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1 儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗传与发病机制研究 候选单位 ( 含排序 ):1 北京大学第一医院 候选人 ( 含排序 ):1 姜玉武,2 王静敏,3 吴晔,4,5 顾强,6 季涛云,7 谢涵,8 高凯 项目简介 : 1. 研究目的儿童脑发育障碍及相关疾病 (brain development and related diseases,bdrd) 一组临床表型与基因异质性强 病因复杂的脑发育迟缓 倒退性疾病, 绝大多数尚无有效治愈方法, 早期发现 诊断与干预对改善 BDRD 预后具有重要意义, 建立规范化的诊治策略已经成为我国 BDRD 防治的重大需求 本项目旨在建立并完善 BDRD 临床队列注册系统 规范化诊治策略以及已知致病基因的新分子诊断方法 基因型 - 表型分析及随访体系, 并对 BDRD 相关遗传变异进行发病机制研究及识别鉴定新致病 / 易感基因, 寻找新的有效治疗策略, 将取得的成果应用于临床规范化诊断与干预, 对基因确诊的患者家庭进行产前诊断, 并积极推广应用, 从而提高 BDRD 诊治水平, 降低遗传性 BDRD 出生率, 减轻患者家庭负担, 提高我国人口素质 2. 主要技术创新点 (1) 临床与遗传研究 : 新建立 20 种神经遗传病 (3 种为国内首次报道,8 种为国内首次基因确诊 ) 以及智力障碍 / 发育迟缓规范化临床队列注册系统以及诊治策略, 发现了致病基因的新突变及中国人独特的突变谱, 分析了基因型与表型关系, 开展了遗传咨询及产前诊断, 临床诊断 BDRD661 例, 基因确诊 481 例, 产前基因诊断 26 种基因 145 例胎次, 建设成为国内儿童 BDRD 最大的分子诊断与产前分子诊断中心 (2 遗传变异的发病机制研究 : 建立了从临床到基础研究再返回临床应用的转化医学模式, 进一步阐明了 BDRD 病因和发病机制 (3) 新致病 / 易感基因的发现与鉴定 : 首次发现 15q11.2 和 15q13.3 微缺失 CAE 患儿疾病相关 CNV; 国际上首次发现 NIPA2 基因 CAE 易感基因并进行致病机制研究, 首次在证明钙离子通道 CACNA1H 及镁离子转运体 NIPA2 为失神癫痫易感基因, 为抗癫痫药物开发拓展新领域, 在遗传性癫痫分子遗传学领域位于国际前列 3. 成果产生的价值本项目进行了从临床到遗传学基因诊断 基因型 - 表型分析和随访研究及神经生物学发病机制研究, 并将取得的成果推广应用于临床规范化诊治, 使许多既往无法诊断的患者得到准确的分子诊断, 对基因确诊的患者家庭进行产前诊断, 帮助大量的遗传病家庭拥有健康的孩子 截止目前, 已经对 BDRD 家庭中的 145 例胎儿进行了产前基因诊断, 减轻患儿家庭与社会的精神 经济负担 本系列研究的推广应用前景广阔, 不仅具有医学研究价值, 而且有助于提高我国人口素质, 具有良好社会效益 已发表相关论著 82 篇, 其中 SCI 收录 35 篇, 累计影响因子 , 被他人在 SCI 中正面引用 227 次 ; 国内核心期刊发表 46 篇, 被他人在国内文献正面引用 117 次 相关证明材料 :

2 5.1 知识产权目录 ( 只填已授权知识产权证明, 按重要程度排序, 限 10 个 ) 五 主要证明目录 序号知识产权类别授权项目名称国 ( 区 ) 别授权号授权公告日发明人权利人 5.2 成果形成的标准目录 ( 限 10 个 ) 序号标准名称类别标准号 / 备案号候选单位否为标准的起草的单位 第 18 页 / 共 41 页

3 5.3 国家法律法规要求的行业批准文件目录 ( 限 10 个 ) 五 主要证明目录 序号批准文件名称产品名称批准单位批准时间批准有效期申请单位 5.4 第三方评价证明目录 ( 检测报告 结题验收证明 同行评议 成果鉴定证书等, 限 10 个 ) 序号评价证明类别项目名称第三方单位 ( 人 ) 评价时间 1 结题验收证明智力障碍 / 脑发育迟缓家系收集 分析和早期诊治研究 2 结题验收证明 3 结题验收证明 巨脑性白质脑病伴皮层下囊肿 MLC1 基因突变对星形胶质细胞功能的影响 NIPA2 基因突变以及染色体 15q11.2 微缺失在儿童失神癫痫中的致病机制研究 北京市自然科学基金委员会办公室 国家自然科学基金委员会医学科学部 国家自然科学基金委员会医学科学部 验收合格 评价结论 ( 意见 ) 摘要 ( 限 30 字 ) 按有关规定已审核完毕, 准予结题, 祝取得更好成绩 验收证明尚未下发, 详见结题报告 第 19 页 / 共 41 页

4 5.5 近三年直接经济效益证明目录 ( 限 10 个 ) 五 主要证明目录 序号候选单位证明材料种类名称 ( 限 20 字 ) 证明方效益产生日期 项目收入 ( 万元 ) 备注 5.6 应用证明材料目录 ( 限 10 个 ) 序号应用单位名称应用成果名称儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 1 山西医科大学第一医院传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 2 佳木斯中心医院传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 3 吉林大学第一医院传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 4 武汉市儿童医院传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 5 首都儿科研究所传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 6 河北医科大学第二医院传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 7 河北省人民医院传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 8 山东省立医院传与发病机制研究儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 9 沧州市中心医院传与发病机制研究福建医科大学附属协和医儿童脑发育障碍及相关疾病的临床 遗 10 院传与发病机制研究 合计 :0.0 应用单位产生应用单位联电话应用起始时间应用完成时间的经济效益系人 ( 万元 ) 牛争平 王菊莉 梁建民 刘智胜 姜茜 张会丰 娄燕 高会兴 孙艳红 陈燕惠 第 20 页 / 共 41 页

5 五 主要证明目录 5.7 代表性论文 著作发表情况 ( 限 10 篇 ) 检索机构北京大学医学信息咨询中心 序号论文 ( 著作 ) 名称刊名 / 出版社影响因子 Identification of novel EIF2B mutations in Chinese patients with vanishing white matter disease Two novel gap junction protein alpha 12 gene mutations in two Chinese patients with Pelizaeus-Merzbacher-l ike disease Identification of novel MLC1 mutations in Chinese Patients with Megalencephalic Leukoencephalopathy with Subcortical Cysts 发表时间 ( 年月日 ) 通讯作者 第一作者 J Hum Genet 姜玉武吴晔 Brain Dev J Hum Genet 姜玉武, 姜玉武, 王静敏 王静敏 论文全部作者 吴晔, 潘艳霞, 杜丽, 王静敏, 顾强, 高志杰, 李洁, 冷雪荣, 秦炯,, 姜玉武 王静敏, 王慧芳, 王月莹, 陈天健,, 姜玉武 王静敏, 尚晶, 吴晔, 顾强, 熊晖, 丁昌红, 王立文, 高志杰,, 姜玉武 SCI 他引次数 EI 他引次数 他引总次数 年卷期页码 2009, 54(2): ,32: ,56(2): : 否国内完成 第 22 页 / 共 41 页

6 吴晔, 姜 玉武, 高 Clinical study and 志杰, 王 PLA2G6 mutation 静敏, 袁 4 screening analysis in Chinese patients with Eur J Neurol 姜玉武, 吴晔 云, 熊晖, 常杏芝, , 16: infantile neuroaxonal 包新华, dystrophy 张月华, 肖江喜, 吴晔, 季 涛云, 王 静敏, 肖 江喜, 王 5 Submicroscopic subtelomeric aberrations in Chinese patients with unexplained developmental delay/ mental retardation BMC Med Genet 姜玉武, 吴晔, 季涛云 慧芳, 李洁, 高志杰, 杨艳玲, 蔡彬, 王立文, 周仲蜀, 田莉莉, 王小珠, , 11(1):72 钟南, 秦 炯, 吴希 如, 姜玉 武 Identification and 谢涵, 封 functional study of 红春, 冀 6 novel PLP1 mutations in Chinese patients with Brain Dev 姜玉武谢涵 金花, 吴晔, 寇丽 ,7(3): e33087 Pelizaeus Merzbacher 萍, 李东 disease 晓, 冀浩 第 23 页 / 共 41 页

7 然,, 牛争平, 王静敏, 姜玉武 7 Alterations of NR2B and 姜茜, 王 PSD-95 expression after 2007, 静敏, 吴 early-life epileptiform Int J Dev Neurosci 姜玉武姜茜 (3):165-1 希如, 姜 discharges in 70 玉武 developing neurons 孔玮晶, 张雨佳, 高阳, 刘 SCN8A mutations in 晓燕, 高 Chinese children with 孔玮晶, 凯, 谢涵, 8 Epilepsia 姜玉武 ,56(3): early onset epilepsy and 张雨佳王静敏, intellectual disability 吴晔, 张 月华, 吴 希如, 姜 玉武 张雨佳, 孔玮晶, 9 高阳, 刘 Gene Mutation Analysis 晓燕, 高 in 253 Chinese Children 凯, 谢涵, with Unexplained 张雨佳, 2015,10(11) PLoS One 姜玉武吴晔, 张 Epilepsy and 孔玮晶 :: e 月华, 王 Intellectual/Developme 静敏, 高 ntal Disabilities 峰, 吴希 如, 姜玉武 10 De novo KCNMA1 mutations Mov Disord 吴晔 张仲斌 张仲斌, ;30(9): 第 24 页 / 共 41 页

8 in children with early onset paroxysmal dyskinesia and developmental delay 田茂强, 高凯, 姜玉武, 吴晔 1290~1292 第 25 页 / 共 41 页

9 五 主要证明目录 5.8 本项目曾获科技奖励情况 序号获奖项目名称获奖时间奖励名称获奖等级授奖部门 第 26 页 / 共 41 页

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