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药品审评中心技术审评报告 受理号 :JXHS1400080,JXHS1400081 药品名称 : 阿昔替尼片 申请人 : 辉瑞投资有限公司 第 1 页 / 共 14 页

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目录一 概述... 4 二 审评经过... 5 三 药学专业审评意见... 7 四 药理毒理专业审评意见... 7 五 临床专业审评意见... 8 六 综合评价... 12 七 说明书和标签审核意见... 13 八 审评结论... 14 第 3 页 / 共 14 页

一 概述 阿昔替尼 (Axitinib,AG-013736) 属苯甲酰胺类化合物, 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂和血管生成抑制剂 通过强效抑制 VEGFR-2(KDR) 的激酶活性, 产生直接的抑制血管生成效应, 同时也是 VEGFR-1(FLt-1) 和 VEGFR-3 的强效抑制剂 化学名称 : N- 甲基 -2-[3-((E)-2- 吡啶 -2- 基 - 乙烯基 )-1H- 吲哚 -6- 基磺酰 ]- 苯甲酰胺 化学结构式 : O H N CH3 S H N N N 分子式 :C22H18N4OS 分子量 :386.47 本品由美国 Pfizer Ltd. 开发, 剂型 : 片剂, 规格 :1mg ( 红色椭圆形薄膜衣片 ),5mg( 红色三角形薄膜衣片 ) 美国 FDA 已于 2012 年 1 月 27 日批准阿昔替尼用于 既往接受过一种全身治疗失败的进展期 RCC, 用法用量为 5mg/ 天, 口服,bid 欧盟 EMA 于 2012 年 9 月 3 日批准阿昔替尼以相 第 4 页 / 共 14 页

同适应症上市 自 2006 年以来, 在中国申请并获准进行多项国际多中心临床研究, 涉及肾癌 甲状腺癌 肝癌等 此次由辉瑞投资有限公司申请进口注册, 以国际多中心临床研究 A4061051 和中国药代动力学研究数据支持 拟定适应症 : 用于既往接受一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌 (RCC) 的成人患者 用法用量 : 推荐起始剂量为 5mg, 每日两次 只要观察到临床获益应持续治疗或直至出现不可接受的毒性 ( 无法通过合并用药或剂量调整进行控制 ) 视患者情况可调整剂量(2 mg BID 至 10mg BID) 应间隔约 12 小时口服阿昔替尼, 与或不与食物同服 申报剂型 : 片剂, 规格 :1mg,5mg 提供了相关证明文件 二 审评经过 本品曾于 2007 年获国家局批准一项甲状腺癌患者的 II 期国际多中心临床试验 A4061027( 受理号 :JXHL0600281-2) 2009 年 5 月批准在中国进行比较阿昔替尼和索拉非尼单药治疗既往经过一个全身性治疗方案失败后的转移性肾细胞癌 (mrcc) 的 Ⅲ 期全球国际多中心临床试验 A4061032(AXIs 试验 )( 受理号 :JXHL0800181-2) 2009 年 5 月批准在中国进行比较阿昔替尼和索拉非尼单药治疗既往经过一个全身性治疗方案失败后的转移性肾细胞癌 (mrcc) 的 Ⅲ 期亚洲区域 第 5 页 / 共 14 页

国际多中心临床试验 A4061051( 受理号 :JXHL0800347-8) 以及在中国健康志愿者进行药代动力学 I 期开放性研究 A4061050 2010 年 6 月批准在中国进行比较阿昔替尼 + 最佳支持治疗 (BSC) 和安慰剂 +BSC 治疗既往一个抗血管生成治疗失败的晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的 III 期国际多中心临床研究 A4061058((JXHL1000193-94)) 2013 年批准在中国进行比较阿昔替尼与安慰剂作为辅助治疗高复发风险的肾细胞癌的随机 双盲 Ⅲ 期国际多中心临床研究 AP311736 (JXHL1200116-17) 2012 年 12 月本品申请依据国际多中心数据申报进口, 受理号 JXHL1200387 388 CFDA 于 2014 年 7 月核发临床批件 ( 批件号 : 2014L01430 和 2014L01431), 审批结论为 : 经审查, 同意以国际多中心药物临床试验数据用于中国药品进口注册, 同意免药品进口注册临床试验并需按照法规要求申报进口注册申请 申报单位于 2014 年 8 月提出进口上市申请, 受理号 JXHS1400080-81 本品属于既往已取得内容为 同意以国际多中心临床试验数据用于中国药品进口注册, 同意免做药品进口注册临床试验 临床试验批件 本次申报进口注册品种, 中心根据食药监药化管便函 [2014]725 号过渡期品种处理要求, 将本件纳入 2015 年 3 月审评计划 第 6 页 / 共 14 页

三 药学专业审评意见 ( 涉及商业秘密, 本处省略报告约 3000 字 ) 四 药理毒理专业审评意见 药理作用 : 阿昔替尼在治疗剂量下可以抑制酪氨酸激酶受体, 包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR-1 VEGFR-2 和 VEGFR-3) 这些受体与病理性血管生成 肿瘤生长和癌症进展相关 体外试验与小鼠体内模型试验显示阿昔替尼可抑制 VEGF 介导的内皮细胞增殖与存活 ; 在荷瘤小鼠模型中, 阿昔替尼可抑制肿瘤生长及 VEGFR-2 的磷酸化 毒理研究 : 遗传毒性 : 阿昔替尼 Ames 试验和人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性, 小鼠骨髓微核试验结果阳性 生殖毒性 : 阿昔替尼可能损害人的生殖功能和生育力 在重复给药毒性试验中, 小鼠经口给药 2 次 / 天, 15 mg/kg/ 剂量 ( 约为人推荐起始剂量时系统暴露 (AUC) 的 7 倍 ), 或犬经口给药 2 次 / 天, 1.5 mg/kg/ 剂量 ( 约为人推荐起始剂量时系统暴露的 0.1 倍 ), 可引起雄性动物睾丸 / 附睾重量降低 萎缩或退化 生发细胞数量减少 精子减少或异常精子形成, 精子密度或计数减少 ; 在 5 mg/kg/ 剂量 ( 大鼠与犬分别是人推荐起始剂量时系统暴露的 1.5 倍或 0.3 倍 ) 下 第 7 页 / 共 14 页

可见雌性小鼠和雌性犬生殖道异常, 包括性成熟延迟 黄体数减少或缺失 子宫重量降低和子宫萎缩 小鼠生育力试验中, 雄性小鼠经口给药 2 次 / 天, 至少 70 天, 阿昔替尼 50mg/kg/ 剂量 ( 约为人推荐起始剂量时系统暴露的 57 倍 ) 对雄性小鼠交配率与生育率未见影响 雌性小鼠经口给药 2 次 / 天, 至少 15 天, 15mg/kg/ 剂量 ( 约为人推荐起始剂量时系统暴露的 10 倍 ) 可引起雌性小鼠生育力及胚胎存活率降低 在胚胎 - 胎仔毒性研究中, 妊娠小鼠在脏器形成期间经口给予阿昔替尼, 剂量为 0.15 0.5 1.5mg/kg,2 次 / 天 1.5mg/kg 剂量 ( 约为人推荐起始剂量说出系统暴露量的 0.5 倍 ) 时可见胚胎 - 胎仔毒性, 包括畸形 ( 腭裂 ); 在 0.5mg/kg 剂量 ( 约为人体推荐起始剂量的系统暴露量的 0.15 倍 ) 时可见骨骼钙化异常 五 临床专业审评意见 支持本次进口注册的主要临床数据来自一项全球国际多中心 Ⅲ 期研究 A406032 研究 (n=723, 包括中国患者 51 例 ) 和在亚洲区域采用相似的设计开展的一项国际多中心研究 A4061051(n=204, 包括中国患者 188 例 ), 以及一项在中国健康志愿者进行的药代动力学研究 (n=14) 研究 A4061032 是在全球开展的一项支持本品在国外上 第 8 页 / 共 14 页

市的关键 III 期研究, 采用随机 对照 开放设计 在既往接受过一种全身一线治疗方案治疗失败的 mrcc 患者中比较阿昔替尼和索拉非尼的疗效和安全性 共入组 723 例患者, 按照 1:1 的比例接受阿昔替尼 ( 起始剂量 5 mg BID) 或索拉非尼 ( 剂量为 400 mg BID) 主要终点为 PFS 基于独立审核结果, 阿昔替尼组与活性对照药索拉非尼相比, 疾病进展或死亡的风险下降 33.5%(HR=0.665;p 值 <0.0001), 具有统计学意义和临床意义 阿昔替尼组和索拉非尼组的中位 PFS 分别为 6.7 个月 (95%CI:6.3,8.6) 和 4.7 个月 (95%CI: 4.6,5.6) 对于既往舒尼替尼治疗过的患者和既往细胞因子治疗的患者, 均显示了 PFS 的改善 在其它各个基于剂量 年龄 地区 种族 预后等因素进行的亚组分析, 阿昔替尼和索拉非尼组之间的对比所得结果与 PFS 总体分析中观察到的结果一致 该研究中入组了 158 例亚洲患者, 中位 PFS 为 8.6 月 vs4.7 月,HR=0.572(0.359-0.913), 与总体结果一致 这其中包括中国受试者 51 例, 阿昔替尼组 28 例 (7.8%), 索拉非尼组 23 例 (6.4%) 因样本量有限, 未再做单独分析 研究 A4061051 是在亚洲区域开展的一项比较阿昔替尼和索拉非尼治疗 mrcc 患者的随机 对照 开放 多中心的 III 期临床研究 研究人群包括了初治患者和既往接受过一线治疗的患者 截止至 2011 年 10 月 31 日, 共 204 例既往接受过治疗的亚洲患者按 2:1 比例被随机分入阿昔替尼组 第 9 页 / 共 14 页

( 起始剂量 5 mg BID) 和索拉非尼组 ( 剂量为 400 mg BID), 包括 188 例中国患者 结果显示, 阿昔替尼组疾病进展或死亡风险 (HR = 0.731; 单侧 p 值 0.0531) 相对活性对照药索拉非尼组降低 26.9%, 中位 PFS 分别为 6.5 月和 4.8 月 对于既往接受舒尼替尼治疗的患者, 阿昔替尼组疾病进展或死亡风险 (HR = 0.629;p 值 0.0412) 相对活性对照药索拉非尼组降低 37.1% 对于既往接受细胞因子治疗的患者, 阿昔替尼组疾病进展或死亡风险 (HR = 0.860;p 值 0.2945) 相对活性对照药索拉非尼组降低 14.0% 在最终 PFS 分析时, 次要有效性终点 OS 尚不成熟, 分析时约 44% 的患者出现 OS 事件 估计的 12 个月时生存概率为阿昔替尼组 67.0%(95% CI [58.2%,74.4%]), 索拉非尼组 62.4%(95% CI [49.2%,73.0%]), HR 为 0.959(95% CI [0.609,1.511]), 有利于阿昔替尼 次要有效性终点 ORR 也证实阿昔替尼治疗优于索拉非尼,ORR 分别为 23.7% 和 10.1% 该研究与全球 Ⅲ 期研究 A4061032 结果相似 188 例中国患者分析结果显示, 阿昔替尼组疾病进展或死亡风险 (HR = 0.785; p 值 0.1138) 相对活性对照药索拉非尼组降低 21.5%, 中位 PFS 分别为 6.4 月和 4.6 月 对于既往接受舒尼替尼治疗的患者, 阿昔替尼组疾病进展或死亡风险 (HR = 0.708;p 值 0.1068) 相对活性对照药索拉非尼组降低 29.2% 对于既往接受细胞因子治疗的患者, 阿昔替 第 10 页 / 共 14 页

尼组疾病进展或死亡风险 (HR = 0.876;p 值 0.3231) 相对活性对照药索拉非尼组降低 12.4% 与总体人群结果相似 另外, 在中国健康受试者进行的一项药代研究 A4061050 结果显示, 中国健康志愿者单次口服阿昔替尼的 PK 在 5mg 至 10mg 剂量范围是呈线性的 中国健康受试者服用 5mg 阿昔替尼的 PK 特征与高加索人 I 期研究 (A4061053) 的结果具有可比性 中国健康志愿者单次口服 5 mg 7 mg 和 10 mg AG-013736 耐受性良好 安全性方面, 截至 2011 年 7 月 1 日, 共有 4193 例受试者入组到所有阿昔替尼临床研究项目中 其中 2951 例受试者接受了阿昔替尼治疗 总体上, 在临床研究中出现的阿昔替尼的不良事件是可以控制和可逆的, 是该类药物可以预见的不良反应 接受阿昔替尼单药治疗的 699 例实体恶性肿瘤受试者中最常报告的不良事件包括腹泻 (56.8%) 疲乏 (52.6%), 高血压 (45.5%) 食欲不振(40.9%) 恶心 (37.8%) 发声困难 (34.6%) 手足综合征(28.9%) 体重减轻(28.2%) 呕吐 (23.7%) 便秘(23.6%) 头痛(21.6%) 咳嗽 (21.3%) 关节痛和呼吸困难 (20%) 此外, 分别报告有 122 例受试者 (17.5%) 出现甲状腺功能低下,117 例受试者 (16.7%) 出现蛋白尿 最常见的 3 级以上不良事件有高血压 (19.2%) 疲乏 (12.9%) 和腹泻 (9.3%) 研究 A4061051 中报告的不良事件的发生频率和严重程度 第 11 页 / 共 14 页

与研究 A4061032 相似 可能与阿昔替尼治疗相关的最常见的不良事件为高血压 疲乏和手足综合征, 并且在这两项研究中观察到相似的发生频率, 在所有受试者和亚洲患者中也观察到相似的发生频率 中国人群与总体人群报告结果相似 六 综合评价 肾细胞癌 (RCC) 是全球范围内常见的癌症 当 RCC 发生转移, 基本上不能治愈 激素 化疗和放疗等方法都不能显著改善转移性肾细胞癌患者的临床结局 几种作用于 VEGF 靶点的抗血管生成剂包括舒尼替尼 索拉非尼 贝伐珠单抗 帕唑帕尼等均已经证实对转移性 RCC 疗效 阿昔替尼是一个新的口服 强效 选择性血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 1 2 3 的抑制剂 在多项研究中, 作为 mrcc 二线治疗时, 阿昔替尼的缓解率优于单用细胞因子或化疗或它们联用作为一线治疗的缓解率 在全球开展的关键 Ⅲ 期临床试验 (A4061032,n=723) 中证实阿昔替尼 PFS 比索拉非尼显著更长, 客观缓解率更高, 并且安全性特征可接受 该研究结果进一步在亚洲区域开展的 Ⅲ 期临床试验 (A4061051,n=204) 得到证实 对于既往舒尼替尼治疗过的患者和既往细胞因子治疗的患者, 均显示了 PFS 的改善 在上述两项研究中分别入组了 51 例和 188 例中国患者, 中 第 12 页 / 共 14 页

国亚组与总体人群一致 观察到安全性特征也和国外人群的相似, 未发现新的安全性担忧 在 14 例中国健康受试者中完成的 PK 结果也提示中国人群与国外人群药代特征无明显差异 总体上, 从作用机制 全球 Ⅲ 期研究结果 亚洲 Ⅲ 期研究结果以及中国患者的药代 安全有效性数据, 本品用于中国既往接受过治疗的转移性肾细胞癌 (mrcc) 有相对充分的安全有效性判断依据 七 说明书和标签审核意见 申办方此次提交说明书参照最新美国 FDA 批准 (2014 年 8 月版 ) 和欧盟批准的说明书 (27.0 版 ) 并结合中国临床试验数据制定 适应症定位在 既往接受一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌 (RCC) 的成人患者 本品在美国批准的说明书中 适应症 为 用于全身系统性治疗失败的进展期肾细胞癌患者 而欧盟批准说明书 适应症 为 用于舒尼替尼或细胞因子治疗失败后的进展期肾细胞癌的成人患者, 与全球关键性临床研究 A4061032 的受试人群一致 因为在欧洲, 索拉非尼被视为二线 RCC 用药 在中国, 舒尼替尼与索拉非尼均被视为一线用药 另外, 阿昔替尼早期的 2 期临床研究 A4061023 结果表明, 阿昔替尼用于索拉非尼治疗失败后的 RCC 患者同样具临 第 13 页 / 共 14 页

床疗效,ORR 为 25%, 其他次要临床终点 OS, DR 和 PFS 的分析支持该结论, 这也可能是 FDA 给予更为宽泛的适应症描述的原因 结合中国临床实践和国外研究数据, 审评可以认可目前适应症的描述 此次拟定说明书基于更新数据对安全性信息进行了补充完善, 主要是增加了心力衰竭 血栓 出血事件的信息描述 内容涉及 用法用量 不良反应 注意事项 儿童用药 老年用药 药物相互作用 药代动力学 等项下相关内容 并在 临床试验 项下增加了国际多中心试验 A4061051 的中国亚组数据 药理毒理 项下内容参照美国 FDA 批准说明书核定 审评时对文字进行了进一步调整, 并由申请人确认 质量标准同中检院复核标准 基于现有的稳定性研究结果, 可以支持申请人提出的在 30 以下保存 36 个月的有效期 八 审评结论 经过风险获益评估, 支持本品用于既往接受过一种酪氨 酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌 (RCC) 的成人患者 第 14 页 / 共 14 页