免疫系统 Immune System
1. 定义 一 免疫学概论 免疫 (immunity immunitas): 是指机体免疫系统识别自身与异己物质, 并通过免疫应答排除进入人体的抗原物质或人体本身所产生的损伤细胞和肿瘤细胞等, 即 自我识别, 排除异己 2. 功能
3. 分类 1. 固有性免疫 ( 非特异性免疫 ) innate immunity ( nonspecific immunity ) 2. 获得性免疫 ( 特异性的免疫 ) acquired immunity ( specific immunity ) 固有免疫和适应性免疫比较 固有免疫 适应性免疫 获得形式先天性无需抗原激发后天获得需接触抗原 发挥作用时间早期, 快速 ( 数分钟 ~4 天 ) 4~5 天后发挥效应 免疫原识别受体 模式识别受体 特异性抗原识别受体, 基因重排产生多样 性 免疫记忆 无 有, 产生记忆细胞 举例杀菌物质, 吞噬细胞, NK 细胞,NKT 细胞 T 细胞 B 细胞
4. 免疫学发展简史 1 经典免疫学时期 : 天花和接种牛痘 2 科学免疫时期 : 疫苗的研制 ; 细胞免疫和体液免疫学派的形成 ; 免疫学重大学说和理论 ( 克隆选择学说 ) 等 3 现代免疫学时期 :MHC 限制性的发现 ( 器官移植 ); 细胞因子及其受体 ( 免疫生物治疗 ) 等 5
5. 组成
二 免疫学发展历史 一 经验免疫学时期 ( 公元前 400 年 ~18 世纪末 ) Edward Jenner ((1749-1822 British phsician) 天花疫苗的发现 1796 年 5 月 14 日, Jenner 从一名正在患牛痘的牛奶女工 Sarah Nelmes 身上脓疱矗取少许脓液注射到一个八岁男孩 James Phipps 的臂内, 其后仅导致手臂局部疱疹发生,6 周年牛痘反应消失但无全身天花出现 Jenner 又先后对 Phipps 进行了 20 次注射, 均安然无恙, 确认了牛痘注射的效果
1798 年 Edward Jenner 接种牛痘来预防天花的论文发表, 此后推广至全球, 使天花流行得以控制 最后一例天花病人于 1976 年在索马里被治愈, 其后未再发现 世界卫生组织 (WHO) 于 1979 年 10 月 26 日正式宣布全世界消灭天花 唯一一个被消灭的传染病 The last known person in the world to have smallpox of any kind. Variola minor in 23- year-old Ali Maow Maalin, Merka, Somalia
二 科学免疫学时期 (19 世纪初 ~20 世纪中叶 ) Louis paster (1822-1895) 减毒疫苗 Richet portier(1920) 超敏反应 Owen(1945) 免疫耐受 Metchnikoff(1890) 细胞免疫 Ehrlich(1897) 体液免疫 Burnet(1957) 克隆选择学说
( 一 ) 科学免疫学的兴起 以抗感染免疫为主要研究目的, 对病原菌的发现和疫苗的研制推动了免疫学的发展 -- Louis paster, 制备了鸡霍乱 炭疽菌和狂犬病减毒疫苗 -- 首次将狂犬病减毒疫苗注射到一个叫 Joseph Meister 的年青人并获得成功 active immunization 主动免疫 Louis Pasteur 1822-1895 Father of Immunology
( 二 ) 细胞免疫与体液免疫学派的形成 1883: 俄国动物学家 Elie Metchnikoff 发现了白细胞的吞噬细胞, 提出细胞免疫学说 1890:von Behring 和 Kitasato 发现了抗毒素 抗体和抗原的概念相继建立 1897:Ehrlich 提出了抗体形成的侧链学说, 体液免疫研究逐步兴起 1937: 血清中的抗体组成成分被解析 1957:Porter 和 Edelman 阐明了抗体的 Y 型四肽链结构 passive immunization 被动免疫
( 三 ) 免疫学重大学说和理论 1957: 澳大利亚学者 Burnet 提出克隆选择学说 体内存在识别各种抗原的免疫细胞克隆 (clone) 抗原通过与特异性抗原识别受体与作用导致细胞活化及克隆扩增, 产 生免疫应答 克隆扩增 Frank Macfarlane Burnet (1899-1985)
( 四 ) 对免疫系统的全面认识 B 细胞的来源及功能 亚群 : 来源于腔上囊, 负责体液免疫 T 细胞的来源及功能 亚群 : 来源于胸腺, 负责细胞免疫 NK 细胞 :1970s, 无需要抗原刺激, 天然细胞毒性 树突状细胞 :1973 年 单核吞噬细胞系统 :
三 现代免疫学时期 (20 世纪中叶 ~) 抗体多样性和特异性的遗传学基础 T 细胞抗原受体的基因克隆 免疫遗传学和 MHC 限制性的发现 细胞因子及其受体 信号转导的研究 TCR 识别 MHC/ 抗原肽 TCR T 细胞 抗原肽 MHC- II 抗原递呈细胞
21 世纪免疫学发展的趋势 基础免疫学 传染病的消灭与控制 ; 恶性肿瘤的征服 ; 组织器官移植存活 ; 免疫性疾病的防治 ; 疾病的特异性诊断 ; 生育的优化和控制 ; 延缓人体的衰老 ; 开发生物制药 ;. 临床免疫学
三 免疫器官和组织 免疫组织 ( 淋巴组织 ) 在人体广泛分布, 胃肠道 呼吸道 泌尿生殖道等黏膜下含有大量弥散淋巴组织和淋巴小结 骨髓 胸腺 脾脏 淋巴结等属于免疫器官, 又称为淋巴器官 外周
中枢免疫器官 免疫细胞发生 分化 发育和成熟的场所, 包括骨髓和胸腺 1. 骨髓 红骨髓 造血功能 黄骨髓 含大量脂肪组织, 不能造血 功能 :1 各类血细胞和免疫细胞发生的场所 2B 细胞和 NK 细胞分化成熟的场所 3 体液免疫应答发生的场所
2. 胸腺 皮质 主要为未成熟的 T 细胞 髓质 为较成熟的 T 细胞 功能 :1T 细胞分化成熟的场所 2 免疫调节作用 3 阴性选择, 自身耐受 血 - 胸腺屏障 : 阻挡血液中抗原进入胸腺皮质, 利于 T 细胞发育
外周免疫器官 成熟淋巴细胞 (T B 细胞 ) 定居的场所以及发生免疫应答的主要部位, 包括淋巴结和脾 1. 淋巴结 皮质 浅皮质区 B 细胞定居 深皮质区 T 细胞定居 髓质 主要含有 B 细胞 浆细胞及 MΦ 功能 :1 过滤作用 2 免疫应答发生的场所 3 参与淋巴细胞再循环
2. 脾 白髓 动脉周围淋巴鞘 T 细胞密集区 脾小结 生发中心,B 细胞区 红髓 功能 :1 滤血 清除抗原性异物 2 造血 胚胎时期, 可恢复 3 储血 可储血约 40ml 4 免疫 抗原刺激可产生浆细胞和效应 T 细胞
淋巴细胞归巢与再循环
⑴ B 淋巴细胞 1. B 细胞的分化发育 四 免疫细胞 前 B 细胞 :Pre-BCR( 替代性 BCR) 未成熟 B 细胞 : migm( 功能性 ) 成熟 B 细胞 : migm 和 migd 22
BCR 的基因结构及其重排
重排机制 :1) 对于一条链 :V 区重排 连接 C 区基因片段 2) 对于 1 个 Ig: 重链重排轻链重排 3) 等位排斥和同型排斥 : 等位基因只有一条染色体表达 ; 只表达一种轻链 结果 : 保证 1 个 B 细胞克隆只表达 1 种 BCR, 只分泌 1 种抗体 24
多样性 : 1. 基因片段组合 V-D-J/V-J 间基因片段组合如人 : V H =40 25 6=6000 V =40 5=200; V = 30 4=120 轻重链间基因片段组合 B 细胞中枢免疫耐受 共计 = 6000 (200+120) = 1.9 10 6 25
2. B 细胞的表面分子 第一信号 :BCR-Igα/β CD19/21/81 第二信号 : 协同刺激分子 (CD40,CD80/86 等 ) 调节 :CD20 CD22 CD32 等 CD20: 特异性表达, 调节 B 细胞增殖分化 CD22: 特异性表达, 负调节辅助受体 CD32: 负调节 B 细胞活化及 Ab 分泌 26
3. B 细胞的分类 是否表达 CD5 B-1 细胞 :CD5 + B-2 细胞 :CD5 - 不同免疫状态 静息 B 细胞 ( 初始 B 细胞 ) 活化 B 细胞 浆细胞 ( 抗体分泌细胞 ) 记忆 B 细胞 4. B 细胞的功能 产生抗体介导体液免疫应答 - + 提呈抗原 免疫调节 27
(2) T 淋巴细胞 1. T 细胞的分化发育 28
阳性选择和阴性选择 29
2. T 细胞表面分子 TCR-CD3 复合物 (MHC 限制性 ) 1.TCR: T 细胞特有 类型 :TCRαβ( 大多 ) 和 TCRγδ 结构 : 异二聚体 功能 : 特异性双识别抗原和 pmhc 2.CD3: 表达 T 细胞 结构 : γε+ δε+δ δ/ δ ε 功能 : 转导活化信号 TCR 识别抗原所产生的活化信号由 CD3 转导至 T 细胞内
3. CD4 和 CD8 成熟 T 细胞只表达 CD4 或 CD8, 分别 4. 共刺激分子 T 细胞 ( 受体 ) APC( 配体 ) 主要相应功能 与 MHC-Ⅱ 或 MHC-Ⅰ 类分子结合结构 : CD4: 单链 CD8 :α+β 链功能 : 辅助 TCR 识别抗原 ; 参与信号转导 CD4 是 HIVgp120 的受体 CD28 B7 促进 T 细胞增殖分化 ICOS ICOSL 调节活化 T 细胞因子产生 CTLA-4 B7 抑制 T 细胞活化 CD40L CD40 促 T-APC/B 活化 ( 双向 ) CD2 LFA-3 促黏附 ; 活化信号 LFA-1 ICAM-1 促黏附 ICAM-1 LFA-1 促黏附 31
按所处的活化阶段 T 细胞重要标志功能 3. T 细胞的分类 按 TCR 类型 初始 T 细胞 CD45RA 初次识别 Ag; 再循环 效应 T 细胞高亲和 IL-2R 炎症部位起效应 记忆 T 细胞 CD45RO 再次免疫应答 按 CD4 和 CD8 表达 CD4 + T CD8 + T 表型 CD3 + CD4 + CD8 - CD3 + CD8 + CD4 - 识别抗原肽 13-17AA 8-10AA MHC 限制性 MHC-II 类分子 MHC-I 类分子 Th +++ - Tc - +++ 按功能分类 辅助性 T 细胞 ( Th) CD4+ Th1 IL-2,IFN- 等 Th0 Th2 IL-4,5,6,10 等 Th3 TGF-β 负调节 Th1 Th17 IL-17 细胞毒性 T 细胞 (Cytotoxic T cell,tc) CD8+ 杀伤机制 : 溶解靶细胞 ( 穿孔素 ; 颗粒溶解素 ), 诱导凋亡 调节性 T 细胞 (Treg) 表型 :CD4 + CD25 + Foxp3 + ; 分泌 CKs(IL-10/TGF-β 等 ) 负调节和参与免疫耐受 32
B 细胞与 T 细胞的主要区别 T 细胞 B 细胞 占外周血中淋巴细胞数 65%-80% 10%-20% 抗原受体 TCR-CD3 复合物 BCR-Igα/Igβ 复合物 协同信号 CD28 B7 CD40 CD40L CD2 + - 丝裂原受体 PHA-R, ConA-R LPS-R 功能 细胞免疫 体液免疫 提呈抗原
( 一 )T 细胞与 APC 的特异性结合 ( 二 )T 细胞与 APC 的共刺激分子结合
免疫应答的基本过程
1. 抗体产生的顺序规律 IgM - IgG - IgA - IgD - IgE 2. 初次应答和再次应答规律潜伏期 抗体类型和效价 持续时间 抗体亲和力
3. 意义 ⑴ 诊断方面测某种病毒的 IgM 抗体, 可做传染病的早期诊断或胎儿在宫内感染的诊断 ⑵ 预防方面接种疫苗时应注射两次以上, 以增加抗体的浓度 亲和力, 延长持续时间, 从而获得最好的免疫效果
免疫球蛋白 exotoxins Emil von Behring (1845-1917) Nobel Prize winner 1901, antitoxins
免疫球蛋白 (immunoglobulin,ig): 第 2 章免疫球蛋白 具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白 可分为分泌型 (sig) 和膜型 (mig)
一 基本结构 免疫球蛋白分子结构 四肽链 二硫键 Y
一 基本结构 免疫球蛋白分子结构
一 基本结构 免疫球蛋白分子结构
一 基本结构 免疫球蛋白分子结构 高变区 (hypervariable region, HVR)/ 互补决定区 (complementarity determining region, CDR)
二 其他成分 免疫球蛋白分子结构
三 水解片段 免疫球蛋白分子结构
免疫球蛋白的功能 一 Ig V 区的功能 特异性识别和结合抗原
免疫球蛋白的功能 一 Ig C 区的功能 激活补体
免疫球蛋白的功能 一 Ig C 区的功能 激活补体 调理作用
免疫球蛋白的功能 一 Ig C 区的功能 激活补体 调理作用 ADCC
免疫球蛋白的功能 一 Ig C 区的功能 激活补体 调理作用 ADCC 介导 Ⅰ 型超敏反应
免疫球蛋白的功能 一 Ig C 区的功能 激活补体 调理作用 ADCC 介导 Ⅰ 型超敏反应 通过胎盘 Immunity is transferred from mother to fetus through placental transfer of IgG.
人工制备抗体 一 多克隆抗体二 单克隆抗体三 基因工程抗体
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备 培养基内的细胞 : HGPRT 或 TK 缺陷的骨髓瘤细胞在 HAT 培养基中不能存活 ; 脾细胞不能在体外长期培养繁殖 ; 杂交瘤细胞从脾细胞获得 HGPRT 或 TK, 可以存活
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
单克隆抗体的制备
五 免疫分子 人白细胞分化抗原 (human leukocyte differentiation antigen, HLDA ) 概念 : 指造血干血细胞在分化成熟为不同谱系 分化的不同阶段及淋巴细胞活化过程中, 出现或消失的细胞表面标记分子 将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗 原归为同一个分化群 (cluster of differentiation, CD) 目前人 CD 的编号已命名至 CD363 细胞因子 (cytokine) Th1 与 Th2 比较 分类与命名 : 白细胞介素 (Interleukin,IL) 干扰素 (Interferon, IFN) 肿瘤坏死因子 (Tumor Necrosis Factor, TNF) 集落刺激因子 (Colony Stimulating Factor, CSF) 生长因子 (Growth Factor, GF) 趋化因子 (Chemokine) 72
五 免疫学应用 疫苗卡介苗 经过处理, 变成无毒的活的结核杆菌白百破疫苗, 伤寒疫苗 经过处理的死菌体 疾病治疗一些抗血清已用于狂犬病 乙肝 破伤风的预防和治疗器官移植要求免疫抑制 免疫抑制剂环胞菌素免疫治疗 ( 抗体 细胞因子 拮抗剂 免疫细胞 免疫增强 / 抑制剂 ) 免疫诊断对多种免疫性疾病 ( 感染性疾病 免疫缺陷病 超敏反应 自身免疫性疾病 免疫增强病 移植排斥反应和肿瘤等 ) 诊断, 疗效评估, 发病机制研究检测抗原抗体 免疫细胞 细胞因子 粘附分子 细胞受体等 移植免疫同种异型 MHC 抗原识别