAI 成 反 有研究认为 RA 全身性的 BMD 下降是患者发生关节破坏的预测因子 大量基 比 近年的研究发现 维生素Ｄ除了调节钙 础和临床的研究发现多种抗骨质疏松药物具有减少 RA 患者关节破坏的疗效 有 磷代谢 还有免疫调节作用 在多种免疫细胞 个案报道１例 RA 合并活动丙型肝炎患者 接受６个月的阿仑膦酸钠治疗 腕掌 如抗原递呈细胞 树突状细胞及活化的 T/B 关节骨破坏得到明显的修复 在胶原诱导关节炎 CIA 研究中发现 加入唑来 细胞上均可表达维生素Ｄ受体 并认为维生 膦酸能明显减少 CIA 鼠关节破坏 均支持 RA 患者的关节破坏和 OP 之间存在共 素Ｄ的不足和多种自身免疫性疾病发生有关 同的发病机制 维生素Ｄ对一些免疫细胞具有抗增殖 促进 解放军总医院第一附属 医院风湿科主任医师 医学 博士 硕士研究生导师 曾 在澳大利亚珀斯皇家医院主 修风湿病与骨质疏松 参加 美国麻省总医院骨质疏松诊 疗 培 训 班 2012 任 中 华 医学会风湿病 学 分 会 第 七 八 届 中 青 年 委 员 中 国 老 年学和老年医学学会骨质疏 松分会骨内科专委会副主任 委员 中华医学生物免疫学 会风湿免疫学分会常委 中 国老年保健医学研究会老 年骨质疏松分会委员 中 国骨质疏松杂志 常务编 委 中 华 风 湿 病 学 杂 志 通讯编委 Osteoporosis & sarcopenia 中 国 骨 与 关 节杂志 中华临床医师杂 志 中国比较医学杂志 等杂志编委及多种杂志审 稿专家 医学参考报骨质 疏松频道 编委 分化 免疫调节及抗炎等作用 二 AS 与骨质疏松 四 风湿病与药物相关性骨质疏松 AS 是另一种常见的易患 OP 的风湿病 不同于 RA 患者 AS 常见于年轻的男性 但他们的 OP 发生率明显高于正常人群 而且 AS 合并 OP 可以出现在疾病的早期 且骨密度 BMD 下降常和疾病的活动性相关 风湿病药物相关的骨质疏松最常见的是激素诱导的骨质疏松 GIOP 近 年风湿界对 GIOP 有了更深入的认识 本刊张学武教授对 GIOP 的相关进展做 由于 AS 患者多较年轻 并多为男性 OP 问题常被忽略 导致骨质疏松性 骨折的发生率明显增高 Magrey 等认为在以下情况 AS 患者应做 BMD 的检查 １ 有罹患 OP 风险的患者 ２ 病情活动并同时伴有骨吸收指标增高的患 者 ３ Ｘ线平片上显示有骨丢失或椎体压缩性骨折的患者 ４ 有胸椎后突 严重骨赘形成 椎体活动受限及对治疗反应差的严重 AS 患者 同时建议有以 了报道 本刊还报道了常用的 DMARDs 包括经典的药物和生物制剂 对骨代 谢的影响 如 TNF-α 拮抗剂在有效控制 RA 患者原发病变的同时还可使患者 的 BMD 保持稳定 新型小分子药物艾拉莫德可抑制破骨细胞的分化及促进成 骨细胞的分化表达 风湿病与骨质疏松的相关性随着对骨免疫学的理解被赋予更多的新内涵 近 下情况者应给予抗骨质疏松药双膦酸盐治疗 １ 存在髋部或椎体骨折 ２ 20 年来骨免疫学的相关研究认为免疫与骨骼的相互作用 the immuno skeletal BMD 检查显示股骨颈或腰椎的 T 值 -2.5 ３ 对于低骨量的患者 即 T 值 interface ISI 在风湿病以及骨质疏松的发病机制中均扮演着重要的角色 常用 在 时 建议借鉴 WHO 的骨折风险评估工具 FRAX 当髋部 10 年 于治疗 RA 的 TNF-α 拮抗剂依那西普可减少早期绝经后女性骨吸收指标血 CTX 骨折的风险 ３ 或主要骨质疏松相关性骨折的风险 20 时 建议给予 及尿 NTX 含量 而新型抗骨质疏松药物地诺塞麦可同时减少 RA 患者的关节破坏 双膦酸盐治疗 和骨丢失 这些研究结果均提示基于 ISI 的相关理论未来无论是风湿病还是骨质 另一值得注意的是 晚期 AS 患者常合并严重的椎体骨赘形成 椎体韧带 疏松的治疗都将有更多的机遇和选择 医学参考报 骨质疏松学频道 理事长兼总编辑 巴德年 社 长 魏海明 副理事长兼副总编辑 曹雪涛等 副社长 吕春雷 理事会秘书长 周 赞 副社长 周 赞 社 址 北京西城区红莲南路30号4层B0403 邮 编 总 机 邱贵兴 名誉主编 戴尅戎 陶天遵 主 编 马远征 杨惠林 副 主 编 林守清 唐佩福 马 迅 常务编委 按姓氏笔画排序 王 亮 王国春 杨述华 陈伯华 袁 文 夏维波 曹悦鞍 薛庆云 编 委 按姓氏笔画排序 马华松 王 蕾 王自立 王振国 邢学农 伍 骥 李 放 李 梅 肖增明 何 丽 刘忠厚 黄公怡 王以朋 余 卫 邓廉夫 胡 容 冯世庆 罗卓荆 高天君 霍洪军 余 斌 敖国昆 曹永平 王文军 王海蛟 刘 建 李平生 何 勍 王正雷 邓忠良 刘宝戈 杨俊华 宋跃明 张西峰 张丽姝 张克亮 张海鸿 张智海 陈建庭 罗绪刚 练克俭 周惠琼 项良碧 郝永强 洪 毅 袁 宏 高忠礼 唐 海 唐三元 程晓光 童培建 翟明玉 编辑部主任 王 亮 编辑部副主任 胡 明 郭亦超 秘 书 长 顾苏熙 杨 帆 秘 书 于 龙 王天天 王 聪 关长勇 编 辑 于 梅 马伟凤 毕 娜 李力韬 吴云峰 罗小波 罗展鹏 郑晓勇 医学参考报骨质疏松学频道编辑委员会 地 址 北京市海淀区黑山扈路甲17号 解放军第309医院全军骨科中心 邮 编 电话 传真 邮 箱 medref_op@163.com

3 G3 责任编辑 : 关长勇 临床研究 Clinical Research 风湿病患者糖皮质激素性骨质疏松的诊治值得关注 专家简介 北京大学人民医院风湿科张学武 风湿性疾病可造成多系统多脏器功能损害, 近年来, 随着对原发病诊治水平的提高, 患者的预后得到明显改善 但是, 继发骨质疏松症, 尤其是应用糖皮质激素引起的骨质疏松 (GIOP) 越来越成为影响患者长远生活质量的重要问题 目前我国风湿病患者中 GIOP 的发生率如何? 如何正确认识 GIOP 以及如何作到规范预防和治疗? 上述问题在临床上还未引起足够重视 本文将简要介绍近年来我国 GIOP 的发病特点 我国制定的对 GIOP 的防治策略, 以及目前国际上对 GIOP 防治共识研究的最新进展 1. 应高度重视风湿病患者中的 GIOP 问题多年来人们已经对类风湿关节炎 (RA) 系统性红斑狼疮 (SLE) 及干燥综合征 (SS) 等常见风湿病的病因 发病机制和治疗等有了长足认识, 但是这些患者骨质疏松的高发问题却一直未引起临床上的重视 糖皮质激素被广泛用于多种风湿病的治疗, 而骨质疏松为其最严重的副作用之一 GIOP 在药物导致的骨质疏松症中最为常见 2000 年 Mckenzie 等进行的安慰剂对照研究证实了应用小剂量糖皮质激素 ( 相当于泼尼松 7.5mg/d) 可导致骨密度 (BMD) 降低 目前绝大多数学者认为即使应用生理剂量的糖皮质激素也可引起骨量减少, 不存在所谓的糖皮质激素安全剂量, 剂量越大, 骨量丢失越多 2. 我国 GIOP 的发生率调查我国使用糖皮质激素的风湿病患者 GIOP 的发生率如何? 为了了解我国 GIOP 的发病情况和特点, 从 2012 年 11 月 1 日 ~ 2013 年 1 月 31 日, 由风湿病学会牵头, 我们在全国多个省市近 50 家具有独立风湿病专科的医院对 3,136 例曾经或正在服用糖皮质激素的风湿病患者进行了临床资料 用药情况及骨量调查, 系统了解骨量减少和骨质疏松的发生率 结果显示 :(1) 所有调查 的患者中主要病种为 RA(1,069 例 ) 和 SLE(983 例 ) 3,136 例患者中 90% 存在骨量减少或骨质疏松, 其中骨质疏松的发生率为 41.4% 46% 的患者糖皮质激素 ( 泼尼松 ) 服用剂量 >7.5mg/ 日 另外激素日使用剂量 <2.5mg/d 者仍有 58.5% 存在骨质疏松, 上述现象可能与激素使用时间长有关 (2) 随着年龄增加, 骨质疏松及骨折的发病率明显增加 ; 女性风湿病患者骨密度异常比例高于男性 (3) 小于 30 岁的患者共 480 例, 其中 59% 为 SLE, 而 RA 仅占 9%, 该 480 例患者中骨量减少和骨松的总发生率为 74.4% (4)32.7% 的患者从未预防性给予抗骨松药物治疗, 在 T<-2.5 的患者中,35.6% 未给予预防性抗骨松治疗 (5) 患者的主要用药为钙和 VD, 骨化三醇是最常用的活性 VD, 值得注意的是 20.9% 的患者仅给予钙剂单独治疗 上述结果显示, 应用糖皮质激素的风湿病患者骨量减少和骨质疏松的发生率明显增高, 即使小于 30 岁的患者亦存在骨密度异常, 且给予预防性用药的比例明显不足 3. 我国 GIOP 的防治共识特点 GIOP 的预防是风湿科医生经常面对的一个重要话题, 为规范 GIOP 的防治,2012 年中华风湿病学分会联合内分泌等多学科共同制定了我国第一个 GIOP 防治共识 在共识中强调患者在使用激素前应首先明确是否已经存在骨量减少或骨质疏松, 如果存在骨量减少或骨质疏松, 应该按原发性骨质疏松规范治疗 对于使用激素的患者, 应该给与生活方式的干预和钙剂和维生素 D 的补充, 预计使用糖皮质激素大于 3 个月的患者, 应根据骨折风险的高低和激素用量的大小, 规范给与双膦酸盐 在预防用药的过程中应定期监测骨密度和药物不良反应 总之,GIOP 已成为风湿病领域倍受关注的话题, 重视 GIOP 的诊治会使众多风湿病患者受益, 而正确认识 GIOP 的特点及掌握规范化治疗原则是关键所在 张学武教授主任医师, 医学博士, 博士研究生导师, 北京大学人民医院临床免疫中心 / 风湿免疫研究所教授 中华医学会风湿病学分会全国委员, 中国康复医学会骨关节及风湿病分会全国委员, 中华医学会北京市风湿病学分会委员, 中国医师协会北京市风湿病学分会副理事长, 中国老年学会骨质疏松分会常委, 中华风湿病学杂志 通讯编委, 及 Internal Journal of Rheumatic Disease 中华医学杂志 ( 英文版 ) 等多家杂志的审稿人 主持多项国家自然基金 APLAR 基金 首发基金和 ILAR 基金的申请 落实和结题工作 十余年来先后在 SCI 及核心期刊发表论著 50 余篇, 参与多部风湿病学著作的撰写 系统性红斑狼疮患者骨折的危险因素 根据 Current Opinion in Rheumatology 2016 年 7 月报道 题 : 狼疮与骨折 ( 作者 Irene Bultink 等 ) 系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,sle) 是一种多因素包括遗传 性激素 环境 免疫反应等参与的系统性自身免疫疾病, 多种自身抗体参与, 通过免疫复合物等途径造成多器官 多系统损害 其中骨质疏松及骨质疏松性骨折为 SLE 骨骼肌肉系统的合并症之一, 来自荷兰阿姆斯特丹市风湿病学和免疫学中心的 Irene Bultink 等对此进行文献回顾 近年, 英国一项大规模 (7,732 例 SLE 患者和 28,079 例对照组 ) 的人群研究发现,SLE 患者骨质疏松的发病率高于常人 2.53 倍 英国全科医生数据库的数据表明,SLE 患者有症状性骨折发病率高于正常人群的 1.2 ~ 4.7 倍, 在青年 SLE 患者中椎体骨折的患病率达 13.7% ~ 50.0% 来自朱教授和他的同事们的一项历时 5 年 127 例中国 SLE 患者的横断面研究显示脊椎骨折发病率较高, 降低椎体高度 > 40% 者达 57%, 降低椎体高度 20% ~ 25% 者达 73% ~ 79%, 约三分之一患者骨密度检查正常, 为无症状性骨折, 这说明 SLE 患者骨折与多种因素相关 因此,SLE 患者骨折的危险因素值得我们深入探讨 目前已确定年龄 长病程 糖皮质 Bultink 等学者的研究显示, 狼疮脑病病史患者为骨折高风险人群, 中国台湾学者的一项有关髋部骨折的国际研究也证实了这一点, 他们的研究表明, 有狼疮脑病的患者髋部骨折发生率是无狼疮脑病的 SLE 患者的 2.3 倍 最近, 意大利一项队列研究报道, 长期使用抗凝药物 抗癫痫药物可以作为 SLE 患者症状性骨折的独立危险因素 近来, 中国台湾的一项研究发现静脉注射环磷酰胺是 SLE 患者股骨颈骨折的独立危险因素, 这可能与环磷酰胺诱发卵巢功能早衰, 进而导致骨质疏松和骨折的风险增加有关 该地区指南明确规定, 环磷酰胺冲击治疗只应用于合并严重并发症的狼疮患者 ( 如狼疮肾炎 狼疮脑病等 ), 文章明确指出有严重并发症的 SLE 患者的骨折风险是显著增加的 SLE 是相对少见的会导致青年女性骨折风险增高的疾病, 除了目前明确的年龄 性别 吸烟 饮酒 骨密度下降这些经典骨折危险因素, 糖皮质激素 抗凝剂 环磷酰胺等均已证实为 SLE 患者骨折的独立危险因素 由于椎体骨折往往没有典型临床表现, 骨折一旦发生, 会大大降低生活质量, 增加再次骨折风险, 随之增加死亡风险 所以建议 SLE 患者常规筛查脊椎骨折 (863 计划课题编号 :012AA02A513 系统性红斑狼疮分子分型和个体化诊 激素的使用和既往骨折病史是 SLE 患者症状性骨折的独立危险因素 英国 图系统性红斑狼疮患者骨折的多发诱因 疗技术 ) ( 北京石景山医院徐连那董红宇报道 )

4 G4 基础研究 Fundamental Research 责任编辑 关长勇 第三代 SERMs 可望能同时抑制 RA 患者的关节病变及骨丢失 据 Rheumatology 2016 年 3 月报道 题 选择性雌激素受体调节剂拉索昔 素的一些副作用 比如诱发乳腺癌或子宫内膜癌 第三代 SERMs 包括拉索昔芬 芬与巴多昔芬可以同时改善胶原诱导型关节炎小鼠的关节炎症和骨质疏松 作者 Lasofoxifene LAS 和巴多昔芬 Bazedoxifene BZA 具有抗关节炎以及骨保 AnnicaAndersson 等 护的作用 尤其可显著减少非椎骨骨折的发生率 类风湿关节炎 Rheumatoid Arthritis RA 是一种以慢性关节炎症为特征的 第三代 SERMs 因其拥有更强的组织特异性 更显著的骨保护作用以及更 自身免疫疾病 其骨骼关节病变的表现包括骨质破坏 关节周围的骨量减少 骨 好的安全性而受到广泛关注 来自瑞典哥德堡大学的 AnnicaAndersson 等科研 质疏松及骨折风险增加等 约 50% 的绝经后女性 RA 患者患有骨质疏松 其主要 人员进行了一项动物实验 旨在探索第三代 SERMs 能否可以在关节炎性疾病 原因是雌激素缺乏 长期应用激素和系统性炎症反应 一些实验研究表明 雌激 中通过其抗骨质疏松作用来改善关节炎的进展 他们将雌性 DBA/1 小鼠的卵 素有保护骨骼关节的作用 然而在临床上 雌激素替代疗法的疗效仍不明确 有 巢切除 并造模成胶原诱导型关节炎 Collagen-induced Arthritis CIA 作 文献报道雌激素替代疗法可以降低 RA 患者的疾病活动度 在 RA 患者的临床治 为绝经后 RA 患者的动物模型 接受每周 5 天的 LAS BZA 及雌二醇 E2 标 疗上 如果有一种治疗方案 既可以缓解 RA 患者的关节症状 又可以有效抑制 准剂量的治疗 并设立空白载体对照组 应用股骨定量 CT 来评估关节炎进展 其骨质疏松进展 将有助于改善患者的预后 情况及骨密度 同时测定并分析炎症及软骨破坏的血清标志物水平 并通过 选 择 性 雌 激 素 受 体 调 节 剂 Selective Estrogen Receptor Modulators SERMs 是雌激素类似物 它可以和雌激素受体相结合而发挥雌激素样作用 根据靶组织 流式细胞术研究淋巴结中的免疫细胞的表达来探索新一代 SERMs 可能的作用 机制 的不同 它既有雌激素拮抗剂 子宫内膜和乳腺组织 又有雌激素激动剂 骨 实验结果表明 LAS 和 BZA 一方面可以缓解关节炎的临床症状 组织滑膜炎 和心血管系统 作用 所以 SERMs 具有雌激素保护骨关节的优势 却没有雌激 症 改善骨软骨的毁损 图 1 2 另一方面 SERMs 可以通过增加松质骨骨密 度来抵 抗 骨 量 流 失 图 3 而 在 作 用 机 制 方 面 与 E2 调 节 树 突 细 胞 Dendritic Cells DCs 及 Th17 细 胞 的 经 典 途 径 不 同 研究人员发现 LAS 与 BZA 并不能调 节 DCs 或 Th17 细 胞 推 测 SERMs 通 过 其他机制发挥作用 该项研究首次证实了第三代 SERMs 对于 关节炎患者在有效地抑制关节炎症的同时具 有抗骨质疏松的作用 该研究结论可以作为 LAS 和 BZA 治疗绝经后 RA 患者的理论基础 图 1 各组的关节损毁严重程度曲线 图 2 各组的关节组织形态学检查 强直性脊柱炎患者肌少症的发生 与疾病活动度和骨丢失相关 图 3 各组的股骨松质骨 骨密度分析 为绝经后女性 RA 患者罹患骨质疏松的治疗 提出了新的治疗选择 友谊医院 周航 报道 依那西普 恩利 可通过抑 制 SpA 患者的炎症提升骨密度 据 BMC Musculoskeletal Disorders 2016 年 7 月 报 道 题 强 直 性 脊 柱 炎 患者中骨质疏松与肌少症前期 肌少症和恶病质是否有相关性 作者 Abdellah El 据 Ann Rheum Dis 2003 年 2 月报道 题 依那西普 恩利 可通 过抑制 SpA 患者的炎症提升骨密度 作者 H Marzo-Ortega 等 Maghraoui 等 强直性脊柱炎 AS 是脊柱关节炎常见的临床类型 以中轴关节受累为主 可 新骨的形成以及骨质疏松的发生均是脊柱关节炎 SpA 特别是强直性 伴发关节外表现 严重者可发生脊柱畸形和关节强直 是一种慢性自身炎症性疾病 脊柱炎 AS 的常见表现 既往大量研究证实依那西普可有效控制 SpA 患 在慢性持续的炎症状态下 轻症 AS 患者可合并肌少症 重者因脂肪和肌肉大量丢 者的病情 来自英国利兹总医院风湿病康复研究中心的 H Marzo-Ortega 等进 失导致难治的恶病质状态 类似于肿瘤患者 肌少症定义为体重减少 肌肉质量 行了一项研究 研究的目的是观察依那西普对炎症的抑制是否能够阻止中轴 及功能减低 众所周知 骨质疏松是 AS 的常见并发症 强直性脊柱炎疾病活动度 及外周型 SpA 患者的骨流失 研究设计分为两组 依那西普组纳入 10 例活 骨质疏松 肌少症前期 肌少症 恶病质之间的关系如何目前没有相关的报道 动型难治性中轴和外周 SpA 皮下注射依那西普 25mg 每周两次 对照组 来自摩洛哥穆罕默德军队医院的 Abdellah El Maghraoui 等发表在 BMC 肌肉骨 为 10 例疾病活动度相似 经典口服药治疗的病程较短 SpA 患者 分别使用 骼疾病杂志 的研究表明 AS 患者肌少症前期 肌少症 恶病质和骨质疏松的发病 NSAIDs n =8 和柳氮磺吡啶 n =2 均治疗 6 个月 比较两组的髋部和腰 率分别为 50.4% 34.3% 11.9% 及 16.0% AS 患者比健康者的非脂肪组织和四肢 椎骨密度 BMD 研究结果显示 6 个月后依那西普组疾病活动度显著降低 2 2 组织分别平均低 3kg/m 和 1kg/m 肌少症及恶病质与 AS 高疾病活动度 BASDAI 平均 BMD 升高 对照组疾病活动度有所下降但未达统计学意义 同时 BMD 腰椎及髋部低骨密度和 T 值以及高骨质疏松发病率相关 AS 患者中使用 TNF 拮抗 较前下降 剂者比未使用的患者有更高的疾病缓解率和高骨密度及 T 值 SpA 的骨流失与疾病的持续炎症有明显的相关性 在疾病的早期即可发生 目前有关 AS 患者肌少症发生情况的研究较少 而且结论不一致 有研究发现 AS 该研究结果显示依那西普组炎症指标明显下降的同时 BMD 显著升高 虽然研究 患者和健康者的非脂肪组织质量无差异 但与健康者相比 男性患者的脂肪量百分比 样本少而且两组基线期的资料不完全匹配 但他们的疾病活动度相似 研究结 是下降的 而 Marcora et al 等报道 AS 患者四肢肌肉和总肌肉质量是下降的 且与功能 果在一定程度上说明充分抑制 SpA 患者的炎症可能对患者的 BMD 有提升作用 活动受限相关 另有研究却报道 AS 患者的非脂肪组织质量指数甚至比健康者高 以前的大部分研究并没有报道 AS 对局部身体成分的影响 但四肢肌肉质量比 依那西普可能通过从破骨细胞和成骨细胞中移除多余的细胞因子来增加 患者的骨密度 在 RA 中已被证实 TNF-α 抑制剂可以减少 IL-1 和 IL-6 瘦体重和非脂肪组织能更好的体现全身骨骼肌质量 而且躯干的瘦体重与脊柱强直 IL-1 和 IL-6 是强有力的促进骨吸收的细胞因子 此外 目前的研究显示 相关 而不是系统炎症的作用结果 该项研究发现 AS 相关的肌少症与低骨密度相 TNF-α 能够促进破骨细胞的分化 活化和存活 同时也能抑制成骨细胞从 关 而且 AS 患者骨质疏松很常见 甚至在疾病早期 且与疾病炎症活动相关 目 祖细胞的分化及抑制新骨的形成 虽然 AS 和其他 SpA 患者的骨质疏松致病 前有较多研究表明在 AS 患者中使用 TNF 拮抗剂对 BMD 有积极的作用 然而 TNF 机制尚不确定 传统 DMARDs 药物不能防止 AS 和其他 SpA 患者的骨质疏松 对肌肉流失是否有作用仍然存在争议 TNF-α 拮抗剂可降低疾病活动度并使炎症 可能是由于这些药物无法有力的抑制机体产生的 TNF-α 水平下降 理论上 TNF 拮抗治疗可以治疗或阻止风湿性疾病的恶病质的发生 并 且一些动物模型实验显示 TNF 拮抗剂有抗恶病质效果 解放军总医院第一附属医院 叶彬 报道 周惠琼 审校 该研究显示依那西普能够改善活动型难治性脊柱关节炎患者的骨质疏 松 支持 SpA 患者需要长疗程的依那西普治疗 但仍需大样本随机对照研究 来进一步确定 北医三院 李常虹 报道

5 G5 基础研究 Fundamental Research 责任编辑 关长勇 免疫机制在绝经后骨质疏松症发病中的作用 据 Nature 2016 年 9 月报道 题 免疫系统在生理学和病理生理学骨转换 中的作用 作者 M. Neale Weitzmann 等 PMOP 中骨丢失是多种因素参与调控的过程 其中垂体激素 卵泡刺激素分 泌增加可能是一个促进骨吸收的早期因素 其主要原因是更年期后的卵巢雌激素 绝经后骨质疏松症 PMOP 是指妇女绝经后卵巢功能衰退 导致雌激素水 缺乏 使得 OC 形成及活性增加 OC 凋亡减少 导致骨吸收增加 雌激素对骨转 平下降 骨重建过程失衡 引起破骨细胞 OC 骨吸收大于成骨细胞 OB 骨形 换的骨保护作用受诸多因素影响 抑制骨形成的因素包括减少成骨细胞祖细胞的 成的一种代谢性疾病 OC 和 OB 是骨重建过程中主要的功能细胞 更新 减少 OPG 产生 增加 M-CSF 和 RANKL 的合成 雌激素可通过直接调节 研究表明 OC 和 OB 在骨重建中的相互作用与免疫因素相关 来自美国亚特 机制和旁分泌机制调节 OB 与 OC 合成 凋亡和活性 其中直接调节机制为雌激素 兰大市埃默里大学医学部的 M. Neale Weitzmann 等对此进行了文献回顾 RANK- 通过直接作用于 OB OC 上的雌激素受体调控两者达到平衡 旁分泌机制是雌激 RANKL-OPG 轴在生理性破骨细胞形成中起重要作用 单核细胞是 OC 的前体细 素通过刺激骨免疫系统 调节 B 细胞 T 细胞的活化和免疫因子的产生表达 影 胞 其表面表达的 RANK 可与 RNAKL 结合 是 OC 分化成熟的关键因子 巨噬 响着 OB OC 及免疫细胞的活性和功能 在过去 20 多年有关 PMOP 的发病机制 细胞集落刺激因子 1 MCSF-R 在适当浓度的情况下结合其受体 M-CSF-R 进 研究中发现 免疫与骨骼系统的相互作用 the immuno skeletal interface ISI 在 而 RANKL 促进单核细胞分化为 OC 的前体细胞 然后融合成多核成熟 OC 骨保护素 OPG 是 RANKL 的诱导受体并可调节其活性 与骨形成 相关的 OB 来源于间充质干细胞 MSC MSC 可分化为骨髓间充质干细胞 BMSC 在合适 PMOP 的发病中扮演者重要的角色 图 1 图 1 免疫骨骼相互作用 ISI 促进雌激素缺乏 导致的骨丢失 据报道 与绝经前和绝经后经雌激素治疗的对 照相比 绝经后妇女的骨髓 B 细胞和 T 细胞可上调 RANKL 水平 与绝经前妇女相比 绝经后骨质疏松症 女性中 T 细胞产生 TNF 和 RANKL 显著升高 与对照 的条件下 BMSCs 分化成能够合成和矿化骨基 个体相比 经历选择性手术卵巢切除术的年轻患者可 质的成骨细胞 出现 T 细胞活化和胸腺肥大 临床研究表明 B 细胞和 生理条件下 OB 和其前体通常被认为是 雌激素缺乏性骨丢失有关 雌激素缺乏可上调 B 细胞 RANKL 和 OPG 的主要来源 然而有一些研究表 同时有研究显示 B 细胞产生的细胞因子 IL-17 可促进 明 在骨重建期 B 细胞 软骨细胞和骨细胞 破骨细胞形成 诱导骨流失 提示 B 细胞在 PMOP 的 也是 RANKL 的重要来源 B 细胞是 OPG 的一 发病中可能发挥一定作用 2012 年一研究证实 B 细 个关键来源和骨转换的有效调节剂 早在 1998 胞 RANKL 敲除对小鼠脊椎骨流失有相当大保护作用 年有研究报道 人 B 细胞可产生 OPG 后续动 另有实验证据表明 T 细胞在雌激素缺乏性骨流失中也 物试验显示小鼠骨髓 B 细胞亚群产生的 OPG 占 起到促进作用 最早的一项研究证实 T 细胞缺陷裸鼠 总骨髓的 60% 以上 其中成熟 B 细胞占 40% 可抵抗卵巢切除引起的骨流失 证实了成熟 B 细胞中 OPG 对于骨代谢稳态的 由于破骨细胞来源于有抗原递呈作用的单核 / 巨 重要性 B 细胞缺陷型的小鼠由于骨吸收的增 噬细胞 有研究报道破骨细胞保留有向其他免疫细胞 加和骨髓 OPG 的缺陷而骨密度较低 B 细胞移植到 B 细胞缺陷的小鼠中 可 递呈抗原的能力 也可以激活 T 细胞 研究中发现经树突状细胞递呈抗原可诱导 出现 OPG 分泌增加 骨吸收和骨流失减少 T 细胞是 B 细胞中 OPG 产生的关 CD8+T 细胞形成细胞毒性 T 细胞 而破骨细胞的抗原递呈可诱导 CD8+T 细胞表达 键调节剂 T 细胞刺激成骨细胞前体的凋亡 从而减少骨形成 T 细胞通过分 调节性 T 细胞表型 破骨细胞诱导的 Treg 细胞移植到卵巢切除的小鼠中可抑制破 泌细胞因子和表面结合的共刺激分子调节抗原呈递细胞的功能和 B 细胞介导的 骨细胞数量 骨吸收和骨丢失 体液免疫 在生理条件下 B 细胞通过共刺激相互作用调节与 T 细胞相互作用 PMOP 是一种多因素调控的代谢性疾病 近年研究表明雌激素 免疫系统 增加骨髓中 OPG 水平 OPG 是 RANKL 的受体活化剂 调节破骨细胞吸收和 细胞因子 炎症 微生物环境 基因组学等均在 PMOP 病因中发挥一定的作用 骨重建的稳定 RANKL 与 OPG 的比例是体内破骨细胞分化和骨吸收的关键决 共同影响着 OB 与 OC 的合成 活性及功能 调控骨重建过程 而免疫系统 ISI 在 定因素 某些 T 细胞亚群包括调节 T 细胞可进一步分泌细胞毒性 T 淋巴细胞蛋 PMOP 发病机制的相关研究 为 PMOP 的治疗提供了理论依据 也为将来靶向治 白 4 CTLA4 CTLA-4 可结合破骨细胞前体上的 CD80/CD86 从而促进细胞 疗提供了可能 凋亡和减少骨吸收 解放军总医院第一附属医院 徐鹏慧 报道 周惠琼 审校 艾拉莫德 艾得辛 可望通过调节 RANKL/RANK/OPG 系统阻止 RA 患者骨侵蚀 据 Cellular and Molecular Biology 2016 年 12 月报道 题 艾拉莫德和甲氨蝶呤对 RA 患者血清及成纤维样滑膜细胞经 IL-1β 诱导产生的 RANKL 和 OPG 表达的作用 作者 X. T. Wang 等 RANKL/RANK/OPG 系统在 RA 相关的骨侵蚀中发挥关键作用 上调 RANKL/OPG 比例 可促进骨侵蚀 艾拉莫德作为一种新型的 DMARDs 具有免疫调节和抗炎作用 在骨代谢 方面 既往研究表明艾拉莫德可抑制骨丢失 促进成骨细胞分化和抑制破骨细胞分化 艾 拉莫德治疗后 CIA 小鼠关节组织 RANKL 表达量显著减少 此外 艾拉莫德可抑制 IL-6 和 sil-6r 诱导成纤维样滑膜细胞 RANKL 表达 但是 艾拉莫德和甲氨蝶呤对 RA 患者血清及 成纤维样滑膜细胞经 IL-1β 诱导产生的 RANKL 和 OPG 表达的作用仍不清楚 来自吉林大学中日联谊医院的毕黎琦等做了一项研究 该项研究纳入吉林大学中日联谊 图 1 三组患者血清 srankl 水平治疗前后的变化 医院 2014 年 1 月 2015 年 2 月就诊的 93 例符合 1987 年 ACR 诊断标准的活动性 RA 患者 根据治疗药物分为 3 组 A 组 n =28 艾拉莫德 25mg 一日 2 次 B 组 n =33 甲氨蝶呤 研究结果显示治 15mg 一周 1 次 C 组 n =32 艾拉莫德联合甲氨蝶呤 剂量同 A B 组 疗后各组血清 srankl 水平和 srankl/opg 比例均显著降低 图 1 2 艾拉莫德和甲氨蝶 呤均显著降低 FLS 细胞经 IL-1β 诱导产生的 RANKL 水平和 RANKL/OPG 比例 两药联合使 用降低幅度更大 艾拉莫德和甲氨蝶呤 尤其是联合使用 可能通过抑制 RANKL 表达有效阻 止骨侵蚀 该研究表明艾拉莫德显著降低血清 srankl 水平和 srankl/opg 比例 同时显著降 低 RA 患者 FLS 中 RANKL 水平和 RANKL/OPG 比例 表明艾拉莫德可能通过调节 RANKL/ RANK/OPG 系统防止骨破坏 解放军总医院第一附属医院 周惠琼 报道 图 2 三组患者血清 srankl/opg 比值治疗前后的变化

6 G6 责任编辑 : 罗展鹏 健康管理 Health Management 静脉用唑来膦酸可安全用于治疗风湿病合并骨质疏松的患者骨质疏松研究的文献计量学分析 据 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2016 年 12 月报道 题 : 唑来膦酸治疗 风湿病合并骨代谢异常的急性期反应观察及处理对策 ( 作者周惠琼等 ) 本研究前瞻性地观察风湿病合并骨代谢异常的患者使用唑来膦酸的急性期反 应情况并总结对应策略 研究中选择风湿病合并骨质疏松症的患者, 或者风湿病 合并骨量低下, 同时使用糖皮质激素的患者 ( 即符合激素诱导骨质疏松需要治疗 的患者 ), 记录唑来膦酸使用时急性期反应观察指标 [ 包括 : 发热 ( 出现及持续 的时间 最高体温 是否伴有寒战 是否用退热药 按发热程度分为 : 低热, 体 温 37.0 ~ 37.9 ; 中度发热, 体温 38.0 表 1 患者急性期不良反应情况 ~ 38.9 ; 高热, 体温 39.0 及以上 ) 头痛 项目 例数 (%) 头晕 肌痛 骨痛 关节痛 关节肿 恶心 总观察人数 95 呕吐 胸痛 心慌 咳嗽 皮疹 心律失常 不良反应病例数 44(46.3) 发热 28(29.5) 用药时的血压及心率 ], 同时记录药物干预情 头晕 7(7.4) 况 并将患者按临床特点分为系统病变组和 头痛 21(22.1) 关节炎组 ; 长期激素治疗组和非激素治疗组, 肌痛 15(15.8) 关节痛 12(12.6) 比较出现急性期反应的情况 药物采用静脉 骨痛 5(5.3) 用唑来膦酸 5mg(Novartis Pharma Schweiz AG, 胸痛 5(5.3) 心慌 3(3.2) 诺华公司, 商品名密固达 ) 恶心呕吐心动过速 5(5.3) 2(2.1) 1(1.1) 研究中共纳入患者 95 例 其中男性 21 例, 女性 74 例, 年龄 36 ~ 78 岁, 平均年龄 59.34±9.45 岁 ; 所有患者在医院门诊治疗中 心或风湿科病房进行输液治疗, 过程顺利, 未出现急性输液过敏反应, 无一例出现皮疹 其中有 4 例患者因多种药物或食物过敏史在输液前给予地塞米松 2mg 静脉壶入 因原发病需要继续激素治疗的患者, 在输注唑来膦酸的当天, 均在激素使用后给予静滴唑来膦酸 治疗观察中有 44 例患者出现不同种类的症状共 131 人次 ( 见表 1) 发热为最常见的急性期反应,28 例 (29.5%) 出现发热,26 例为中低度发热,2 例高热 其次为头疼 (22.1%) 肌疼(15.8%) 和关节痛 (12.6%) 有 21(22.1%) 例患者给予药物干预, 急性期反应中干预最多的是发热, 有 16 例发热的患者视情况给予非甾体抗炎药或解热镇痛药治疗, 大部分为口服用药,1 例患者发热伴明显的全身骨痛及关节痛, 口服用药效果欠佳, 给予静滴非甾体抗炎药 ( 氟比洛芬酯注射液 ) 1 周, 症状改善 2 例呕吐患者给予口服甲氧氯普胺,2 例恶心患者服用多潘立酮 ; 1 例患者出现心率偏快 ( 心率 90 ~ 100 次 / 分 ) 伴心慌, 心电图及心肌酶谱未见异常, 给予酒石酸美托乐尔 12.5mg, 日两次口服,2 天后症状改善停药 所有患者输液后随诊第三天肝肾功能 血象及血钙磷均正常 多因素 Logistic 分析显示关节炎组患者易出现急性期反应 (OR 0.472,95%CI ~ 0.899,P=0.013), 而患者长期激素使用是出现急性期反应的保护因素 (OR 1.430,95%CI ~ 1.846,P=0.020) 本研究结果提示风湿病合并骨代谢异常的患者可安全使用唑来膦酸注射液, 无严重急性期反应, 长期激素使用可减少急性期反应的可能性 ( 解放军总医院第一附属医院风湿科周惠琼报道 ) 纤维肌痛综合征患者的骨密度相关性临床研究 据 Rheumatology 2016 年 12 月报道 题 : 纤维肌痛综合征患者骨密度减低 系统回顾和荟萃分析 ( 作者 SikarinUpala 等 ) 纤维肌痛综合征 (FMS) 是一种常见的病因未明的慢性疼痛综合征 在美国女性常见, 据报道女性占疾病人群的 85% ~ 90% FMS 一般发病年龄在 30 ~ 60 岁, 在美国发病率为 2%, 典型特征为广泛疼痛 疼痛阈值减低及特定痛点的压痛 ; 同时也与睡眠障碍 认知及记忆力减低 心里障碍如焦虑 抑郁等相关 有研究认为,FMS 导致骨质疏松症风险增加, 绝经前的 FMS 患者在不同部位如髋部和脊柱骨密度 (BMD) 减少 ; 其骨质疏松症形成的可能原因为体力活动减少和抑郁症 ; 然而, 另有研究发现 FMS 与骨密度变化无相关性 基于上述矛盾的研究结论, 来自美国哥伦比亚大学和巴西特医学中心的 SikarinUpala 等进行了系统回顾及临床荟萃分析, 旨在更好的揭示 FMS 与 BMD 的相关性 该项研究检索 2016 年 5 月以前发表的 FMS 与 BMD 相关性论文及国际会议资料, 纳入文章均为观察性研究, 包括横断面研究 前瞻性研究 回顾性研究和病例对照研究, 评估 FMS 与骨质疏松症 骨密度及骨折的相关性,BMD 检测采用双能 X 线骨密度仪测定腰椎 股骨颈及髋部 ; 病例报道和摘要及仅有描述性结果的论文排除在外 初选 240 篇文章最后仅 4 篇符合纳入标准,680 名受试者分为 FMS 患者及健康对照人群, 分别从 4 组研究中提取相关数据进行定性分析 4 组研究均发现,FMS 患者组腰椎 (L2-L4)BMD 明显低于对照组, 然而, 有 3 组研究发现股骨颈 BMD 在两组间无统计学意义 多项研究一致认为, 全身性应用激素类药物 抗抑郁药 抗骨吸收药物 抗惊厥药物及恶性肿瘤 怀孕 原发性甲状 旁腺功能亢进 甲状腺功能亢进 肝病 肾病及糖尿病等均影响 BMD 研究, 故均应排除在研究之外 Buyukbese(Turkey) 等发现,FMS 患者疼痛自我评分及疼痛持续时间与腰椎 BMD 呈负相关 ; 此外,Jensen 等还发现疼痛评分与髋关节 BMD 呈负相关, 但没发现 FMS 患者 BMD 减低, 他们解释入选 FMS 患者较对照组明显年轻, 从而减少了其说服力, 因其采取 Z 值表示 BMD, 故未纳入本次荟萃研究 尽管 AI-Allaf( 英国 ) 没有得出两组在腰椎 BMD 及桡骨 BMD 有统计学差异, 但他仍认为 FMS 患者骨骼预后较差 Olama( 埃及 ) 等虽没发现两组间在股骨颈和桡骨 BMD 有显著差异, 但病例组 25-OH 维生素 D 水平明显低于对照组, 可能原因为体力活动少, 光照时间短, 也有人认为抗抑郁药抑制维生素 D 吸收 故维生素 D 缺乏是否会导致 FMS 患者 BMD 变化需进一步研究 其他研究虽未纳入本次荟萃分析, 但也支持 FMS 患者的 BMD 减少 Swezey 和 Adams 发现 FMS 患者髋部和脊柱 BMD 减少 ;Badu( 印度 ) 等进行横断面研究, 他们应用定量超声测量桡骨远端 BMD, 结论是 FMS 患者与骨质疏松症和骨量减少相关, 并提出 FMS 是低 BMD 患者, 应适当进行康复理疗以早期预防功能下降 定量超声不是评价 BMD 最好工具, 但在经济不发达国家, 在筛选方面, 它比生化法检测维生素 D 缺乏和双能 X 线扫描更经济方便 另一项研究表明肌肉力量和有氧运动均与骨量相关, 故对于 FMS 人群, 应鼓励他们进行运动, 以改善骨质及预防骨质疏松性骨折 综上所述,FMS 与腰椎 BMD 下降相关,FMS 患者应评估骨质疏松风险, 但目前仍需加大样本量, 从多个解剖部位测定 BMD 来进一步了解 FMS 与 BMD 的相关性 ( 解放军总医院第一附属医院张清报道 ) IL-35 对 RANKL/OPG 通路的影响 据 Osteoporos Int 2016 年 4 月报道 题 :IL-35 对胶原诱导关节炎小鼠 RANKL/OPG 通路的影响 ( 作者 Y. Li 等 ) 类风湿关节炎 (RA) 是一种自身免疫性疾病, 慢性炎症会导致关节严重损害 而骨破坏与 RA 的发病密切关联, 骨侵蚀可发生在 RA 发病早期及贯穿 RA 进展的整个病程 破骨细胞是负责骨吸收的主要细胞类型, 并在 RA 骨破坏中发挥重要的作用 针对 RA 破骨细胞的治疗将是未来 RA 治疗很有前途的方向 IL-35 是一种强抗炎因子, 它属于 IL-12 细胞因子家族, 它是由 IL-12 的 P35 和 EB 病毒诱导基因 3(Era3) 组成的异源二聚体蛋白 既往研究显示 IL-35 可抑制胶原诱导性关节炎小鼠模型 (CIA) 的病情进展 在这项研究中, 研究者观察了在 CIA 小鼠中分离培养的 FLS 中 IL-35 影响下 RANKL 和 OPG 表达情况 旨在探讨 RA 中 IL-35 对 RANKL/OPG 通路的影响 中国医科大学第一附属医院风湿免疫科的研究者通过 RT-PCR 和 Western blot 方法, 研究 CIA 大鼠和体外培养的成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 中 IL-35 对 OPG 和 RANKL 表达的影响 方法 :30 只 DBA/1J 小鼠随机分为三组 (n=10 组 ): 对照组,CIA 组, 和 CIA+IL-35 组 CIA 通过胶原免疫诱导的方法实现 从免疫后第 24 天起小鼠连续 十天每天腹腔注射 IL-35 FLS 从 CIA 中分离和培养 通过 RT-PCR 和 Western blot 检测 IL-17 RANKL 和 OPG 的表达 每项实验重复三次 结果发现 CIA 小鼠在第 24 天表现出关节炎症状, 并且关节炎快速进展 CIA 小鼠相对对照组小鼠的 IL-17 及 RANKL 表达增高, OPG 表达降低 IL-35 治疗可以抑制 CIA 小鼠关节炎的发展, 并伴随着 IL-17 和 RANKL 的表达降低,OPG 表达增加 而且, 在培养的滑膜细胞中 IL-35 剂量依赖性地抑制 RANKL 的表达, 增加 OPG 的表达 研究结论 :IL-35 抑制 CIA 小鼠 RANKL 表达, 增加其 OPG 表达 IL-35 可望成为类风湿关节炎治疗的新选择 ( 解放军第 309 医院解博超罗小波报道 )

7 G7 责任编辑 : 余方圆 健康管理 Health Management 缓解病情抗风湿病药物的骨代谢调节作用 据 Clinical Review Allergy Immunology 2016 年 5 月报道 题 : 以类风湿关节炎为例 : 传统及生物缓解病情抗风湿病药物对骨生理的影响 ( 作者 Sofia Carvalho 等 ) 骨重建是骨吸收和骨形成动态平衡的过程 RANKL 与破骨细胞前体表面 RANK 结合, 促进破骨细胞的成熟 分化及激活 成骨细胞可产生 RANKL 可溶性受体 : 骨保护素 (OPG), 具有抑制破骨细胞生成, 诱导破骨细胞凋亡的作用 RNAKL/OPG 比值决定骨吸收 巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 白介素 17(IL- 17), 参与调控破骨细胞增殖及存活 Wnt 途径激活能促进成骨细胞增殖及分化, 而 DDK-1 骨硬化素为 Wnt 抑制剂 免疫系统与骨骼密切相关 单核细胞 中性粒细胞 树突状细胞 T B 淋巴细胞均可产生 RANKL 有大量的研究证实 TNF 及其他促炎细胞因子可促进骨吸收 ( 见图 1) 来自葡萄牙里斯本大学医疗中心的 Sofia Carvalho 等研究人员综述了目前已报道的文献中有关改善病情抗风湿药物 (DMARDs) 对于骨代谢的影响 由于类风湿关节炎 (RA) 是最常见的易患骨质疏松的风湿病, 该综述以 RA 作为载体介绍相关内容 ( 一 ) 传统 DMARDs 对骨代谢影响甲氨蝶呤 (MTX): 早期的临床报道认为 MTX 对骨代谢有负面作用 ; 且实验室研究发现 MTX 抑制成骨细胞的增殖及活化 但事实上, 高剂量 MTX 仅抑制原始骨髓基质细胞增殖, 并非直接影响成骨细胞 无关节炎的雌性大鼠应用 MTX IFX 作用于体外培养 RA 患者骨样组织后, 可增加骨钙素水平及碱性磷酸酶活性, 促进成骨细胞增殖 IFX 可降低前体破骨细胞骨分化吸收能力 IFX 对骨破坏保护机制之一可能是通过阻断 TNF 抑制 IL-17 诱导的破骨细胞增殖 阿达木单抗 :RA 患者单用阿达木单抗, 对髋部及腰椎 BMD 无显著变化, 但双手仍显示有骨量丢失 ; 而联用 MTX 后, 双手骨量丢失减轻 克罗恩患者应用阿达木单抗后, 血清中骨形成标记物骨钙素 原胶原 I 型 N 端前肽 (PINP) 水平显著升高,CTX-I 持续下降, 成骨细胞的活性及功能均有提高 依那西普 (ETN):ETN 通过抑制 DKK-1 表达, 增加 Wnt 途径表达, 增加成骨细胞生成 ;ETN 可降低 RANKL/OPG 比值, 但对 RANKL 和 OPG 表达水平及破骨细胞数目无明显影响 阿巴西普 : 为选择性 T 细胞共刺激调节剂, 即细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4) Ig 融合蛋白 CTLA-4 可激活破骨细胞系表面 CD80/86, 抑制破骨细胞增殖 CD80/86 基因敲除小鼠破骨细胞生成增加, 骨吸收增加 经阿巴西普治疗 RA 患者, 体内破骨细胞前体细胞减少 利妥昔单抗 (RTX):RA 患者经 RTX 治疗后, 骨吸收标记物 I 型胶原交联脱氧吡哆醇显著减少, 骨形成标记物无显著变化 另一研究发现经 RTX 治疗后 CTX-1 显著减少,PINP 明显增加 RTX 治疗还可使滑液中破骨细胞前体 RANKL 表达下降 ; 血清中 OPG RANKL 水平均减少, 但 OPG/RANKL 比值增加 后, 碱性磷酸酶及骨钙素水平下降, 骨吸收增加 用加入 MTX 药物的培养基体外培养 RA 患者的骨 图 1 骨与免疫系统的交互作用和可能的药物作用靶点 托珠单抗 (TCZ):TCZ 联合 MTX 治疗难治性活动期 RA 患者, 可使基线正常 BMD 患者维持稳定, 组织, 观察到相同的结果 而临床观察发现, 一些接受 MTX 治疗的女性 RA 患者骨密度之所以下降, 是因为局部病情活动或邻近关节受累, 而非药物直接作用所致 体外实验表明,MTX 可使成骨细胞 RANKL 表达减少,OPG 分泌增加 MTX 治疗组 RA 患者, 滑膜表达 RANKL 和 RANK 减少,RANKL/OPG 比值下降 RANKL 表达下降, 抑制 TNF 诱导 NF-kB 表达, 减少破骨细胞形成及骨吸收发生 总体上讲, 似乎应用低剂量 MTX 治疗 RA 患者对骨代谢有益 柳氮磺胺吡啶 (SSZ) 和羟氯喹 (HCQ):SSZ 有抗破骨细胞的作用,HCQ 对破骨细胞生成无作用 临床中尚无 SSZ 及 HCQ 对骨代谢影响的进一步研究 来氟米特 : 体外实验发现来氟米特直接作用于破骨细胞, 抑制破骨细胞生成及其骨吸收活性, 且作用强于 MTX 来氟米特还可以影响基质细胞功能, 减少 IL-1 TNF 刺激滑膜细胞, 抑制前列腺素 E2 IL-6 及金属基质蛋白酶 1(MMP-1) 产生 临床中发现与 MTX 相比, 来氟米特能更有效的减少骨密度下降 ( 二 ) 生物 DMARDs 对骨代谢影响英夫利昔单抗 (IFX): 早期研究发现 RA 患者应用 IFX 治疗前后,BMD 无明显增加 但随后的临床研究表明应用 IFX 治疗 1 年后,RA 患者脊柱和股骨颈 BMD 显著增加 与单用 MTX 相较,MTX 联合 IFX 治疗组, 患者股骨颈及全髋骨量丢失更少 IFX 治疗组患者血清骨钙素升高,β- 胶原特殊序列 (β-crosslaps) 水平下降, I 型胶原 C 端肽 (CTX-I) 及 I 型胶原交联吡啶啉 C 肽端 (ICTP) 也下降, 骨形成 / 骨吸收比值增加 而基线骨量减少的患者增加 BMD 治疗前 12 周,PINP 水平增加,DKK-1 显著减少 RA 患者应用 TCZ 后血清 CTX-I 及 ICTP 水平下降, 表明骨吸收减少 将抗 IL-6R 抗体作用于小鼠, 可抑制骨丢失, 减少胫骨骨髓中破骨细胞前体 (OCPs) 的数目 研究者推测抗 IL-6R 抗体有抑制 SIPR2 作用,S1PR2 可促使血液中 OCPs 转移入骨髓 抗 IL-6R 作用于灵长类动物关节炎模型后, 破骨细胞减少, 骨基质细胞数目及成骨细胞分化增加, 改善骨微环境 托法替尼 : 应用托法替尼作用于佐剂诱导大鼠关节炎模型,RANKL 转录及表达减少, 骨吸收减少 托法替尼对巨噬细胞 破骨细胞的分化及功能无影响, 但可抑制 T 细胞 RANKL 表达, 且具有浓度依赖性 临床研究中尚无托法替尼对 RA 患者骨代谢影响的相关报道 其他生物制剂 : 目前尚无高丽木单抗 赛妥珠单抗对骨代谢的相关研究 新观点 :Denosumab 为抗 RANKL 抗体, 能有效抑制骨侵蚀进展, 抑制骨吸收标记物产生, 增加 RA 患者骨密度 骨硬化素抗体可以防止关节炎小鼠 BMD 减少, 但是对膝 踝关节骨侵蚀病灶无作用 但也有研究认为骨硬化素抑制剂和 TNF 抑制剂可以减少骨侵蚀 传统及生物 DMARDs 对于 RA 等系统性炎症疾病中骨生理的整体效应为 : 减少破骨细胞活性, 增加 BMD 但是否能降低骨折风险尚无定论 DMARDs 与抑制破骨药物联用可望对患者的疗效有额外获益 ( 解放军总医院第一附属医院郭娟报道周惠琼审校 ) 上接第 1 版 诊疗方面都各有千秋, 尚无统 干预和治疗更有效 ; 降低发病率 医学学会骨质疏松分会坚持 合 早在 1913 年, 青年毛泽 目前, 骨质疏松及骨质疏松骨 一规范 骨内科专业委员会旨 推迟发病平均年龄, 提高治愈率 作交流, 共同提高 的理念, 才 东就曾在 讲堂录 笔记中 折已制定全国的诊疗指南, 但 在通过 组织编写骨内科疾病 减少重症病人, 降低医疗的综 得以不断发展壮大 骨内科专委 写道 : 医道中西, 各有所长 仍有许多其他骨内科相关疾病 诊疗指南或共识 开展继续 合成本 ; 推动医疗改革 提高 会将秉承这一宗旨, 把握机遇, 中言气脉, 西言实验 然言气 并无诊疗指南或共识, 骨内科 教育及医师培训 等方式快速 人民的健康水平和生活质量 积极开展骨内科与国内外相关专 脉者, 理太微妙, 常人难识, 专委会将围绕着骨内科相关疾 全面规范地提高骨内科医生诊 骨内科专委会将组建一支 业学科间的合作交流, 共同提高, 故常失之虚 言实验者, 求专 病, 组织全国骨内科学科领域 疗水平, 使得骨内科医生最终 高水平 专业化的基础与临床转 共同进步, 并尽快占领该领域 质而气则离矣, 故常失其本, 最优秀的专家和学者, 倾力打 更好服务患者 造福社会 化医学研究团队, 以 4P 医学实 研究的制高点, 为完善和发展 则二者又各有所偏矣 骨内 造专业 严谨 全面的骨内科 践模式为指导, 通过建立疾病 骨内科学科理论做出贡献 科专委会将发扬祖国医学优 疾病诊疗指南或共识, 从而更 五 推进 骨内科 基础与临 转化医学综合防控体系 生物 势, 将中医和西医取长补短, 好地为临床 为患者服务 床转化医学发展 样本库与信息化平台, 将骨内 七 发扬祖国医学优势, 拓展 融会贯通, 探索制定骨内科疾 转化医学是将生命科学和 科临床问题通过基础研究予以 骨内科治疗手段 病最佳诊疗方案 四 规范及提高 骨内科 医 生物技术及相关的现代科学技 证明和解答, 将基础研究成果 生诊疗水平 术整合 凝聚到 4P 医学 ( 预测 转化应用于临床, 二者相辅相 虽然, 国外骨内科的概念 医学 预防医学 个性化医学 成, 共同促进学科繁荣发展 已广泛普及, 但我国骨内科诊疗 参与医学 ), 加强公众对于疾病 理念尚处于推广阶段 国内虽已 的认知, 做到预防为主, 争取早 六 加强国内国际学术交流 建立骨内科的医院, 但在管理及 发现, 早治疗 ; 使诊断更精确, 多年来, 中国老年学和老年

8 G8 责任编辑 : 李力韬 综合信息 General Report 早期类风湿关节炎骨量减少的预测因素 : 抗环瓜氨酸肽抗体与高滴度类风湿因子 据 Arthritis Research & Therapy 2016 年 10 月报道 题 : 抗环瓜氨酸肽抗体和高滴度类风湿因子与未经治疗的早期 RA 患者的全身骨量减少有关 ( 作者 Serena Bugatti 等 ) 类风湿关节炎 (RA) 是与骨骼重塑 ( 包括关节周围骨质疏松, 关节边缘骨侵蚀和全身性的骨流失 ) 有关的慢性免疫炎症疾病 促炎细胞因子通常被视为关节和关节外骨组织损坏的主要因素 近年来的实验证明 RA 相关自身抗体尤其是抗环瓜氨酸肽抗体 (ACPA) 可以通过诱导破骨细胞对骨的重吸收作用, 刺激骨重建 另外, 由于继发性骨质疏松多因慢性致残性疾病引起, 其病理生理学十分复杂, 所以很少有研究报导早期 RA 相关的骨质疏松与自身抗体的关系 近来, 来自意大利帕维亚大学的 Serena Bugatti 等研究者们在 关节炎研究与治疗 杂志上发表了 RA 的自身抗体与早期 RA 患者的全身骨量减少是否有关的系列研究成果 研究者们测量了 155 位未经治疗的早期 RA 患者 ( 平均症状持续时间 13 周 ) 的腰椎和髋部的骨密度 (BMD)(Z 评分 -1 时定义为 BMD 降低 ) 并且记录所有病人的人口资料和疾病的参数, 包括临床疾病活动性 手部和腕部超声检查 (US) 关节损伤的影像评分 ACPA 和类风湿因子 (RF) 并进一步对 BMD 的 Z 评分与疾病特点以及自身抗体亚组的关系进行分析, 探究 ACPA 和高滴度的 RF 对于 BMD 的不同影响 定义 :ACPA 阴性 ( 10U/ml),ACPA 阳性 (> 10U/ml) 低滴度(10U/ml < ACPA 100U/ml) 和高滴度 (> 100U/ml),RF 阴性 ( 20IU/ ml),rf 阳性 (> 20IU/ml) 低滴度(20IU/ml < RF 100IU/ml) 和高滴度 (> 100IU/ml), 研究者们发现 25.5% 的患者腰椎 BMD 减少,19.4% 的患者髋部 BMD 减少 在校正了年龄 性别 月经 吸烟 体重指数后的回归分析结果表明病程 临床和疾病活动度 功能障碍和影像学破坏对腰椎和髋部的 BMD 减少没有明显的作用 相反, 与 ACPA 阴性组相比,ACPA 阳性组 RA 患者腰椎 BMD 的 Z 评分明显减少 ( 图 1a); 而髋部的 BMD 只在高滴度 ACPA 组减少 ( 图 1b) 腰椎和髋部的 BMD 减少与 RF 滴度呈剂量依赖性, 尤其是在高滴度 RF 时 BMD 减少更加明显 ( 图 1c 1d) 而把 ACPA 和 RF 结合起来分析, 即使在 RF 为低滴度时,ACPA 阳性组的腰椎 BMD 也显示减少, 而当 RF > 100U 时 ( 图 1e),Z 评分减少更明显 相反, 髋部 BMD 减少只与高滴度的 ACPA 和 RF 有关 ( 图 1f) 图 1 骨密度与抗环瓜氨酸肽抗体和 / 或类风湿因子的关系注 :Z 的均值在腰椎 (L1-L4)(a c e) 和全髋关节 (b d f), 在 ACPA 亚组 (a b), 类风湿因子亚组 (c d), 以及 ACPA 和 RF 亚组 (e f) *P < 0.05, 具有统计学意义 综上, 该研究发现了早期 RA 患者全身性 BMD 减少与 ACPA 阳性密切相关, 而高滴度的 RF 加重了 BMD 减少, 提示与 RA 相关的自身免疫可能是异常骨骼重塑的 直接原因之一 因此, 对于 ACPA 阳性和 RF 高滴度的 RA 患者除密切监测传统危险因素之外, 还要进行骨质疏松监测 这个发现为预防早期 RA 患者出现全身性骨质疏松症提供了理论依据 ( 哈医大附属第一医院杨静怡报道梅轶芳审校 ) 地诺单抗对类风湿关节炎患者骨破坏的抑制作用 据 Ann Rheum Dis 2016 年 6 月报道 题 : 地诺单抗对日本类风湿关节炎患者的作用 : 对使用甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者应用 AMG162( 地诺单抗 ) 的剂量反应研究, 以证实其对骨侵蚀的抑制作用 (DRIVE 研究 ) 一项为期 12 个月 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的二期临床试验 ( 作者 Tsutomu Takeuchi 等 ) 类风湿关节炎 (RA) 是一种以持续存在的滑膜炎 多系统炎症改变以及关节破坏为特征的疾病, 对患者的生存质量构成严重威胁 病程中, 破骨细胞活性的增加促进骨侵蚀和骨丢失, 而 RANK 配体对于破骨细胞的分化 激活等起着至关重要的作用 地诺单抗 (Denosumab) 作为与 RANK 配体特异性结合的单克隆抗体, 可抑制骨吸收, 曾有美国和加拿大学者临床研究证实, 对 RA 患者每半年使用地诺单抗 60mg 或 180mg, 可抑制骨侵蚀和骨丢失的进程 为了研究地诺单抗在日本 RA 患者中增加用药频率所呈现的疗效和安全性, 来自日本东京 Keio 大学医学部和美国 Indiana 大学等的学者对此进行了研究 该研究入选 350 例根据 ACR 标准诊断的病史 6 个月 ~ 5 年的 RA 患者 ( 严格的纳入和排除标准 ), 根据糖皮质激素用量和类风湿因子的水平将其随机平均分为 4 组, 分别皮下注射 ( 双盲法 ) 安慰剂 60mg Q6M 地诺单抗 60mg Q6M 地诺单抗 60mg Q3M 地诺单抗 60mg Q2M, 研究过程中所有的患者均使用甲氨蝶呤 (6 ~ 16mg/w) 为基础治疗, 并补充维生素 D 和钙剂 各组患者均随访 12 个月, 通过对患者基线 第 3 个月 第 6 个月 第 12 个月的影像学 X 线片 临床 VAS 疼痛评分 HAQ-DI 问卷调查 脊柱和全髋双能 X 线骨密度扫描 骨矿物质密度分析 骨转化标记物浓度测定等一系列观察指标的评价及数据分析结果 主要研究终点为比较各组患者从基线期到治疗 12 个月时, 关节改良的 Sharp 骨侵蚀评分的变化 得出以下结论 :1 疗效方面, 使用地诺单抗组患者自起始至第 6 月 12 月的改良 Sharp 骨侵蚀评分平均值的增加明显低于安慰剂组, 且随用药频次的增加评分减低 ; 而改良的关节间隙狭窄 Sharp 评分在 6 月 12 月的平均变化值在 4 组内无明显差别 ; 使用地诺单抗组自起始至第 12 月的改良 Total Sharp 评分平均值的增加明显低于安慰剂组 与安慰剂组相比, 所有地诺单抗组的患者在第 6 月 12 月骨密度均显著增加 ; 地诺单抗组比安慰剂组更显著降低骨转化标记物如 CTX-I PINP CTX-II/Cre 的水平 2 安全性方面, 除了地诺单抗组患者血清中钙调蛋白 磷 碱性磷酸酶较安慰剂组降低, 其他不良事件在各组患者中发生率无明显差别, 也没有在地诺单抗用药组监测到抗地诺单抗抗体的存在 该研究证实地诺单抗可以抑制日本 RA 患者 ( 使用甲氨蝶呤作为基础治疗 ) 骨破坏的过程, 并可增加患者的骨密度 这对于该类有骨破坏危险因素的患者有望成为一种新的治疗方案 对于改善 RA 患者长期预后及生活质量具有非常重要的意义 然而, 该研究观察的样本量小, 用药周期短, 研究也不是完全基于 RA 的 达标治疗 为目标进行的 该药在更大样本的 RA 人群中的长期疗效还有待进一步研究来证实 ( 中日友好医院张立宁卢昕报道 ) 成长中的解放军总医院第一附属医院风湿科 解放军总医院第一附属医院风湿病学科专业组成立于 2012 年初,2014 年 5 月正式成立独立的风湿科, 拥有床位 13 张 现有医师 8 名, 高级职称 2 名分别来自解放军总医院风湿科的李胜光副主任医师 ( 学科带头人 ) 和来自中日友好医院的周惠琼主任医师 风湿科作为我院最年轻的科室之一, 在 十二五 期间已诊治来自全国各地的风湿病患者数万人次 住院患者病种达 50 余种, 既有常见的类风湿关节炎 (RA) 红斑狼疮 强直性脊柱炎 (AS) 干燥综合征 硬皮病 痛风 骨关节炎 (OA) 及骨质疏松症等, 也有少见的各种系统性血管炎 IgG4 相关疾病 SAPHO 综合征 慢性炎症综合征及木村病等 在关节炎的诊治上 ( 主要包括 RA AS OA 和痛风性关节炎 ), 科室全体医师边学习, 边实践, 掌握了较为成熟而有效的诊治手段, 包括各种关节腔和软组织部位的穿刺给药治疗 此外, 科室正在开始对诊治复杂 疑难和危重病患者进行攻坚战, 在不远的将来也将具有更加丰富的临床经验 我科在教学上有较高的起点 科室配有齐全的专业书籍和现刊供大家学以致用, 有一整套内容齐全的囊括 大部分风湿病种的幻灯片资料, 并坚持每周的医学英语学习 在每周启发式教学查房中, 各级医师均能从实践到理论, 再从理论到实践, 循环往复提高对疾病的认识 在学科建设和管理上设定了 从临床标准化入手, 建设以紧扣临床科研为基础的研究型和学习型科室 的总体目标 全科人员上下齐心, 推动学科快速发展 在科研上, 虽然为新兴的科室, 但也力争在多种领域做深入的研究, 同时培养年轻医生的临床科研能力 目前我科正在进行的科研项目有三项 :1 参与 IOF 国际合作项目 :FRAX 骨折风险东方人群阈值的研究项目 我科周惠琼医师为该项目的我院分课题负责人 我科致力于风湿病与骨质疏松的研究, 在推动风湿领域关注骨质疏松方面尽了一份力量, 我科周惠琼医师参与了 中国糖皮质激素诱导骨质疏松诊疗专家共识 的起草及审核工作 我科观察住院风湿病患者骨密度变化及应用 FRAX 评估其骨折的危险性 ; 也观察了风湿病合并骨质疏松的患者使用唑来膦酸治疗的副作用并总结了相应的处理对策 2 李胜光医师主持的科研项目 : 狼疮肾炎患者体内氧化应激状态及抗氧化剂 α- 硫辛酸对其干预作用的研究 本课题从发病机制出发, 寻找和验证治疗 LN 的新型药物, 证实氧化应激和免疫紊乱是 SLE 普遍存在的病理状态, 抗氧化治疗可能是治疗 LN 的有效手段 本课题拟采用磁珠分选 流式细胞等技术, 通过 LN 患者外周血 CD4 + T 细胞体外实验和 LN 患者队列研究等层面对 ALA 的干预作用进行研究, 向临床高效转化有效治疗 LN 的药物, 最终改善狼疮肾炎预后 本课题获得解放军总医院临床专项课题基金资助 3 周惠琼主持的北京市科技计划课题 : 软骨蛋白聚糖异常代谢在 RA 发病机制中的作用 本研究发现 RA 患者蛋白聚糖的异常代谢与患者的关节病变有一定相关性, 提示 RA 患者软骨蛋白聚糖的异常代谢可能参与 RA 的发病 本课题拟在蛋白聚糖异常代谢对 RA 患者的关节破坏是否有促进作用做临床及基础研究 改进检测蛋白聚糖的 ELISA 方法并推广应用, 通过体外的 RA 动物模型及软骨细胞培养进一步阐明蛋白聚糖异常代谢与 RA 关节破坏的相关性, 最终目的为 RA 的治疗提供更多的靶点 ( 解放军总医院第一附属医院风湿科周惠琼报道 )