第十一篇内分泌系统 第二章内分泌系统生理 第一节概述 内分泌 (endocrine) 是指细胞所分泌的物质直接进入血液或其他体液的过程 内分泌系统 (endocrine system) 则是由内分泌腺和分散于各器官组织中的内分泌细胞所组成的一个体内重要信息传递系统, 它与神经系统密切联系, 相互配合, 共同调节机体的各种功能活动, 维持内环境相对稳定 人体主要的内分泌腺包括垂体 甲状腺 甲状旁腺 肾上腺 胰岛 性腺 松果体和胸腺等 散在于组织器官中的内分泌细胞分布比较广泛, 如胃肠道粘膜 下丘脑 心血管 肺 肾脏 胎盘 皮肤等 由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质, 经体液传递, 作为 化学信使 对组织细胞发挥调节作用从而影响机体的生理功能, 此种化学物质称为激素 (hormone) 被激素作用的细胞 组织和器官, 分别称为靶细胞 靶组织和靶器官 随着内分泌学研究的进展, 激素这一经典概念已发生很大的改变 一些非内分泌细胞分泌的化学信使物质, 如神经细胞释放的肽类 组织细胞产生的前列腺素和生长因子以及免疫活性细胞分泌的细胞因子等, 均在细胞与细胞之间传递着特定的信息 因此, 从机体功能调节中传递信息的化学物质角度来看, 激素与神经递质 调质和细胞因子之间的界限已不像过去那样绝对了 激素作为细胞与细胞之间传递信息的化学信号物质, 经体液传递到靶器官或靶细胞, 发挥刺激或抑制作用, 调节其功能 大多数激素经血液运输到远距离靶组织或靶细胞而发挥作用, 这种方式称为远距分泌 ; 某些激素, 可不经血液运输, 而由组织液扩散作用于邻近细胞发挥作用, 这种方式称为旁分泌 ; 如果内分泌细胞所分泌的激素在局部扩散, 又返回作用于该内分泌细胞而发挥反馈作用, 这种方式称为自分泌 下丘脑有许多具有内分泌功能的神经细胞, 这类神经细胞既能产生和传导神经冲动, 又能合成和释放激素, 故称神经内分泌细胞, 它们所产生的激素称神经激素, 可沿轴突借轴浆流动运送至末梢而释放入血液, 这种方式称神经分泌 一 激素的分类按其来源 作用与化学性质分为二大类, 含氮类激素和类固醇 ( 甾体 ) 激素 ( 表 11-3-1) ( 一 ) 含氮类激素 1. 蛋白质激素 : 如胰岛素 甲状旁腺激素和腺垂体分泌的多种激素 2. 肽类激素 : 如下丘脑调节性多肽 神经垂体释放的激素 降钙素和胃肠道激素等 3. 胺类激素 : 如去甲肾上腺素 肾上腺素 甲状激素等 含氮类激素易被胃肠道消化液分解而破坏, 不宜口服, 一般须注射 ( 二 ) 类固醇 ( 甾体 ) 激素类固醇激素是由肾上腺皮质和性腺分泌的激素, 如皮质醇 醛固酮 雌激素 孕激素以及雄激素等 这类激素可以口服 此外,1, 25 一二羟维生素 D 3 属于固醇类激素, 前列腺素则属脂肪酸衍生物
表 11-3-1 主要激素及其化学性质 主要来源 激素 英文缩写 化学性质 下丘脑 促甲状腺激素释放激素 TRH 3 肽 促性腺激素释放激素 GnRH 10 肽 生长素释放抑制激素 ( 生长抑素 ) GHRIH 14 肽 生长素释放激素 GHRH 44 肽 促肾上腺皮质激素释放激素 CRH 41 肽 促黑 ( 素细胞 ) 激素释放因子 MRF 肽 促黑 ( 素细胞 ) 激素释放抑制因子 MIF 肽 催乳素释放因子 PRF 肽 催乳素释放抑制因子 PIF 多巴胺 (?) 精氨酸加压素 ( 抗利尿激素 ) AVP(ADH) 9 肽 催产素 OXT 9 肽 腺垂体 促肾上腺皮质激素 ACTH 39 肽 促甲状腺激素 TSH 糖蛋白 促卵泡激素 FSH 糖蛋白 黄体生成素 LH 糖蛋白 促黑 ( 素细胞 ) 激素 -MSH 18 肽 生长素 GH 蛋白质 催乳素 PRL 蛋白质 甲状腺 甲状腺素 ( 四碘甲腺原氨酸 ) T 4 胺类 三碘甲腺原氨酸 T 3 胺类 甲状腺 C 细胞 降钙素 CT 32 肽 甲状旁腺 甲状旁腺激素 PTH 蛋白质 胰岛 胰岛素 蛋白质 胰高血糖素 胰多肽 29 肽 26 肽 肾上腺 : 皮质糖皮质激素 ( 如皮质醇 ) 类固醇 盐皮质激素 ( 如醛固酮 ) 类固醇 髓质肾上腺素 E 胺类 去甲肾上腺素 NE 胺类 睾丸 : 间质细胞睾酮 T 类固醇
支持细胞 抑制素 ( 卵巢也可产生 ) 糖蛋白 卵巢及胎盘 雌二醇 E 2 类固醇 雌三醇 E 3 类固醇 孕酮 P 类固醇 人绒毛膜促性腺激素 hcg 糖蛋白 消化道及脑 促胃液素 17 肽 缩胆囊素 CCK 33 肽 促胰液素 27 肽 心房 心房钠尿肽 ANP 21~23 肽 松果体 褪黑素 MT 胺类 胸腺 胸腺激素 肽类 蛋白质 皮肤 食物 胆钙化醇 ( 维生素 D 3 ) VD 3 固醇类激素 肝脏 25- 羟胆钙化醇 (25- 羟维生素 D 3 ) 固醇类激素 肾脏 1,25- 二羟胆钙化醇 (1,25- 二羟维生素 D 3 ) 固醇类激素 二 激素作用的一般特性激素种类很多, 其化学结构也各不相同, 但它们的作用具有某些共同特征 ( 一 ) 激素的信息传递作用内分泌系统以激素这种化学形式在细胞与细胞之间进行信息传递, 不论何种激素, 只能对靶细胞的生理生化过程起加强或减弱的作用, 如甲状腺激素的产热作用, 生长激素促进生长发育等 在这些作用中, 激素既不能添加成分, 也不能提供能量, 仅仅起将生物信息传递给靶细胞的 信使 (messenger) 作用, 从而调节靶细胞固有的生理生化反应 它在信息传递完成以后, 便被分解失活 ( 二 ) 激素作用的相对特异性激素的作用具有较高的组织特异性与效应特异性, 即具有选择地作用于靶细胞的特性, 称为激素作用的特异性 靶细胞能识别特异激素信号, 是因为靶细胞表面或胞浆或胞核内存在着与该激素发生特异性结合的受体 (receptor) 受体与激素的结合具有高亲和力 可逆性和饱和性的特征 受体与其他蛋白质一样, 处于不断合成和降解的动态平衡中, 它受多种生理和病理因素的影响 激素与受体的结合力称为亲和力 受体的亲和力和数量可以随生理条件的变化而变化 某一激素与受体结合时, 可使该受体或另一种受体的亲和力与数量增加或减少, 前者称为上调, 后者称为下调 ( 三 ) 激素的高效能生物放大作用各种激素在血液中的含量均极微, 一般在 nmol/l, 甚至在 pmol/l 数量级 但微量激素却具有显著作用, 因为激素作用于受体后, 在细胞内发生一系列酶促放大作用 例如 0.1 g 促肾上腺皮质激素释放激素可引起腺垂体释放 1 g 促肾上腺皮质激素, 再引起肾上腺皮质分泌 40 g 糖皮质激素, 放大了 400 倍 因此体液中激素浓度的变化会对机体生理功能产生巨大的影响
( 四 ) 激素间的相互作用内分泌系统可看作是一个整合系统, 激素之间互相影响, 表现为竞争作用 协同作用 拮抗作用和允许作用 1. 竞争作用化学结构相似的激素可竞争同一受体位点, 它取决于激素与受体的亲和性和激素的浓度 如孕酮与醛固酮受体亲和性很小, 但当孕酮浓度升高时则可与醛固酮竞争同一受体而减弱醛固酮的生理作用 2. 协同作用如生长素 肾上腺素等, 虽然作用于代谢的不同环节, 但都可升高血糖 3. 拮抗作用胰高血糖素和胰岛素通过各自作用的酶系以相反方向影响代谢, 前者促进糖原分解, 使血糖升高, 后者促进糖原合成, 使血糖降低, 表现了不同程度的拮抗作用 4. 允许作用某激素对某一生理反应并不起直接作用, 但它创造了为另一种激素起作用的条件, 称为激素的允许作用 (permissive action) 如皮质醇本身并没有缩血管效应, 但缺乏时, 去甲肾上腺素就难以发挥其缩血管效应 某些低血压患者单独使用去甲肾上腺素升压, 效果欠佳, 但同时给予少量皮质醇, 升压效果明显增强 这种作用表现了激素的允许作用 允许作用的机制尚不十分清楚 三 激素的作用机制激素与靶细胞膜或细胞内受体结合后, 引起信号转导过程并最终产生生物效应 近年来随着分子生物学的发展, 关于激素作用机制的研究, 获得了迅速进展, 现就含氮激素与类固醇 ( 甾体 ) 激素的作用机制加以讨论 ( 一 ) 含氮激素的作用机制 第二信使学说体内大多数蛋白质和肽类激素通过第二信使系统实现跨膜信号传递 跨膜信号转导途径从膜受体与激素结合开始, 通过受体变构, 激活 G 蛋白, 后者再激活 G 蛋白效应器酶 (AC PLC 等 ), 导致第二信使的生成量改变, 进而使相应的蛋白激酶活性改变, 产生一系列的生理效应 真核细胞内主要的跨膜信息转导途径请参照 基础医学教程 总论第二篇第二章 作为含氮类激素发挥作用的第二信使除了 camp 之外, 还有 IP 3 DG Ca 2+ cgmp 和前列腺素等 ( 二 ) 类固醇 ( 甾体 ) 激素作用机制类固醇 (steroid) 激素的作用机制非常复杂, 包括基因调节机制和非基因调节机制 1. 类固醇激素作用的基因调节机制类固醇激素分子小, 为脂溶性, 可通过细胞膜进入细胞内, 与胞质受体结合, 形成激素 - 胞质受体复合物 此复合物在 Ca 2+ 参与下发生变构, 能进入核内与核受体结合形成复合物 此激素 - 核受体复合物结合在染色质的非组蛋白的特异位点上, 激发 DNA 转录过程, 生成新的 mrna, 诱导相应蛋白质的合成而产生生物效应 也有的类固醇激素在进入细胞后, 直接经胞质进入核内与核受体结合, 调节基因表达 这一过程称为类固醇激素作用的基因调节机制, 也称为基因表达学说 ( 图 11-3-1) 类固醇激素核受体的结构已逐渐清楚, 它包括三个功能结构域 : 激素结合结构域,DNA 结合结构域, 又称核定位信号结构域和转录激活结构域 一般认为, 糖皮质激素和盐皮质激素的受体主要存在于胞质中, 性激素 ( 雌激素 孕激素与雄激素 ) 受体在胞质与胞核中均存在, 而固醇类激素 1,25-(OH) 2 -D 3 的受体则位于细胞核中
图 11-3-1 类固醇激素的作用机制示意图 2. 类固醇激素作用的非基因调节机制类固醇激素经上述基因调节机制发挥作用, 一般需要数小时或数天的时间 近年来的研究发现, 有些类固醇激素的作用效应出现很快, 往往在数分钟, 甚至数秒钟之内, 且其效应不被基因转录和翻译的抑制剂所抑制 因而推测此快速作用是由细胞膜上的受体介导的, 称为类固醇激素的快速非基因效应 目前对于类固醇激素非基因作用机制的具体过程仍不十分清楚 激素的作用机制十分复杂, 有的激素也可通过多种机制发挥作用 如甲状腺激素虽然属于含氮激素, 但其作用机制却与类固醇激素相似, 激素进入细胞后直接与核受体结合, 调节基因表达 四 激素的分泌调节正常情况下, 内分泌腺保持着一定的分泌活动, 称为基础分泌 人体在对自然环境和社会环境的长期适应过程中, 使许多激素的基础分泌表现为日 月和年周期性活动 如血中 ACTH 皮质醇 生长激素 催乳素 促甲状腺激素水平等均有 24 小时的周期性波动 这种周期性活动对于维持人体的一些基本功能活动和内环境的稳态, 起着十分重要的作用 激素分泌的调节, 可概括为两种方式, 即反馈调节和非反馈调节 ( 一 ) 反馈调节反馈调节是一种自我调节 受控的内分泌细胞或腺体产生的激素可对控制部分的内分泌细胞或腺体发挥调节作用 ( 图 11-3-2) 激素分泌的反馈调节中, 绝大多数是负反馈 (negative feedback) 调节
图 11-3-2 激素分泌的反馈调节示意图 ( 二 ) 非反馈调节也称开环调节 中枢神经系统可接受外界环境中的各种刺激, 通过下丘脑调控内分泌系统的活动, 使内分泌系统的活动适应于环境的变化, 是通过开环调节实现的 激素分泌随内外环境变化而变化, 主要是通过神经调节完成的 ; 而体内激素水平维持相对稳定, 则主要是通过反馈调节实现的 反馈调节对激素分泌保持相对恒定起重要作用 两种调节紧密联系, 共同维持机体内分泌激素的浓度以适应内外环境变化的需要 第二节下丘脑与垂体 下丘脑与垂体在形态与功能上的联系非常密切, 可将它们看作一个功能单位 这个功 能单位包括下丘脑 - 神经垂体系统 (hypothalamo-neurohypophysis system) 和下丘脑 - 腺垂 体系统 (hypothalamo-adenohypophysis system)( 图 11-3-3) 下丘脑的一些神经元既能分泌激素 ( 神经激素 ), 具有内分泌细胞的作用, 又保持典型 神经细胞的机能 它们可将从大脑或中枢神经系统其他部位传来的神经信息, 转变为激素的 信息, 起着换能神经元的作用, 从而以下丘脑为 枢纽, 把神经调节与体液调节紧密联系 起来
图 11-3-3 下丘脑与垂体功能联系示意图 一 下丘脑 - 神经垂体系统下丘脑前部的一组肽能神经元轴突延伸终止于神经垂体, 形成了下丘脑 - 垂体束, 构成下丘脑 - 神经垂体系统 这一系统所产生 释放的激素称神经垂体激素, 包括催产素 (oxytocin, OXT) 和血管升压素 (vasopressin, VP 或 antidiuretic hormone, ADH), 人血管升压素的第 8 位氨基酸为精氨酸, 故称精氨酸升压素 (arginine vasopressin, AVP) 二者均为 9 肽 催产素与血管升压素分子结构相似, 因而生理作用也有交叉 血管升压素和催产素是由下丘脑视上核和室旁核合成分泌的, 但视上核以合成分泌血管升压素为主, 室旁核以产生催产素为主 它们在下丘脑合成后沿下丘脑 - 垂体束的轴浆流动运送并贮存于神经垂体的神经末梢处, 在适宜的刺激作用下, 由神经垂体释放进入血液循环, 神经垂体本身无合成神经垂体激素的能力 ( 一 ) 血管升压素的生理作用及分泌调节生理剂量的血管升压素并没有升压作用, 只有抗利尿作用, 因此, 血管升压素称为抗利尿激素较为恰当, 但在大失血的情况下, 血中抗利尿激素浓度明显升高时, 才表现出缩血管作用, 对维持血压有一定的意义 抗利尿激素的生理作用及分泌调节已在肾脏的排泄功能中讨论 ( 二 ) 催产素的生理作用及分泌调节 1. 生理作用催产素具有促进乳汁排出和刺激子宫收缩的作用, 以前者为主
(1) 对乳腺的作用催产素可使乳腺周围肌上皮细胞收缩, 使具有泌乳功能的乳腺排乳 此外, 还有维持哺乳期乳腺不致萎缩的作用 (2) 对子宫的作用对非孕子宫作用较弱 对妊娠子宫作用较强, 使之强烈收缩 雌激素增加子宫对催产素的敏感性, 而孕激素的作用则相反 此外, 催产素对机体的神经内分泌 学习与记忆 痛觉调制 体温调节等生理功能也有一定的影响 2. 分泌调节 (1) 吸吮乳头反射性引起下丘脑 - 神经垂体系统催产素的分泌与释放, 导致乳汁排出, 称射乳反射 射乳反射可建立条件反射 焦虑 烦恼 恐惧 不安都可抑制乳母排乳 (2) 在临产或分娩时, 子宫和阴道受到压迫和牵拉可反射性引起催产素的分泌与释放 催产素在临床上的应用, 主要是诱导分娩 ( 催产 ), 及防止或制止产后出血 二 下丘脑 - 腺垂体系统下丘脑基底部存在一个 促垂体区, 主要包括正中隆起 弓状核 视交叉上核 室周核和腹内侧核等核团 这些核团的神经元能合成和分泌至少九种具有活性的多肽, 经垂体门脉系统运送至腺垂体, 调节腺垂体功能, 构成了下丘脑 - 腺垂体功能系统 下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的肽类激素主要作用是调节腺垂体的活动, 因此称为下丘脑调节肽 (hypothalamic regulating-peptides) 下丘脑调节肽的生理作用是刺激或抑制腺垂体激素的分泌 此外, 由于 促垂体区 的神经元还接受来自中脑 边缘系统及大脑皮层等处的神经纤维, 因此能将来自大脑皮层等处的神经信息转变为激素信息, 具有重要生理意义 ( 一 ) 下丘脑调节肽对腺垂体的作用下丘脑调节肽对腺垂体具有兴奋作用 并且其化学结构已确定的, 称为释放激素, 化学结构尚未确定的称释放因子 对腺垂体分泌具有抑制作用的叫释放抑制激素, 或释放抑制因子 现将下丘脑调节肽的化学性质和主要作用列于表 11-3-2 表 11-3-2 下丘脑调节肽的化学性质与主要作用 种类 化学本质 主要作用 促甲状腺激素释放激素 (TRH) 3 肽 促进促甲状腺激素的分泌 促性腺激素释放激素 (GnRH) 10 肽 促进黄体生成素 促卵泡激素的分泌 生长素释放激素 (GHRH) 44 肽 促进生长素的分泌 生长抑素 (GIH) 14 肽 抑制生长素的分泌 促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 41 肽 促进促肾上腺皮质激素的分泌 催乳素释放因子 (PRF) 未定 促进催乳素的分泌 催乳素释放抑制因子 (PIF) 未定 抑制催乳素的分泌 促黑激素释放因子 (MRF) 未定 促进促黑激素的分泌 促黑激素释放抑制因子 (MIF) 未定 抑制促黑激素的分泌 ( 二 ) 腺垂体激素的生理作用及分泌调节腺垂体是体内最重要的内分泌腺, 主要的内分泌细胞有 5 种, 能分泌 7 种不同的激素 : 生长素 (growth hormone, GH) 促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH) 促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH) 黄体生成素 (luteinizing hormone, LH) 催乳素 (prolactin, PRL) 和促黑 ( 素细胞 ) 激素 (melanophore stimulating hormone,msh) 其中 TSH ACTH FSH 和 LH 均有各自的靶腺, 通过靶腺发挥作用, 形成下丘脑 - 垂
体 - 甲状腺轴 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴和下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 GH RPL 和 MSH 不通过靶腺发挥作用, 主要调节物质代谢 个体生长 乳腺发育与泌乳及黑色素代谢等活动 1. 腺垂体激素的生理作用 (1) 生长素 (GH) GH 是腺垂体含量较多的激素, 人的 GH 是由 191 个氨基酸组成的蛋白质激素 在腺垂体 GH 的含量无明显的年龄差别 GH 有显著的种属差异, 除猴以外, 其他动物的 GH 对人类无效 近年来利用 DNA 重组技术可以大量生产人 GH(hGH), 供临床应用 1 促进个体生长发育机体生长发育受多种激素的影响,GH 是起关键作用的激素 幼年动物切除垂体后, 生长立即停滞, 如及时补充 GH, 可使其恢复生长发育 人幼年期若 GH 分泌不足, 将出现生长停滞, 身材矮小, 称侏儒症 (dwarfism), 其智力正常 ; 若幼年期 GH 分泌过多可引起巨人症 (gigantism) 若在成年时, 生长激素分泌过多, 此时由于骨骺已闭合, 只能使软骨成份较多的手足 肢端短骨 面骨及其软组织生长异常, 以致形成手足粗大, 鼻大唇厚, 下颌突出, 内脏器官也产生肥大现象, 称肢端肥大症 GH 促进骨 软骨 肌肉及其他组织细胞分裂增殖, 蛋白质合成增加, 这一作用是通过生长素介质 (somatomedin, SM) 的间接作用造成的 GH 能刺激肝 肾及肌肉组织产生 SM, 它是一种多肽, 因其化学结构与胰岛素相似, 所以又称为胰岛素样生长因子 (insulin-like growth factor, IGF) 目前已分离出两种 SM, 即 IGF I 和 IGF II GH 的促生长作用主要由 IGF I 介导 IGF I 的主要作用是促进软骨生长 它除了可促进硫酸盐进入软骨组织外, 还促进氨基酸进入软骨细胞, 增强 DNA RNA 和蛋白质的合成, 促进软骨组织增殖与骨化, 使长骨加长 2 对代谢的作用 GH 对代谢过程有广泛的影响, 具有促进蛋白质合成, 促进脂肪分解和升高血糖的作用 同时, 它使机体的能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移, 促进生长发育和组织修复 GH 可促进氨基酸进入细胞, 加强 DNA RNA 的合成, 使尿氮减少, 呈氮的正平衡 ;GH 可激活对激素敏感的脂肪酶, 促进脂肪分解, 增强脂肪酸的氧化, 提供能量, 并使组织特别是肢体的脂肪量减少 ; 还可抑制外周组织摄取和利用葡萄糖, 减少葡萄糖的消耗, 升高血糖水平 GH 分泌过多时, 可因血糖升高而引起糖尿, 称为垂体性糖尿 (2) 催乳素 (PRL) PRL 也是一种蛋白质激素, 其作用极为广泛 1 对乳腺与泌乳的作用 PRL 促进乳腺发育, 引起并维持泌乳 女性青春期乳腺的发育主要由雌激素的刺激, 糖皮质激素 生长素 孕激素及甲状腺激素也起一定协同作用, 在妊娠期,PRL 雌激素和孕激素使乳腺进一步发育 具备泌乳能力, 但不泌乳 分娩后, 血中雌 孕激素明显降低后,PRL 才能与乳腺细胞受体结合, 发挥始动和维持泌乳作用 2 对性腺的作用 PRL 对卵巢黄体功能与性甾体激素合成有一定作用 小剂量 PRL 能促进排卵和黄体生长, 并刺激雌激素 孕激素分泌 在男性,PRL 可促进前列腺和精囊腺的生长, 促进睾酮合成 3 在应激反应中的作用在应激状态下, 血中 PRL 浓度升高, 与 ACTH 和 GH 的浓度增加一同出现, 是应激反应中腺垂体分泌的激素之一 错误! 未找到引用源 对免疫的调节作用 PRL 可协同一些细胞因子共同促进淋巴细胞的增殖, 直接或间接地促进 B 淋巴细胞分泌 IgM 和 IgG, 增加抗体产量 同时, 某些免疫细胞, 如 T 淋巴细胞和胸腺淋巴细胞, 又可以产生 PRL, 以自分泌或旁分泌的方式发挥作用 (3) 促黑 ( 素细胞 ) 激素 (MSH) MSH 作用的靶细胞为黑素细胞 在人体黑素细胞主要分布于三处 : 皮肤与毛发 眼虹膜和视网膜的色素层 软脑膜 MSH 的主要作用是促进黑素细胞中的酪氨酸酶的合成和激活, 从而促进酪氨酸转变为黑色素, 使皮肤与毛发等的颜色加深
(4) 促激素有四种即 TSH ACTH LH FSH, 它们分别作用于各自靶腺, 主要功能是刺激靶腺组织增生 发育, 并促进其激素的合成分泌, 其主要作用见有关章节 2. 腺垂体功能活动的调节腺垂体的功能直接受下丘脑控制, 同时也受外周靶腺激素的反馈调节 (1) 下丘脑对腺垂体的调节如前所述, 下丘脑神经元能分泌多种活性肽, 通过垂体门脉, 作用于腺垂体细胞, 调节其分泌功能 腺垂体 GH 分泌受下丘脑 GHRH 与 GHRIH 的双重调节, 前者促进 GH 分泌, 后者则抑制其分泌 一般认为,GHRH 对 GH 的分泌起经常性的调节作用, 而 GHRIH 则主要在应激等刺激引起 GH 分泌过多时才起作用 低血糖 慢波睡眠和应激刺激均可通过刺激下丘脑 GHRH 分泌而引起 GH 分泌增多 IGF I 对 GH 的分泌也有负反馈调节作用 腺垂体 PRL 的分泌也受下丘脑 PRF 与 PIF 的双重控制, 前者促进 PRL 分泌, 后者则抑制其分泌 平时以 PIF 的抑制作用为主 现在认为 PIF 就是多巴胺 (2) 外周靶腺激素对下丘脑 - 腺垂体系统的反馈调节腺垂体的四种促激素 (TSH ACTH FSH LH) 都有各自的靶腺 ( 甲状腺 肾上腺皮质 性腺 ), 外周靶腺的激素 ( 甲状腺激素 糖皮质激素 性激素 ) 可通过反馈联系分别对腺垂体 下丘脑起调节作用 因此, 下丘脑 腺垂体与外周靶腺之间联成三个功能轴 : 下丘脑 - 腺垂体 - 甲状腺轴 ; 下丘脑 - 腺垂体 - 肾上腺 ( 皮质 ) 轴 ; 下丘脑 - 腺垂体 - 性腺轴 他们之间存在依次调节及反馈调节关系, 从而使血液中的有关激素浓度相对稳定在一定水平上 (3) 反射性调节机体内外环境变化, 可反射性地通过高级中枢影响下丘脑的活动, 从而影响腺垂体的分泌功能 例如, 吸吮乳头可反射性地促进下丘脑 PRF 和腺垂体 PRL 的分泌增加 ; 应激刺激 ( 麻醉 手术 创伤 大出血 剧烈运动等 ) 可引起 ACTH 分泌增加 ; 低血糖可使 GHRH 和 GH 分泌增加等 第三节甲状腺 甲状腺是人体内最大的内分泌腺, 其重量约为 20~25g 甲状腺的主要结构是腺泡 ( 也 称滤泡 ), 腺泡上皮细胞是甲状腺激素合成与释放的部位 腺泡腔是激素的贮存库 在甲状 腺组织中, 还有滤泡旁细胞, 可分泌降钙素 一 甲状腺激素的合成与运输 甲状腺激素主要有两种, 一种是甲状腺素, 又称四碘甲腺原氨酸 (thyroxine,t 4 ), 另一 种是三碘甲腺原氨酸 (3, 5, 3 -triiodothyronine, T 3 ), 在腺体或血液中 T 4 含量较 T 3 多, 约占总 量的 90%, 但 T 3 的生物学活性较 T 4 强约 5 倍, 是甲状腺激素发挥生理作用的主要形式 ( 一 ) 甲状腺激素的合成 甲状腺激素合成的主要原料是碘和酪氨酸 碘主要来源于食物, 人每天从食物中摄取 的无机碘约 100~200 g, 其中 1/3 被甲状腺摄取 因此, 甲状腺与碘的代谢关系极为密切 酪氨酸来源于腺泡上皮细胞分泌的甲状腺球蛋白 甲状腺激素的合成过程包括三个步骤 : 1. 甲状腺腺泡聚碘由肠吸收的碘, 以 I - 的形式存在于血液中, 浓度约为 250 g/l, 而甲状腺内 I - 浓度比血液高 20~25 倍 甲状腺对碘的摄取是逆电化学梯度的主动转运过程 一般认为,I - 的转运是与 Na + 耦联的继发性主动转运过程 甲状腺的强大聚碘能力已成为临 床上应用放射性碘来测定甲状腺功能和治疗甲状腺功能亢进的依据 2. 碘的活化摄入的 I - 在腺泡上皮细胞内的过氧化酶的作用下氧化成具有活性的碘原 子 I 0,I 2, 或与酶的结合物, 这一过程称为碘的活化 3. 酪氨酸碘化与甲状腺激素的合成腺泡上皮细胞可生成一种大分子糖蛋白 甲状
腺球蛋白 (TG), 碘化过程就是发生在 TG 的酪氨酸残基上 甲状腺球蛋白的酪氨酸残基上的氢原子被碘原子取代或碘化, 首先合成一碘酪氨酸残基 (MIT) 和二碘酪氨酸残基 (DIT), 然后两个分子的 DIT 耦联生成四碘甲腺原氨酸 (T 4 ), 或一个分子的 MIT 与一个分子的 DIT 发生耦联形成三碘甲腺原氨酸 (T 3 ) 一个 TG 分子上,T 4 与 T 3 比为 20:1 以上 I - 的活化 酪氨酸碘化以及耦联过程主要发生在腺泡上皮细胞微绒毛与腺泡腔交界处 ( 图 11-3-4) 它们都是在同一过氧化酶系的催化下完成的 能够抑制这一酶系的药物, 如硫脲嘧啶, 有阻断 T 4 T 3 合成的作用, 可用于治疗甲状腺功能亢进 图 11-3-4 甲状腺激素合成 贮存和分泌示意图 ( 二 ) 甲状腺激素的贮存 释放 运输和代谢合成的 T 4 和 T 3 是以甲状腺球蛋白的形式贮存于腺泡腔的胶质中, 其储存量很大, 可供人体利用 2~3 个月 在适宜刺激下, 甲状腺上皮细胞通过胞饮作用将腺泡腔中的甲状腺球蛋白吞入上皮细胞内, 在溶酶体蛋白水解酶的作用下, 释放出来的 T 3 T 4 由腺泡转入血液 T 3 T 4 释放入血后,99% 是以蛋白质结合的形式存在,1% 以游离形式存在, 且主要为 T 3 只有游离型的甲状腺激素才能进入组织, 发挥其生理效应 血中游离的和结合的甲状腺激素保持动态平衡 临床上可通过测定血液中 T 3 T 4 的含量了解甲状腺的功能 正常成人血清 T 4 浓度约为 51~142 nmol/l,t 3 浓度约为 1.3~3.4 nmol/l 血浆中 T 4 的半衰期约为 7 天, T 3 的半衰期为 7 天 肝 肾 垂体 骨骼肌是甲状腺激素降解的主要部位 脱碘是 T 4 和 T 3
降解的主要方式 80% 的 T 4 在外周组织脱碘酶的作用下生成 T 3 和 rt 3, 成为血液中 T 3 的主 要来源 二 甲状腺激素的生物学作用 甲状腺激素作用广泛, 几乎对各组织细胞均有影响, 其主要作用是促进人体代谢和生 长发育的过程 ( 一 ) 对代谢的影响 1. 产热效应甲状腺激素能增加体内绝大多数组织细胞 ( 除了性腺 淋巴结 肺 皮肤 脾和脑之外 ) 的耗氧量, 增加产热, 使基础代谢率增高 研究表明,T 4 T 3 和靶细胞的核受 体结合可刺激 mrna 的形成, 从而诱导 Na + -K + -ATP 酶活性, 促进 Na + K + 主动转运 消耗 ATP, 增加产热 T 4 T 3 又促进线粒体中生物氧化过程, 提高氧化量 据估计,1 毫克 T 4 可使人体产热增加 4184KJ 故甲状腺功能亢进病人产热增多, 食欲增加, 怕热多汗, 基础 代谢率可较正常人高 60~80% 反之, 甲状腺功能减退病人产热减少 怕冷 食欲不佳 基础代谢率可较正常人低 30%~50% 2. 对蛋白质 糖 脂肪代谢的影响生理水平的甲状腺激素对营养物质的合成代谢及 分解代谢均有促进作用, 生理浓度的甲状腺激素可以促进蛋白质合成, 因此, 甲状腺激素与 人体的生长发育密切相关 但剂量过大则促使蛋白质分解 甲状腺功能亢进病人骨骼肌中的 蛋白质大量分解, 由于肌组织消耗, 病人常感疲乏无力 而甲状腺功能减退病人皮下组织中 粘蛋白增多, 引起粘液性水肿 (myxedema) 甲状腺激素可促进小肠对糖的吸收, 增强糖原 分解和糖异生作用, 使血糖升高 ; 同时又增强外周组织对糖的利用, 使血糖降低 甲状腺功 能亢进患者在进食后血糖迅速升高, 甚至出现糖尿, 但随后又快速降低 此外, 甲状腺激素 还可加强肾上腺素 胰高血糖素 皮质醇和生长激素升高血糖的作用 甲状腺激素可促进脂 肪酸氧化, 加速胆固醇降解, 并增强儿茶酚胺与胰高血糖素对脂肪的分解作用 甲状腺激素 也可促进胆固醇的合成, 但分解的速度超过合成, 因此, 甲状腺功能亢进时, 患者血中胆固 醇的含量常低于正常 ( 二 ) 对生长发育的影响 T 4 T 3 是促进机体生长 发育的重要激素, 尤其是对婴儿脑和长骨的生长发育影响极 大 切除甲状腺的蝌蚪, 生长与发育停滞, 不能变成蛙 若及时给予甲状腺激素, 又可恢复 生长发育, 包括长出肢体, 尾巴消失, 躯体长大, 发育成蛙 T 4 T 3 对生长发育的影响, 在出生后最初的 4 个月内最为明显 先天性甲状腺功能不足的患者, 不仅身材矮小, 而且脑 不能充分发育, 智力低下, 称呆小症 ( 克汀病 ) 故治疗呆小症必须抓住时机, 应在出生后 三个月以前补给甲状腺激素 甲状腺激素影响生长 发育的机制与它促进神经细胞的生长以及骨的生长有关, 此外, 在儿童生长发育的过程中, 甲状腺激素和生长激素有协同作用, 如缺乏甲状腺激素, 则可影 响生长激素发挥正常作用 这可能与甲状腺激素能增强生长素介质的活性及增加骨更新率的 作用有关 ( 三 ) 其它作用 1. 对神经系统 T 4 T 3 的作用主要是提高中枢神经系统的兴奋性 因此, 甲亢病人有 烦躁不安 多言多动 喜怒无常 失眠多梦等症状 ; 甲状腺功能低下的病人则有言行迟钝 记忆减退 淡漠无情 少动思睡等表现 2. 对心血管系统 T 4 T 3 可使心跳加快 加强, 心输出量增大, 外周血管扩张 甲亢 病人可因心脏作功量增加而出现心肌肥大, 最后可导致充血性心力衰竭 研究表明,T 4 T 3 增强心脏活动是由于它们直接作用于心肌, 促使心肌细胞肌质网释放 Ca 2+ 的缘故 三 甲状腺激素分泌的调节
甲状腺机能活动主要受下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴的调节 此外, 还可进行一定程度的自身 调节和神经调节 ( 图 11-3-5) 图 11-3-5 甲状腺激素分泌调节示意图 ( 一 ) 下丘脑 - 垂体 - 甲状腺机能轴 1. 下丘脑促甲状腺激素释放激素的作用下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素 (TRH) 经垂体门脉系统至腺垂体, 有促进促甲状腺激素 (TSH) 合成和释放的作用 下丘脑神经元可受某些环境因素的影响而改变 TRH 的分泌量, 最后影响甲状腺的分泌活动 例如寒冷刺激的信息到达中枢后, 通过一定的神经联系使 TRH 分泌增多, 继而通过 TSH 的作用促进 T 4 T 3 的分泌 2. 腺垂体促甲状腺激素的作用 TSH 对甲状腺激素合成 释放的每个环节, 从细胞聚碘到甲状腺球蛋白水解释放 T 4 T 3, 均有促进作用 TSH 还能刺激甲状腺腺泡细胞核酸与蛋白质的合成, 使腺细胞增生, 腺体增大 因此 TSH 对甲状腺具有全面的促进作用 在某些甲状腺功能亢进患者的血液中可出现一些免疫球蛋白, 其中之一是人类刺激甲状
腺免疫球蛋白 (human thyroid-stimulating immunoglobulin, HTSI), 其化学结构和功能均与 TSH 相似, 并可与 TSH 竞争甲状腺腺泡细胞膜上的受体, 从而刺激甲状腺分泌, 使 T 3 T 4 释放增加, 甲状腺腺体增生肥大 这可能是甲状腺功能亢进的原因之一 3. 甲状腺激素的反馈作用 T 4 T 3 能与腺垂体促甲状腺激素细胞核的特异受体结合产生抑制性蛋白, 它能抑制 TSH 的合成与分泌 因此血液中 T 4 T 3 浓度升高时,TSH 的合成与分泌即减少,T 4 T 3 的释放 也随之减少 ; 反之则增多 这种负反馈作用是体内 T 4 T 3 浓度维持生理水平的重要机制 例如, 当饮食中缺碘造成甲状腺激素合成减少时, 甲状腺激素对腺垂体的负反馈作用减弱, TSH 的分泌量增多, 从而刺激甲状腺细胞增生, 甲状腺肿大, 临床上称为单纯性甲状腺肿 ( 二 ) 自身调节 甲状腺能根据碘供应的情况, 调整自身对碘的摄取和利用以及甲状腺激素的合成与释 放, 这种调节完全不受 TSH 影响, 故称自身调节或自我调节 外源碘量增加时, 最初 T 4 T 3 合成增加, 但超过一定限度后,T 4 T 3 合成速度不再增 加, 反而明显下降 过量的碘产生的抗甲状腺效应称 Wolff-Chaikoff 效应 自身调节作用使 甲状腺机能适应食物中碘供应量的变化, 从而保证腺体内合成激素量的相对稳定 利用过量 碘产生的抗甲状腺效应, 临床上常用大剂量碘处理甲状腺危象和作手术前准备 ( 三 ) 自主神经对甲状腺活动的影响 甲状腺受自主神经的支配 甲状腺腺泡细胞膜上存在 受体和 M 受体 刺激交感神 经可使甲状腺激素合成 分泌增加 ; 刺激支配甲状腺的副交感神经乙酰胆碱纤维则甲状腺激 素合成 分泌减少 目前认为, 下丘脑 - 腺垂体 - 甲状腺轴主要调节甲状腺激素水平的稳态 ; 而自主神经主要 是在内外环境变化引起机体应急反应时对甲状腺的功能起调节作用 第四节肾上腺 肾上腺由皮质和髓质两部分组成 二者在形态发生 结构和功能方面均不相同 实际上是两个独立的内分泌腺 肾上腺皮质分泌类固醇激素, 其作用广泛, 对维持机体的基本生命活动十分重要 肾上腺髓质分泌儿茶酚胺类激素, 在机体应急反应中起重要的作用 一 肾上腺皮质肾上腺皮质由外向内分别由球状带 束状带和网状带组成 这三层细胞的组织学结构 所含酶类及分泌的的激素都不相同 由肾上腺皮质分泌到血液中的激素主要有 3 类 : 即盐皮质激素 糖皮质激素和性激素 盐皮质激素由球状带合成分泌, 以醛固酮 (aldosterone) 为代表 ; 糖皮质激素 (glucocorticoid) 主要由束状带合成分泌, 以皮质醇 (cortisol) 又称氢化考的松为代表 ; 性激素由网状带合成和分泌, 量少, 主要是脱氢表雄酮和雌二醇 关于醛固酮的生理作用和分泌调节在第八章中已经介绍, 有关性激素的问题将在生殖章中详细叙述, 这里着重讨论束状带所分泌的糖皮质激素 ( 一 ) 糖皮质激素的生理作用正常人血浆中的糖皮质激素主要为皮质醇, 其次为皮质酮 糖皮质激素的作用广泛而复杂, 是维持生命所必需的 1. 对物质代谢的作用 (1) 糖代谢 : 糖皮质激素是调节机体糖代谢的重要激素之一, 它促进糖异生, 升高血糖, 这是由于它促进蛋白质分解, 有较多的氨基酸进入肝, 同时增强肝脏内与糖异生有关酶的活
性, 致使糖异生过程大大加强 此外, 糖皮质激素又有抗胰岛素作用, 降低肌肉与脂肪等组 织细胞对胰岛素的反应性, 以致外周组织对葡萄糖的利用减少, 促使血糖升高 如果糖皮质 激素分泌过多 ( 或服用此类激素药物过多 ), 可使血糖升高, 甚至出现糖尿 (2) 蛋白质代谢 : 糖皮质激素促进肝外组织, 特别是肌肉组织蛋白质分解, 加速氨基酸 转移至肝, 生成肝糖原 柯兴氏综合症患者可出现肌肉消瘦 骨质疏松 皮肤变薄, 以致可 见皮下血管分布而呈现紫纹, 伤口亦可因大量使用皮质醇不易愈合 (3) 脂肪代谢 : 糖皮质激素促进脂肪分解, 增强脂肪酸在肝内的氧化过程, 有利于糖异 生作用 但全身不同部位的脂肪组织对糖皮质激素的敏感性不同, 四肢敏感性较高, 面部 肩 颈 躯干部位敏感性较低却对胰岛素 ( 它可促进脂肪合成 ) 的敏感性较高, 因此, 柯兴氏 综合症患者, 体内脂肪重新分布 面部和肩颈部脂肪多而呈现 满月脸 水牛背, 四肢 脂肪相对减少消瘦, 形成特殊的向心性肥胖 (4) 水盐代谢 : 皮质醇有较弱的贮钠排钾的作用, 即对肾远球小管和集合管重吸收 Na + 和排出 K + 有轻微的促进作用 肾上腺皮质功能低下的病人, 水代谢可发生明显障碍, 甚至 出现 水中毒 如补充适量的糖皮质激素可得到缓解, 但补充盐皮质激素无效 2. 在应激反应中的作用 当机体遇到感染 缺氧 饥饿 创伤 疼痛 手术 寒冷及精神紧张等刺激时, 引起 ACTH 分泌增加, 导致血中糖皮质激素浓度升高, 并产生一系列的非特异性反应, 称之为应 激反应 引起应激反应的刺激称应激刺激 在应激反应中, 下丘脑 - 腺垂体 - 肾上腺皮质系统功能增强, 提高机体对应激刺激的耐受 能力和生存能力 实验表明, 动物切除肾上腺皮质后, 给以维持量的皮质醇, 虽然可以生存, 但遇到应激刺激动物则难免死亡 由此可见糖皮质激素在应激反应中的重要作用 此外, 交感 - 肾上腺髓质系统也参与应激活动, 使血中儿茶酚胺含量增加, 近年发现生 长素和催乳素和抗利尿激素等分泌均可增加 药理剂量的糖皮质激素有抗炎 抗过敏 抗中毒 抗休克的作用 3. 对其它器官组织的作用 (1) 对血细胞的影响 : 糖皮质激素使血液中红细胞和血小板的数量增多 同时它能促使 附着在小血管壁边缘的粒细胞进入血液循环, 使血液中中性粒细胞增多 糖皮质激素还能抑 制淋巴细胞 DNA 的合成过程, 因而使淋巴细胞数量减少 此外, 它对巨噬细胞系统吞噬和 分解嗜酸粒细胞的活动有增强作用, 使血中嗜酸粒细胞的数量减少 (2) 对心血管系统的影响 : 糖皮质激素能增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性 ( 允许作 用 ), 有利于提高血管的张力和维持血压 另外, 糖皮质激素可降低毛细血管壁的通透性, 减少血浆的滤出, 有利于维持血容量 离体实验表明, 糖皮质激素可增强心肌的收缩力, 但 在整体条件下对心脏的作用并不明显 (3) 对消化系统的影响 : 糖皮质激素能提高胃腺细胞对迷走神经及胃泌素的反应性, 增 加胃酸分泌和胃蛋白酶原的分泌, 因而有加剧和诱发溃疡病的可能 因此, 溃疡病人应用糖 皮质激素时应加以注意 (4) 对神经系统的影响 : 糖皮质激素有提高中枢神经系统兴奋性的作用 小剂量可引 起欣快感, 大剂量则引起思维不能集中 烦躁不安和失眠等现象 此外, 糖皮质激素还可增强骨骼肌收缩力 ; 促进胎儿肺泡表面活性物质的合成等 ( 二 ) 糖皮质激素分泌的调节 糖皮质激素的分泌可分为基础分泌和应激分泌两种形式 前者是指在正常生理状态下的 分泌, 后者是指应激刺激时机体发生适应性反应时的分泌 但无论是基础分泌还是应激分泌, 均由下丘脑 - 腺垂体 肾上腺皮质轴进行调节, 以维持血中糖皮质激素的相对稳定和在不同 状态下的生理需要
下丘脑促垂体区神经细胞合成释放的促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 是一种小分子肽类激素, 它通过垂体门脉系统被运送到腺垂体, 促使腺垂体合成 分泌促肾上腺皮质激素 (ACTH),ACTH 可促进肾上腺皮质合成 分泌糖皮质激素, 同时也刺激束状带和网状带发育生长 ACTH 的分泌受体内 生物钟 节律的影响, 呈日周期性分泌 一般早晨 6~8 时达最高峰, 以后逐渐减少, 到下午 6~11 时最低 糖皮质激素分泌也随之表现昼夜周期变化 腺垂体中存在大分子的前阿黑皮素原 (pro-opiomelanocortin, POMC) 在 CRH 的作用下,POMC 酶解生成 ACTH - 促脂解素和 - 内啡肽 在下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴中, 还存在着反馈调节 当垂体分泌的 ACTH 在血中浓度达到一定水平时通过短反馈作用于下丘脑 CRH 神经元, 抑制 CRH 的释放 当血液中糖皮质激素浓度升高时又可反馈作用于下丘脑和腺垂体, 抑制 CRH 和 ACTH 的分泌, 这种反馈即长反馈 ( 图 11-3-6) 但在应激状态下, 可能由于下丘脑和腺垂体对反馈刺激的敏感性降低, 使这些负反馈作用暂时失效,ACTH 和糖皮质激素的分泌大大增加 图 11-3-6 糖皮质激素分泌的调节示意图 值得注意的是, 由于糖皮质激素对下丘脑 - 腺垂体的负反馈作用, 在医疗中长期大量使用糖皮质激素时, 可抑制腺垂体, 使 ACTH 的分泌长期减少, 因而使病人的肾上腺皮质机能减退, 甚至萎缩 如果突然停用糖皮质激素制剂, 则可由于患者 ACTH 水平很低和肾上腺皮质萎缩, 血中糖皮质激素水平低下而引起肾上腺皮质危象, 甚至危及生命 因此, 在
治疗中最好是糖皮质激素与 ACTH 交替使用 在停药时, 要逐渐减量 二 肾上腺髓质肾上腺髓质分泌肾上腺素 (epinephrine) 和去甲肾上腺素 (norepinepherine), 它们属于儿茶酚胺 (catecholamine) 类化合物, 体内最重要的儿茶酚胺有肾上腺素 去甲肾上腺素和多巴胺三种 它们都是以酪氨酸为原料, 在一系列酶的作用下合成的 肾上腺髓质嗜铬细胞是分泌贮存肾上腺素及去甲肾上腺素的场所, 其胞浆中存在大量的苯乙醇胺氮位甲基移位酶 (PNMT), 可使去甲肾上腺素转化为肾上腺素, 交感神经末梢不含 PNMT, 故不能产生肾上腺素 正常情况下, 肾上腺髓质释放的肾上腺素与去甲肾上腺素的比例大约为 4:1, 在不同生理情况下, 二者比例可能发生变化 ( 一 ) 髓质激素的生理作用肾上腺素与去甲肾上腺素的生理作用广泛而多样, 其主要生理作用已在有关章节中分别介绍 这里主要讨论其在应急反应中的作用和对代谢的影响 1. 在应急反应中的作用当机体内外环境急剧变化时, 如运动 低血压 创伤 寒冷 恐惧等紧急情况, 不仅肾上腺皮质激素大量分泌, 而且出现交感神经系统与肾上腺髓质同时活动的现象 人们把交感 - 肾上腺髓质系统活动的加强称之为应急反应 (emergency reaction) 当这一系统活动加强时, 髓质激素大量分泌, 作用于中枢神经系统, 提高其兴奋性, 使反应灵敏 ; 同时心率加快, 心缩力加强, 心输出量增加 ; 呼吸频率增加, 每分通气量增加 ; 促进肝糖原与脂肪分解, 使糖与脂肪酸增加, 为骨骼肌 心肌等活动提供更多的能源 这些变化, 有利于随时调整机体各种机能, 以应付环境急变, 使机体度过紧急时刻而 脱险 需要指出, 应急与应激是两个不同但有关联的概念 引起应急反应的刺激, 同样也引起应激反应, 二者既有区别又相辅相成, 使机体的适应能力更加完善 现在有人主张把交感 - 肾上腺髓质系统的反应也包括在应激反应中 2. 对代谢的作用加强肝糖原 肌糖原分解 ; 加速脂肪分解, 促使乳酸合成糖原, 抑制胰岛素的分泌, 使血糖升高, 此外, 还增加组织耗氧量和机体产热量 ( 二 ) 髓质激素分泌的调节肾上腺髓质受交感神经节前纤维支配, 二者组成交感 - 肾上腺髓质系统 (sympatho-adrenomedullary system) 交感神经节前纤维兴奋, 其末稍释放乙酰胆碱, 通过 N 型胆碱受体引起细胞释放肾上腺素和去甲肾上腺素 在应激情况下, 可使肾上腺素和去甲肾上腺素分泌量增加到基础分泌量的 1000 倍, 较长时间的交感神经兴奋可促进儿茶酚胺某些合成酶的数量增加和活性增强 ACTH 与糖皮质激素也可促进某些合成酶的活性, 促进肾上腺素和去甲肾上腺素的合成和分泌 肾上腺髓质激素的分泌也存在负反馈调节, 当血中儿茶酚胺的浓度增加到一定数量时, 又可反馈地抑制儿茶酚胺的某些合成酶类的活性, 使儿茶酚胺合成减少, 浓度下降 第五节调节钙 磷代谢的激素 血浆钙离子水平与机体的许多重要生理功能有密切关系, 机体中直接参与钙 磷代谢调节的激素主要有三种, 即甲状旁腺激素 维生素 D 和降钙素 它们通过对骨 肾和肠三种靶组织的作用, 维持血中钙和磷水平的相对稳定 一 甲状旁腺激素
甲状旁腺激素 (parathyroid hormone, PTH) 是由甲状旁腺主细胞合成分泌的 PTH 是由 84 个氨基酸组成的多肽 正常人血清 PTH 浓度为 0.56 0.17ng/ml ( 一 ) 生理作用 PTH 的生理作用主要是升高血钙 动物甲状旁腺摘除后, 血钙水平逐渐下降出现低钙抽搐 死亡 而血磷水平则往往呈相反变化, 逐渐升高 在人类甲状腺手术时, 误将甲状旁腺去除, 可造成严重的低血钙 可见 PTH 是生命必要激素 1. 对骨的作用 PTH 动员骨钙入血, 使血 Ca 2+ 浓度升高 其作用分为两个时相 : (1) 快速效应在 PTH 作用几分钟即可出现, 这是通过对骨细胞膜系统的作用实现的 骨细胞膜上的钙泵, 可将骨液中的钙转运至细胞外液中, 当钙泵活动增强时, 骨液中的钙浓度下降, 便从骨中吸收磷酸钙, 使骨盐溶解 PTH 可提高这些细胞的细胞膜对钙的通透性, 使骨液中钙进入细胞内, 促进钙泵活动, 将钙转运至细胞外液中, 使血钙升高 (2) 延缓效应在 PTH 作用后 12~14 小时才能表现出来, 经数天甚至数周才达高峰 这一效应是通过激活破骨细胞的活动而实现的 PTH 使骨钙溶解加速 钙大量入血, 血浆钙长期升高 PTH 的上述两种效应相互配合, 既能对血钙的急切需要作出迅速反应, 又保证有较长时间的持续效应 2. 对肾脏的作用 PTH 抑制近球小管对磷酸盐的重吸收, 增加尿磷排出, 使血磷下降 同时,PTH 促进远球小管对钙的重吸收, 减少尿钙排出, 使血钙升高 3. 对肠道的作用 PTH 能促进肠道吸收钙, 产生这种现象的原因是由于 PTH 能增加肾内 - 羟化酶的活性, 从而促进 1,25- 双羟维生素 D 3 的生成, 然后它使细胞合成一种与钙有高度亲合力的钙结合蛋白, 参与钙的转运而促进肠吸收钙 所以,PTH 是通过间接影响钙在肠内的吸收升高血钙的 ( 二 )PTH 的分泌调节血浆钙浓度是调节 PTH 分泌的最重要的因素 血钙浓度降低可直接刺激甲状旁腺细胞分泌 PTH 血中钙浓度是以负反馈形式调节 PTH 分泌的, 当血钙升高时, 甲状旁腺活动减弱,PTH 分泌减少 当血钙浓度降低时,PTH 分泌增多, 在 PTH 作用下, 促进肾脏重吸收钙增多, 并促使骨内钙的释放, 结果使已降低了的血钙浓度迅速回升 较长时间的低血钙, 可刺激甲状旁腺增生 此外, 血磷升高也可引起 PTH 的分泌, 这是由于血磷升高可使血钙降低, 间接地引起了 PTH 的释放 降钙素也能促进 PTH 的分泌 二 降钙素降钙素 (calcitonin, CT) 主要是甲状腺腺泡旁细胞或称 C 细胞合成和分泌的肽类激素, 胸腺也有分泌 CT 的功能 正常血清 CT 浓度为 10~20 ng/l, 其主要作用是降低血钙和血磷 人的血液中存在一种与降钙素来自同一基因的含有 37 个氨基酸残基的肽, 称为降钙素基因相关肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP), 主要分布于神经和心血管系统, 具有强烈的舒张血管和心脏变力效应 ( 一 ) 生理作用 1. 对骨的作用 CT 抑制破骨细胞活动, 使成骨细胞活动增强 由于溶骨过程减弱和成骨过程加速, 骨盐沉积, 使血钙 血磷浓度下降 2. 对肾脏的作用抑制肾小管对钙 磷 钠 氯等的重吸收, 增加它们在尿中的排出量, 此外, 还可抑制小肠吸收钙和磷 ( 二 ) 分泌调节降钙素的分泌主要受血钙浓度的调节, 血钙浓度增加时分泌增加, 反之, 分泌减少
此外, 胰高血糖素和某些胃肠道激素, 如促胃液素 缩胆囊素也可促进 CT 分泌 三 维生素 D 3 维生素 D 族中, 以维生素 D 3 (VD 3 ) 最重要, 它可由食物中摄取, 以肝 乳 鱼肝油等食物含量丰富 而体内的 VD 3 主要由皮肤合成, 即在紫外线照射下, 皮肤 7- 脱氢胆固醇转化为无生物活性的 VD 3, 在肝脏中羟化为 25- 羟维生素 D 3 (25-OH-D 3 ), 这是 VD 3 在循环血液中存在的主要形式, 然后进一步在肾脏羟化为 1, 25- 双羟维生素 D 3 (1, 25-(OH) 2 -D 3 ), 这是 VD 3 发挥作用的主要形式 1. 对肠道的作用促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收, 这是因为它作用于小肠粘膜上皮细胞, 促进钙结合蛋白合成, 同时促进其它蛋白质如钙依赖的 ATP 酶 碱性磷酸酶的生成, 并能增加膜的通透性, 这些均有利于钙的吸收 如 VD 3 缺乏, 正常成骨作用不能进行, 在儿童可产生佝偻病 2. 对骨的作用对骨钙动员和骨盐沉积均有作用, 一方面 VD 3 促进钙 磷的吸收, 增加血浆钙 磷含量, 增加成骨细胞的活动, 促进骨盐沉积 ; 另一方面当血钙下降时, 提高破骨细胞的活性, 动员骨钙入血 升高血钙 3. 对肾脏的作用促进近曲小管对钙 磷的重吸收, 升高血钙 1,25- 二羟维生素 D 3 的生成受血钙 血磷水平,PTH, 肾 1 - 羟化酶活性及雌激素等因素的影响 在体内,1,25- 二羟维生素 D 3 与 PTH 和 CT 共同对钙 磷代谢进行调节 第六节胰岛 胰岛是存在于胰腺中的内分泌组织, 介于分泌胰液的腺泡组织之间, 人胰腺中约有 100 万 ~ 200 万个胰岛 胰岛细胞可分为五种类型 :A 细胞约占胰岛细胞的 20%, 分泌胰高血糖素 (glucagon); B 细胞约占 75%, 分泌胰岛素 (insulin); D 细胞占 5% 左右, 分泌生长抑素 (somatostatin, SS); D 1 细胞可分泌血管活性肠肽 (vasoactive intestinal peptide, VIP); 而 PP 细胞数量很少, 分泌胰多肽 本节主要介绍胰岛素和胰高血糖素 一 胰岛素胰岛素 (insulin) 为含 51 个氨基酸残基的小分子蛋白质, 分子量 5808, 由含有 21 个氨基酸的 A 链和含有 30 个氨基酸的 B 链借助 2 个二硫键联结而成 ( 图 11-3-7) 正常成人空腹血清胰岛素浓度为 35 ~ 145pmol/L 血液中胰岛素部分以游离形式存在, 部分与血浆蛋白结合 只有游离型的有生物活性, 半衰期为 5~6 分钟, 主要在肝灭活, 肌肉和肾也能灭活部分胰岛素
图 11-3-7 人胰岛素原的化学结构 ( 一 ) 生理作用胰岛素是促进合成代谢 维持血糖正常水平的主要激素 1. 对糖代谢的调节胰岛素加速全身组织, 特别是肝脏 肌肉和脂肪组织摄取和利用葡萄糖, 促进肝糖原和肌糖原的合成, 抑制糖异生, 从而使血糖降低 胰岛素缺乏时, 血糖浓度升高, 如超过肾糖阈, 尿中将出现糖, 引起糖尿病 2. 对脂肪代谢的调节胰岛素可促进脂肪的合成与储存, 促进葡萄糖进入脂肪细胞, 合成甘油三酯和脂肪酸 胰岛素还抑制脂肪酶的活性, 减少脂肪的分解 胰岛素缺乏时, 糖的利用受阻, 脂肪分解增强产生大量脂肪酸, 在肝内氧化生成大量酮体, 引起酮血症与酸中毒 同时血脂升高易引起动脉硬化 3. 对蛋白质代谢的调节促进氨基酸进入细胞内 ; 促进脱氧核糖核酸 核糖核酸和蛋白质的合成 ; 抑制蛋白质的分解 由于能促进蛋白质合成, 所以胰岛素对机体的生长有调节作用, 但需与生长素共同作用, 促生长效果才显著 胰岛素因能增强蛋白质的合成, 故对机体的生长发育有促进作用 它需与生长素共同作用时才能发挥明显的协同效应 胰岛素对物质代谢的调节主要通过与各种组织细胞上的胰岛素受体结合而发挥作用 胰岛素受体是一种跨膜糖蛋白, 是由 和 两种亚单位构成的四聚体 胰岛素与受体 亚单位结合后, 受体构型发生改变, 亚单位细胞内的酪氨酸残基发生自身磷酸化, 激活酪氨酸激酶, 进而催化底物蛋白上的酪氨酸残基磷酸化 在这一过程中, 胰岛素受体的结构完整性是实现胰岛素生物活性的关键之一 ( 二 ) 胰岛素分泌的调节 1. 血糖的作用是调节胰岛素分泌的最重要因素 当血糖浓度升高时, 胰岛素分泌明显增加, 从而促进血糖降低 ; 血糖浓度降低至正常水平时, 胰岛素的分泌回到基础水平, 从而维持血糖浓度相对稳定 此外, 血中脂肪酸 酮体和氨基酸 ( 主要为精氨酸和赖氨酸 ) 浓度升高均可促进胰岛素分泌
2. 激素的作用胰高血糖素可直接作用于相邻的 B 细胞, 刺激其分泌胰岛素 胰高血糖素又可以通过升高血糖而间接刺激胰岛素分泌 胃肠道激素如促胃液素 促胰液素 缩胆囊素和抑胃肽等都有刺激胰岛分泌的作用, 这一调节有重要的生理意义 生长素 糖皮质激素 甲状腺激素可通过升高血溏浓度而间接促进胰岛素的分泌, 肾上腺素则抑制胰岛素的分泌 3. 神经调节胰岛受迷走神经和交感神经支配 迷走神经兴奋时, 可通过胰岛 B 细胞膜上的 M 受体, 引起胰岛素的释放, 也可刺激胃肠道激素的分泌而间接促进胰岛素分泌 交感神经兴奋 B 细胞膜上 受体, 从而抑制胰岛素的分泌 二 胰高血糖素胰高血糖素 (glucagon) 是由 29 个氨基酸组成的直链多肽, 分子量为 3485 胰高血糖素在血清中的浓度为 50~100ng/L, 血浆中的半衰期为 5min, 主要在肝脏内降解失活 ( 一 ) 生理作用与胰岛素的促进合成代谢作用相反, 胰高血糖素是体内促进分解代谢 促进能量动员的激素 胰高血糖素最重要的作用是升高血糖 它能促进肝糖原分解, 促进糖异生, 使血糖浓度升高, 并能使氨基酸加快进入细胞转化为葡萄糖 胰高血糖素还能促进脂肪分解, 生成酮体增多 ( 二 ) 分泌调节血糖浓度是最重要的调节因素 血糖升高抑制胰高血糖素的分泌, 下降则起促进作用 饥饿可促进胰高血糖素的分泌, 比正常时高 3 倍 这对于维持血糖水平, 保证脑的代谢和能量供应, 具有重要作用 氨基酸可促进胰高血糖素的分泌 胰岛素可直接作用于 A 细胞, 抑制胰高血糖素的分泌, 也可通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌 交感神经兴奋, 通过 受体促进胰高血糖素的分泌, 迷走神经则通过 M 受体抑制其分泌 血糖浓度相对稳定是机体内环境稳态的内容之一 血糖浓度主要受胰岛素和胰高血糖素调节, 而血糖浓度对它们的分泌又有调节作用 这就构成一个闭合的自动反馈调节系统, 使血糖浓度稳定于正常水平 第七节其他激素 一 松果体激素松果体细胞分泌的激素主要有褪黑素 (melatonine, MT) 和肽类激素 MT 对哺乳动物最明显的作用是抑制下丘脑 - 腺垂体 - 性腺轴和下丘脑 - 腺垂体 - 甲状腺轴的活动 切除幼年动物的松果体, 出现性早熟, 性腺的重量增加, 功能活动增强 松果体分泌 MT 呈现明显的昼夜节律变化, 白天分泌减少, 黑夜分泌增加 近年来的研究表明, 在人和哺乳动物, 生理剂量的 MT 具有促进睡眠的作用, 而且 MT 的昼夜分泌节律与睡眠的昼夜时相完全一致, 因此认为 MT 是睡眠的促发因子, 并参与昼夜睡眠节律的调控 二 前列腺素前列腺素 (prostaglandin, PG) 是广泛存在于人和动物体内的一组重要的组织激素 根据其分子结构的不同, 可把 PG 分为 A B D E F G H I 等型
大部分 PG 不进入血液循环, 因此在血液中浓度很低 它在局部产生和释放, 并在局部发挥作用 前列腺素由花生四烯酸转化而成 由于各组织内合成 PG 的酶系不同, 生成的 PG 在结构上有所差异 PG 的生物学作用极为广泛而复杂, 几乎对机体各个系统的功能活动均有影响 但各种 PG 对不同组织和细胞的作用不同, 其具体作用, 已在有关章节述及 三 瘦素瘦素 (leptin) 是由肥胖基因 (ob gene) 编码的蛋白质 人类循环血液中的瘦素为 146 个氨基酸残基构成的肽, 分子量为 16000 瘦素主要由白色脂肪组织合成和分泌 褐色脂肪组织 胎盘 肌肉和胃粘膜也可合成少量瘦素 瘦素的分泌具有昼夜节律, 夜间分泌水平高 瘦素具有调节体内脂肪贮存量和维持能量平衡的作用 瘦素可直接作用于脂肪细胞, 抑制脂肪的合成, 降低体内脂肪贮存量, 并动员脂肪, 使脂肪贮存的能量转化和释放 循环血液中的瘦素可作用于下丘脑的弓状核, 使摄食量减少 瘦素的生物学效应比较广泛, 不但可影响下丘脑 - 腺垂体 - 性腺轴的活动, 对 GnRH LH 和 FSH 的释放起双相调节作用, 还能抑制饥饿引起的应激反应, 对下丘脑 - 腺垂体 - 甲状腺轴和下丘脑 - 腺垂体 - 肾上腺轴的活动发生影响 ( 王会平叶治国 )