0711-VALC-01 克毒癒 膜衣錠 450 毫克 film-coated tablets 450 mg Valganciclovir 抗病毒藥物 經代謝形成 ganciclovir, 其臨床毒性包括顆粒性球減少 貧血及血小板減少 動物試驗中,ganciclovir 具有致癌性 致畸胎性並造成精子無法形成 1. 說明 1.1 治療 / 藥理分類抗病毒劑 1.2 劑型膜衣錠 1.3 投予途徑口服 1.4 無菌 / 輻射活性不適用 1.5 成份及含量主成分 :valganciclovir (valganciclovir hydrochloride) 膜衣錠 :450 毫克 2. 臨床特徵 2.1 適應症 1. 用於治療愛滋病患者罹患巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 2. 可用於預防接受固體器官移植病患中, 具有發生巨細胞病毒疾病之高危險性族群 ( 捐贈者血清巨細胞病毒陽性 / 受贈者血清巨細胞病毒陰性 [(D+/R-)]) 1
2.2 用法用量注意 - 為避免劑量過量, 需嚴密遵守建議服用劑量 標準劑量 為口服服用, 且應與食物一起服用 ( 參閱 3.2.5 特殊族群之藥物動力學性質和 3.2.1 吸收 ) 會快速 廣泛轉變為活性成分 ganciclovir 由 轉變為 ganciclovir 後, 其生體可用率高於口服 ganciclovir 的 10 倍 膜衣錠的劑量及服用方式需嚴密遵守如下之建議 ( 參閱 2.4 警語與注意事項及 2.7 過量 ) 成人 巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 之起始治療對於治療活性巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis), 建議劑量為 900 毫克, 一天二次, 總療程為 21 天 延長起始治療療程可能會增加骨髓毒性 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 之維持性治療對於起始治療療程後, 或非活性巨細胞病毒視網膜炎之病患, 建議劑量為 900 毫克, 一天一次 若病患之視網膜炎情況惡化可以重複起始治療療程 ( 參閱巨細胞病毒視網膜炎 (CMV retinitis) 之起始治療 ) 預防器官移植病患發生巨細胞病毒疾病對於腎移植病患, 於接受移植 10 天內開始, 一直使用到移植後 200 天, 其建議劑量為 900 毫克, ㄧ天一次 對於接受除了腎移植以外的固體器官移植之病患, 於接受移植 10 天內開始, 一直使用到移植後 100 天, 其建議劑量為 900 毫克, 一天一次 2.2.1 特殊劑量指示 腎功能受損病患 需小心監測血清肌酸酐或肌酸酐清除率, 隨肌酸酐清除率變化需依表一做劑量之調整 ( 參閱 3.2.5 特殊族群之藥物動力學性質及 2.4 警語與注意事項 ) 表一 腎功能受損病患服用 膜衣錠之劑量調整 肌酸酐清除率 ( 毫升 / 分鐘 ) 膜衣錠之起始劑量 膜衣錠之維持 / 預防劑量 60 900 毫克一天二次 900 毫克一天一次 2
40-59 450 毫克一天二次 450 毫克一天一次 25-39 450 毫克一天一次 450 毫克二天一次 10-24 450 毫克二天一次 450 毫克每週二次 < 10 不建議服用 不建議服用 經由下列公式, 肌酸酐清除率可由血清肌酸酐數值來預估男性病患數值為 : (140 年齡 [ 年 ] x( 身體重量 [ 公斤 ]) (72)x(0.011x 血清肌酸酐 [ 微莫耳 / 升 ]) 女性病患 =0.85 男性值嚴重白血球減少 嗜中性白血球減少症 貧血 血小板減少症及全血球減少症病患在以 ( 和 ganciclovir) 治療的病患中, 曾觀察到有嚴重白血球減少症 嗜中性白血球減少症 貧血 血小板減少症 全血球減少症 骨髓抑制及再生不良性貧血之現象 若病患之嗜中性白血球絕對計數小於 500 細胞數 / 微升或血小板計數小於 25000/ 微升或血紅素小於 8 克 / 分升不應該開始治療療程 ( 參閱 3.2.5 特殊族群之藥物動力學性質及 2.6 不良反應 ) 老年族群此病患族群之安全及療效性尚未確立 小孩族群此病患族群之安全及療效性尚未確立 因目前此病患族群之藥物動力學性質尚未確立, 故 不建議使用於小孩族群 2.3 禁忌 禁用於已知對 valganciclovir ganciclovir 或此產品的任何組成會過敏之病患 由於 與 aciclovir 及 valaciclovir 具相似化學結構, 故可能於這些藥品間會產生交互過敏現象 2.4 警語與注意事項 2.4.1 一般於動物實驗中發現 ganciclovir 具致突變性 致畸胎性 無精子形成性和致癌性 3
因此使用 需考量到其可能對人類具有潛在致畸胎性及致癌性而導致出生兒缺陷及癌症發生 ( 參閱 4.2 使用 操作及處置之特殊指示 ) 使用 亦需考量其可能會造成具短暫或永久抑制精子形成的作用 ( 參閱 3.3.4 致畸胎性及 2.5.1 懷孕及 2.6 不良反應 ) 在以 ( 和 ganciclovir) 治療的病患中, 曾觀察到有嚴重白血球減少症 嗜中性白血球減少症 貧血 血小板減少症 全血球減少症 骨髓抑制和再生不良性貧血之現象 若病患之嗜中性白血球絕對計數小於 500 細胞數 / 微升或血小板小於 25000/ 微升或血紅素小於 8 克 / 分升不應該開始治療療程 ( 參閱 2.2.1 特殊使用劑量及 2.4 警語與注意事項及 2.6 不良反應 ) 不建議使用於小孩 ( 參閱 2.2.1 特殊劑量指示 ) 建議於治療過程中需監測病患之全血球及血小板計數 嚴重白血球減少症 嗜中性白血球減少症 貧血及 / 或血小板減少症病患, 則建議給予血球生長激素及 / 或考慮中斷劑量 ( 參閱 2.2.1 特殊劑量指示及 2.6 不良反應 ) 有報告指出同時服用 imipenem-cilastatin 及 ganciclovir 之病患發生痙攣現象 除非 與 imipenem-cilastatin 同時服用之潛在療效大於潛在危險, 否則不應該併用 ( 參閱 2.4.5 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) Zidovudine 及 皆可能導致嗜中性白血球減少症及貧血 某些病患也許不能耐受同時併用全劑量的藥物 ( 參閱 2.4.5 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) Didanosine 與 同時服用時,didanosine 血漿濃度也許會增加, 因此需嚴密監測病患的 didanosine 毒性 ( 參閱 2.4.5 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) 同時服用具有骨髓抑制或可導致腎功能受損之其他藥品時, 也許會增加毒性 ( 參閱 2.4.5 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 ) 2.4.2 藥物濫用及依賴性尚無資訊可獲得 於藥物濫用及依賴性方面的情形 2.4.3 駕駛及機器操作能力曾有報告指出服用 和 / 或 ganciclovir 會發生痙攣 鎮靜作用 暈眩 運動失調及 / 或精神混亂 若上述現象發生, 可能會影響需保持警覺性的工作能力, 包括駕駛及操作機械 2.4.4 實驗室檢測尚無資訊可獲得 實驗室檢測方面的情形 2.4.5 與其他藥品之交互作用及其他形式之交互作用 之藥物交互作用 4
由一項老鼠小腸滲透力分析之原位 (in-situ) 動物試驗中顯示,valganciclovir 與 valaciclovir didanosine nelfinavir cyclosporin omeprazole 及 mycophenolate mofetil 無交互作用 會被代謝為 ganciclovir, 因此和 ganciclovir 相關的交互作用也預期會發生於 Ganciclovir 之藥物交互作用 Ganciclovir 與血漿蛋白結合僅約 1 至 2, 因此, 無預期結合部位置換之藥物交互作用會發生 Imipenem-cilastatin 有報告指出同時服用 imipenem-cilastatin 及 ganciclovir 之病患發生痙攣現象 除非二者同時服用之潛在療效大於潛在危險, 否則不應該併用 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) Probenecid Probenecid 與口服 ganciclovir 同時服用可能導致有統計學上有意義的降低 ganciclovir 之腎清除率 (20) 導致其暴露量比率增加 (40) 此交互作用係由腎小管排除之競爭作用導致 因此同時服用 probenecid 及 病患, 需嚴密監測其 ganciclovir 之毒性 Zidovudine 當 zidovudine 給予口服 ganciclovir 之病患時,zidovudine 之 AUC 會小幅度 但具有統計學上意義的增加 (17) 當 zidovudine 及 ganciclovir 併用時,ganciclovir 濃度也會有降低趨勢但不具統計意義 然而,zidovudine 及 ganciclovir 都有可能導致嗜中性白血球減少症及貧血, 所以某些病患無法忍受同時併用全劑量藥物之療程 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) Didanosine Didanosine 併用 ganciclovir ( 包括靜脈注射及口服 ) 時,didanosine 血漿濃度會上升 據觀察, 每天口服 ganciclovir 3 克及 6 克,didanosine 之 AUC 會增加 84 至 124 同樣的, 當每天靜脈注射 ganciclovir 5 毫克 / 公斤及 10 毫克 / 公斤時,didanosine 的 AUC 會增加 38 至 67 因為 didanosine 劑量排除百分比增加, 此上升現象無法以腎小管分泌之競爭作用解釋 此上升現象可能起因於生體可用率增加或代謝降低 雖然 ganciclovir 濃度並無臨床上顯著影響 然而, 血漿中的 ganciclovir 會使 didanosine 的血漿濃度上升, 故需嚴密監測 didanosine 毒性 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) Mycophenolate mofetil 根據口服建議劑量 mycophenolate mofetil (MMF) 及靜脈注射 ganciclovir 的單一劑量研究及已知腎功能受損對 MMF 及 ganciclovir 的藥物動力學影響, 預期若同時服用這些藥品 ( 具潛在腎小管分泌競爭之作用 ), 將會導致 phenolic glucuronide of mycophenolic acid (MPAG) 及 ganciclovir 濃度上升 但無預期 mycophenolic acid (MPA) 的藥物動力學上的改變, 故 MMF 5
劑量並不需要調整 腎功能不全病患若同時服用 MMF 及 ganciclovir, 需遵循 ganciclovir 之建議劑量, 且需小心監測病患情況 Zalcitabine Zalcitabine 會使口服 ganciclovir 之 AUC 0-8 增加 13 其他被評估之藥物動力學參數並無統計學上顯著的改變 除此之外, 與口服 ganciclovir 同時併用時, 雖曾觀察到口服 ganciclovir 之排除速率常數小幅度增加, 但 zalcitabine 之藥物動力學性質並不具臨床上有意義的改變 Stavudine 當 stavudine 與口服 ganciclovir 同時併用時, 並無統計學上顯著之藥物動力學交互作用 Trimethoprim Trimethoprim 在統計學上會顯著降低口服 ganciclovir 之腎清除率約 16.3, 同時伴隨顯著降低排除速率及增加 15 的半衰期, 然而,AUC 0-8 及 C max 並無影響, 所以這些改變, 不可能具臨床上之顯著意義 當與口服 ganciclovir 併用時, 唯一統計上顯著改變 trimethoprim 藥動學參數的是 C min 增加 12 然而, 這不具臨床上的意義, 因此不需調整劑量 Cyclosporin 基於比較 cyclosporin 之最低濃度,ganciclovir 並無影響 cyclosporin 之藥物動力學性質 然而, 於開始服用 ganciclovir 後, 曾觀察到最大血清肌酸酐增值的一些證據 其他潛在的藥物交互作用 當與 ganciclovir 同時服用其他具骨髓抑制作用或可能導致腎損害之藥物時, 其毒性可能上升 ( 例如 :dapsone pentamidine flucytosine vincristine vinblastine adriamycin amphotericin B nucleoside analogues 及 hydroxyurea) 因此, 唯有其潛在療效大於潛在危險時, 這些藥品才可考慮與 valganciclovir 同時併用 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 2.5 特殊族群之使用 2.5.1 懷孕 由於 valganciclovir 會快速及廣泛地轉變為 ganciclovir, 故 valganciclovir 不曾重複生殖毒性實驗 在動物試驗中,ganciclovir 會損害生育能力並具致畸胎性 ( 參閱 3.3.3 生育力損害及 3.3.4 致畸胎性 ) 具生育能力之女性於治療期間應被告知需採取有效的避孕方式 男性病患應被告知須於治療期間及使用 後至少 90 天實行避孕 ( 參閱 2.4 警語及注意事項 3.3.4 致畸胎性 ) 關於 使用於孕婦之安全性尚未建立 因此, 除非 對於孕婦之療效大於對胎兒之潛在危險, 否則應避免使用於孕婦 6
2.5.2 陣痛與分娩尚無 使用於陣痛與分娩的資訊 2.5.3 授乳母親 Valganciclovir 或 ganciclovir 對於胎兒產前及產後的發育雖未曾進行研究, 但 ganciclovir 可能經由乳汁排除, 因此對受乳之嬰兒導致嚴重不良反應的可能性不能被排除 所以, 在考量 對哺乳母親之潛在利益下, 哺乳之病患需考慮停止服藥或停止哺乳 2.5.4 小兒使用不建議使用 ( 參閱 2.2.1 特殊劑量指示 ) 2.5.5 老年人使用目前尚無建立安全性及療效性資料 ( 參閱 2.2.1 特殊劑量指示 ) 2.5.6 腎功能受損腎功能受損病患, 須依據肌酸酐清除率調整劑量 ( 參閱 2.2.1 特殊劑量指示及 3.2.5 特殊族群之藥物動力學性質 ) 2.5.7 肝功能受損尚無肝功能受損病患使用 的資訊 2.6 不良反應 2.6.1 臨床試驗 之經驗 Valganciclovir 為 ganciclovir 的前驅物, 於口服後快速轉變為 ganciclovir 因此, 和 ganciclovir 相關的不良反應, 也預期會發生於 所有 於臨床試驗中所觀察到之不良反應, 先前於 ganciclovir 亦被觀察到 治療愛滋病患者之巨細胞病毒視網膜炎根據各 79 位病患為期 28 天服用 valganciclovir 或靜脈注射 ganciclovir (21 天起始治療及 7 天維持性治療 ) 之隨機試驗, 兩者之安全性資料相當, 最常報告的不良事件為腹瀉 嗜中性白血球減少症及發燒 於口服 valganciclovir 之試驗組較常見腹瀉 口腔念珠菌病 頭痛及疲倦 而靜脈注射 ganciclovir 之試驗組, 以噁心及注射部位相關之不良事件較常見 ( 參閱表二 ) 表二 臨床隨機試驗中, 發生不良事件之百分比 不良事件 valganciclovir 組人數 =79 7 靜脈注射 ganciclovir 組人數 =79
腹瀉 16 10 口腔念珠菌病 11 6 頭痛 9 5 疲倦 8 4 噁心 8 14 靜脈發炎及血栓性靜脈炎 6 表三表列來自於接受 valganciclovir 治療巨細胞病毒視網膜炎或固體器官移植病患臨床試驗資料中, 發生率 5 之不良反應 ; 不論其嚴重程度或與用藥相關性 表三關於巨細胞病毒視網膜炎病患的資料是根據兩項臨床試驗 ( 人數 =370), 試驗中的巨細胞病毒視網膜炎病患, 分別以其在起始或維持療程, 服用 900 毫克一天二次或一天一次 其中約 65 病患使用 valganciclovir 超過 9 個月 ( 最長使用到 30 個月 ) 由此兩項臨床試驗資料 ( 人數 =370) 中 ; 不論其嚴重程度或藥物相關性, 接受 治療之病患最常報告之不良事件 ( 病人比例 ) 為腹瀉 (38) 發燒(26) 噁心(25) 嗜中性白血球減少症 (24) 及貧血 (22), 這些不良事件大多為輕度或中度 不論其嚴重程度, 被試驗主持人判為與 相關 ( 包括不太可能 可能 很可能 ) 之不良反應中, 最常見的為嗜中性白血球減少症 (21) 貧血(14) 腹瀉(13) 及噁心 (9) 預防器官移植病患發生巨細胞病毒疾病表三表列來自於一項固體器官移植病患接受移植 10 天內開始至移植後 100 天口服 valganciclovir( 人數 =244) 或口服 ganciclovir( 人數 =126) 之臨床試驗資料 ( 於治療後至多 28 天 ) 中, 5 發生率之不良事件, 不論其嚴重程度或與用藥相關性 此臨床試驗中服用 之病患 ( 人數 =244), 不論不良事件之嚴重程度或與用藥相關性, 最常報告之不良事件 ( 病人比例 ) 為腹瀉 (30) 顫抖(28) 器官排斥(24) 噁心(23) 頭痛(22) 下肢水腫(21) 便秘 (20) 背痛(20) 失眠(20) 高血壓(18) 及嘔吐 (16), 這些不良事件發生率與口服 ganciclovir 相當, 且大多為輕度或中度 於固體器官移植病患臨床試驗 (100 天的療程 ) 觀察到, 但未於巨細胞病毒視網膜炎病患觀察到, 2 發生率之不良事件, 包括高血壓 (18) 血肌酸酐上昇(10) 代謝疾病例如高血鉀 (14) 及肝功能異常 (9); 這些不良事件發生率與口服 ganciclovir 者相似, 即可能為疾病本身演進過程之反應 於固體器官移植病患使用 到移植後 100 天的臨床試驗中, 不論其嚴重程度, 被試驗主持人判為與 相關 ( 包括不太可能 可能 很可能 ) 之不良反應中, 最常見為白血球減少症 (9) 腹瀉(7) 噁心(6) 嗜中性白血球減少症(5) 表三 於 valganciclovir 或 ganciclovir 臨床試驗中, 包括巨細胞病毒視網膜炎病患或是固體器官移植病患, 發生率 5 之不良事件 8
巨細胞病毒視網膜炎患者 固體器官移植病患者 服用至移植後 100 天 Valganciclovir Valganciclovir 口服 ganciclovir 全身系統分類 ( 人數 =370) ( 人數 =244) ( 人數 =126) 胃腸道異常腹瀉 38 30 29 噁心 25 23 23 嘔吐 20 16 14 腹部痛 13 14 14 便秘 6 20 20 上腹部痛 6 9 6 消化不良 4 12 10 腹脹 2 6 6 腹水 - 9 6 一般性疾病及給藥部位狀況發燒 26 13 14 疲倦 20 13 15 下肢水腫 5 21 16 疼痛 3 5 7 水腫 1 11 9 末梢水腫 1 6 7 9
巨細胞病毒視網膜炎患者 固體器官移植病患者 服用至移植後 100 天 Valganciclovir Valganciclovir 口服 ganciclovir 全身系統分類 ( 人數 =370) ( 人數 =244) ( 人數 =126) 虛弱 4 6 6 血液及淋巴系統疾病嗜中性白血球缺 24 8 3 乏症 貧血 22 12 15 血小板減少症 5 5 5 白血球減少症 4 14 7 傳染病或寄生蟲感染口腔念珠菌病 20 3 3 咽頭炎 / 鼻咽炎 12 4 8 鼻竇炎 10 3 - 上呼吸道感染 9 7 7 流行性感冒 9 肺炎 7 4 2 支氣管炎 6-1 卡式肺囊蟲肺炎 6 - - 泌尿道感染 5 11 9 神經系統疾病頭痛 18 22 27 失眠 14 20 16 周邊神經疾病 7 1 1 手腳麻痺 6 5 5 顫抖 2 28 25 頭昏眼花 ( 不含 9 10 6 眩暈 ) 皮膚及皮下組織疾病皮膚炎 18 4 5 夜間盜汗 7 3 4 搔癢 6 7 4 面皰 <1 4 6 10
呼吸道 胸腔及縱隔疾病 巨細胞病毒視網膜炎患者 固體器官移植病患者 服用至移植後 100 天 Valganciclovir Valganciclovir 口服 ganciclovir 全身系統分類 ( 人數 =370) ( 人數 =244) ( 人數 =126) 咳嗽 16 6 8 呼吸困難 9 11 10 咳嗽有痰 5 2 2 流鼻水 2 4 6 肺積水 <1 7 8 眼睛疾病視網膜剝離 13 - - 視力模糊 6 1 4 精神疾病憂鬱症 9 7 6 檢驗中體重減輕 9 3 3 血清肌酸酐值增加 1 10 14 骨骼肌肉及結締組織疾病背痛 8 20 15 關節痛 6 7 7 肌肉痙攣 2 6 11 肢體痛 3 5 7 腎臟及泌尿系統疾病腎功能衰害 1 7 12 排尿疼痛 2 7 6 免疫系統疾病移植器官排斥 - 24 30 代謝及營養疾病厭食症 5 3 - 惡病質 5 - - 高血鉀症 <1 14 14 低血鉀症 2 8 8 11
低血鎂症 <1 8 8 高血糖症 1 6 7 巨細胞病毒視網膜炎患者 固體器官移植病患者 服用至移植後 100 天 Valganciclovir Valganciclovir 口服 ganciclovir 全身系統分類 ( 人數 =370) ( 人數 =244) ( 人數 =126) 食慾降低 8 4 5 脫水 6 5 6 低血磷症 <1 9 6 低血鈣症 <1 4 6 肝膽系統疾病肝功能異常 3 9 11 手術及醫療處置過程術後併發症 1 12 8 術後疼痛 2 13 7 術後傷口感染 1 11 6 受傷 中毒及處置不慎導致之併發症 傷口引流增加 - 5 9 傷口裂開 <1 5 6 血管疾病低血壓高血壓 1 3 3 18 8 15 來自這三個臨床試驗資料 ( 人數 =614) 中, 本公司認為與 相關之嚴重不良反應, 發生 率 <5 者如下 ( 未列於上述二表中 ): 血液及淋巴系統 : 全血球減少症 骨髓抑制 再生不良性貧血 泌尿生殖系統 : 降低腎肌酸酐清除率 出血併發症 : 與血小板缺少症相關而引起潛在威及生命的出血 中樞及周邊神經系統 : 痙攣抽搐 精神異常 幻覺 精神混亂 激動不安 全身系統 :valganciclovir 過敏反應 相較於接受 valganciclovir (5) 或口服 ganciclovir (3) 到移植後 100 天之固體器官移植病 患, 嚴重嗜中性白血球缺乏症 ( 嗜中性白血球絕對計數 <500/ 微升 ) 較常見於服用 valganciclovir 之巨細胞病毒視網膜炎病患 (16) 與巨細胞病毒視網膜炎病患相比, 服用 valganciclovir 及口服 ganciclovir 到移植後 100 天的固體器官移植病患, 其血清肌酸酐有較 大幅度上升 腎功能受損為固體器官移植病患常見特徵 12
對於高危險性腎臟移植病患預防性使用至 200 天時, 的整體安全性數據並無改變 Ganciclovir 之經驗因為 可快速轉變為 ganciclovir, 將上述未提及 ganciclovir 的不良事件, 列於下方 : 腸胃系統疾病 : 腹脹 膽管炎 消化不良 吞嚥困難 打嗝 食道炎 大便失禁 胃腸積氣 胃炎 腸胃道異常 腸胃道出血 嘴部潰瘍 胰臟炎 舌頭疾病 全身系統 - 一般症狀 : 腹水 無力 細菌感染 黴菌及病毒感染 出血 不適 口腔黏膜疾病 疼痛 光敏感反應 寒顫 敗血症 肝系統疾病 : 肝炎 黃疸 皮膚及其附屬系統疾病 : 禿頭 皮膚乾燥 流汗增加 蕁麻疹 中樞及周邊神經系統疾病 : 不正常作夢 失憶 焦慮 運動失調 昏迷 口乾 情緒混亂 運動過強性症候群 張力亢進 性慾降低 肌躍型抽搐 神經緊張 嗜眠 思想異常 肌肉骨骼系統疾病 : 肌肉骨骼疼痛 肌無力症候群 泌尿生殖系統疾病 : 尿液帶血 陽萎 腎衰竭 頻尿 代謝及營養系統疾病 : 血液鹼性磷酸酶增加 血液肌肉酵素增加 血糖降低 血液乳脫氫酵素增加 糖尿病 低蛋白血症 特殊感官系統 : 弱視 視盲 耳痛 眼睛出血 眼睛痛 耳聾 青光眼 味覺失常 耳鳴 視覺異常 玻璃狀液異常 血液及淋巴系統疾病 : 嗜紅伊白血球增多 白血球增多 淋巴腺病變 脾臟腫大 心血管系統疾病 : 心律不整 ( 包括心室心律不整 ) 偏頭痛 靜脈炎 心跳過速 深層血栓靜脈炎 血管舒張 呼吸道系統疾病 : 鼻竇充血 2.6.1.1 實驗檢驗值異常 Valganciclovir 引起之檢驗值, 列於表四 : 表四 異常之檢驗值實驗室檢驗數值巨細胞病毒視網膜炎患者固體器官移植病患者異常 Valganciclovir Valganciclovir 口服 ganciclovir 13
( 人數 =370) ( 人數 =244) ( 人數 =126) 嗜中性白血球減少症 ( 嗜中性白血球絕對計數 / 微升 ) <500 16 5 3 500 - <750 17 3 2 750 - <1000 17 5 2 貧血 ( 血紅素 g/dl) <6.5 7 1 2 6.5 - <8.0 10 5 7 8.0 - <9.5 14 31 25 血小板減少 ( 血小板 / 微升 ) <25000 3 0 2 25000 - <50000 5 1 3 50000 - <100000 21 18 21 血清肌酸酐 (mg/dl) >2.5 2 14 21 >1.5 2.5 11 45 47 2.6.2 上市後經驗 Ganciclovir 之經驗以上皆未提及注射及口服 ganciclovir 上市後自發性通報之不良反應 將其中無法排除因果關係的不良事件列於下方 因為 會快速及廣泛地轉變為 ganciclovir, 故 ganciclovir 之不良事件亦可能發生於 急性過敏反應 減少男性之生育能力 及 ganciclovir 於上市後不良事件與臨床試驗所見相符 2.7 過量 Valganciclovir 劑量過量之經驗一位成人服用超過至少 10 倍之依其腎功能受損 ( 肌酸酐清除率降低 ) 程度所做的建議劑量, 數天後發生了致命性骨髓抑制 ( 骨髓再生不良 ) 14
預期若過量服用 valganciclovir 可能導致腎毒性增加 ( 參閱 2.4 警語與注意事項及 2.2 用法用量 ) 血液透析及補充水分處置, 對服用過量 valganciclovir 之病患, 可能有助於降低其血漿值 ( 參閱 3.2.5 特殊族群之藥物動力學性質 ) 靜脈注射 ganciclovir 過量之經驗靜脈注射 ganciclovir 過量之報告, 來自於臨床試驗及上市後經驗, 有些案例並無發生副作用的報告, 大部分注射 ganciclovir 過量之病患則經歷一種或數種下列不良事件 : 血液毒性 : 全血球減少 骨髓抑制 骨髓再生不良 白血球減少症 嗜中性白血球減少症 顆粒性白血球減少 腎毒性 : 對於先前腎功能已受損之病患會血尿惡化 急性腎衰竭 肌酸酐上升 胃腸道毒性 : 腹痛 腹瀉 嘔吐 神經毒性 : 全身性顫抖 抽搐 3. 藥理性質及療效 3.1 藥效學特性 3.1.1 作用機轉 Valganciclovir 為具 L-valyl ester 基之 ganciclovir 前驅物, 口服後經腸道及肝臟之酯水解酵素快速轉變為 ganciclovir Ganciclovir 為 2 -deoxyguanosine 之合成類似物, 於體外及體內中可抑制疱疹病毒複製 ; 對其敏感之人體病毒包括人類巨細胞病毒 (HCMV) 單純疱疹病毒第一型及第二型 (HSV-1 及 HSV-2) 人類疱疹病毒第六 第七 第八型(HHV-6 HHV-7 HHV-8) 非洲淋巴細胞瘤病毒(EBV) 水痘病毒(VZV) B 型肝炎病毒 於巨細胞病毒感染之細胞中,ganciclovir 一開始藉由病毒蛋白激酶 (UL97) 磷酸化為 ganciclovir monophosphate 細胞內之激酶使其進一步磷酸化為 ganciclovir triphosphate 之後, 再於細胞內緩慢代謝 其機轉有發生於單純疱疹病毒及人類巨細胞病毒感染之細胞中, 且移除細胞外之 ganciclovir 後, 半衰期分別為 18 及 6 至 24 小時 因為磷酸化作用大量仰賴病毒激酶, 故磷酸化作用會優先地發生於病毒感染之細胞 Ganciclovir 之抑制病毒活性乃藉由抑制病毒之 DNA 合成, 包括 :(a) 競爭性抑制 deoxyguanosine-triphosphate 藉由病毒 DNA 聚合酶而併入 DNA 內, 及 (b)ganciclovir triphosphate 併入病毒 DNA 內而終止或限制其 DNA 之進一步延展 在體外試驗中典型的抗巨細胞病毒之 IC 50 為 0.08 μm(0.02 微克 / 毫升 ) 至 14 μm (3.5 微克 / 毫升 ) 15
臨床上的抗病毒效果已於新診斷為巨細胞病毒視網膜炎之愛滋病患中獲得證實 ( 臨床試驗 WV15376) 巨細胞病毒散布(shedding) 由剛進入試驗 46 的病患 (32/69) 減少至經 治療四周後的 7 (4/55) 3.1.2 臨床 / 療效研究 治療愛滋病患者之巨細胞病毒視網膜炎 有臨床試驗使用 於罹患巨細胞病毒視網膜炎之愛滋病患 與靜脈注射 ganciclovir 對巨細胞病毒視網膜炎起始治療顯示具相當之療效 將新診斷為巨細胞病毒視網膜炎的病患隨機分配以 或靜脈注射 ganciclovir 進行起始治療 於第四週時, 二組病患發生巨細胞病毒視網膜炎惡化之比例相同 起始治療後, 病患均接受一天一次 900 毫克 之維持劑量治療 接受 之起始及維持治療者, 從隨機分配到巨細胞病毒視網膜炎惡化之平均時間 ( 中位數 ) 為 226(160) 天 ; 而接受靜脈注射 ganciclovir 之起始治療及 維持劑量治療者為 219(125) 天 靜脈注射建議劑量之 ganciclovir 及 ganciclovir 全身性暴露量相似, 可有效治療巨細胞病毒視網膜炎 Ganciclovir 之 AUC 與巨細胞病毒視網膜炎之惡化時間有關聯 預防器官移植病患發生巨細胞病毒疾病 在一個雙盲 double-dummy 具活性對照組之臨床試驗, 執行於具高危險性感染巨細胞病毒之心臟 肝臟或腎臟移植病患 (D+/R-), 於接受移植 10 天內使用 900 毫克 ( 一天一次 ) 或口服 1000 毫克 ganciclovir( 一天三次 ) 一直到移植後第 100 天 於移植後 6 個月內, 經由獨立的結果評估委員會判定為巨細胞病毒疾病 ( 巨細胞病毒症狀加上組織侵犯性疾病 ) 之發生率於 組 (n=239) 為 12.1, 於口服 ganciclovir 組 (n=125) 為 15.2 大部分發生在預防性治療停止後 ( 移植後 100 天 ), 於 valganciclovir 組發生的時間平均較口服 ganciclovir 組晚 前 6 個月發生急性排斥率於 valganciclovir 組約為 29.7, 而口服 ganciclovir 約為 36.0 對於具高危險性的腎臟移植病患延長 於巨細胞病毒感染預防性治療至 200 天, 已證實 12 個月內發生巨細胞病毒疾病的效果優於 100 天預防性治療的療程 在一項 326 位具有發生巨細胞病毒疾病之高危險性族群 (D+/R-) 的腎臟移植病患的雙盲 安慰劑控制中, 評估器官移植後 預防巨細胞病毒療程由 100 天延長至 200 天之療效性及安全性 在移植 10 天以內, 隨機 (1:1) 給予病患 膜衣錠 (900 毫克, 一天一次 ), 一直使用到移植後 200 天或是一直使用到移植後 100 天再接者使用安慰劑 100 天 在移植後最初的 12 個月內, 有發展巨細胞病毒疾病的病患比例, 列於表五 16
表五 有巨細胞病毒疾病的腎臟移植病患的比例 1,12 個月意向治療族群綜合分析所得 證實或疑似有巨細胞病毒疾 2 病的病患 證實有巨細胞病毒疾病的病患 Valganciclovir 900 毫克 / 一天一次 100 天 71/163 (43.6) 60/163 (36.8) Valganciclovir 900 毫克 / 一天一次 200 天 36/155 (23.2) 25/155 (16.1) 1 巨細胞病毒疾病定義為有巨細胞病毒症候群或巨細胞病毒侵入組織 Cochran-Mantel-Haenszel p-value 0.0001 <0.0001 2 證實的巨細胞病毒是指臨床上確認患有巨細胞病毒疾病的案例 疑似有巨細胞病毒疾病是指在第 52 週未進行評估或是 在此時間點之前未確認巨細胞病毒疾病的案例 在移植後 12 個月的移植器官存活率在給予 100 天療程組是 98.1(160/163), 而在給予 200 天療程組為 98.2(152/155) 在移植後 12 個月內經由組織切片證明的急性排斥發生率, 在給予 100 天療程組是 17.2(28/163), 而在給予 200 天療程組為 11.0(17/155) 病毒抗藥性當長期以 valganciclovir 治療後, 因為於負責 ganciclovir 單磷酸化之病毒激酶基因 (UL97) 或病毒聚合酶基因 (UL54) 的選擇性突變 ; 使病毒對 ganciclovir 抗藥性會上升 有 UL97 基因突變之病毒只對 ganciclovir 具抗藥性, 而有 UL54 基因突變之病毒對於其他作用於病毒聚合酶之抗病毒藥物則可能有交叉抗藥性, 反之亦然 治療巨細胞病毒視網膜炎於 148 位巨細胞病毒視網膜炎病患之臨床試驗中, 由多形核白血球分離出來分析其巨細胞病毒基因型抗藥性比例, 顯示以 valganciclovir 治療三 六 十二 十八個月後分別有 2.2 6.5 12.8 及 15.3 出現 UL97 突變 預防器官移植病患發生巨細胞病毒疾病針對巨細胞病毒基因型抗藥性分析, 於 (i) 第 100 天 ( 藥物預防性治療結束 ) 及 (ii) 移植後六個月內有疑似巨細胞病毒疾病收集由多形核白血球樣本分離出來的巨細胞病毒 從 245 位隨機分配服用 valganciclovir 的病患中, 至第 100 天時, 有 198 位病患採得檢體並且皆未發現產生 ganciclovir 抗藥性突變 於 103 位口服 ganciclovir 病患中, 偵測到 2 位病患 (1.9) 產生 ganciclovir 抗藥性突變 17
在這 245 位隨機分配接受 valganciclovir 的病患中, 抽取 50 位懷疑罹患巨細胞病毒疾病的檢體來測試, 並無發現抗藥性突變 於 125 位接受 ganciclovir 的患者中, 抽取 29 位懷疑罹患巨細胞病毒疾病的檢體來測試, 發現 2 位具抗藥性突變, 抗藥性發生率為 6.9 3.2 藥物動力學特性 Valganciclovir 之藥物動力學性質已於血清中人類免疫缺乏病毒 (HIV) 與巨細胞病毒 (CMV) 呈陽性反應的病患 罹患愛滋病與巨細胞病毒視網膜炎病患, 以及固體器官移植病患中評估 控制由 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之暴露量的參數為生體可用率及腎功能 由 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之生體可用率於所有受試病患族群中皆相似 根據腎功能調整之劑量表, 口服 valganciclovir 後,ganciclovir 於心臟 腎臟及肝臟移植病患之全身性暴露量皆相似 3.2.1 吸收 Valganciclovir 為 ganciclovir 前驅物, 於胃腸道吸收良好, 並於腸壁及肝臟快速代謝為 ganciclovir 由 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之絕對生體可用率約為 60 Valganciclovir 之全身性暴露量屬短暫且量少, 其 AUC 24 及 C max 分別約為 ganciclovir 之 1 及 3 於飽食狀況下服用 valganciclovir 450 毫克至 2625 毫克証實,ganciclovir 之 AUC 與劑量成比例 當與食物一同服用 valganciclovir 建議劑量 900 毫克時, 其平均 ganciclovir AUC 24 及 C max 皆增加 ( 各約增加 30 及 14) 因此, 建議與食物一起服用 ( 參閱 2.2 用法用量 ) 3.2.2 分佈 因為 valganciclovir 可快速轉為 ganciclovir, 與蛋白結合作用尚未被發現 在 0.5 微克 / 毫升至 51 微克 / 毫升之濃度下,ganciclovir 的血漿蛋白結合約為 1 至 2 靜脈注射 ganciclovir 後, 其穩定狀態之分佈體積為 0.680 ±0.161 升 / 公斤 3.2.3 代謝 Valganciclovir 僅快速水解代謝為 ganciclovir, 並無測得其他代謝物的產生 於口服放射性標定 ganciclovir(1000 毫克單一劑量 ) 下, 代謝物於糞便或尿液中不超過放射性物質的 1-2 3.2.4 排除服用 後, 以 ganciclovir 經腎排除為 主要排除路徑, 其乃經由腎小球過濾及腎小管主動分泌作用達成其腎排除作用 腎清除率約佔全身清除率之 81.5 ±22 18
3.2.5 特殊族群之藥物動力學性質 腎功能受損病患因腎功能降低, 導致由 valganciclovir 變為 ganciclovir 之清除率下降, 其最終半衰期相對增加 因此對於腎臟功能受損患者調降劑量是必要的 ( 參閱 2.2.1 特殊使用劑量及 2.4 警語與注意事項 ) 肝功能受損之病患在一開放四組交叉研究中 (N=28) 觀察 valganciclovir 於穩定之肝移植病患中之藥物動力學性質, 進食後服用 valganciclovir 900 毫克單一劑量, 由 valganciclovir 轉變為 ganciclovir 之絕對生體可用率約為 60, 與其他族群所推估值相當 在肝臟移植病患中, 其 ganciclovir AUC 0-24 與靜脈注射 ganciclovir 5 毫克 / 公斤所達到之值相當 3.3 臨床前安全性資料 3.3.1 致癌性這些結果與服用 ganciclovir 之老鼠致癌性研究呈現陽性反應相吻合 與 ganciclovir 相同, valganciclovir 具潛在致癌性 3.3.2 致突變性 Valganciclovir 及 ganciclovir 對於老鼠的淋巴瘤細胞具致突變性, 而對於哺乳細胞則具誘裂作用 3.3.3 生育力損害 Ganciclovir 於動物試驗中發現會損害生育能力並具致畸胎性 由於 valganciclovir 會快速廣泛地轉變為 ganciclovir, 故 valganciclovir 並不曾重複其生殖毒性實驗 此二藥品皆具相同的生殖毒性警告 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 基於動物研究中, 全身性暴露量低於治療劑量之 ganciclovir 下, 曾導致精子無法形成, 故一般認為 ganciclovir ( 及 valganciclovir) 可能會使人類精子無法形成 3.3.4 致畸胎性 Ganciclovir 於動物試驗中具致畸胎性 由於 valganciclovir 會快速廣泛地轉變為 ganciclovir, 故 valganciclovir 並不曾重複其生殖毒性實驗 此二藥品皆具相同的生殖毒性警告 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 19
來自體外的人體胎盤模型試驗資料顯示 ganciclovir 會穿過胎盤, 最有可能的移動機制是簡單的擴散作用 此移動作用在濃度範圍 1 毫克 / 毫升到 10 毫克 / 毫升中不會飽和, 並以被動擴散作用進行 3.3.5 其它尚無額外資訊可獲得 4. 藥劑特性 4.1 儲存錠劑 : 請儲存於 30 C 以下 4.2 使用 操作及處置之特殊指示安定性錠劑不可打破或碾碎 因 對人體有潛在致畸胎性及致癌性的危險, 需小心處理打破之 錠劑 ( 參閱 2.4 警語與注意事項 ) 皮膚或黏膜需避免直接碰觸已打破或碾碎之錠劑 一旦接觸, 需立即以肥皂及水沖洗 ; 若不慎碰觸眼睛, 需直接以無菌清水沖洗眼睛, 若無法取得無菌清水則可直接使用清水沖洗 若超過包裝上標示之有效期限則不可使用該藥品 未使用 / 過期藥品的處理應盡量將排放至環境中的藥品量須減到最小 藥物不可經由廢水處理且應避免以家庭廢棄物處理 若有的話, 使用回收系統進行回收 4.3 包裝 450 毫克膜衣錠 8-1000 粒以下塑膠瓶裝藥品應置於孩童無法取得之處本藥須由醫師處方使用 克毒癒膜衣錠 450 毫克衛署藥輸字第 024071 號 FE_CDS5.0 2010 年 08 月 09.10-VAL-3A01 製造廠名稱 :Patheon Inc. 20
製造廠地址 :2100 Syntex Court Mississauga, Ontario L5N 7K9 Canada 藥商 : 羅氏大藥廠股份有限公司地址 : 台北市民生東路 3 段 134 號 9 樓電話 :(02)2715-3111 21